UNIVERSIDAD AUTONOMA DE NUEVO LEON
FACULTAD DE MEDICINA
EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL
PATRÓN DE
EXCRECIÓN URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES
CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y
MICROPROTEINURIA
P o r
Martha Rodríguez Morán.
Como requisito parcial para optar al grado de
DOCTOR EN MEDICINA
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE NUEVO LEON
FACULTAD DE MEDICINA
EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL PATRÓN DE
EXCRECIÓN URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES
CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y
MICROPROTEI NURIA
Por
Martha Rodríguez Morán.
C o m o requisito parcial para optar al g
ra d o
óq
D O C T O R EN M E D I C I N A
FONDO
D I R E C T O R DE T E S I S
Dr. Med. José Gerardo González González
M I E M B R O S DE L A C O M I S I Ó N DE T E S I S D O C T O R A L .
Dr. Med. María Victoria B e r m ú d e z Barba.
Dr. Med. Carlos Eduardo Medina de la Garza.
Dr. Med. Héctor Eloy T a m e z Pérez.
Dr. Med. Francisco Javier Martínez Martínez.
S U S T E N T A N T E
E F E C T O DE LA PENTOXIFILINA EN EL P A T R Ó N D E EXCRECJÓN
URINARIA D E PROTEÍNAS EN PACIENTES CON D I A B E T E S
M E L U T U S TIPO 2 Y MICROPROTEINURJA.
Aprobación de tesis:
González Gútizález tesis
Dr. Mpd, fyaria Victoria B e r m ú d e z Barba Comisión de tesis
Dr. Med. Carlos Btìuardo Médina de la Garza Comisión de tes s
Dr. Med. Ffifctdç Eloy Tarnez Pérez Comisión de tesis
Dr. Med. Francisco Javier Martínez Martinez Comisión de tesis
A G R A D E C I M I E N T O S
Quiero h a c e r patente mi m á s amplio y s i n c e r o a g r a d e c i m i e n t o al Dr. G e r a r d o
G o n z á l e z G o n z á l e z , por su valiosa a y u d a y entera d i s p o s i c i ó n en la a s e s o r í a ú e esta tesis. A s i c o m o a 'os integrantes del c o m i t é de tesis: Ora. María Victoria
B e r m ú d e z B a r b a; Dr. Carlos E d u a r d o M e d i n a de la Garza, Dr. H é c t c r Eloy
T a m e z P cre z y Dr. Francisco Javier Martínez M a r t í n e z por sus valiosas
T A B L A DE C O N T E N I D O
C a p i t j o P a g i n a
R e s u m e n 1
1.- Introducción 5
1.2 J j s t i f i c a c i ó n 13
2 - Objetivos 14
2.1 O b j e t i v o q e n e r a l 14
2.2 Objetivos específicos 15
3.-
4.-
5.-
6.-3.2 Hipótesis de trabajo.
3.3 Hipótesis r u l a .
3.¿ Hipótesis alterna.
Sujetos material y m é t o d o s .
4.1.1 Diseño.
4.1.2 G r u p o s en estudio.
4.1.3 Universo de estudie.
4.1.4 Universo muestral.
4 . 1 , 5 . T a r n a n o de la m u e s t i a .
4.1.6 Criterios de inclusión, e x c l u s i ó n y eliminación..
4.2 V a r i a b l e s .
4.4 Análisis estadístico.
4 . 6 - K e c u r s o s h u m a n o s .
3.1 P r o b l e m a 16
16 16 16 17 17 17 17 17 18 19
20
4.3 P r o c e d i m i e n t o s , 26
28
4 . 5 C o n s i d e r a c i o n e s éticas I 2 9
2 9
4.7 R e c u r s o s m a t e r i a l e s i 2 9
4.8 R e c u r s o s financieros 30
R e s u l t a d o s . 3 1
D i s c u s i ó n
C o n c l u s i o n e s .
3 5
4 1
A n e x o s
A n e x o 1 (Hcja d e c o n s e n t i m i e n t o i n f o r m a d o )
A n e x o 2 (Hoja d e historia d i n i c a )
A n e x o 3 (Hoja de registro m e n s u a l )
L I S T A DE T A B L A S Y F I G U R A S
T a b l a • Da g i n a
1.- C a r a c t e r i s t i c a s a n t r o p o m é t r i c a s en c o n d i c i o n e s b á s a l e s 61
2.- R e s u l t a d o s d e laooratorio en condiciones b á s a l e s 62
I R e s u l t a d o s de laboratorio d e s p u é s de 4 m e s e s da
t r a t a m i e n t o 63
4.- V a r i a c i ó n m e n s u a l de v a l o r e s de proteinuria 64
5 -Figuras
R e s u l t a d o s d e laboratorio de p r u e b a s de f j n c i ó n renal 65 5
-Figuras
1.- D i a c r a m a de fiujo G6
1.- G6
2.-
3.-V a r i a c i ó n de los valores de proteinuria 67
2.-
3.-Análisis electroforético de m u o s t r a s de orina en c o n d i c i o n e s
b a s a l e s de pacientes con placebo. G e teñido c o n plata 68
4
-A n á l i s i s electroforético de m u e s t r a s de orina en c o n d i c i o n e s
basales de pacientes con Pentoxifihna. Gel t e ñ i d o con plata... 69
5
-A n á l i s i s electroforético de m u e s t r a s de orina en un p a c i e n t e
con P e n t o x i f i l n a , en c o n d i c i o n e s basales, primero, s e g u n d o ,
t e r c e r o y c u a r t o m e s de t r a t a m i e n t o . Cel t e ñ i d o con azul
brillante de C c o m a s s i e 70
6
-7 .
Análisis e l e c t r o f o ' é t i c c de m u e s t r a s de o r i n a de un p a c i e n t o
c o n Fentoxifiijna, en c o n d i c i o n e s basales, al primer, s e g u n d o
tercer v c u a r t o m e s de tratamiento. Gel t e ñ i d o con plata 71 6
-7 .
A n á l i s i s electroforético de m u e s t r a s de o r i n a de un p a c i e n t e
con Pentoxifilina, en c o n o i c i o n e s basales, al primer, s e g j n d o
tercer y c u a r t o m e s de tratamiento Gel t e ñ i d o con plata 72
6."
A n á l i s i s o l c c t ' o f o r ó t i c o de m u e s t r a s de orina de un p a c i e n t o con Pentoxifihna, en c o n d i c i o n e s basales, al primer, s e g u n d o
tercer v c u a r t o m e s de tratamiento. Gel t e ñ i d o con p l a t a 73
9.-A n á l i s i s e l e c t ' o f o r é t i c o de m u e s t r a s de orina de un p a c i e n t e
t o n Placebo, en c o n d i c i o n e s basales, al p n m e r , s e g u n d o I
A n á l i s i s electroforético de m u e s t r a s d e orina de un paciente"]
10.- I c c n Placebo, en condiciones basales, al p r i m e r , s e g u n d o
N O M E N C L A T U R A
I R C Insuficiencia Renal Crónica
H A S
A M P c ~
H i p e r t e n s i ó n Arterial S i s t e m i c a
A d e n o s i n m o n o Fosfato Ciclico
I M S S Instituto M e x i c a n o d e l S e g u r o Social
S D S Dodeci,sulfato d e Sodio
P A G E Electroforesis en Gel de Poliacrilarn,da i
E C A Enzima C o n v e r t i d o r a d e A n g i o t e n s i n a
I M C Indice de M a s a C o r p a r a l
< D a l Kilodaltones
m A Miliamperios
n N u m e r o
3 V a b ' d e p
Vs. Versus 1
DF D e s v i a c i ó n E s t á n d a r
L I S T A DE S I M B O L O S
^ g 1 min. M i c r o g r a m o s por m i n u t o
t microlitros
M9 M i c r o g r a m o s
mg m i l i g r a m o s
ng n a n o g r a m o s
Kg k i l o g r a m o s
m M e t r o s
h H o r a s
H0 H i p ó t e s i s nula
Ha H i p ó t e s i s alterna
< M e n c r o igual q u e
> Mayor o igual q u e
- Igual
< M e n o r que
> Mayor q u e
a Alfa
P Beta
+ ÍTleS
/
entre- m e n o s
Dividir
Por
±
M a s m e n o sR E S U M E N
M a r t h a R o d r í g u s z M o r a n
U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a de N u e v o L e ó n
F a c u l t a d de M e d i c i n a
Titulo del E s t u d i o : E F E C T O D E LA P E N T O X I F I L I N A EN E L P A T R Ó N D E
E X C R E C I Ó N U R I N A R I A DE P R O T E Í N A S EN P A C I E N T E S C O N D I A B E T E S
M E L L I T U S T I P O 2 Y M I C R O P R O T E I N U R I A .
N u m e r o de p á g i n a s : 87 C a n d i d a t o para el g r a d o de Doctor
en M e d i c i n a
Á r e a de E s t u d i o : C i e n c i a s de la Salud, E n d o c r i n o l o g i a .
I n t r o d u c c i ó n : La e p i d e m i o l o g í a e historia natural de la n e f r o p a t i a d.abética ha
sido objeto de estudio en los pacientes con d i a b e t e s mellitus tipo 1 y tipo 2, se
ha podido e s t a b l e c e r q u e al m o m e n t o del d i a g n o s t i c o , por lo m e n o s b % de ellos
tienen a l b u m i n u r i a persistente y que de 7 - 1 5 a ñ o s de e v o l u c i ó n de la diabetes
2 5 - 8 3 % d e s a r r o l l a r á n albuminuria, 7 5 % de los c u a l e s , d e s p u é s de 10 años,
t e n d r á n Insuficiencia R e n a l Crónica, la a l b u m i n u n a es un f u e r t e predictor del
desarrollo d e nefropatia e indica eie m a n e r a temprana el riesgo d e nefropatia lo
p r o g r a m a s d o p r e v e n c i ó n primaria y s e c u n d a r i a q u e retarden la aparición do
IRC.
F s t u c i o s p r e v i c s m u e s t r a n q u e la pentaxifilina a d m i n i s t r a d a par v í a oral e s un
factor q u e d i s m i n u y e la albuminuria en el paciente c o n diaoetes tipo 2.
O b j e t i v o s : D e t e r m i n a r cual es el patrón de e x c r e c i ó n urinaria de proteínas en
pacientes con diaoetes mellitus tipo 2 y m l c r o o r o t e i n u n a . D e t e r m i n a r Si la
pentoxifilina e e r c e c a m b i o s en el patrón d e e x c r e c i ó n urinaria de p r o t e í n a s en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y m.croproteinuria.
Diseño'. E n s a y o clinino aleatorio dcble ciego.
Participantes: C u a r e n t a e n f e r m o s con d i a b e t e s tipo 2 y m i c o p r o t e i n u r i a q u i e n e s
do m a n e r a aleatoria f u e r o n a s i g n a d o s a u n o d e d o s g r u p o s q u e a c o n t i n u a c i ó n
se d e s c r i b e n ;
I n t e r v e n c i ó n : G r u p o A: Pacientes q u e recibieron una d o s i s oral de 4 0 0 me de
pentoxifilina c a d a 0 h o r a s durante 4 m e s e s .
G r u p o B: P a c i e n t e s que recibieron placebo inerte en f o r m a oral c a d a 8 horas
durante 4 m e s e s .
D e t e r m i n a c i ó n : Patrón de e x c r e c i ó n urinaria de proteínas, m i c r o p r o t e i n u r i a y
e x a m e n g e n e r a l do orina; niveles séricos de urea, creatinina, g l u c e m i a ,
h e m o g l o b i n a glucosilada colesterol, triglicéridus, T G O , T G P , í o s f a l a s a aicalina
y D H L , e l e c t r o c a r d i o g r a m a , edad, tiempo de e v o l u c i ó n d e la diabetes,
hipertensión arterial, o b e s i d a d , t a b a q u i s m o y h a b i t o de ejercicio.
R e s u l t a d o s : Se realizó el escrutin.o en 749 s u j e t o s con d i a b e t e s tipo 2, entre
estos, 6 0 reunieron los criterios de inclusión y f u e r o n invitados a participar e n la
e s q u e m a f a r m a c o l ó g i c o , d e s p u é s de 6 m e s e s se l o g r a r o n cifras de glucemia
Sí 80 m y / d L en 45 pacientes (75 % ) f i n a l m e n t e a c e p t a i u n participar e n el
estudio 40 (88.8%). t n este grupo se realizó un s o r t e o a l e a t o r i o para su
inc.usión en a l g u n o de los dos grupos.
S e registro una pérdida (5%) en el grupo con placebo (B) ya q:Jñ el paciente
c a m b i ó su lugar de residencia.
N o se registraron efectos a d v e r s o s serios en n i n g u n o de los grupos. En el y r u p u
con p e r t o x i f i l i n a se r e g s t r ó cefalea leve q u e no requirió m a n e j o e s p e c í f i c o y
cedió e s p o n t á n e a m e n t e en 4 pacientes (20 %). En el g r u p o p l a c e b o no hubo
m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s s e c u r d e r i a s .
No hubo d i f e r e n c i a s e s t a d í s t i c a m e n t e significativas en las c o n d i c í o n c s básales
de a m b o s g r u p o s en las variables a n t r o p o m é t r i c a s y en las d e t e r m i n a c i u n e s
de laboratorio.
Al final de las 16 s e m a n a s de s e g u i m i e n t o los niveles de o r o t e i n a s en orina, en
las p e r s o n a s q u e recibieron pentoxifilina, d i s m i n u y e r o n de 69.8 ± 4 0 . 6 ,ug /
m i n u t o a 2 0 + 2 3 5 ng / minuto mientras nue en el g r u p o p l a c e b o no se
registraron c a m b i o s significativos respecto a las c o n d i c i o n e s básales, variando
los v a l o r e s de 67.7 ± 4 1 . 0 ng / minuto a 65.2 ± 38.1 ug / minuto.
Se o b s e r v o una d i s m i n u c . ó r en los v a l o r e s c r e a t i m r a de g r u p o con pentoxifilina
variando d e 1.0 ± 0.2 a 0.82 ± 0.2 m g / d L (p 0.03) en t a n t o q u e el g r u p o con
p l a c e b o los v a l o r e s v a r i a r o n de 0.82 ± 0.2 a 0.9 ± 0.2 m g / d L (p 0.29), lo q u e
podría reflejar que en las personas bajo t r a t a m i e n t o c o n pentoxifilina h u b o una
Análisis aíectroforático de proteínas urinarias. E l p e r f i l e l e c t r o f o r é t i c o e x h i b i d o
por las proteínas de tos padenles c o r diabetes y microproteinuria fue mixto
(gtomenjlar - tubular), apreaánüoso bandas do proteínas correspondientes a
los siguientes pesos moleculares: 1 5 0 , 1 3 2 , 77, 66, 54, 41, 36, 27, 20, 14.3 y 12
KDal.
C o n c l u s i o n e s :
La pentoxiflllna redujo la proteinuria y ios valores séricos de creatinina en los
parientes con diabetes tipo 2 y microprcrteinurla, esta disminución fue
independiente de los niveles séricos de glucosa y de las cifras de presión
arterial.
El perfil electrolor¿tico ds la microproteinuria en pacientes con D M tipo '¿ fue
mixto (glomerular y tubular). La pentoxifilina modificó el patrón de excreción
urnaria de proteínas, disminuyendo de forma muy notoria las proteínas ds
C A P I T U L O 1
I N T R O D U C C I O N
La p r o p o r c i ó n de c a s o s nuevos de e n f e r m e d a d renal t e r m i n a l atribuidos a
nefropatía diabética se han i n c r e m e n t a d o del 1 0 % en 1972 al 3 5 % en 1990
(1-3) lo q u e ha e l e v a d o significativamente la cobertura de los p r o g r a m a s y c e s t o s
r e l a c i o n a d o s a su atención (2,4). E r nuestro p a i s no e x i s t e n estadísticas
f e h a c i e n t e s s o b r e los c o s t o s de a t e n c i ó n de os pacientes con e n f e r m e d a d renal
p e r o es un h e c h o el i n c r e m e n t o significativo d e p a c i e n t e s con Insuficiencia
R e n a l Crónica (IRC) e n los p r o g r a m a s de diálisis. (5)
Por las i m p l i c a c i o n e s clínicas y d e S a l u d Publica, la e p i d e m i o l o g í a e historia
natural d e la nefropatía diabética ha sido objeto de estudio tanto e n los
p a c i e n t e s con diabetes mellitus (DM) tipo 1 (1.7,6) c o m o en los p a c i e n t e s con
D M tipo 2 (1-4,7-11). Así, se ha pedido e s t a b l e c e r q u e en los pac e n t e s con DM
tipo 1 la p r e s e n c i a de a l b u m i n u r a constituye un factor predictivo para el
desarrol.o d e n e f r o p a t i a y falla renal terminal (1,3,4,6-12). S o e s t i m a q u e al
m o m e n t o del diagnóstico, por lo m e n o s 5 % de los p a c i e n t e s tiene a l b u m i n u r i a
persistente (1,8) y d e s p u é s de 7-1 b años d e e v o l u c i ó n de la D M 2 5 - 8 3 % de los
p a c i e n t e s d e s a r r o l l a r á n á l b u m . n u n a , 7 5 % de los c u a l e s , d e s p u é s de 10 años,
t e n d r á n IRC (1). U n a elevación d s c r e t a e n la a l b u m i n u r i a (8) es un '16116
predictor del desarrollo de nefrepatia, a c u ñ á n d o s e los t é r m i n o s de
t e m p r a n a el riesgo de nefropatia a b r e n la posioilidad de un d i a g n ò s t i c o
t e m p r a n o y la e l a b o r a c i ó n d e p r o g r a m a s d e p r e v e r c i ó n p r i m a r i a y s e c u n d a r i a
(1) q u e r e t a r d e n la aparciòn d e IRC.
F c r otro lado, en los pacientes con D M tipo 2, se ha podido e s t a b l e c e r q u e la
m i c r o a l b u m i n u r l a y la prote nuria son t a m b i é n f a c t o r e s predictivos de n e f r o p a t i a
y falla rena termina. (2,3,13-15). siendo la t a s a c r u d a de IRC 2 8 % m a s e l e v a d a
q u e en p a c e n t e s c o n DM tipo 1 (2).
En los pacientes cor. DM tipo 2 la albuminuria, a d e m á s d e s e r un factor
predictivo p a r a nefropatia, es t a m b i é n un factor d e riesgo de m u e r t e de o r i g e n
c a r d i o v a s c u l a r (2,12 15-1R). Por otro lado, la p r e s e n c i a rie a l b u m i n u r i a en
p o c c n t o s diabéticos a c c i e r a Is p r e s c n t a c i ó r d e h i p e r t e n s i ó n arterial sistèmica
(HAS), q u e lleva a su v e z a un d e t e r o r u m á s rápido d e la ' u n c i ó n renal (1,3-6,
a, 9 , 1 1 - 1 3 , 1 8 - 2 0 ) .
El control de la proteinuria con m e d i d a s tales c o m o la restricción en la ingesta
de proteínas, el contrcl estricto de la g l u c e m i a y d e ,a H A S p e r m i t e n retardar la
e v o u c i ó n de la lesión renal (1,3,4,7,11,18-2C) Sin e m b a r g o , en la p r a c t c a
clínica es difícil lograrlo por lo c u e se hace necesaria la i m p l e m e n t a c i ó n de
otras m e d i d a s e n la c o r r e c c i ó n de la proteinuria ( 1 - 3 , 1 1 , 1 2 ) con el c o n s e c u e n t e
b e n e f i c o sobre la f u n c i ó n renal y la s o b r e v i d a .
A p o s a r de los e s f u e r z o s realizados aún no se c o n o c e c o n claridad 'a
f i s i o p a t o g é n i a de la m i c r c a l b u m i n u n a - p r o t e i n u r i a ( 2 , 3 , 6 , 1 6 , 2 1 , 2 2 ) . Al respecto,
ex,sten v a r i o s reportes s o b r e f a c t o r e s d e riesgo para el desarrollo oe
a l b u m i n u r a e n p a c i e n t e s diabéticos (1,3,6,11,12,18) y se h a n f o r m u l a d o varias
son las m a s discutidas (16,18,23); a) la de Steno (16), b) h e m o d i n á r r i c a
(1.3,6,8,16) y c) la h e m o r r e o l ó g i c a (3,23,24). En las d o s p r i m e r a s se a s u m e un
p a p e l central del trastorno del flujo s a n g u í n e o en la m i c r o c i r c u l a c . ó n en la
g é n e s i s de a m i c r o a l b u m i n u r i a .
La hipótesis de S t e n o f o r m u l a q u e el a u m e n t o rie la t a s a de e s c a p e t ' a n s c a p i l a r
de a l b ú m i n a podría reflejar un a u m e n t o en la c o a g u l a c i ó n e x t r a v a s c u l a r (16)
q u e c o n l l e v a a j n a u m e n t o en la liberación d e l f a c t o r d e Von-VVil'ebra^d. lo
m i s m o que del activador del p l a s m i n ó g e n o , a m b o s e l e v a d o s en p a c i e n t e s con
a l b u m i n u r i a (16). Estos constituyen s e n d o s m a r c a d o r e s de disfunción
e n d o t e l i a , ind c a d o r e s de dificultad en el flujo s a n g u í n e o al afectar u n o de los
c o m p o n e n t e s reológicos (23,25-31). Por otro lado esta hi potes, s f o r m u l a la
existencia d e c a m b i o s e n las cargas eléctricas de la matriz e x tra c e l u l a r y d e las
m e m b r a n a s p l a s m á t i c a s (3,16,22) q u e reflejan c a m o o s en la c o m p o s i c i ó n de
las m e m b r a n a s y q u e a'teran el flujo s a n g u í n e o ( 2 3 , 2 4 , 2 6 , 2 9 , 3 2 ) ; se s e ñ a l a
t a m b i é n q u e hay p erd i d a del h e p a r á n - s u l f a t o (3,16,22) el cual tiene i m p o r t a n t e
actividad a n t i t r o m b o g é n i c a (3,16) favorecier.de por t a n t o el desarrollo de
m i c r o t r o m b o s ; A d e m á s , se ha d e m o s t r a d o u n i n c r e m e n t o en la a d h e s i v i d a d
plaquetaria en los pacientes con diabetes (16,24), f a c t o r e s q u e en conjunto
t r a d u c e n dificultad en el flujo s a n g u í n e o de la microuirculación ( 2 4 , 2 6 - 2 8 , 3 3 - 3 5 )
lo q u e a c e l e r a el desarrollo de m i c r o a n g i o p a t i a (16,24,29).
La hipótesis herr.odinámica (1,3,6,8,10), por otro lado, f o r m u l a c o m o factor
d e s e n c a d e n a n t e d e la albuminuria u n a u m e n t o en la p r e s i ó n d e filtración
g l o m e r u l a r (1,3,6) s e c u n d a n o a la dificultad del flujo en el plexo peritubular,
(8,23), s i t u a c i ó n q u e s e ve m a g n ' f i c a d a por la h i p e r v i s c o s i d a d p r o p i a de les
p a c i e n t e s diabéticos con mal control de la glucemia (23,24).
La hipótesis h e m o r r e o l ó g i c a (3,23-24) establece q u e el flujo s a n g u í n e o a n o r m a l
q u e se o b s e r v a c o m o parte d e l s í n d r o m e de h i p e r v i s c o s i d a d al q u e p e r t e n e c e la
d i a b e t e s y la H A S (7.1-.?4,2S-34) se t r a d u c e e n un e m p e o r a m i e n t o del 'lujo
s a n g u í n e o en la m i c r o c i r c u l a t i o n e influye a d v e r s a m e n t e en la filtración
g l o m e r u l a r si reducir el flujo del plexo peritubular (23) q u e a u m e n t a la p r e s i ó n
de filtración glomerular y reduce la a b s o r c i ó n a nivel tubular.
La filtración g l o m e r u l a r produce una m a y o r h e m o c o n c e n tra c i ó n peritubular y
c . j a n d n preexiste un estado de h i p e r v i s c o s i d a d la a n o r m a l i d a d en el flujo s e
incromenta.'á con las c o n s o c u e n c i a s de hiperfiltración y d a ñ o g l o m e r u l a r (23).
Este m e c a n i s m o se ve f a v o r e c i d a por la p r e s e n c i a de un p o b r e control de la
g l u c e m i a y d u r a n t e los p e n a d o s de cetoacidosis y d e s h i d r a t a c i ó n (24), Por otro
lado, en el paciente diabético existe una d i s m i n u c i ó n e n la d e f o r m a b i l i d a d d e l
eritrocito (24,28,34); uri a u m e n t o en la a d h e s v i d a d plaquetaria, un i n c r e m e n t o
en la liberación del factor de V o n - W i l l e b r a n d y d e l factcr a c t i v a d o r del
p l a s m i n c g e n o (16,26.27,32) c a m b i o s que c o n t r i b u y e n al deterioro c e l "lujo
s a n g u í n e o en la microcirculación y al d a ñ o g l o m e r u l a r ,
C o m o a p o y o d e la hipótesis anterior, se ha e n c o n t r a d o u n a a s o c i a c i ó n
c o n s i s t e n t e entre hiperviscosidad s a n g u í n e a y la o r e s e n c i a d e retinopatia y
nefropatía (24). De a c u e r d o a lo expuesto, el uso de a g e n t e s h e r r o r e o t ó g i c o s
en los pacientes diabéticos es un c a m p o p r o m i s o r i o en la p r e v e n c i ó n y
t r a t a m i e n t o de la m i c r o a n g i o p a t í a diabética, f o r m u l á n d o s e ( d e s d e h a c e m á s de
flujo s o r g u i n o o de los pacientes diaoéticos al reducir la v i s c o s i d a d s a n g u i r e a
(23,24-36) y a u m e n t a r las p r o p i e d a d e s d e d e f o r m a c i ó n de los eritrocitos
p a t o l ó g i c a m e n t e alterados. Hay reportes de que la pentoxifilina p u e d e disminuir
los r e q u e r i m i e n t o s d e insulina y de los n i p o g l u c e m i a n t e s orales al mostrar un
efecto benéfico a nivel de receptor y p n s t - r e c e p t o r (37) y d e l e f e c t o m e t a b ó l i c o
resultante en la c o n c e n t r a c i ó n de A d e n o s i n M o n o Fosfato Cíclico (AMPc)
o b s e r / a d o c o n el uso d e este fáirnaco (25. 28,38).
La significancia clínica de estas c o n c u s i o n e s es q u e la v i s c o s i d a d s a n g u ' n e a
de 'es pacientes d abéticos es po'.ercialmente corregible (23), d e lo q u e destaca
la importancia d e m a n t e n e r los niveles d e g l u c o s a e n s a n g r e d e n t r e d e
p a r á m e t r o s de control (39).
l a Pentoxifilina (3,7-dimethyl-" ) - [ 5 - o x o h e x i l ] - x a n t i n a ) e s un d e r i v a d o de la
m e t h i l x a n t h i n a utilizado d e s d e 1984 para el t r a t a m ' e n t o de p r o b l e m a s
VEseulares-oeiJsivos. H a y varios m e c a n i s m o s por los c u a l e s la pcntoxifilina
m e j o r a el flujo s a n g u í n e o : a) Incrementa <a flexibilidad d e l eritrocito; b)
d i s m i n u y e la v i s c o s i d a d s a n g u í n e a y a u m e n t a la fluidez d e la m e m b r a n a
eritrocitica; c) inhibe la producción d e t r o m b o x a r o y e] inhibe la activación de
los neutrofilos.
A d e m á s , la pentoxifilma actúa en las células endoteliales n o r m a l e s activando la
p r o d u c c i ó n ae prostaciclina; la cual tiene v a r e s e f e c t o s v a s c j l a r e s . Es un
v a s o d i l a t a d o r m u y potente, inhibe de la a g r e g a c i ó n plaquetaria, e s t i m j l a la
trombolisis, d i s m i n u y e los niveles de fibrinogeno e i n c r e m e n t a la actividad
F i n a l m e n t e , al disminuir la producción de t r o m b o x a n o s e presenta u n a mejoría
en el flujo s a n g u i r e c ya q u e actúa c o m o un v a s o c o n s t ' i c t o r m u y potente y c o m o
e s t i m u l a d o r de la a g r e g a c i ó n plaquetaria, (40).
Ei uso de la pontoxifilina en pacientes con d i a b e t e s y n c f r o p a t ' a n o ha sido tan
a m p l i o a p e s a r de su baja toxicidad, dentro d e los e f e c t o s i n d e s e a b l e s d e s t a c a
la alteración a nivel hepático, a u n q u e m u y rara v e z o c a s i o n a i c t e r c i a y
elevación d e las e n z i m a s hepáticas, a d e m á s , se ha o b s e r v a d o , a u n q u e con
poca f r e c u e n c i a , la presencia de hemorragia retiniana y/o d e t u b o digestivo; se
m e n c i o n a n t a m b i ó n cfectos c a r d i o v a s c u l a r e s y del sistema nervioso central
c o m o potenciales d a ñ o s de toxicidad c o n p e n t o x i f l i n a , sin e m b a r g o a las dosis
t e r a p é u t i c a s estos e f e c t o s colaterales son m u y raros ( 2 5 , 2 8 - 3 0 , 3 4 , 3 5 , 4 1 , 4 2 )
Los resultados de los primeros e s t j d os clínicos c o n pentoxifilina s e ñ a l a n su
eficacia sin e m b a r g o estos reportes no t i e n e n solidez m e t o d o l ó g i c a ya q u e no
incluyeron g r u p o control o procesos aleatorizados en la s e l e c c i ó n de los sujetos
en e s t u d i o (42-44).
C a b e e s p e r a r que siendo la proteinuria un m a r c a d o r de lesión renal su
d i s m i n u c i ó n represente un pro c e s o de mejoría y r e c u p e r a c i ó n d e la lesión del
p r c c e s o t i s i c p a t o g é n i c o que d e s e n c a d e n ó la proteinuria. En e s a m e d i d a se
ejercerá un e f e c t o protector sebre la f u n c i ó n renal y se retardará la aparición de
IRC.
La m a y o r í a de los reportes sobre el papel de la pentoxifilina s o n d e p o b l a c i o n e s
F u ' o p e a s (42-44); en Durango, d e s a r r o l l a m o s un e n s a y o clínico c u y o objetivo
fuo c s t a b l c c o r la eficacia de la pentoxifilina oral on la d i s m i n u c i ó n de la
e n s a y o clínico, q u e fue el primero de s u tipo d e s a r r o l l a d o en M é x i c o , incluyó 41
p a c i e n t e s c o n D M tipo 1 y 4 5 con D M tipo 2, q u e f u e r o n estratificados en d o s
s u b g r u p o s , d e a c u e r d o a la presencia de micro- o m a c r o - p r o t e n u r a , y
o o s t e r o r m e n t e aleatorizados para recibir 4 0 0 mg de pentoxifilina tres v e c e s al
día, c p l a c e b o oral inerte. En este e n s a y o clínico se d e m o s t r ó que la
a d m i n i s t r a c i ó n oral de pentoxifilina revierte la m i c r c p r o t e i n u r i a y d i s m i n u y e
s i g n i f i c a t i v a m e n t e la m a c o p r o t e i n u n a t a n t o en los p a c i e n t e s con D M tipo 1
c o m o e n los cue o a d e c e n D M tipo 2. El m e c a n i s m o d e a c c i ó n a t r a v é s d e l cual
j n a g e n t e h e m o r r e n l ó g i c o , c o m o la pentoxifilina. d i s m i n u y e la perdida proteica
' e n a l no s e d e t e r m i n ó en el trabajo q u e s e m e n c i o n a (45). Es prooable q u e la
d i s m i n u c i ó n en la v i s c o s i d a d s a n g u í n e a p r o d u z c a u n a d i s m i n u c i ó n del "roce" del
flujo s a n g u í n e o c o n el eridotelio. lo cual se traduciría en un d e c r c m e n t o en la
P ' o d u c c i ó n local d e oxido nítrico en la arteriola e f e r e n t e del g l o m é r u l o y por
e n d e d e la reversión de este f e n ó m e n o . E s t o explicaría (a protección y
r e c u p e r a c ón del m e s a n g i o y por tanto la d i s m i n u c i ó n de la pérdida proteica.
Por otro lado, a o c s a r do que so ha m o s t r a d o c o n s i s t e n c i a en 'a r e d u c c i ó n d e la
micrcr.lbuminuria y la p r o t e i n u ' i a c o m o resultado del t r a t a m i e n t o oral con
pentoxifilina (46-49), se d e s c o n o c e la n a t u r a l e z a de la e x c r e c i ó n urinana d o
proteínas q u e se presenta en rangos de 20 a 2G0 p.g/min., a s i c o m o la
m o d i f i c a c i ó n q u e lo pentoxifilina ejerce en dieno patrón.
C e t e r m , n a r si el p a t r ó n de e x c r e c i ó n urinaria de p r o t e í n a s en el paciente con
d i a b e t e s es de origen glomerular o t u b u l a r , e s u n o de los p r i m e ' o s pases
m i c r o a l b u m i n u r i a y la proteinuria, a s i c o m o oara establecer m e c a n i s m o s
protectores p a r a disminuir el a v a n c e del d a ñ e renal en los pacientes c o n
d i a b e t e s .
El m e c a n i s m o fisiopatológico por medio del cual la pentoxifilina reduce la
e x c r e c i ó n d e proteínas no s e conoce. N o s o t r o s h e m o s h i p o t e c a d o (45) q u e al
m o d i f i c a r s e la v i s c o s i d a d s a n g u í n e a , por e f e c t o de la acción de la pentoxifilina,
s e altera la s e c r e c i ó n d e ó x i d o nítrico y la o r e s i ó n de filtrado glomerular, lo q u e
pudiera tener un papel relevante en la r e d u c c i ó n de la tasa de excreción u r i r a r a
de proteínas. En la actualidad los esfuerzos de i n v e s t i g a c c n se han dirigido
s o b r e t o d o a Is d e t e - m l n a c i ó n del factor de necrosis tumoral alfa y otras
citocinas c u y a d i s m i n u c i ó n inducida por la pentoxifiiina pudiera explicar la
r e d u c c i ó n d e la e x c r e c i ó n d e p r o t e i r s s (50-52). Sin embargo, este tópico en la
1.2 J U S T I F I C A C I O N
La p r e s e n c i a de proteinuria en el paciente con d i a b e t e s tipo 2 e s un m a r c a d o r
de p r o g r e s i ó n de la e n f e r m e d a d renal y de r i e s g o para e n f e r m e d a d y m u e r t e
c a r d i o v a s c u l a r , Dor lo q u e las m e d i d a s t e r a p é u t i c a s o r i e n t a d a s a s u prevención,
d i a g n ó s t i c o t e m p r a n o y m a n e j o oportuno s o n prioritarias para m e j o r a r la calidad
de vida de los p a c i e n t e s con diabetes tipo 2. En un e n s a y o clínico previo se
d e t e r m i n ó q u e la pentoxifilina a d m i n i s t r a d a vía o r a l es un factor q u e d i s m i n u y e
la p r o t o r u r i o on ol paciontc con diabetes tipo 2, c o n e s t o trabajo s e p r e t e n d e
d e t e r m i n a r c u a l e s son los c a m b i o s en el patrón de e x c r e c i ó n urinaria de las
proteínas r e l a c o n s d o s al u s o de pentoxifilina a d m i n i s t r a d a en f o r m a oral a la
dosis de 4 0 0 mg tres v e c e s al día en p a c i e r t e s c o n d i a b e t e s mellitus tipo 2 que
c u r s e n con microproteinuria.
Por o t r o lado, en ,s a c t u a L o a d s e d e s c o n o c e el m e c a n i s m o f i s i o p a t o l ó g i c o a
i r a v é s del cual la pentoxifilina d i s m i n u y e la e x c r e c i ó n urinaria rie oroteínas
A c u n o s g r u p o s han dirigido s u s hipótesis do t r a b a j o o la d e t e r m nación del
factor de necrosis tumoral alfa y otras citocinas cuya d i s m i n u c i ó n inducida por la
pentoxifilina s u p o n e n q u e pudiera explicar la r e d u c c i ó n d e la e x cre c i ó n d o
C A P Í T U L O 2
2.1 O B J E T I V O G E N E R A L
2.1.1 Determinar cual es el cambio que ejerce la pentoxifilina en el patrón de
excreción urinaria de proteínas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y
2.2 O B J E T I V O S E S P E C Í F I C O S
2.2.1 D e t e r m i n a r cual es el patrón de e x c r e c i ó n urinaria d e proteínas en
p a c i e n t e s con diabetes m e l l i t L S tipo 2 y m i c r o p r o t e i n u n a
2.2 2 D e t e r m i n a r el tipo de c a m b i o que e j e r c e la pentoxifilina en el patrón de
e x c r e c i ó n urinaria de proteínas e r pac e n t e s c c n d i a b e t e s m e l l i t j s tipo 2 y
C A P I T U L O 3
3.1 P R O B L E M A
¿Cuál es el c a m b i o que se produce en e. patrón de e x c r e c i ó n urinaria d e
proteínas con la a d m i n i s t r a c i ó n oral d e 4 0 0 mg de pentoxifilina c a d a 8 h o r a s en
p a c i e n t e s c o n diabetes mellitus tipo 2 y microproteinuria?
3.2 H I P O T E S I S D E T R A B A J O .
_a peutoxifilina modifica el patrón de la e x c i e c i ó n u i n a ' i a d e proteínas en el
oaciente c o n D i a b e t e s Mellitus tipo 2 y m i c o p r o t e i n u i a .
3 2.1 H i p ó t e s i s N u l a
H0 = No existe c a m b i o s en el patrón de e x c r e c i ó n urinaria de proteínas con la
a d m i n i s t r a c i ó n de 4 0 0 rny de peritoxifilina c a d a 8 h u r a s en p a c i e n t e s c o n
diabetes mellitus tipo 2 y microproteinuria.
3.2.2 H i p ó t e s i s A l t e r n a .
Ha = Existen c a m b i o s en el patrón de e x c r e c i ó n urinaria d e proteínas con la
a d m i n i s t r a c i ó n de 4 0 0 mg d e pentoxifilins c a d a 8 h o r a s e n p a c i e n t a s con
C A P I T U L O 4
S U J E T O S M A T E R I A L Y M E T O D O S
4.1 D I S E Ñ O D E L E S T U D I O
E n s a y o clínico aleatorio d o b l e c,ego.
4.1.1 G R U P O S E N E S T U D I O
P a c i e n t e s c c n diabetes tipo 2 y rnicroprote nur.a q u i e n e s d e m a n e r a aleatoria
f u e r o n a s i g n a d a s a u n o de dos grupos:
G r u p o A.- Pacientes q u e recibieron una dosis oral de 4 0 0 m g de pentoxifiiina
c a d a 8 horas durante 4 meses.
G r u p o B.- Pacientes q u e r e c i ñ e r o n p l a c s o o oral inerte en f o r m a o r a l cada 8
h o r a s d u r a n t e 4 meses.
4.1.2 U N I V E R S O D E E S T U D I O
P a c i e n t e s con diabetes tipo 2, h o m b r e s y mujeres no e m b a r a z a d a s , m a y o r e s de
30 y m e n o r e s de 75 a ñ o s y con microproteinuna.
4.1.3 U N I V E R S O M U E S T R A L
Pacientes con d i a b e t e s t,po 2 y m i c r o p r o t e i n u n a , c u e asisten a los Clubes de
diabéticos de las u n i d a d e s de a t e n c c n m é d i c a d e I M S S d e la ciudad de
La asistencia d e los pacientes al club e s voluntaria, no existe un criterio
e s p e c í f c o d e referencia y cursan con diferentes g r a d o s de h i p e r g l u c e m i a y
c o m p l i c a c i o n e s rrricro-macro vasculares, por lo que p u e d e n c o n s i d e r a r s e c o m o
r e p r e s e n t a t i v o s d e los p a c i c n t c s c o n diabetes tipo 2.
4 . 1 . 4 T A M A Ñ O D E LA M U E S T R A
C o n s i d e r a n d o una prevalencia de diabetes tipo 2 c o n m i c r o a l b u m i n u r i a del
19.0%.
ex = C.05
P - 0.20
d = 0 . 7 0
El t a m a ñ o de la m u e s t r a es de 15 pacientes en c a d a g r u p o
Se c o n s i d e r ó un 10% de posibles perdidas y se ¡ r c l u y e r o n 20 p a c i e n t e s a c a d a
g r u p o .
Se Calculo de a c u e r d o a la f o r m u l a propuesta por M e j í a - A r a n g u r é y
c o l a b o r a d o r e s (54)
n - ( Z a / 2 p ( 1 - p ) (r+1)/d*r
d = V a l o r n o nulo de las diferencias en p r o p o r c i o n e s (i.e., la m a g n i t u d de las
diferencias que uno pretende probar)
r - L a razón entre el n ú m e r o de individuos del mejor t r a t a m i e n t o contra el peor
t r a t a m i e n t o .
p ' = L a p r o p o r c i ó n de individuos en el mejor t r a t a m i e n t o q u e no s e r e c u p e r a n .
p=(p2- rp1) / ( ' t-r) - P r o m e d i o p o n d e r a d o de p2 y p1
4.1.5 C R I T E R I O S DE I N C L U S I Ó N - E X C L U S I Ó N - E L I M I N A C I Ó N
C r i t e r i o s de I n c l u s i ó n
• P a c i e n t e s con diabetes mellitus tipo 2 y con m i c r o p r o t e i n u r i a
• H o m b r e s y m u j e r e s
• d e >30 y <75 a ñ o s de e d a d
• M u j e r e s no e m b a r a z a d a s
• Sin c o n t r a i n d i c a c i o n e s c l ' r i c a s para el uso de p e r t o x i f i l h a (Insuficiencia
hepática, n e m o r r a g i a retiniana)
• Q u e a c e p t a r o n participar y firmaron carta de c o n s e n t i m i e n t o i n f o r m a d o
Criterios de E x c l u s i ó n
• P a c i e n t e s c c n hipertensión arterial definida de a c u e r d o a los criterios
e s t a b l e a d o s en el VI Joint National C o m m i t t e e
• P a c i e n t e s que reciban innifcidores de la e n z i m a c o n v e r t i d o r a de
A n g i n t n n s i n a .
• P a c i e n t e s bajo t r a t a m i e n t o con b l o q u e a d o r e s de los c a n a es de calcio
• P a c i e n t e s en t r a t a m i e n t o con pentoxifiima al m o m e n t o d e la a l e a t c r i z a c i ó n
• P a c i e n t e s q u e h a y a n recibido pentoxifilina e r los últimos seis m e s e s
• P a c i e n t e s con i n s j f i c i o n c i a renal crónica d e t e c t a d o s per e l e v a c i ó n en los
niveles s é r i c o s de creatinlna m a y o r e s de 1.5 mg/dl y/o d e n v e l e s séricos de
urea m a y o r e s de 4 0 mg/dL
• Mujeres c o n planes de e m b a r a z o durante el e s t u d o .
• P a c i e n t e s con el hábito d e t a b a q u i s m o .
C r i t e r i o s de e l i m i n a c i ó n
• P a c i e n t e s que no a c u d i s ' o n a la t o t a l i d a d de las citas de laboratorio
p r o g r a m a d a s
• P a c i e n t e s q u e p r e s e n t a r o n reacciones a d v e r s a s al m e d i c a m e n t o .
• A b a n d o n o de tratamiento
4.2 V A R I A B L E S
El patrón d e e x c e c i ó n urinaria de proteínas fue la v a r i a b l e d e p e n d i e n t e . Al
efecto se c o n s i d e r a r o n d o s patrones de e x c r e c i ó n ur.naria: a) G l o m e r u l a r
b a s a d o en la pérdida d e proteínas de p e s o m o ecular m a y o r o igual de 40 KDal,
y b) T u b u l a r c u a n d o la pérdida proteica fue a e x p e n s a s de proteínas d e m e n o s
de 40 KDal, q u e f u e r o n d e t e r m r a d o s en c o n d i c i o n e s n a s a l e s y en f o r m a
m e n s u a l d u r a r t e los 4 m e s e s q u e duro el p e r í o d o d e i n t e r v e n c i ó n con
La d e t e r m i n a c i ó n de proteína urinaria se realizó en orina de 24 h o r a s en
c o n d i c i o n e s de s u s p e n s i ó n de cualquier tipo de e j e r c i c i o f i s i c o 7 2 h o r a s previas
al e s t j d i o y c o n una ingesta de no m á s d e 30 g de p r o t e i n a al d i a .
El patrón de e x c r o c ó n u r i r s r a se d e t e r m i n ó por e l e c t ' o f o r e s i s en gel do
d o d e c i ' s u l f a t o d e s o d i o (SOS) políacrilamida ( P A G E ) . L a s prcteírias se
identificaron de a c u e r d o a sus pesos moleculares.
E l e m e n t o c o n s t a n t e de la variable d e p e n d i e n t e
S o c o n s i d e r a r o n c o r n o e l e m e n t o s c o n s t a n t e s d o la v a r i a b l e d e p e n d i e n t e
a) Microproteinuria, definida por las c o n c e n t r a c i o n e s j - h a r i a s de p r o t e i n a >20
l i g / m i n y <.230 ng/min en orina de 24 horas en dos m e d i c i o n e s c o n s e c u t i v a s . Se
realizaron d e t e r m i n a c i o n e s al inicio del estudio y con una p e n o d i c i d a d m e n s u a l ,
en t o d o s los casos s e d e t e r m i n ó la presencia d e proteína con el m é t o d o de
á c i d o sulfosalicilico. La microproteinuria fue un criterio de inclusión, sin
e m b a r g o , dado que los pacientes con microproteinuria e x c r e t a n t a m b i é n otro
tipo de proteínas de bajo peso molecular por la orina, se c o n s i d e r o i m o o r t a n t e
d e t e r m i n a r c u a l c s s o n las proteínas se eliminan p o ' la orino d e e s t o s pacientes.
b) Diabetes tipo 2, c o n s i d e r a n d o c o m o tal a a q u e l l o s p a c i e n t e s son diagnostico
e s t a b l e c i d o de d i a b e t e s a la edad d e 30 a ñ o s o m á s , q u e r e q u i e r a n o hayan
requerido hipoglucerniantes orales p a r a s u control y q u e n o m u e s tre n
La variab.e d e p e n d i e n t e fue la A d m i n i s t r a c i ó n oral de pentoxifilma
[1-(5-o x [1-(5-o h e x i )3,7"dimetilxantina] a la d[1-(5-osis de 4 0 0 mg c a d a 8 h[1-(5-o*as c a r a a l c a n z a r l[1-(5-os
niveles t e r a p é u t i c o s sostenidos d e 6 0 ± 4 5 ng/ml.
F i n a l m e n t e s e c o n s i d e r a r o n c o m o V a r i a b l e s C o n f u s o t s s a la p r e s e n c i a de:
a) H i p e r t e n s i ó n A r t e n a S i s t é r r i c a , ya q u e se h a d o c u m e n t a d o q u e la presencia
de H A S en p a c i e n t e s con diabetes es un factor q u e i n c r e m e n t a los niveles de
a l b u m i n u r i a y d e t e r m i n a un deterioro m á s r á p i d o d e la f u n c i ó n renal. Para
e f e c t o s d e este estudio s e c o n s i d e r a r o n como h i p e d e n s o s a los p a c i e n t e s con
d i a g n ó s t i c o de H A S p r e v i a m e n t e establecido o en aquellos c a s o s q u e en
a u s e n c i a de d i a g n o s t i c o de H A S se detectaran c f r a s en c o n d i c i o n e s de reposo
¡guales o s u p e r i o r e s a 140/90 m r n H g en por lo m e n o s tres t o m a s en un periodo
de cinco días.
b) T r a t a m i e n t o con inhibidores de la e n z i m a c o n v e r t i d o r a de a n g i o t e n s i n a
(ECA), t e n i e n d o e r cuenta que los m i s m o s a c t ú a n t a m b i é n s o b r e la la f u n c i ó n
renal d i s m i n u y e n d o la t a s a de excreción urinaria d e p r o t e í n a s . Se consideró
c o m o t r a t a m i e n t o con inhibidores d o E C A a los p a r i e n t e s q u e recibieran
captopril o enalapril u cualquier otro tipo de m e d c a c i ó n inhibidora d e Ib E C A .
c) T r a t a m i e n t o previo con pentoxifilina, c o n s i d e r a n d o a los p a c i e n t e s q u e
recibieran en f o r m a actual o previa al inicio de este e s t u d i o t r a t a m i e n t o con
d) T i e m p o d e E v o i u c i o n d e la D i a b e t e s M e l l i t u s , ya q u e el t i e m p o de e v o l u c i ó n
d e la d i a b e t e s esta relacionado a l r i e s g o d e d e s a r r o l l o d e n e f r o p a t ' a , esta
v a r i a b l e s e estratificó, p a r a s u a n á l i s i s e s t a d í s t i c o , en e s t r a t o s d e cinco a ñ c s .
e) F d a d del (la) paciente al i n g r e s o al F s t u d i o , en virtud de q u e se ha señalado
la i n f l u e n c i a de la e d a d c o m o un f a c t o r d e riesgo r e l a c i o n a d o al desarrollo de
n e f r o p a t i a diabética, esta v a r i a b l e s e estratificó, p a r a s u a n á l i s i s e s t a d í s t c o , en
e s t r a t o s d e cinco a ñ o s .
f) T a h a q u i s m n . ai respecto hay e v i d e n c i a s q u e i n d i c a n la p o s i b l e asociación
e n t r e t a b a q u i s m o y desarrollo d e n e f r o p a t i a . S e e s t a b l e c i ó c o m o t a b a q u i s m o
positivo a, c o n s u m o de une ó m á s c i g a r r o s al d í a en el último a ñ o , p a r a fines del
p r e s e n t e estudio no se i n c l u y e r o n p a c i e n t e s c o n t a b a q u i s m o positivo.
c) O b e s i d a d , en los ú l t i m o s a ñ o s se h a n a c u m u l a d o e v i d e n c i a s que ind can la
existencia de una relación e n t r e o b e s i d a d y d e s a r r o l l o de n e f r o p a t i a en los
p a c i e n t e s diabéticos. En este e s t u d i o s e e s t a b l e c i ó el grado Ge o b e s i d a d de
a c u e r d o al Índice de m a s a c o r p o r a l (1MC) m i s m o q u e e x p r e s a la relación del
p e s e en k i l o g r a m o s con la e s t a t u r a e n m e t r o s (Kg / m2)
Se c o n s ¿eraron c o m o o b e s o s a a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n I M C > 2 7 Kg. / m2
h) G l u c e m i a , ya q u e la falta d e c o n t r o l d e los niveles s é r i c o s de g l u c o s a es el
la diabetes, en este t r a b a j o se t o m a r o n m u e s t r a s de s a n g r e v e n o s a en
c o n d i c i o n e s de 8 - 1 0 h de ayuno para la d e t e r m i n a c i ó n de los n i v e l e s séricos de
glucosa, p r o c e s a n d o las muestras en un a u t o a n a l i z a d o r a u t o m á t i c o de química
clínica a t r a v é s d e la t é c r i c a de g l u c o s a - o x i d a s a . Los v a l o r e s d o g l u c o s a se
e s t a t i f i c a r o n p a r a efectos de s u c o m p a r a c i ó n estadística.
i) H e n o g l c b i n a Glucosilada, ya q u e el grado de control m e t a b ò l i c o del paciente
diabético se e s t i m a d e a l m e n t a con la d e t e r m i n a c i ó n d e o s m v e ' e s de
h e m o g l o b i n a glucosilada, en este estudio s o m i d i e r o n los v a l o r e s de
h e m o g l o b i n a glucosilada en c o n d i c i o n e s basales y al final d e l estudio, utilizando
el m é t o d o de q u i m ' o l u m i n i s c e n c i a , q u e tuvo una v a r i a c i ó n i n t e r e n s a y o m e n o '
de 5 %.
j) Niveles Séricos de triglicéridos y colesterol. d a d o q u e la presencia de
dislipidemia se relaciona c o r la aparición de proteinuria, se d e t e r m i n a r o n los
niveles séricos de trigliccridos, colestorol total y H D L colesterol en un
a u t o a n a l i z a d o r de química clínica, y s e c a l c u l a r o n , c o n la f o r m u l a de
F r i e d e w a l d , los v a ores de LDL-colesterol, para estratificar sus niveles para
e f e c t o s de la c o m p a r a c i ó n estadística.
k) Historia Familia- do nefropatia, la asociación de historia familiar de nefropatia
en p a c i e n t e s diabéticos podría reflejar s u s c e p t i b i l i d a d g e n é t i c a para d a ñ o renal
I) Infección Urinaria, os infecciones u r i n a r i a s r e p e l i d a s s o n factor de riesgo para
n e f r o p a t í a ; sin e m o a r g o , no esta bien e s t a b l e c i d o el n u m e r o de infecciones o s u
f r e c u e n c i a c o n relación a la a p a r c i ó n d e n e f r o p a t i a . Por otro lado, la p r e s e n c a
de i n f e c c i ó n urinaria p r o d u c e pérdida d e p r o t e í n a s u r i n a r i a s e n f e r m a transitoria.
Por lo t a n t o , previo a su inclusión al e s t u d i o se r e a l i z ó e x a m e n g e n e r a l de c r na
y si f u e el c a s o urocultivo para d e t e r m i n a r la p r e s e n c i a de infección urinaria. Se
d e t e r m i n o a d e m á s el a n t e c e d e n t e d e infecciones- u r i n a r i a s previas.
m) Ejercicio, d a d o q u e .a actividad f í s i c a f a v o . ' e c e la a p a r i c i ó n d e proteinuria por
lo la m u e s t r a u r i r a r i a se colectó d e s p u é s de al m e n o s 72 h o r a s de la reslizac ón
c e e j e r c i c i o .
n) h n a l - n e n t e , se v e r i f e e la a d h e r e n c i a a t r a t a m i e n t o a t r a v é s del conteo
m e n s u a l d e los m e d i c a m e n t o s e n t r e g a d o s y por entrevista con el familiar m á s
c e r c a n o con finalidad d e verificar la i n g e s t a d e los m i s m o s (55).
-1.2 4 Control de las variables c o n f u s o r a s .
Las v a r i a b l e s c o n f u s o r a s se c o n t r o l a r o n en el d i s e ñ o m e t o d o l ó g i c o por
4 . 3 P R O C E D I M I E N T O S
Poste.'ior a la a p r o b a c i ó n por la C o m i s i ó n de T e s i s y por el C o m i t é A c a d é m i c o
de la F a c u l t a d de M e d i c i n a d e la L A N L y previa reunión d e e s t a n d a r i z a c i ó n con
los i n t e g r a n t e s del equipo, se invito a los p a c i e n t e s con D M tipo 2 q u e acudieron
r e g u l a r m e n t e a los c l u b e s de diabéticos d e la u n i d a d e s de a t e n c i ó n médica del
I M S S en la c i u d a d d e D u r a n g o , Dgo., México, eri el p e r i o d o c o m p r e n d i d o de
s e p t i e m b r e del 2UCJU a s e p t i e m b r e del 2ÜU2, a participar en el estudio
e x p l i c á n d o l e s los o b j e t i v o s del m i s m o s a s i c o m o los p o t e n c i a l e s beneficios y
e f e c t o s colaterales q u e p u e d e n p r e s e n t a r s e con 1a a d m i n i s t r a c i ó n de las tres
d o s i s de 4 0 0 m g de pentoxifilina al día, solicitándoles s u a p r o b a c i ó n para
participar a t r a v é s de una carta de a c e p t a c i ó n i n f o r m a d a . S e realizó valoración
c a r d i o v a s c u ' s r la cual incluyo el registro electrocarúiográfico convencional,
a d e m á s se d e t e r m i n a r o n e n z i m a s hepáticas para e v a l ú a ' la posibilidad de
c o n t r a i n d i c a c i ó n "'ormal para la prescripción de pentoxifilina.
En c o n d i c i o n e s b á s a l e s y previo a su inclusión al estudio se e l a b o r ó historia
ciinica c o m p l e t a , d e t e r m i n a c i ó n d e índice d e m a s a corporal, m e d i c i ó n de
presión arterial y e x a m e n g e n e r a l de o r i n a para e s t a b l e c e r la p r e s e n c i a d e los
criterios d e inclusión, a aquellos q u e r e u n i e r o n los criterios de inclusión se les
invito a participar en la f a s e d e tratamiento intensivo b a s a d o e n ejercicio, dieta y
m o d i f i c a c i ó n de s u e s q u e m a ' a r m a c o l ó g i c o . En virtud q u e el 100% de los
p a c i e n t e s t u v i e r o n g l u c e m i a s m a y o r e s de 2 0 0 m g / d l , e s t a f a s e d e estabilización
d u r o seis m e s e s , al final de la cual se o b t u v i e r o n g l u c e m i a s igual o m e n o r e s de
P o s t e r i o r m e n t e s e realizó el p r o c c s o d e a l e a t o r i z a c i ó n para la a s i g n a c i ó n al
grupo c o r r e s p o n d í a n t e , se indicó a l o s p a c i e n t e s q j e s u s p e n d i e r a n todo t i p o de
ejercicio fisico p r o g r a m a d o d u r a n t e 7 2 h o r a s y s e les citó a laboratorio para
t o m a de m u e s t r a d e s a n g r e v e n o s a e n c o n d i c i o n e s d e 1 0 - 1 2 h o r a s de a y u n o y
sa les dieron i n d i c a c i o n e s precisas p a r a la c o l e c t a d e s u O'ina durante 2 4 horas.
L a s m u e s t r a s b i o l ó g i c a s f u e r o n p r o c e s a d a s e n un a u t o a n a i i z a d o r de q u í m i c a
clínica ( E x p r e s s 55C C I B A C o r n i n g , O v e r l i n y O h i o ) Posterior a esta m e d i c i ó n
basal se inició t r a t a m i e n t o ( p e n t o x i t i l i n a 4 0 0 r r y c a d a 8 h o r a s ) V s (placebo
inerte c a d a 8 h o r a s ) .
El s e g u i m i e n ' o y las m e d i c i o n e s s e r e a l i z a r o n c o n u n a p e r i o d i c i d a d m e n s u a l ,
durante 4 m e s e s . D u r a n t e este o e r í o d o s e p r o g r a m a r o n citas p a ' a m o n i t o r e o de
la p r e s e n c i a de e f e c t o s a d v e r s o s d e la p e n t o x i f i l i n a . T a n t o el m é d i c o tratante
c o m o el p a c i e n t e d e s c o n o c í a n su a s i g n a c i ó n al g r u p o de t r a t a m i e n t o o placebo.
L a s proteínas u r i n a r i a s se c u a n t i f i c a r o n p o r el m é t o d o d e á c i d o sulfosalicilico y
por r e f e i o m e t r i a
El a n á l i s i s c u a l i t a t i v o para d e t e r m i n a r el p a t r ó n d e e x c r e c i ó n urinaria de
p r o t e í n a s se r e a l i z ó por e l e c t ' o f o r e s i s e n g e l de D o d e c í l s u l f a t o d e sodio (SDS)
-p c l i a c i l a m i d a ( P A G E ) en c o n d i c i o n e s n o r e d u c t o r a s , en geíes v c r t i c a l c s en
placa c o n g r a d i e n t e c o n t i n u o de 7 a 1 5 % d e a c r i l a m i d a en el gel s e o a r a d o r y
C.1 % de S D S e n el gel c o n c e n t r a d o r , u t i l i z a n d o el s i s t e m o a m o r t i g u a d o r Tris
-Glicina de a c u e r d o a LaGmmli ( 5 6 ) . S e c o l o c a r o n 5 j i g de proteínas en cada
carril y se a p l i c o c o r r i e n t e c o n s t a n t e d e 17 m A . A finalizar la corrioa, los c e l e s
tricloroacético al 50 % y se aclararon en ácido acético al 7 %. Las m u e s t r a s de
orina con e s c a s o c o n t e n i d o de proteínas p u e d e n pasar i n d e t e c t a b l e s en la
tinción de C o o r n a s s i e por lo q j e p o s t e r i o r m e n t e los g e l e s se t i n e r o n c o n nitrato
de plata (57).
La a d h e s i ó n al t r a t a m i e n t o se d e t e r m i n ó por c o n t e o m e n s u a l d e los
m e d i c a m e n t o s e n t r e g a d o s y entrevista con el familiar m á s c e r c a n o .
La i n f o r m a c i ó n fue c a p t u r a d a para su p r o c e s a m i e n t o e i n t e r p r e t a c i ó n e n f o r m a t o
d e d b a s e y p o s t e r i o r m e n t e e x p o r t a d a al oaquete estadístico S P S S .
Se registro u n a p e ' d i d a oor c a m b i o d e lugar de r e s i d e n c i a e n el g r u p o de
placebo, al final del periodo rie 4 m e s e s se a n a l i z o la i n f o r m a c ' ó n s e los 39
p a c i e n t e s participantes, Figura 1.
4.4 A N A L I S I S E S T A D Í S T I C O
Los datos f u e r o n a n a ' i z a d o s con el p a q u e t e estadístico S P S S 10.0. Las
diferencias entre los grupos se estableció c o n f de S t u d e n t p a r a m u e s t r a s
i n d e p e n d i e n t e s (U de M a n n - W h i t n e y ) p a r s las var s b l e s n u m é r i c a s y c o n x2
(Prueba exacta d e F sher] para las variables c o l e c t a d a s en f o r m a n o m i n a l . El
nivel d o significancia estadística s e estableció con v a l o r e s de p < 0 . 0 5
Los resultados se e x p r e s a r o n corno m e d i d a s d e t e n d e n c i a central y d i s p e r s i ó n
4 . 5 C O N S I D E R A C I O N E S E T I C A S
S e c o n t ó c o n la a p r o b a c i ó n d e la C o m i s i ó n N a c i o n a l d e I n v e s t i g a c i ó n Científica
y ética (registro 9 9 - 1 6 1 - 0 0 3 0 ) d e l Instituto M e x i c a n o del S e g u r o Social y se
r e c a b ó firma de c o n s e n t i m i e n t o i n f o r m a d o y v o l u n t a r i o d e t o d o s o s
participantes ( A n e x o 1)
La i n f o r m a c i ó n r e c a b a d a f u e m a n e j a d a b a s á n d o s e en criterios de estricta
c c n f i d c n c i a l d a d .
4 . 6 R E C U R S O S H U M A N O S
En el desarrollo del p r o y e c t o p a r t i c i p a r o n los i n v e s t i g a d o r e s de la Unidad d e
I n v e s t i g a c i ó n M é d i c a e n E p i d e m i o l o g í a C f n i c a del I M S S e n la c i u d a d d e
D u r a n c o asi c o m o el p e r s o n a d e laboratorio adscrito a la m i s m a y el personal
e n c a r g a d o de los c l u b e s d e d i a b é t i c o s d e las u r i d a d e s c e a t e n c i ó n m é d ca del
Instituto M e x i c a n o del S e g u r o Social ( I M S S ) de la c u d a d de D u r a r g o .
La d e s o l a c i ó n d e los s u j e t o s en estudio se p r e s e n t a en el capítulo de Sujetos
Materia! y Métodos
4.7 R E C U R S O S M A T E R I A L E S
El estudio se realizó en la U n i d a d d e I n v e s t i g a c i ó n M é d i c a en E p i d e m o l o g í a
Clínica de. I M S S en D u r a n g o , c o n a p o y o d e la U n i d a d de I r v e s t i g a c i ó r en
E n f e r m e d a d e s N e f r o l ó g i c a s del Hospital do E s p e c i a l i d a d e s d e l I M S S Siglo XXI,
en las c u a l e s se c u e n t a c o n los r e c u r s o s t e c n o l ó g i c o s n e c e s a r i o s para rea izar
4.8 N E C E S I D A D E S F I N A N C I E R A S
Las n e c e s i d a d e s financieras se resolvieron a t r a v é s del p r o g r a m a de a p o y o
financiero p a r a el desarrollo de Tesis de D o c t o r a d o y Maestría d e l f o n d o d e
C A P I T U L O 5
R E S U L T A D O S
Se rea izó e s c r u t i n i o en 7 4 9 p a c i e n t e s con D M tipo 2, de los cuales a 6 0 (8%)
que r e u n i e r o n los criterios d e inclusión se les i n v t ó a participar en la fase de
t r a t a m i e n t o i n t e n s i v o b s s a d o en ejercicio, dicta y m o d i f i c a c i ó n de su e s q u e m a
f a ' m a c o l ó g i c o p r e v i o al i n i c i o d o la fase de intervención con p e n t o x f i l i n a . En
virtud que la t o t a l i d a d de l o s pacientes tenían g l u c e m i a s de a y u n o m a y o r e s de
200 mg/dl, e s t a f a s e de e s t a b i l i z a c i ó n tuvo una duración d e seis meses, al final
de la cual 4 5 (75 %) ds l o s p a c i e n t e s lograron alcanzar una g l u c e m i a de a y u n o
igual o m e n o r d e 180 m g / d l . De estos pacientes, 4 0 (88.8%) a c e p t a r o n
p a r t i e p a r e n el e s t u d i e p o r lo q u e fueron aleatorizados p a ' a su asignación a los
grupos q u e r e c i b i e r o n p e n t o x i f i ina o placebo, Figura 1
S e registró u n a p é r d i d a ( 5 % ) en e) g r u p o d e p l a c e b o ya que el paciente cambio
su ucar d e r e s i d e n c i a . No s e registraron efectos a d v e r s o s serios en ninguno de
los dos g r u p o s . En el g r u p o c o n pentoxifTina se registre cefalea leve que no
requirió m a n e j o e s p e c i f i c o y cedió e s p o n t á n e a m e n t e en 4 oacientes (20 %),
mientras q u e e n el g r u p o p l a c e b o no hubo m a n i f e s t a c i o n e s s e c u n d a r a s ni
eventos a d v e r s o s d e n i n g ú n tipo.
La tabla 1 m u e s t r a las c a r a c t e r í s t i c a s a n t r o p o m é t r i c a s de les grupos en estudio;
en c o n d i c i o n e s b a s a l e s , n o s e registraron diferencias significativas entre los
La taola 2 m u e s t r a los resultados d e laboratorio en c o n d i c i o n e s basa es en
arribos g r u p o s . D e igual m a n e r a , q u e en las variables a n t r o p o m é t r i c a s , no h u b o
d i ' e r e n c a s e s t a d í s t i c a m e n t e significativas entre a m b o s g r u p o s .
A l final de las 16 s e m a n a s d e s e g u i m i e n t o los niveles d e p r o t e í n a s en orina, en
las p e r s o n a s q u e r e c i b i e r o n pentoxif.lina, d i s m i n u y e r o n de 6 9 . 8 ± 4-0.6 ng/min a
20 ± 23.5 n g / m i n m i e n t r a s que en el g r j o o p l a c e b o no se reyisíraron c a m b i o s
significativos, v a r i a n d o s u s valores de proteinuria de 67.7 ± 4 1 . 4 ^ g / m i n a 65.2 ±
38.1 n g / m h e n tre e l inicio y fina' del estudio, r a b i a 3.
La figura 2 y la tabla 4 m u e s t r a n las v a r i a c i o n e s d e 'os v a l o r e s de proteínas
urinarias a n t e s y d e s p u é s de iss 16 s e m a n a s d e t r a t a m i e n t o para a m b o s
g r u p o s . L o s p a c i e n t e s q u e recibieron pentoxifilina p r e s e n t a r o n una d i s m i n u c i ó n
significativa en la t a s a d e e x c r e c i ó n urinaria de proteínas a partir del s e g u n d o
m e s c e t r a t a m i e n t o , m i e n t r a s q u e los pacientes del g r u p o p l a c e b o no m o s t r a r o n
c a m b i o s .
R e s p e c t o a los v a l o r e s s é r i c o s de creatinina, a pesar d e q u e se e n c o r t r a r o n
d e n t r o d e los limites d e n o r m a l i d a d , en los p a c i e n t e s q u e recibieron pentoxifilina
se observó u n a d i s m i n u c i ó n significativa d e 1.0 t 0.2 a 0 . 8 2 ± 0.2 m g / d L (p =
0.03) entre el Picio y final del estudio, mientras q u e e r os o a c i e n t e s del c r j p o
de p l a c e b o no hubo carnb'os significativos variando sus v a l e r e s de creatirncna
sérica de U 82 ± 0.2 a G 9 ± 0.2 m g / d L (p = 0.29), tabla b.
Análisis eiectroforético de proteínas urinarias. El perfil electroforético
e x h i b i d o por las p r o t e í n a s urinarias de los pacientes c o n d i a b e t e s en a m b o s
proteínas c o r r e s p o n d i e n t e s a los siguientes p e s o s m o l e c u l a r e s : 150, 132, 77,
66, 54, 41, 36, 27, 20, 14.3 y 12 K D a l , c o m p a t i b l e s I n m u n o g l o b u l i n a G,
c e r u l o p l a s m m a , transterrina. albúmina, a 1 antitriosina, a 1 g l u c o p r o t e ' n a acida,
inhibidor d e c o l a g e n a s a , a 1 microglobulina, inhibidor d e tripsina, lizosima y R?
microglobulina, perfiles representativos se m u e s t r a s en la F i g u r a 3 (carrilcs A-l),
y Figura 4 (carri es A-J).
La F i g u r a 5 representa el gel t e ñ i d o con azul brillante d e C o o n a s s i e de un
paciente bajo t r a t a m i e n t o con pentoxifilina, en el q u e se a p r e c i a una b a n d a de
p r o t e i n a en el r a n g o de los 66 KDal que c o r r e s p o n d e a a l b ú m i n a , d e s t a c a n d o
s u r e d u c c i ó n significativa tanto en su intensidad c o m o on su grosor en el t e r c e r o
y cuarto m e s de t r a t a m i e n t o .
L a s figuras 6, 7 y 8 representan g e l e s teñ dos con nitrato de plata y
c o r r e s p o n d e n a tres pacientes bajo t r a t a m i e n t o con pentoxifilina, en ellos
p o d e m o s a p r e c i a r d i s m i n u c i ó n de la i n t e n s i d a d en a l g u n a s b a n d a s
( c o r r e s p o n d i e n t e s a los pesos m o l e c u l a r e s de 150, 132, 77 y 66 K D a l ) y la
d u s d j a r i c i c n de otras ( c o r r e s p o n d i e n t e s a os pesos m o l e c u l a r e s de 54, 41,36,
27, 21, 14.3 y 12 K D a l ) a partir del s e g u n d o m e s de t r a t a m i e n t o , r e d u c c i ó n que
es m á s notoria en el cuarto m e s c e tratamiento. Por p e s o molecular estas
o a n d a s c orr e s p o n d e n a I n m u n o g b b u l i n a G, C e r u l o p l a s m i n a , T r a n s ' e r r i n a ,
A l b ú m i n a , a 1 Antitnpsina. u 1 G l u c o p r o t e i n a ácida, Inhibidor de c o l a c e n a s a , a 1
Las figuras 9 y 10 corresponden a dos pacientes en el grupo con placebo, en
las que se aprecia la ausencia de cambios tanto en la intensidad como el grosor
C A P I T U L O 6
D I S C U S I Ó N
Los h a l a z g o s de este trabajo p u e d e n ubicarse en d o s v e r t i e n t e s : por un a d o ,
s o n confirmatorios de reportes previos en los que se indica q u e la pentoxifilina
reduce la tasa d e e x c r e c i ó n urinaria de proteínas en p a c i e n t e s con d i a b e t e s
meliitus tipo 2 (45, 58), y por otro lado, el análisis del o a t r ó n d e e x c r e c i ó n
u r r a r a d e p r o t e i n a s revela la existencia de un patrón mixto, c o n p é r d i d a d e
proteínas tanto d e elevado c o m o de bajo p e s o molecular, s o b r e el q u e a c t ú a la
pentoxifilma d i s m i n u y e n d o la e x c r e c i ó n urinaria d e a m b o s tipos de proteina,
sobre t o d o de proteínas de bajo p e s o molecular.
Con respecto a primer hallazgo, desde los finales de la d é c a d a de Ins fiH's se
ha d e s t a c a d o la importancia del desarrollo d e n e f r o p a t i a e n los p a c i e n t e s c o n
diabetes tipo 2, s e ñ a l a n d o q u e el intervalo p r o m e d i o e n t r e el inicio de la
d i a b e t e s y el desarrollo d e proteinuria es de 9.5 a ñ o s (59;. N o o b s t a n t e , en el
9.2% d e ios pacientes con diabetes la proteinuria a p a r e c e en e l t r a n s c u r s o d e l
primer a ñ o del diagnóstico y en el 12.3% de los casos d e n t r o d e los p r m e r o s 5
a ñ o s de la e n f e r m e d a d metabòlica (59). Si c o n s i d e r a m o s q u e la p r e s e n c i a d e
p r o t e i n a s en la orina as un m a r c a d o r de p r o g r e s i ó n de e n f e r m e d a d r e n a l y
c a r d i o v a s c u l a r (2, 15), y q u e éstas c o m p l i c a c i o n e s s o n las principales c a u s a s
de i n c a p a c i d a d y muerte en el oaciente c o n diabetes, es i n d u d a b l e q u e d e o e n
de reforzarse las i n t e r v e n c i o n e s dirigidas a la p r e v e n c i ó n y / o t r a t a m i e n t o
