Control fisicoquímico de Loratadina 10 mg tabletas realizado en un laboratorio farmacéutico nacional, Lima, 2017 2018

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. RM. AC. IA. INFORME DE PRÁCTICAS PRE - PROFESIONALES. CA. DE. FA. Control fisicoquímico de Loratadina 10 mg tabletas realizado en un laboratorio farmacéutico nacional, Lima, 2017 - 2018. BI BL. IO. TE. PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:. QUÍMICO FARMACÉUTICO. Autor:. Br. SANCHEZ RODRIGUEZ, Samuel Orlando. Asesor: Mg. ARO DÍAZ, Rubén Jesús. TRUJILLLO - PERÚ 2019. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIAS. BI. O. Q. UI M. IC A. A DIOS, porque Él es quien me acompaña en cada instante de mi vida, por ser mi fiel compañero e iluminar mi camino hacia las metas trazadas.. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. A mis Padres, por ser mi apoyo incondicional a lo largo de estos años e incentivarme cada día a ir más allá de lo soñado.. BI BL. A mis maestros, por sus enseñanzas y testimonio de vida que a lo largo de los años dieron madurez a mi personalidad.. Samuel Orlando. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Q. UI M. IC A. A mi asesor:. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q.F. Rubén Jesús Aro Díaz. BI BL. IO. TE. CA. DE. Por brindarme su apoyo en todo momento, por saber guiarme y comprenderme en el desarrollo del presente informe.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC. IA. Y. BI O. Q. UI M IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.


(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El presente informe tuvo como objetivo determinar la calidad fisicoquímica de Loratadina 10 mg tabletas, como producto terminado, por un laboratorio farmacéutico nacional en base a las técnicas analíticas propias del laboratorio que están basadas en la Farmacopea de los Estados Unidos versión 40 (USP 40), para ellos se trabajó con una muestra de 200 tabletas. IC A. de Loratadina de lote: 1091217. Los parámetros fisicoquímicos evaluados fueron: aspecto,. UI M. identificación, contenido, disolución y uniformidad de unidades de dosificación. Los. O. Q. resultados obtenidos de cada ensayo realizado fueron conformes de acuerdo al criterio de. Y. BI. aceptación para el producto terminado en mención. Se concluye que el producto terminado. IA. Loratadina 10 mg tabletas cumple con los criterios de aceptación fisicoquímicos. RM. AC. correspondientes.. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. PALABRAS CLAVES: Loratadina, control de calidad, análisis fisicoquímico.. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The objective of this report was to evaluate the physicochemical quality of Loratadine 10 mg tablets as a finished product by a national pharmaceutical laboratory based on the laboratory’s own analytical techniques that are present in the United States Pharmacopeia. IC A. version 40 (USP 40), for this reason, the sample was conformed of 200 Loratadine tablets. UI M. batch: 1091217. The physicochemical parameters evaluated: aspect, identification, content, uniformity and uniformity of dosage unit. The results of each test performed were according. BI. O. Q. to the acceptance criteria for the finished product before mentioned. It is concluded that the. Y. finished product Loratadine 10 mg tablets meets the corresponding physicochemical quality. FA. RM. AC. IA. standars.. BI BL. IO. TE. CA. DE. KEY WORDS: Loratadine, quality control, physicochemical analysis.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE. RESUMEN ......................................................................................................................................... i. INTRODUCCION.................................................................................................................... 1. UI M. I.. IC A. ABSTRACT .......................................................................................................................................ii. MATERIAL Y METODO ................................................................................................... 6. III.. RESULTADOS ................................................................................................................... 11. IV.. DISCUSION........................................................................................................................ 14. AC. IA. Y. BI. O. Q. II.. FA. RM. VI. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 17. DE. VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................... 18. BI BL. IO. TE. CA. ANEXOS ......................................................................................................................................... 21. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCION. La industria farmacéutica está constituida por numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de medicamentos para la salud humana y animal. Su fundamento es la investigación y desarrollo de medicamentos para prevenir o tratar las diversas enfermedades y alteraciones1.. IC A. La industria farmacéutica debe responder a las exigencias de los informes técnicos de la. UI M. Organización Mundial de la Salud (OMS) en Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), respecto a este marco de referencia, los laboratorios farmacéuticos se ven obligados a. BI. O. Q. implementar elementos correctivos y de control para que su producto cumpla con las. Y. especificaciones requeridas cuidando sus procesos para la obtención de la calidad en sus. AC. IA. productos2.. RM. El término calidad corresponde a productos o servicios excelentes, que satisfacen nuestras. DE. FA. expectativas y en ocasiones, las rebasan. Por este motivo la calidad se ha convertido en un. CA. punto de interés en la administración de las diferentes compañías del mundo, pues constituye. TE. un elemento de importancia en la decisión del cliente para la selección de un producto o. IO. servicio, y una vía para alcanzar el éxito organizacional y el crecimiento hacia mercados. BI BL. nacionales e internacionales3, 4.. La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre el producto, por eso la industria farmacéutica, al igual que otra industria, están sometidas a las reglas del mercado, que impone una exigencia de calidad; es por ello que el cliente en la actualidad busca que el producto que se dispone a comprar cumpla con unas serie de especificaciones y que haya sido producido bajo controles que aseguren su calidad, siguiendo normas, leyes y procedimientos nacionales e internacionales como: Farmacopea de los Estados Unidos. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. (USP), farmacopea Británica (BP); farmacopea Europea (EP), entre otras normas internacionales5,6.. En base al artículo 222° del Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de los Productos Farmacéutico, Dispositivos Médicos y Productos sanitarios, de la Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios: El análisis de la calidad de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y Productos. IC A. sanitarios sujetos a control se realiza en el Centro Nacional de Control de Calidad y. UI M. laboratorios autorizados pertenecientes a la red nacional de laboratorios oficiales de control. O. Q. de calidad. La disponibilidad de laboratorios oficiales de control de calidad que operen. Y. BI. eficientemente se considera esencial para el aseguramiento de la calidad de los. AC. IA. medicamentos7.. RM. Asegurar la calidad de un producto significa que tanto la materia prima como el producto en. FA. proceso y terminado tengan alertas que lancen procesos de control que activen la realización. DE. de inspecciones relacionadas con las características físicas del producto o proceso. TE. CA. productivo8.. BI BL. IO. Los procedimientos específicos a seguir para la realización de dichos análisis, se sujetan a lo dispuesto en las técnicas analíticas normalizadas o técnicas propias autorizadas por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) como autoridad Nacional de productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios (ANM), y guías generales para el control de calidad vigentes de productos sujetos a control. Los resultados son reportados mediante el documento técnico sanitario denominado informe de ensayo7.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La red oficial de Laboratorios de Control de Calidad de Productos Farmacéuticos y afines del sector salud, está integrado por los laboratorios oficiales acreditados y/o autorizados por el Instituto Nacional de Salud (INS), Organismo público Descentralizado del sector Salud. Los análisis son realizados de acuerdo con diversas pautas oficiales, como las técnicas indicadas por el fabricante y según normas nacionales e internacionales, aplicando el sistema de calidad basado en la ISO/IEC 17025 y las Buenas Practicas de Laboratorio (BPL) de la. IC A. OMS, en todos sus procesos 7.. UI M. Entre los fármacos que se analizan se encuentra la Loratadina, el cual es un antihistamínico. O. Q. oral de segunda generación con actividad selectiva sobre los receptores H1. La Loratadina. Y. BI. difiere de otras antihistaminas H1 por tener poca actividad sedante debido a su poca. IA. penetración en el sistema nervioso central y una baja afinidad por los receptores H1 del. RM. AC. sistema nervioso central, así como también la ausencia de efectos anticolinérgicos9.. FA. La Loratadina al igual que otras antihistaminas H1 no evita la liberación de histamina, sino. DE. compite con la histamina por los receptores H1, este antagonismo competitivo evita que la. CA. histamina se fije a su receptor y bloquea los efectos de la misma sobre los receptores del. BI BL. IO. TE. tracto digestivo, útero, grandes vasos y músculos bronquiales9, 10.. La Loratadina se absorbe bien por vía oral, después de su administración el comienzo de la acción antihistamínica tiene lugar entre 1 a 2 horas con efecto máximo entre las 1 – 12 horas y la duración de su efecto se extiende aproximadamente durante 24 horas. Cuando se administra con alimento, la absorción aumenta en un 40 – 50% aunque el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones máximas aumenta. La Loratadina tiene un porcentaje de unión a proteínas plasmáticas de 97% y se excreta en la leche materna por lo cual se recomienda evitar su consumo durante la lactancia. Este fármaco está clasificado dentro de la categoría B de riesgo para embarazo9,11. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La Loratadina está indicada para el alivio de los síntomas asociados a la rinitis alérgica y para el tratamiento de urticaria idiopática crónica. Loratadina está contraindicada en individuos que tengan hipersensibilidad al fármaco. La pequeña actividad anticolinérgica de las antihistaminas H1 en general puede resultar en un espesamiento de las secreciones bronquiales agravando los ataques agudos de asma, asimismo, la Loratadina puede ocasionar aletargamiento y somnolencia en algunos pacientes, por lo que estos deberán ser advertidos. IC A. del peligro una vez que se haya realizado la ingesta de este fármaco9, 10.. UI M. El control de calidad fisicoquímico del fármaco Loratadina involucra una inspección del. O. Q. aspecto, ensayos para la identificación, cuantificación del principio activo, Uniformidad de. Y. BI. unidades de dosificación de la forma farmacéutica y el análisis de la disolución del fármaco. AC. IA. para evaluar el desempeño del mismo12.. RM. Las pruebas de identificación proporcionan ayuda para verificar la identidad de los artículos,. FA. puede comprender uno o más procedimientos y debe cumplir todos los requisitos de todos. DE. los procedimientos especificados para satisfacer los requisitos de la prueba establecido en. CA. las normas oficiales. Cuando se incumple la especificación es indicador de rotulado. IO. TE. incorrecto o adulteración. Las pruebas de valoración determinan la cantidad de una sustancia. BI BL. específica (analito) contenida en una muestra12.. La prueba de uniformidad de unidades de dosificación se aplica principalmente a las formas farmacéuticas sólidas orales (tabletas y cápsulas), con el fin de medir el grado de variabilidad en el proceso de manufactura del medicamento 13.. El presente informe desarrolla el análisis fisicoquímico realizado a una muestra representativa de un lote de Loratadina 10 mg tabletas realizado en un laboratorio farmacéutico nacional; asimismo, se evidencia la responsabilidad e importancia del químico. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. farmacéutico al comprobar y avalar los ensayos realizados durante el control de calidad del medicamento, de esta forma se asegura la eficacia, seguridad y calidad del fármaco para satisfacer la necesidad para la cual ha sido destinado.. Objetivos Objetivo General:. Determinar los parámetros fisicoquímicos de Loratadina 10 mg tabletas como. IC A. . UI M. producto terminado, en los ensayos de aspecto, identificación, disolución,. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. uniformidad de unidades de dosificación y contenido.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y METODO. 2.1 Material. 2.1.1 Muestra problema Conformada por 200 tabletas de Loratadina 10 mg (producto terminado) perteneciente al lote: 1091217,. IC A. 2.1.2 Reactivos.  Estándar de Referencia Loratadina USP. UI M.  Éter etílico. Q.  Cloroformo. BI. O.  Dietilamina. Y.  Fosfato dibásico de potasio anhidro. IA.  Ácido clorhídrico. AC.  Acetonitrilo HPLC. RM.  Metanol HPLC. FA.  Ácido fosfórico. DE.  Agua purificada. CA. 2.1.3 Material de vidrio y porcelana. IO. TE.  Materiales de uso común en laboratorio. BI BL. 2.1.4 Otros.  Jeringas descartables de 10 mL.  Propipeta  Cubeta para Cromatografía en Capa Fina.  Calculadora Científica “CASSIO” 2.1.5 Equipos  Balanza Analítica “PRECISA” sensibilidad de 0,00001 g  Disolutor “HANSON”  Espectrofotómetro UV-VIS “PERKIN – ELMER”. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Cromatógrafo líquido de alta resolución HPLC “WATERS”  Baño Maria “JULABO”  Potenciómetro “METLER TOLEDO 2.2 MÉTODO14. 2.2.1. Toma de muestra. La muestra estuvo constituida por 200 tabletas de Loratadina 10 mg, las cuales fueron muestreados por el personal del área de muestreo y posteriormente fueron. Determinación de aspecto.. UI M. 2.2.2. IC A. derivados al área de fisicoquímica.. Se realizó por inspección visual a 20 tabletas de Loratadina sobre un fondo blanco. Q. y luz natural.. BI. O. Criterio de aceptación: Tableta de color blanco de forma circular biconvexa con. Identificación. IA. 2.2.3. Y. ranura en una de sus caras.. AC. 2.2.3.1 Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada. RM. Diluyente: Cloroformo y metanol (1:1). FA. Solución estándar: 4 mg/mL de Estándar de Loratadina USP en Diluyente. DE. Solución muestra: Se transfirió una cantidad de tabletas equivalentes a 20 mg de Loratadina, a un tubo de centrífuga. Se agregó 5 mL de diluyente, se mezcló. CA. durante 30 minutos y se llevó a centrifugar. Concentración nominal: 4 mg / mL.. TE. Criterio de aceptación: El valor Rf de la mancha principal obtenida a partir de. IO. la solución prueba se corresponde con el obtenido a partir de la solución estándar.. BI BL. 2.2.3.2 Identificación por cromatografía líquida de alta performance El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la solución estándar, según se obtiene por el método de ensayo de contenido. 2.2.4. Ensayo de Contenido Preparación de solución amortiguadora A: Fosfato dibásico de potasio 0,01 M (1,74 g/L de fosfato dibásico de potasio anhidro en agua) Preparación de solución amortiguadora B: Fosfato dibásico de potasio 0,6 M (105 g/L de fosfato dibásico de potasio anhidro en agua) Preparación de ácido clorhídrico 0,05 N: Transferir 500 mL de agua a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 83 mL de ácido clorhídrico y diluir con. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. agua a volumen. Transferir 50 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1000 mL y diluir con agua a volumen. Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y solución amortiguadora A (60:60:70). Ajustar con ácido fosfórico al 10% (transferir 7 mL de ácido fosfórico a un matraz volumétrico a 100 mL que contenga aproximadamente 50 mL de agua. Enfriar y diluir con agua a volumen) a un pH de 7,2. Diluyente: Transferir 400 mL de ácido clorhídrico 0,05 N y 80 mL de solución amortiguadora B a un matraz volumétrico de 1000 mL. Diluir con una mezcla de. IC A. acetonitrilo y metanol (1:1) a volumen. Solución estándar: 0,4 mg/mL de estándar de Loratadina USP en diluyente.. UI M. Solución muestra: Transferir 10 tabletas a un matraz volumétrico de 250 mL,. Q. agregar 100 mL de ácido clorhídrico 0,05 N y agitar durante 40 minutos o hasta. BI. O. que las tabletas se hayan desintegrado completamente. Agregar 75 mL de una. Y. mezcla de acetonitrilo y metanol (1:1) y 20 mL de Solución amortiguadora B, y. IA. mezclar durante 5 minutos. Diluir con una mezcla de acetonitrilo y metanol (1:1). Detector: UV 254 nm. FA. Modo: HPLC. RM. Sistema cromatográfico:. AC. a volumen.. DE. Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm. CA. Temperatura de la columna: 25 – 35 °C. TE. Velocidad de flujo: 1 mL/min. IO. Volumen de inyección: 15 µL. BI BL. Aptitud del sistema: Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de capacidad: no menos de 3,5 Factor de asimetría: no más de 1,7 Desviación estándar relativa: no más de 2,0 % Análisis Muestras: Solución estándar y solución muestra. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de Loratadina (C22H23ClN2O2) en la porción de tabletas tomada:. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 𝑟𝑢 𝐶𝑠 𝑅𝑒𝑠𝑢𝑙𝑡𝑎𝑑𝑜 = ( ) 𝑥 ( ) 𝑥 100 𝑟𝑠 𝐶𝑢 ru = respuesta del pico de la solución muestra rs = respuesta del pico de la solución estándar. Cs = Concentración del estándar de Loratadina USP en la solución estándar (mg/mL) Cu = Concentración nominal de Loratadina USP en la solución muestra (mg/mL) Criterio de aceptación: 90,0% - 110,0% Pruebas de desempeño. IC A. 2.2.5. UI M. 2.2.5.1 Disolución. Q. Medio: Ácido clorhídrico 0,1 N; 900 mL.. O. Aparato 2: 50 rpm. BI. Tiempo: 60 minutos. IA. Y. Solución estándar: Pesar 28 mg de estándar de Loratadina USP y transferir a un. AC. matraz volumétrico de 100 mL, disolver y aforar con medio de disolución.. RM. Solución muestra: Una porción filtrada de la solución en análisis. Condiciones instrumentales:. FA. Modo: UV-Vis. DE. Longitud de onda analítica: máxima absorbancia a aproximadamente 280 nm.. CA. Análisis:. TE. Muestras: Solución estándar y solución muestra.. IO. Calcular la cantidad disuelta de Loratadina (C22H23ClN2O2) como porcentaje de. BI BL. la cantidad declara: 𝐴𝑢 1 𝑅𝑒𝑠𝑢𝑙𝑡𝑎𝑑𝑜 = ( ) 𝑥 𝐶𝑠 𝑥 𝐷 𝑥 𝑉 𝑥 ( ) 𝑥 100 𝐴𝑠 𝐿. Au = absorbancia de la solución muestra As = absorbancia de la solución estándar Cs = concentración de estándar de Loratadina USP en la solución estándar (mg/mL) D = factor de dilución de la solución muestra (de ser necesario) V = volumen de Medio, 900 mL L = cantidad declarada (mg/ tableta). 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Criterio de aceptación: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de Loratadina (C22H23ClN2O2). 2.2.5.2 Uniformidad de unidades de dosificación: Se procedió a valorar 10 unidades individualmente procediendo de la misma manera que en el ensayo de contenido. El cálculo del valor de aceptación se trabaja en base a lo establecido en la USP 40 (Anexo 1). Criterio de aceptación: AV ≤ L1% (L1% = 15,0%). IC A. 2.3 TRATAMIENTO DE DATOS Y PRESENTACION DE RESULTADOS. UI M. Todos los datos obtenidos serán presentados en tablas de doble entrada mediante. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. la hoja de cálculo.. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Tabla 1: Ensayo de aspecto realizado a lote de Loratadina 10 mg tabletas analizado en un laboratorio farmacéutico nacional. Ensayo. Criterio de aceptación. Resultado. Tableta de color blanco de forma circular biconvexa. Conforme. IC A. Aspecto. UI M. con ranura en una de sus. BI. O. Q. caras. IA. Y. Tabla 2: Ensayo de identificación realizado al lote de Loratadina 10 mg tabletas. RM. AC. analizado en un laboratorio farmacéutico nacional. Criterio de aceptación. Identificación por. El valor Rf de la mancha principal. cromatografía en. obtenida a partir de la solución de. DE. CA. prueba se corresponde con el. TE. capa delgada. Resultado. FA. Ensayo. Conforme. BI BL. IO. obtenido a partir de la solución estándar.. Identificación por. El tiempo de retención del pico. cromatografía. principal de la solución muestra. líquida de alta. corresponde al de la solución. performance. Conforme. estándar, según se obtienen en la valoración.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 3: Valoración por cromatografía líquida de alta performance realizado al lote de Loratadina 10 mg Tabletas analizado en un laboratorio farmacéutico nacional. Ensayo. Criterio de aceptación. Resultado. Valoración por. No menos de 9,00 mg/tableta y no. 10,00 mg/ tableta. cromatografía. más de 11,00 mg/tableta.. (100,00%). líquida de alta. (90,00% – 110.00%). Q. UI M. IC A. performance. BI. O. Tabla 4: Ensayo de disolución realizado al lote de Loratadina 10 mg Tabletas. IA. Y. analizado en un laboratorio farmacéutico nacional. Criterio de aceptación. FA. RM. AC. Ensayo. Resultado M1 = 101% M2 = 97%. No menos de 80% (Q) de la. DE. M3 = 108%. cantidad declarada de Loratadina M4 = 104%. CA. Disolución. TE. (C22H23ClN2O2).. IO. M5 = 102%. BI BL. M6 = 97% 102%. Promedio (%). M= Muestra. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 5: Ensayo de Uniformidad de unidades de dosificación realizado al lote de Loratadina 10 mg Tabletas analizado en un laboratorio farmacéutico nacional. Ensayo. Criterio de aceptación. Resultado M1 = 104,2% M2 = 104,6% M3 = 100,7%. IC A. M4 = 97% Uniformidad de AV ≤ L1%. UI M. M5 = 106,7%. Unidades de. M6 = 100,4%. Q. (L1% = 15,0%). O. dosificación. FA. RM. AC. IA. Y. BI. M7 = 103,4%. M9 = 104,6% M10 =102,8% 7,7. TE. BI BL. IO. M= Muestra. CA. DE. VALOR DE ACEPTACION (%AV). M8 = 101,6%. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. DISCUSION. La calidad de un producto farmacéutico está determinada por su identidad, pureza, contenido y otras propiedades que influyen en su eficacia, seguridad y estabilidad. Los ensayos fisiquicoquimicos que se realizaron siguieron las metodologías establecidas en las técnicas analíticas propias del laboratorio, las cuales se basan en la farmacopea USP 40.. IC A. En la tabla 1 se presentan los resultados del ensayo de Aspecto, el cual se realiza por. UI M. inspección visual y mediante luz artificial a 20 tabletas del producto terminado, las cuales. Q. cumplen en su totalidad con el criterio de aceptación enunciado y son conformes. El aspecto. BI. O. de los comprimidos es de importancia vital, un proceso de manufactura validado debe. IA. Y. producir tabletas iguales en color, peso, dureza, concentración del principio activo15.. AC. En la tabla 2 se presenta los resultados de los ensayos de identificación, la monografía. RM. específica para Loratadina en tabletas establece que debe cumplir los ensayos de. DE. FA. identificación por Cromatografía en capa delgada e identificación por cromatografía líquida. CA. de alta performance.. TE. Para la identificación por cromatografía en capa fina el criterio de aceptación establece que. BI BL. IO. el factor de retención (Rf) de la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la solución estándar. El Rf es el cociente entre la distancia que recorre la muestra desde el punto de aplicación y la distancia recorrida por el disolvente hasta el frente del eluyente, haciendo uso del estándar de referencia16,17 El valor Rf depende de diferentes factores tales como el tipo de absorbente, eluyente, así como las condiciones cromatografías como temperatura y saturación de la cámara cromatografía. Una vez que la fase móvil haya recorrido ¾ de la placa, se retira y se deja secar y posteriormente se observan las manchas bajo una lámpara de luz UV de longitud de. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. onda corta (254 nm) y larga (365 nm), y se procede a medir las distancias recorridas para calcular el Rf. En el ensayo realizado se determinó que el Rf de la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la solución estándar.18. Al realizarla identificación por HPLC (Cromatografía liquida de Alta performance) se determina que el tiempo de retención (Rt) del pico principal de la solución muestra. UI M. IC A. corresponde al de la solución estándar, lo cual da conformidad a este ensayo. Este método analítico (HPLC) se basa en la similitud del tiempo de retención de la muestra. BI. O. Q. problema y estándar de referencia. El tiempo de retención de los componentes de la muestra. Y. y estándar de referencia dependen de su naturaleza, de la composición de la fase estacionaria. AC. IA. y de la fase móvil y se considera una propiedad característica de dichos compuestos bajo. RM. determinadas condiciones.. FA. En la tabla 3 se muestra el resultado obtenido durante la prueba de contenido de Loratadina. DE. 10 mg tabletas en el lote analizado, encontrándose conforme dentro de los criterios de. CA. aceptación establecidos por la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 40) que señala que. IO. TE. el producto terminado debe contener no menos del 90,00% y no más de 110,00% de la. BI BL. cantidad de Loratadina declarada. El resultado fue del 10,0 mg de Loratadina por tableta el cual representa el 100,00% de la cantidad de Loratadina declarada. La cuantificación es el proceso por el cual se termina la concentración desconocida de un compuesto. El método usado para la determinación de Loratadina tabletas fue por HPLC, este método implica inyectar una serie de concentraciones conocidas de la solución estándar en el equipo de HPLC. Estas soluciones de concentración conocida presentan picos característicos que se correlacionan con la concentración de muestra problema que también es inyectada19, 20. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La determinación del facto de asimetría o facto de cola también es uno de los parámetros para evaluar la aptitud del sistema a través de la medida de la simetría del pico (no es más de 1,7); este valor suele aumentar mientras la medida de la asimetría es más pronunciada. El valor de asimetría para el lote analizado fue de 1,1. En la tabla 4 se presentan los resultados para el ensayo de disolución del producto terminado de Loratadina tabletas, el cual especifica en su criterio de aceptación que ningún resultado. IC A. debe ser menor a 80% de la cantidad declarada de Loratadina. Los resultados se encontraron. UI M. conformes respecto a la especificación dada por la farmacopea de los Estados Unidos ( USP. O. Q. 40).. BI. El ensayo de disolución se emplea para determinar el comportamiento de la disolución de. IA. Y. los principios activos contenido en su forma farmacéutica sólida de uso oral. La absorción. AC. de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de. RM. su liberación, solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad al. DE. FA. fármaco por parte del tracto gastrointestinal18.. CA. La tabla 5 muestra los resultados obtenidos durante el ensayo de Uniformidad de unidades. TE. de dosificación de 10 tabletas de Loratadina. El criterio de aceptación establece que el. BI BL. IO. porcentaje de valor de aceptación (AV%) debe ser menor o igual a 15%. El valor determinado para el lote de Loratadina tabletas analizados establece un valor de AV% igual a 7,7 por lo cual se da la conformidad al producto terminado13. El ensayo de uniformidad de unidades de dosificación es el examen para determinar la variabilidad de cantidad de principio activo presente en las unidades que sirven de muestra de un determinado lote. El resultado obtenido demuestra la buena calidad del proceso de manufactura implementado por el laboratorio fabricante 13.. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. CONCLUSIONES. 1. Se determinaron los parámetros fisicoquímicos del Loratadina 10 mg tabletas fueron: el aspecto de tableta de color blanco de forma circular biconvexa con ranura en una de sus caras; el valor del Rf y del Rt de la muestra corresponde con el estándar;. IC A. en el ensayo de contenido se cuantificó un 100% de lo declarado de Loratadina, el. UI M. ensayo de disolución dio un resultado de 102% de Loratadina disuelta y en el ensayo. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. de Uniformidad de unidades de dosificación el valor de aceptación fue de 7,7%.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Keith T. Industria farmacéutica. Enciclopedia de salud y seguridad en el trabajo [Internet]. Estados Unidos: Pacífico; 2016 [Fecha de acceso 4 de junio de 2019]. Disponible. en:. https://www.insst.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/TextosOnline/EnciclopediaOIT/ tomo3/79.pdf. IC A. 2. Rodriguez Z, Valbuena F. Diseño de un sistema de gestión de calidad para un. UI M. laboratorio farmacéutico colombiano con énfasis en el proceso de investigación y. Q. desarrollo. Usergioarboleda; 2016 [Fecha de acceso 4 de junio de 2019]. Disponible en:. BI. O. https://repository.usergioarboleda.edu.co/bitstream/handle/11232/742/Dise%C3%B1o%20. Y. de%20un%20sistema%20de%20gesti%C3%B3n%20de%20calidad%20para%20un%20laborat. AC. IA. orio%20farmace%C3%BAtico%20colombiano.pdf?sequence=1&isAllowed=y. RM. 3. Romero M. Desarrollo de nuevas metodologías analíticas en el control de calidad de la. FA. industria farmacéutica. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad autónoma de. DE. Barcelona 2007; [Fecha de acceso 4 de junio de 2019]. Disponible en:. CA. https://www.tdx.cat/handle/10803/3127. IO. TE. 4. Farmacéutica y medicamentos. [Fecha de acceso 5 de junio de 2019]. Disponible en:. BI BL. https://colaboracion.dnp.gov.co/CDT/Desarrollo%20Empresarial/Farmaceuticos.pdf. 5. Alvarez, S. Estándares de Calidad en los ensayos clínicos: ISO 9001 Buena Práctica clpinica. Rev Cubana Faarm. 2005. [Fecha de acceso 5 de junio de 2019]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152005000300011 6. Organización Mundial de la Salud. Módulos Básicos de Entrenamiento en Buenas Prácticas de Manufactura. [Fecha de acceso 5 de Junio de 2019]. Disponible en: http://www1.paho.org/hq/dmdocuments/2008/VConferencia-Buenas-practicasmanufactura.pdf. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 7. Instituto Nacional de Salud. Ensayos de control de calidad. Ministerio de Salud. Lima. 2011.. [. Fecha. de. acceso. 5. de. Junio. de. 2019].. Disponible. en:. https://web.ins.gob.pe/es/control-de-calidad-de-medicamentos/acerca-del-cncc/serviciosdel-cncc/ensayos-de-control-de-calidad. 8. Escudero M. El proceso productivo en la industria farmacéutica. Automatización y componentes. España. Whitepaper, 2016. P.1 – 4.. IC A. 9. Flores, J. Farmacología Humana. 6° ed.España: El Sevier Masson.2014. p 310 – 312. UI M. 10. Sociedad Iberoamericana de Información Científica. Diagnóstico y Tratamiento de. Q. Rinitis Alérgica. Argentina. SIIC. 2015 [ Fecha de acceso 5 de Junio de 2019].. BI. O. Disponible en:. Y. https://www.siicsalud.com/pdf/gd_rinitis_80615.pdf. de. acceso. 5. de. Junio. de. 2019].. Disponible. en:. RM. [Fecha. AC. IA. 11. Pereira A, Guía de Clasificación Teratogénica FDA. Teva Pharmaceuticals. Chile.2012.. FA. https://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:5xBp2oo24soJ:https://www.doct. DE. oraugustopereira.com/app/download/5787150225/fda.pdf+&cd=1&hl=es-. CA. 419&ct=clnk&gl=pe. TE. 12. Timothy F, René B. Unites States Pharmacopeia. 40 Ed. EE.UU. Unitet States. BI BL. IO. Pharmacopeial Convention; 2017. 13. Pérez E, Morales K. Prueba comparativa de uniformidad de contenido en tabletas de teofilina (150 mg/tab) de dos casas farmacéuticas en Costa Rica. Tecnología en Marcha[Internet].2013. [ Fecha de acceso 5 de junio de 2019]. 27(2). 51 -57. Disponible en: https://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:z3dCZ8U3Ib4J:https://dialnet.uni rioja.es/descarga/articulo/4835429.pdf+&cd=1&hl=es-419&ct=clnk&gl=pe. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 14. United State Pharmacopoeia. 40 Farmacopea de los Estados Unidos de América. Rockville; The United States Pharmacopeial Convention. 2017. Volumen 3. pp: 54765478 15. Carreño P. Control de calidad de producto terminado. Facultad de Química y Farmacia. Universidad de Valparaíso. 2009. [Fecha de acceso 5 de junio de 2019]. Disponible en: https://es.escrib.com/doc/62615153/control-calidad-tabletas. IC A. 16. Cromatografía en capa fina. [Fecha de acceso 5 de junio de 2019]. Disponible en:. UI M. http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/M.Cromatogrficos_6700.pdf. Q. 17. Jesús, V. Separación de componentes por cromatografía en capa fina. Departamento de. BI. O. Bioquímica y Biología Molecular. [Fecha de acceso 5 de junio de 2019]. Disponible en:. Y. https://www.uam.es/docencia/jppid/documentos/practicas/actuales/guion-p6.pdf. AC. IA. 18. United State Pharmacopoeia. 40 Farmacopea de los Estados Unidos de América.. RM. Rockville; The United States Pharmacopeial Convention. 2017. Volumen 2. Capitulo. FA. 201 Cromatografia.. DE. 19. Universidad Nacional de Venezuela. Guia de cromatografía. Escuela de Química.. CA. Facultad de Ciencia instrumental Analítica. Caracas 2008. [Fecha de acceso 5 de junio 2019].. Disponible. en:. IO. TE. de. BI BL. http://www.ciens.ucv.ve:8080/generador/sites/LIApregrado/archivos/Guia%20para%20cro matografia.pdf. 20. Cromatografía líquida de alta resolución. [Fecha de acceso 5 de junio de 2019]. Disponible en: http://tesis.uson.mx/digital/tesis/docs/19630/Capitulo2.pdf. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. ANEXOS. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 01: Cálculo del valor de aceptación para la prueba de Uniformidad de unidades de. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. dosificación.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 02: Cálculo de Rf de prueba de cromatografía en capa fina..  Distancia recorrida del solvente: 15 cm  Distancia recorrida de Estándar de loratadina: 6,7 cm  Distancia recorrida de muestra problema de lote 1091217: 6,7 cm. IC A. 6,7 𝑐𝑚 = 0,4467 15 𝑐𝑚. BI. O. Q. UI M. 𝑽𝒂𝒍𝒐𝒓 𝑹𝒇 𝒅𝒆 𝒆𝒔𝒕𝒂𝒏𝒅𝒂𝒓 𝒅𝒆 𝒓𝒆𝒇𝒆𝒓𝒆𝒏𝒄𝒊𝒂 =. 6,7 𝑐𝑚 = 0,4467 15 𝑐𝑚. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. 𝑽𝒂𝒍𝒐𝒓 𝑹𝒇 𝒅𝒆 𝒎𝒖𝒆𝒔𝒕𝒓𝒂 𝒑𝒓𝒐𝒃𝒍𝒆𝒎𝒂 =. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 2: Cálculo de valoración por método de Cromatografía líquida de Alta Resolución. Estándar 1. Estándar 2. Muestra problema 1. Muestra problema 2. Inyección 1. 12468955,29. 12948951.86. 12656547.44. 12579347.12. Inyección 2. 12413752.38. 12783278.76. 12642457.56. 12489773.96. Inyección 3. 12473102.18. 12900868.04. -. -. Inyección 4. 12478105.74. -. -. -. Inyección 5. 12475674.78. -. -. -. Promedio. 12461918.07. 12877699.55. 12649502.5. Desviación estándar relativa. 0.02. 0.66. UI M. IC A. Inyecciones. 0.51. BI. O. Q. 0.08. 12534560.54. AC. IA. Y. Muestra problema 1:. 𝐴𝑚1. . 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑖𝑛𝑎 (𝑚𝑔) =. . 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑖𝑛𝑎 (𝑚𝑔) =. . 𝑪𝒂𝒏𝒕𝒊𝒅𝒂𝒅 𝒅𝒆 𝒍𝒐𝒓𝒂𝒕𝒂𝒅𝒊𝒏𝒂 (𝒎𝒈) = 𝟏𝟎. 𝟐𝟗𝟕𝟏𝟏. 𝑥 [ ]𝑠𝑡𝑑𝑙𝑜𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑖𝑛𝑎 𝑥 𝐹𝑑𝑖𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛. 12649502.5 12461918.1. 𝑥 0.40577638 𝑥 25. IO. TE. CA. DE. FA. RM. 𝐴𝑠𝑡. BI BL. Muestra problema 2:. . 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑖𝑛𝑎 (𝑚𝑔) =. 𝐴𝑚1. . 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑖𝑛𝑎 (𝑚𝑔) =. 12534560.5. . 𝑪𝒂𝒏𝒕𝒊𝒅𝒂𝒅 𝒅𝒆 𝒍𝒐𝒓𝒂𝒕𝒂𝒅𝒊𝒏𝒂 (𝒎𝒈) = 𝟏𝟎. 𝟐𝟎𝟑𝟓𝟒. 𝐴𝑠𝑡. 𝑥 [ ]𝑠𝑡𝑑𝑙𝑜𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑖𝑛𝑎 𝑥 𝐹𝑑𝑖𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛. 12461918.1. 𝑥 0.40577638 𝑥 25. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.



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