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Lesión renal aguda temprana en pacientes adultos con lesiones eléctricas score de predicción

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PREDICCION DE LESION RENAL AGUDA

(2)

LESION RENAL AGUDA TEMPRANA EN PACIENTES ADULTOS

CON LESIONES ELECTRICAS. SCORE DE PREDICCION.

NORBERTO NAVARRETE ALDANA. MD

Tesis presentada a la Facultad de Medicina como requisito parcial para optar al Grado de

Maestría en Epidemiología Clínica Pontificia Universidad Javeriana

(3)

Comité de tesis.

(4)

TABLA DE CONTENIDO

RESUMEN

1. INTRODUCCIÓN 1

2. MARCO TEÓRICO 3

2.1 Estrategia de búsqueda 3

2.2 Fisiopatología de la lesión térmica 5

2.3 Lesión renal aguda en el paciente quemado. 7

2.4 La lesión térmica por electricidad. 9

2.5 Rabdomiolisis y falla renal. 11

2.6 Creatinquinasa como marcador de rabdomiolisis 12

3. OBJETIVOS 13

3.1 General 13

3.2 Específicos 13

4. MÉTODOS 14

4.1 Tipo de estudio 14

4.2 Determinación de Poblaciones 14

4.3 Criterios e Inclusión y exclusión 14

4.4 Enumeración y definición de variables 15

4.5 Diseño y consideraciones de la muestra 19

4.6 Procedimiento de recolección de datos 21

4.7. Descripción del Análisis estadístico. 22

4.7.1 Análisis Univariable 24

4.7.2 Evaluación de la Colinealidad 24

(5)

4.7.4 Construcción del modelo 25

4.7.5 Diagnostico del modelo 26

4.7.6 Evaluación del modelo 26

4.7.7 Validación del modelo 28

4.7.8 Formula de regresión pronostica 28

4.7.9 Puntaje pronostico 29

4.8. Consideraciones éticas 30

5. RESULTADOS 32

5.1 Análisis exploratorio de los datos y estadística descriptiva 32 5.1.1 Variable dependiente (variable de resultado) 33

5.1.2 Variables predictores (covariables) 33

5.2 Evaluación de los supuestos en la regresión logística 36

5.3 Proceso de derivación del modelo 37

5.3.1 Paso uno 38

5.3.2 Paso dos 38

5.3.3 Paso tres 40

5.3.4 Paso cuatro 41

5.3.5 Paso cinco 41

5.3.6 Paso seis 51

5.4 Evaluación del ajuste del modelo 53

5.4.1 Diagnostico del modelo. 53

5.4.2 Medidas de resumen de Bondad de Ajuste 60

5.4.2 Evaluación de la capacidad discriminativa 60

5.5 Validación del modelo 64

(6)

5.6.1 Formula de Regresión 65

5.6.2 Escala de predicción 66

6. DISCUSION 69.

CONCLUSIONES 75

BIBLIOGRAFIA 76

ANEXOS. 90

(7)

LISTA DE TABLAS

Tabla 1. Definición conceptual y operativa de la variable dependiente o el desenlace. 16

Tabla 2. Creatinina basal estimada según la edad, raza y género. 17

Tabla 3. Definición conceptual y operativa de las variables en estudio. 18

Tabla 4. Distribución del número de pacientes incluidos, por año de atención. 32

Tabla 5. Características basales de la población en estudio. 34

Tabla 6. Análisis de Colinealidad de las variables continuas. 36

Tabla 7. Estimación de coeficientes y OR de cada covariables en el modelo simple 38

Tabla 8. Resultados del ajuste del modelo con todas las covariables significativas

incluidas 39

Tabla 9. Coeficientes y aporte de las covariables incluidas en el primer modelo

multivariable reducido 39

Tabla 10. Análisis del diseño de variable por cuartiles de %ASCQ(x) del modelo

(8)

Tabla 11: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de %ASCQ(x) 44

Tabla 12. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo

multivariable “preliminar” de efectos principales. 45

Tabla 13: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de Edad(x) 46

Tabla 14. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo

multivariable “preliminar” de efectos principales. 48

Tabla 15. Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de CPKmáx(x) 49

Tabla 16. Razón de verosimilitud y significancia de adicionar posibles interacciones

al modelo de efectos principales. 51

Tabla 17. Resultados de ajustar la variable de interacción SndCompart*Edad(x) en el

modelo de efectos principales 52

Tabla 18. Características clínicas de 8 patrones de covariables con valores elevados de 4

estadísticos diagnósticos. 58

(9)

Tabla 20. Tabla de clasificación basada en el modelo de regresión logística multivariable. Usando un punto de corte P(y) = 0.5 61

Tabla 21. Comparación de los coeficientes del modelo final y del bootstrap. 65

Tabla 22. Coeficientes ajustados y contraídos (shrinkage) del modelo logístico

multivariable de tAKI 66

Tabla 23. Distancia de cada categoría con respecto a su categoría base en cada covariable, en términos de unidades de regresión 67

Tabla 24. Clasificación del puntaje de riesgo y probabilidad estimada y observada de

(10)

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Distribución de la edad de los lesionados eléctricos 35

Figura 2. Distribución de porcentaje de área de superficie corporal quemada. 35

Figura 3: Tendencia lineal de logit tAKI por categorías de la covariable Edad(x) 37

Figura 4: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la

covariable %ASCQ(x). 42

Figura 5. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por

cuartiles vs los puntos medios de %ASCQ(x). 43

Figura 6: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable %ASCQ(x), en

el modelo ajustado multivariable. 44

Figura 7: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la

covariable Edad(x). 45

Figura 8. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por

cuartiles vs los puntos medios de Edad(x) 46

Figura 9: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable Edad(x), en el

(11)

Figura 10: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a

la covariable CPKmax(x). 47

Figura 11. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por cuartiles vs los puntos medios de CPKMax(x). 48

Figura 12: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable CPKmáx(x),

en el modelo ajustado multivariable. 49

Figura 13: Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 54

Figura 14: Grafica de ΔD versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 55

Figura 15: Grafica de h versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 55

Figura 16: Grafica de Δβ ̂ versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 56

Figura 17. Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado, con el

tamaño del símbolo proporcional a Δ�.̂ 57

Figura 18. Determinación de punto de corte para correcta clasificación, en el modelo de

predicción tAKI 62

(12)

Figura 20. Histograma de probabilidades estimadas para el modelo logístico multivariable ajustado, según la presencia del tAKI. 63

Figura 21. Distribución de tAKI vs Probabilidad estimada de tAKI en el modelo

logístico multivariable ajustado 64

(13)

RESÚMEN

(14)
(15)

ABSTRACT

Introduction: Acute Kidney injury (AKI) in burn patients expressed by transient oliguria and/or minor acute creatinine elevations is associated with increased mortality. In electrical injuries, destruction of deeper structures produce rhabdomyolysis syndrome. Acute kidney injury associated with myoglobinuria is the most serious complication of rhabdomyolysis, and it may be life-threatening. The main goal of this study was to establish the incidence to early AKI (eAKI) in the first week post electric trauma and to develop and validate a prediction risk score (PRS). Methods: A Retrospective cohort study for adult patients admitted within the first 48 hours post electrical burns, between January 2007 and December 2013 was used. The outcome was defined for AKI Network criteria. A multiple logistic regression model was used. A PRS for estimating eAKI was developed using regression shrunk coefficients. Results:

(16)

AGRADECIMIENTOS

A mi esposa e hija, Lina María y María José, por aceptar pacientemente mi compromiso académico y permitirme compartir el tiempo de ellas con las obligaciones asistenciales, clínicas y académicas. Gracias a su comprensión, hoy puedo culminar esta etapa en mi vida.

A mis padres por enseñarme el valor del sacrificio, el trabajo arduo, la importancia del estudio y la responsabilidad.

A todos mis profesores, y de manera especial a la profesora María Nelcy Rodríguez por sus observaciones y su apoyo en el desarrollo y presentación de esta tesis de Maestría.

(17)

1

1. INTRODUCCIÓN

Los lesiones térmicas se caracterizan en su fase inicial por un estado hiperadrenérgico, activación proinflamatoria, disfunción endotelial, hemodilución y disminución de la presión oncótica tisular, ls cuales producen un estado de hipovolemia tanto relativa como absoluta que predispone al desarrollo de lesión renal aguda (1-3). La incidencia de falla renal es muy variable dado la utilización de múltiples criterios para su diagnóstico y es la misma razón por la cual los reportes de mortalidad varían entre un 50% hasta un 100% según los grupos estudiados (4-13).

Las quemaduras por electricidad son un serio problema en nuestro país. En un trabajo recientemente presentado, la electricidad fue reportada como la principal causa de muerte por quemaduras en Colombia (14). En las lesiones eléctricas, además de las características anteriormente descritas, se presenta un daño muscular profundo y liberación de productos de degradación del miocito al torrente sanguíneo denominado rabdomiolisis, el cual no se correlaciona con la extensión de las quemaduras en su superficie (15-18). Ante la severidad del daño muscular, se presenta un alto número de amputaciones que varían entre el 11% - 49.6% (19-27). Este tipo de lesiones afecta principalmente a la población joven (14) con un muy bajo porcentaje de retorno a sus actividades laborales previas (28).

(18)

2

obstrucción tubular renal asociada a la liberación de mioglobina (31). El desarrollo de lesión renal aguda en los pacientes quemados está asociado con un mal pronóstico, con una mortalidad que varía entre un 50% a 100% (4-13, 32, 33).

(19)

3

2. MARCO TEÓRICO

2.1 Estrategia de búsqueda

Al momento de presentar el protocolo de investigación, se realizó una búsqueda bibliográfica en las siguientes bases de datos.

1. Cochrane Injuries Group Specialised Register (searched 28 Nov 2011), 2. Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2012). 3. MEDLINE (Ovid). Desde 1950 a Septiembre 2012.

4. EMBASE (Ovid). Desde 1980 a Septiembre 2012.

5. ISI Web of Science: Science Citation Index Expanded (SCIEXPANDED) (1970 a Noviembre de 2012),

6. PubMed [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/]. Búsqueda Septiembre de 2012. 7. SciELO. Scientific electronic library online

Durante la búsqueda en PubMed, para determinar la población de estudio, la cual es pacientes con lesiones térmicas, se utilizaron los siguientes términos MeSH: “Burns” y "Burns, Electric" [Mesh] y se amplía la búsqueda no limitada así: "burns"[All Fields].

(20)

4

Con respecto al desenlace en estudio, que corresponde a la presencia de lesión renal, se utilizaron los siguientes términos MeSH: "Acute Kidney Injury"[Mesh]; Además se realizó busqueda no limitada así: "acute kidney injury"[MeSH Terms] OR ("acute"[All Fields] AND "kidney"[All Fields] AND "injury"[All Fields]) OR "acute kidney injury"[All Fields] OR ("acute"[All Fields] AND "renal"[All Fields] AND "injury"[All Fields]) OR "acute renal injury"[All Fields]

Con respecto a la metodología necesaria para derivar un score de predicción, se amplió la búsqueda con las siguientes palabras ((((prediction model)) OR (prediction rule)) OR (prediction score)) OR (risk score).

(21)

5

de un estudio que evaluara la incidencia de lesión renal aguda y que determinara los factores relacionados o predictores de su presencia.

2.2 Fisiopatología de la lesión térmica

La lesión térmica por electricidad presenta un reto para el médico e instituciones de salud que enfrentan a un paciente considerado como politraumatizado, con lesiones dolorosas y heridas visualmente impactantes. Las quemaduras eléctricas representan desde un 3% del total de pacientes hospitalizados en unidades de quemados en Estados Unidos (16) hasta un 20% en centros especializados de la india (17).

En las quemaduras por exposición a elementos calientes (agua, sólido o llama) la exposición térmica produce daño por coagulación de proteínas de la matriz dérmica en

la llamada “lesión física térmica directa”. Aun cuando se retire del estímulo de calor, la lesión térmica puede continuar por 6-12 horas, producida por el calor residual persistente y no disipado adecuadamente por la piel. A esta lesión se le llama “lesión

física térmica indirecta”. En forma temprana y casi simultánea, se presenta una “Fase

(22)

6

respuesta produce un estado de hipovolemia relativa y absoluta secundaria a varios procesos fisiopatológicos. Entre los procesos más característicos de este tipo de lesión se encuentra la vasodilatación sistémica, aumento de la permeabilidad endotelial con desplazamiento de líquido intravascular al intersticio; La disminución de la presión oncótica por hemodilución secundaria a la reanimación hídrica, pérdida de albúmina y disminución de su síntesis hepática; aumento inicial de la presión hidrostática y la respuesta inflamatoria secundaria a mediadores inflamatorios de leucocitos, macrófagos y plaquetas (2). Todos los factores anteriormente descritos puede alcanzar estados tan severos que se manifiestan como un estado de shock hipovolémico y la muerte.

Los pacientes con lesiones por electricidad, quienes presentan lesiones profundas con un mecanismo de lesión similar al denominado síndrome de aplastamiento, presentan un mayor número de procedimientos quirúrgicos (20-27), alta posibilidad de complicaciones y mayores estancias hospitalarias en comparación a quemaduras de otras causa (35), además presentan rehabilitación prolongada y presencia de secuelas anatómicas o psicológicas que pueden producir dificultad para reasumir su actividad productiva y social previa (19, 28).

(23)

7

2.3 Lesión renal aguda en el paciente quemado.

El concepto de falla renal aguda ha sido debatido en los últimos años, a raíz de la evidencia que informa que en forma independiente, un compromiso leve de la función renal manifestada por cambios en el volumen urinario o en la función renal, determinan un peor pronóstico en los pacientes. En el estudio de Chertow, et al (36), se demostró que pequeños cambios de creatinina de 0.3 mg/dl, son asociados a mayor mortalidad. Las posibles razones que pueden explicar el por qué, pequeños cambios en la función renal pueden ser asociados a peor pronóstico, pueden estar relacionados a la sobrecarga hídrica, presencia de acidosis, alteración de electrolitos, retención de urea, retención de productos relacionados, anemia y aumento de las infecciones (37).

Se ha determinado que además de la alteración de la perfusión renal como causa de la lesión renal, existe un proceso inflamatorio en donde la disfunción endotelial, alteración de la coagulación, respuesta inflamatoria sistémica y stress oxidativo son también responsables de la lesión renal, principalmente en los pacientes con sepsis (38, 39). En este mismo sentido, patologías como el Síndrome de Dificultad Respiratoria del Adulto (SDRA), el síndrome de respuesta inflamatoria sistémico (SIRS), la presencia de sepsis, y el desarrollo de síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) (40), pueden explicar el desarrollo de AKI entre un 24.4% a 35.7% (32, 33, 41).

(24)

8

literatura (42), motivo por el cual, la incidencia de falla renal aguda en las Unidades de Cuidado intensivo era tan variable como del 1% al 25% (43).

Se han realizado esfuerzos para unificar el criterio diagnóstico y los estados de gravedad de la lesión renal aguda. El primer esfuerzo fue realizado por el Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group grupo (44) quienes acuñaron el termino RIFLE (acromino de las palabras Risk, Injury, Failure, Loss and End-Stage Renal Disease); para referirse a las diferentes clases de severidad. Las 3 primeras letras se relacionan a compromiso agudo (R, I, F) y las dos últimas como compromiso final (L, E). Los 3 primeros grados de severidad son determinados por cambios en la creatinina y el volumen urinario. Múltiples estudios se han realizado evaluando la clasificación RIFLE. En uno de los primeros estudios Uchino, et al (45) demostró una relación lineal entre la severidad de la clasificación y la mortalidad. Pacientes clasificados como “R”, tenían más de 3 veces mayor mortalidad que los pacientes sin AKI. Pacientes con clasificación “I” tenían cerca de 2 veces mayor mortalidad que los pacientes con clasificación “R”. Los pacientes clasificados como “F” tenían 10 veces mayor mortalidad intrahospitalaria que los pacientes sin AKI.

The Acute Kidney Injury Network (AKIN) group (46), definió en forma más reciente

(25)

9

sérica de más de o igual a 50% (1,5-veces el nivel basal), o una reducción en la producción de orina (oliguria documentado de menos de 0,5 ml/kg por hora durante más de seis horas”. Esta definición clasifica a los pacientes en 3 estados de gravedad. Los pacientes con terapia de remplazo renal son clasificados como AKIN-3. Esta escala es una modificación de los criterios RIFLE (44). La clasificación AKIN no utiliza como criterio la tasa de filtración glomerular pero utiliza un cambio mínimo de creatinina basal pues se ha demostrado que pequeños cambios en la creatinina están relacionados con desenlaces adversos (47).

En pacientes quemados, el desarrollo de AKI como complicación, determina un deterioro en el pronóstico final con reportes de mortalidad tan altos que varían entre un 50% - 100% (4-13, 32, 33). La lesión renal aguda en los pacientes quemados tiene presentaciones temporales de origen diferente (48, 10). La lesión renal aguda que se presenta en la primera semana (AKI temprana o tAKI), está asociada al choque del quemado, inadecuada reanimación hídrica, vasoconstricción periférica, bajo gasto cardiaco o a la presencia de rabdomiólisis (32, 49). La que se presenta luego del quinto a séptimo día (AKI tardío), se relaciona a complicaciones como sepsis, SDRA, SDMO y uso de medicamentos nefrotóxicos como algunos antibióticos. Tanto la lesión renal aguda temprana como la tardía, presentan mortalidad igualmente elevada (48, 50).

2.4 La lesión térmica por electricidad.

(26)

10

expresa la relación en donde el flujo de corriente (I), es directamente proporcional al voltaje (V) e inversamente proporcional a la resistencia (R). Uno de los mecanismos por el cual la electricidad produce daño en los tejidos corporales, es la transformación de energía eléctrica en calórica (16, 17). La energía desarrollada E, representada en la fórmula de joule, es el producto de la tensión (V), por la intensidad (I), por el tiempo (t): (E= V * I * t). Si despejamos la formula con la ley de ohm tendremos: E= I2 * R * t.

En el cuerpo humano existen tejidos con diferencias en la proporción de composición de agua lo que determina diferencias en la resistencia. Es por esta razón, que se pueden generar diferentes intensidades y diferentes daños de tejidos a una misma exposición eléctrica (18). Otros dos mecanismos de lesión por electricidad son los denominados electroporación y electrodenaturalización en donde el paso de corriente eléctrica modifica la membrana o las proteínas constitutivas de la membrana celular, lo cual finalmente se traduce en la muerte celular.

Los determinantes de la severidad de las lesiones por electricidad son: 1. voltaje, 2. amperaje, 3. duración del contacto, 4. vía de progresión de la corriente a

través del cuerpo, 5. resistencia de los tejidos, y 6. tipo de corriente (51). Esta última determina el tiempo de exposición (mayor tiempo de exposición en corriente alterna y mayor intensidad de voltaje en corriente continua) (18).

(27)

11

2.5 Rabdomiolisis y falla renal.

La lesión renal muy raramente es una lesión directa al paso de electricidad. Habitualmente se produce por la gran sensibilidad del riñón a la hipovolemia o la hipoxia (40). En una reciente revisión se amplió la importancia de la vasoconstricción y el efecto de toxicidad de la mioglobina en la falla renal asociada a rabdomiolisis (31, 52), la cual comparte una fisiopatología similar a la lesión por aplastamiento (53, 54).

Estudios han demostrado diferente niveles de CPK para definir un mayor riesgo de AKI. Existen estudios con valores tan bajos como 500 U/L, relacionados a un mayor riesgo de AKI (55, 56). En el estudio de rabdomiolisis tardía de Bache, et al, se encontró como punto de corte 5.000 U/L (48); Brown, et al, encontró una diferencia significativa en el mismo punto de corte de CPK en una Unidad de Cuidado Intensivo de trauma (57) y valores de 16.000 U/L en el trabajo de Ward, et al (58). Los valores de corte más altos se encuentran en un estudio de Oda, et al, con pacientes de síndrome compartimental luego del terremoto de Hanshin-Awaji en Japón, con un punto de corte de 75.000 U/L (53).

(28)

12

2.6 Creatinquinasa como marcador de rabdomiolisis.

La enzima creatinfosfoquinasa o CPK, es una proteína que se encuentra en el músculo esquelético y ha sido utilizada como marcador de severidad del daño muscular en varias patologías como polimiositis, dermatomiositis, distrofia muscular y rabdomiolisis alcohólica (31, 52, 59). En los pacientes con lesiones eléctricas, su utilidad como marcador indirecto de severidad ha sido determinada. En el estudio Kopp et al, reveló una asociación entre valores elevados de CPK y el riesgo de amputación el cual varía entre el 18% y 56% (30). En el estudio de Ahrenholz et al, se evaluaron 116 pacientes con lesiones eléctricas. En los pacientes con CPK >10.000 U/L, el 84% de los pacientes requirieron fasciotomia o amputación (29).

(29)

13

3. OBJETIVOS

3.1 Objetivo General del estudio.

-. Derivar y validar un puntaje de predicción de riesgo, para presentar AKI temprano en pacientes adultos con trauma eléctrico.

3.2 Objetivos específicos del estudio.

-. Determinar la incidencia acumulada de lesión renal aguda diagnosticada según los criterios de AKIN en los pacientes con lesiones eléctricas atendidos en la institución durante los años 2007 hasta 2012.

-. Determinar específicamente, si existe una asociación entre la severidad de rabdomiolisis, medida por CPK y el desarrollo de lesión renal aguda.

(30)

14

4. METODOLOGIA

4.1 Tipo de estudio

Estudio en cohorte histórica, para derivación y validación de un modelo de predicción.

4.2 Determinación de Poblaciones

Población Blanco

Pacientes adultos con lesiones eléctricas.

Población de Estudio

Pacientes adultos con lesiones eléctricas, hospitalizados en el Hospital Simón Bolívar durante el periodo comprendido entre los años 2007 a 2013, que cumplieron con los criterios de inclusión, y no presentaron criterio de exclusión.

4.3 Criterios de inclusión y exclusión

Los siguientes criterios de inclusión fueron considerados:

1. Lesión térmica por electricidad de origen humano o natural (Rayos), 2. Lesionados con edad igual o superior a 15 años.

(31)

15

horas después de presentar la lesión por electricidad.

4. Al menos dos mediciones de creatinina hospitalarias, durante la primera semana del accidente.

Se consideraron como criterios de exclusión los siguientes:

1. Antecedente referido por el paciente o familiar sobre la presencia de enfermedad renal crónica.

2. Diagnóstico de Infarto agudo de miocardio durante los primeros 7 días posterior al trauma eléctrico.

3. Fallecimiento temprano en las primeras 72 horas del accidente.

4. Estado convulsivo documentado en el accidente o antes de ingreso a la unidad de quemados

4.4 Enumeración y definición de variables en el estudio

(32)

16

Disease (MDRD) Study la cual es: 75-100 ml/min * 1.73 m2, ajustada según la edad, raza y sexo (Tabla No 2).

Tabla 1. Definición conceptual y operativa de la variable dependiente o el desenlace.

Variable Definición Conceptual Naturaleza Nivel de medición Escala operacional

Lesión renal aguda temprana (tAKI)

Una reducción abrupta (en 48 horas) en la función renal actualmente se define como un aumento absoluto de la

creatinina sérica de más de o igual a 0,3 mg/dl; un

incremento porcentual en la creatinina sérica de mayor al 50% (1,5-veces el nivel basal); o una reducción en la

producción de orina (oliguria documentado de menos de 0,5 ml/kg por hora durante más de seis horas. Que se presenta en los primeros 7 días del trauma.

Discreta Nominal Dicotómico. 0. No 1. Si

(33)

17

Tabla 2. Creatinina basal estimada según la edad, raza y género*

* Obtenida de la ecuación del “Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study

Con respecto a las variables predictores de nuestro estudio, se obtuvieron de la revisión de la literatura y se consideraron algunas otras variables que han demostrado estar asociadas al desarrollo de AKI en pacientes quemados por otras causas ante la muy poca literatura científica específica en lesiones por electricidad, al momento de realizar el protocolo de investigación. Se consideraron siete variables como factores principales y dos variables de interacción resultantes de la multiplicación de dos factores principales las cuales son: Hipotensión multiplicada por edad y una segunda variable generada por el producto de amputación y la presencia de Snd. compartimental. Las variables de interacción fueron nominadas con el prefijo INT y escritas así: INThipo*edad y INTamp*sndComp. Las variables en estudio como factores principales, son presentadas en la tabla No 3.

(34)

18

Tabla 3. Definición conceptual y operativa de las variables predictoras en estudio.

No se consideró evaluar la presencia de lesión por inhalación en el estudio. Aunque se ha asociado al desarrollo de falla renal en los pacientes con lesiones térmicas, la inhalación de aire o gases calientes es ausente en casi la totalidad de los pacientes con lesiones eléctricas, dado el mecanismo casi instantáneo como se desarrolla la lesión.

La medición de la intensidad del voltaje entre bajo y alto voltaje no fue considerada, ante la dificultad de determinar el valor exacto de voltaje al que estuvo expuesto el

Variable Definición Conceptual Naturaleza Nivel de

medición

Escala operacional

CPKmáx.

Máximo valor de la

creatinfosfoquinasa medida en U/L en los primeros 7 días de hospitalización.

Continua Razón. U/L

Edad

Tiempo trascurrido desde la fecha del nacimiento hasta el día de la lesión medido en años cumplidos

Continua Razón Años

Sexo Genero del paciente Discreto

Nominal dicotómico

0. Femenino 1. Masculino

SndComp.

Síndrome compartimental se define como la sospecha clínica o confirmada de aumento de la presión intracompartimental de la extremidad comprometida y que haya requerido fasciotomia para su liberación.

Discreto Nominal dicotómico 0. No 1. Si

Amputación

Perdida de segmento o totalidad de la extremidad lesionada mediante procedimiento quirúrgico. No incluye amputación digital aislada.

Discreto Nominal dicotómica 0. No 1. Si %ASCQ

Área de la superficie corporal quemada calculada por el personal del servicio de quemados y siguiendo la clasificación de Lund y Browder

Continua Razón %

Hipotensión

Medido como tensión arterial media menor de 60 en las

primeras 24 horas de su ingreso, o uso de vasopresor o inotrópico

Discreto Nominal Dicotómico

(35)

19

paciente. Adicionalmente, aunque en las lesiones domiciliarias, el voltaje al que se está expuesto es bajo; el tiempo de exposición puede ser mayor por la presencia de tetania relacionada a la presencia de corriente alterna y por tanto, presentar lesión muscular importante, lo cual es confirmado por los hallazgos clínicos y la experiencia del autor y de nuestra unidad.

La determinación fraccionada de la profundidad de las lesiones no fue evaluada en el presente estudio. Este tipo de lesiones se consideran habitualmente profundas. Algunos clínicos consideran las lesiones eléctricas como quemaduras que requieren una categorización especial denominada como “grado IV”, cuando se presenta quemadura de musculo y hueso. Aunque esta categoría no es formalmente aceptada, simplemente demuestra el compromiso de las estructuras profundas, no relacionado a los hallazgos de la quemadura externa.

4.5 Diseño y Consideraciones de la muestra

(36)

20

subestimación del verdadero efecto, disminuye el poder para detectar efectos significativos y también se producen problemas en las pruebas de significancia (69).

Para evitar los anteriores inconvenientes, se utilizó la fórmula que define un requerimiento aproximado de 10 eventos por variable analizada teniendo en cuenta la incidencia del desenlace en estudio, según recomendación de Peduzzi, et al (68, 69). así:

Eventos = 10 * variable. N * p = 10 * k

Donde k es el número de variables en el estudio y p es la proporción de presencia de desenlace. Despejando la formula obtenemos:

N = [10 * (k)] / p

Basados en la revisión de literatura, de decidió un valor intermedio de desenlace de 0.2 y se consideró nueve variables como potenciales factores predictores. Así, al remplazar la formula con la información para nuestro estudio obtenemos

N = [10 * (9)] / 0.20 N = 450

(37)

21

es, que la amputación se realizó en un tiempo posterior al desenlace en estudio y por tanto, no es adecuado ser utilizada para predecir el desenlace.

Al realizar nuevamente el cálculo de tamaño de muestra, utilizando la misma proporción de desenlace y siete variables en estudio, se determinó un tamaño de muestra de 350 pacientes.

4.6 Procedimiento de recolección de datos.

El primer paso para determinar la población blanco, fue identificar en una base de datos generada para tal fin, los pacientes que ingresaron a nuestra institución en las primeras 48 horas posterior al trauma eléctrico. Se realizó la revisión de cada una las historias clínicas de los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión. En este proceso participó una Enfermera Jefe (Licenciada) del servicio de quemados, ante las características particulares de los registros y los datos a obtener.

(38)

22

(módulo de hospitalización), la extensión de la quemadura con la gráfica de las lesiones, los resultados de laboratorio directamente de la historia clínica o del laboratorio clínico. La información obtenida alimentó la base de datos en un archivo plano de Excel. Se realizó una confirmación de la calidad de los registros por medio de la evaluación del 100% de los registros escritos al igual que la revisión de la información registrada en el archivo plano (digitación); función realizada por el medico investigador con el fin de disminuir el número de errores y confirmar la calidad de datos en la obtención, trascripción y digitación de datos.

4.7 Descripción del análisis estadístico

(39)

23

condicionales de los datos faltantes con respecto a la mediana en las variables continuas o por categorías según las variables discretas. Nuestro estudio, no realizó un análisis de datos completos y por tanto, los pacientes con valores faltantes no fueron excluidos del estudio. Se consideró que ante valores faltantes mayores del 5%, se realizaría un procedimiento de imputación múltiple.

Posteriormente, se realizó un análisis descriptivo de las variables en estudio. Para las variables categóricas se realizó distribución de frecuencias absolutas, relativas y acumuladas. Para las variables continuas se realizaron medidas de tendencia central y dispersión. Se realizó evaluación de la distribución de normalidad mediante la prueba de Shapiro-Wilks. Finalmente, se determinó la incidencia acumulada de nuestro desenlace de interés.

Al ser nuestro desenlace de interés una variable dicotómica, se utilizó un modelo logístico multivariable, el cual permite calcular la probabilidad de desarrollo del evento entre valores de 0 y 1, y a su vez, permite seleccionar las variables más significativas en la predicción del desenlace, considerando en forma simultanea el efecto de las demás variables.

La función de tipo logístico considerada (72), se define como:

(40)

24

En el modelo logístico, la probabilidad modelada puede ser denotada como una probabilidad condicional asi:

En donde la fórmula del modelo logístico multivariable es:

4.7.1 Análisis Univariable: Se evaluó cada uno de los predictores considerados para el modelo utilizando un modelo de regresión logística univariado. Se eliminaron las covariables que no fueron asociadas de forma significativa al desenlace en estudio, utilizando como punto de corte, una significancia estadística del coeficiente >0.25 (73). Las restantes variables, ingresaron al análisis multivariable y a la derivación del modelo.

(41)

25

4.7.3 Evaluación del supuesto de linealidad: Se realizó la evaluación del supuesto de linealidad del log-Odds de la variable dependiente con respecto a cada una de las covariables continuas, en forma visual por medio de gráfica, en la cual, la abscisa representa la covariable en evaluación y en la ordenada se ubican los valores del log-Odds del desenlace. Se utilizaron valores agrupados para las covariables así: Edad(x) con valores agrupados cada 10 años; %ASCQ(x) con valores agrupados cada 5%, y CPKMáx(x) con valores agrupados cada 10.000 UI/L. Lo anterior permite evaluar una mejor tendencia de la linealidad y es de mayor utilidad en el aspecto clínico.

4.7.4 Construcción del modelo: En el proceso de construcción del modelo, se buscó utilizar una selección de variables que permitiese obtener el modelo más parsimonioso y con mejor rendimiento pronóstico. Se utilizó la estrategia de selección conocida como

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26

derivación del modelo, toda covariable que en el análisis multivariable registró un valor de significancia p <0.05.

4.7.5 Diagnóstico del modelo: Se define el término ‘patrón de covariables’ como el grupo de individuos o pacientes que poseen el mismo valor en las covariables. En el estudio, se realizó la revisión de los patrones de covariables pobremente ajustados (X2 de Pearson y Deviance) y de mayor influencia (Leverage y Δ�̂). Se determinó el impacto de estos patrones en la estimación de los coeficientes Se realizaron gráficas en donde la abscisa representa la probabilidad estimada de presentar tAKI y en la ordenada se ubican los valores de X2 de Pearson, Deviance (D), Leverage y Δ�̂. Se compararon los patrones de covariable elevados más frecuentemente. Se realizó el diagnóstico de influencia Δ�̂, la cual es una medida de resumen sobre el cambio de todos los coeficientes en forma simultánea. Se analizó los cambios presentados en los coeficientes individuales según el patrón de covariable estudiado, respecto a alguno de los 4 estadísticos diagnósticos Δ�̂, X2,_D, and Leverage (h) con valores elevados. Se estimó la magnitud de una posible exclusión de dichos patrones, además de su representación clínica (73). Finalmente, al terminar este proceso se obtiene el llamado

“modelo final”

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27

Calibración es definida como el grado de acuerdo entre el desenlace observado y la probabilidad producida por el modelo de predicción. Calibración se relaciona con la bondad de ajuste. Entre los 2 métodos de mayor utilidad por su facilidad de interpretación contamos (i) Test de Bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow (76) y (ii) el test de ajuste de X2.

La primera prueba, el test de bondad de ajuste de Hosmer_Lemeshow (�̂) se basa en el agrupamiento en percentiles, normalmente 10 grupos, conocidos como deciles de riesgo, obtenido al calcular el X2 de Pearson entre las frecuencias observadas y las frecuencias estimadas. La segunda prueba, el estadístico de la prueba de bondad de ajuste X2 de Pearson está basado en los patrones de covariables que se producen según el número de variables categóricas y continuas. Es por esta razón, que los grados de libertad utilizados para calcular este estadístico son muy altos, cuando el modelo presenta al menos una covariable continua (73).

Con respecto a la capacidad discriminativa, ésta se puede cuantificar por las medidas de precisión diagnóstica. Una forma fácil de resumir los resultados de una regresión logística multivariable ajustada, es por vía de las tablas de clasificación, la cual resulta de cruzar la variable resultado (y) con la variable resultante derivada de la probabilidad logística estimada (ŷ). En este caso, los coeficientes del modelo son usados para predecir el desenlace (en una forma binaria) más que estimar la probabilidad del evento (73).

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28

curva proporciona una medida de la discriminación que es la probabilidad de que un sujeto que presenta AKI tendrá una probabilidad mayor Pr: (y = l) de un sujeto sin AKI (y=0) (73, 77). De acuerdo a Hormer, et al (73), se consideró como categorías de clasificación de discriminación, el valor del área bajo la curva así: 0.5–0.7: Podre discriminación; 0.7-0.8: Aceptable; 0.8-0.9: Excelente; >0.9: Sobresaliente o excepcional.

4.7.7 Validación del modelo: La validación del modelo tiene como objetivo, evaluar si los valores estimados del modelo pueden predecir de forma precisa el evento en estudio en nuevos pacientes pero de poblaciones comparables. Existen dos tipos de validación: Validación interna y Externa.

En la validación interna, no se utilizan sujetos diferentes a los usados en la obtención del modelo. Una de las técnicas más frecuentemente utilizada es la técnica de división de la propia muestra (en inglés: split-sample). Sin embargo, nuestro estudio no utilizo esta técnica ante el número limitado de pacientes disponibles. Por lo anterior, se utilizó una técnica de reutilización de datos (73, 78, 79, 80). La técnica conocida como bootstrapping, permitió evaluar el desempeño del modelo obteniendo aleatoriamente 1.000 submuestras de un tamaño de 400 pacientes. Los datos fueron analizados en el programa estadístico STATA. Con las muestras obtenidas, se realizó una evaluación de discriminación y calibración del modelo.

(45)

29

error al cuadrado, utilizando coeficientes ligeramente sesgados. Se utilizó un factor uniforme de contracción para los coeficientes de regresión (81). Este factor se calcula utilizando la siguiente formula, donde S es el factor de contracción uniforme

S = (model 2 – df) / model 2

Se presenta la fórmula de regresión pronostica, la cual contiene cada una de las variables obtenidas en nuestro modelo final multiplicada con su respectivo coeficiente contraído

4.7.9 Puntaje Pronóstico: Una vez derivado y obtenido el modelo final de predicción, se procedió a construir un score o puntaje pronóstico con base en dicho modelo. El método para desarrollar y determinar la puntuación de predicción se realizó con la metodología propuesta en el artículo de Sullivan LM, et al (82), utilizada en la determinación de puntajes pronósticos de los estudios de Framingham. El procedimiento inicia con la categorización de las covariables continuas, para determinar el valor de referencia para cada una de ellas. En las variables categóricas, la categoría de base se asigna a la que presenta ausencia de la característica predictora. La categoría base para cada covariable se denominan como WiREF, y se le asigna un puntaje

de 0. Posteriormente se computa que tan alejada esta cada una de las categorías (Wij) a su respectiva WiREF en términos de unidades de regresión, lo cual se computa así: βj *

(WijWiREF). Como factor para determinar las unidades de regresión que pueden

corresponder a un punto en la escala de riesgo, se consideró el aumento de 5 años de incremento en la edad. La constante de incremento de riesgo se calculó así: B= 5*β1Edad(x). Se generó posteriormente un puntaje de riesgo para presencia de AKI para

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30

Los pacientes fueron divididos en 4 grupos de riesgo basados en múltiplos del riesgo basal (incidencia de AKI) (83) . La hoja de riesgo divide a los pacientes en 4 grupos de riesgo así (1) Bajo riesgo: Menos de la mitad del riesgo basal.; (2) Riesgo moderado: (0.5 a <1 vez el riesgo basal; (3) Alto riesgo: 1 a 2 veces el riesgo basal; y (4) dos o más veces el riego basal.

Posteriormente se realizó una comparación entre la probabilidad de tAKI en cada uno de los grupos de riesgo, el promedio de la probabilidad estimada por la fórmula de regresión y la probabilidad observada del desenlace en estudio.

4.8 Consideraciones Éticas: Esta investigación se acogió a los lineamientos internacionales de conducta ética en investigación como el Código de Núremberg y el Código de Helsinki y las pautas internacionales para la investigación biomédica en seres humanos establecida por el concejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias médicas (CIOMS). Además, se ajustó a la normativa nacional, principalmente a la de la resolución 8430 de Octubre 4 de 1993, artículo 11. Dado su carácter retrospectivo y la no modificación de variables fisiológicas, tratamiento ni muestras médicas, este trabajo de investigación fue considerado como investigación sin riesgo.

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31

(48)

32

5. RESULTADOS.

5.1 Análisis exploratorio de los datos y estadística descriptiva.

Se presentó una limitación importante para la obtención de las historias clínicas, la cual supero las expectativas consideradas durante la realización del protocolo y estudio de factibilidad. Ante la imposibilidad de obtener el número de pacientes requerido en el cálculo de tamaño de muestra inicial, se decidió incluir la evaluación de pacientes del año 2013, con el supuesto que no presentaran diferencias clínicas en las covariables ni en el desenlace, en comparación a los resultados obtenidos durante el periodo inicial de análisis. En total se obtuvieron 456 pacientes, los cuales están distribuidos según el año de hospitalización de la siguiente manera: (tabla No 4).

Tabla 4. Distribución del número de pacientes incluidos por año de atención.

Año Numero Porcentaje

2007 47 10.3

2008 35 7.7

2009 59 12.9

2010 80 17.5

2011 99 21.7

2012 86 18.9

2013 50 11.0

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33

5.1.1 Variable dependiente (variable de resultado)

La presencia de lesión renal aguda por los criterios AKIN se encontró en 25 pacientes, lo que corresponde a un 5.5%. Esta proporción del evento es menor a la considerada durante la realización del protocolo (incidencia del 20%). Al realizar el cálculo del tamaño de la muestra con la incidencia observada, se determinó la necesidad de 1.272 pacientes en el estudio. Ante el avance de la investigación y la no factibilidad de lograr acceder a un mayor número de pacientes, se decidió continuar con el análisis y la derivación del modelo. Se consideró para un futuro próximo, en continuidad a la línea de investigación establecida, ampliar el tamaño de la muestra y/o realizar estudios de validación externa con paciente hospitalizados en los últimos años.

La variable AKI es una variable compuesta por al menos uno de los tres criterios diagnósticos. 10 pacientes (2.2%) cumplieron con el criterio de aumento de creatinina en al menos 0.3 mg/dl. 6 pacientes (1.3%) presentaron aumento de creatinina basal en por lo menos un 50%, y 17 pacientes (3.8%), presentaron oliguria por al menos 6 horas. De los 25 pacientes con diagnóstico de AKI, 19 (76%), 4 (16%) y 2 pacientes (8%) cumplieron al menos uno, dos o tres 3 criterios, respectivamente.

5.1.2 Variables predictores (covariables)

El primer paso fue generar la variable CPKmáx(x) según el protocolo establecido (Ver

(50)

34

Tabla 5. Características basales de la población en estudio

Variable Promedio DE Rango

Edad 34.4 12.4 15 – 79

%ASCQ 9.0 10.3 0 – 75

CPKMáx (UI/L) 8052.6 16342.6 7.5 – 142550

Masculino* 432 (94.7%)

SndComp* 35 (7.7%)

Hipotension* 36 (7.9%)

* representado como frecuencia absoluta (n), y relativa (%)

De todas las variables en estudio, únicamente la variable CPKmáx(x) presento valores

extremos o faltantes. Con respecto a los valores extremos, se descartó errores en el registro o digitación y se confirmó su plausibilidad biológica. De los 15 valores faltantes (3.3%), el análisis demostró, que el mecanismo de producción de los datos faltantes es MAR, lo cual significa, que la prueba es aplicada principalmente a pacientes con Síndrome Compartimental y en consecuencia, el hecho de que la evaluación de CPK esté ausente, depende de la variable SndComp(x). Al no superar el valor límite de 5%, no se realizó imputación.

El mayor número de lesionados por electricidad se presenta en la población joven, económicamente productiva (71.5% de los pacientes son menores de 40 años) (Ver figura 1). 57 pacientes (12.5%) presentaron una extensión igual o mayor al 20% ASCQ, considerado este valor, como la extensión de la lesión en donde se produce compromiso sistémicos y por tanto, mayor morbimortalidad, (Ver figura 2).

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35

Figura 1. Distribución de la edad de los lesionados eléctricos

Figura 2. Distribución de porcentaje de área de superficie corporal quemada.

Utilizando un punto de corte arbitrario de CPK >1.000 UI/L, 199 pacientes (45.15%) no presentaron rabdomiólisis, El número de pacientes con CPKmáx(x) mayor de 10.000

(52)

36

5.2 Evaluación de los supuestos en la regresión logística.

-. Las observaciones son independientes.

-. Las variables independientes no son combinaciones lineales de otras.

-. Para cada variable continua, el logit aumenta/disminuye linealmente en función de la covariable.

Al realizar la evaluación de distribución de normalidad de las 3 variables continuas, ninguna de las 3 variables presento distribución normal y no se realizó transformación de ninguna variable continua. En la evaluación de colinealidad, la matriz de correlación no evidencia correlación entre Edad(x) y las variables %ASCQ(x) y CPKMáx(x) (0.653 y 0.654 respectivamente). El coeficiente de correlación de Spearman entre la variable %ASCQ(x) y CPKMax(x) es significativo (p<0.05), aunque con un valor moderado (0.514) (ver tabla 6). Lo anterior significa que, aunque existe correlación, la magnitud de dicha correlación no es elevada. Continuando con la evaluación, los valores de VIF no fueron elevados, ningún valor de Tolerancia fue cercano a cero (0) y ningún índice de condición fue alto. Todo lo anterior confirmó que no existe colinealidad entre las variables evaluadas. Los valores obtenidos pueden ser vistos en el anexo 3.2.

Tabla 6. Análisis de Colinealidad de las variables continuas Edad(x), %ASCQ(x) y CPKMax(x).

Edad(x) %ASCQ(x) CPKMax(x)

Edad(x) 1.0000

%ASCQ(x), -0.0436 1.0000

(53)

37

Se realizó la evaluación grafica del supuesto de linealidad del log-Odds de la variable desenlace con respecto a cada una de las potenciales variables predictores continuas. Al realizar las gráficas respectivas de la variables Edad(x), %ASCQ(x) y CPKmáx(x), no se puede descartar ausencia de linealidad y por tanto cumplen con el supuesto en evaluación. La figura 3, muestra la tendencia lineal de logit AKI respecto a la variable Edad(x). Todas las salidas de STATA, las tablas de las categorías utilizadas para generar las gráficas, y las figuras que evalúan el supuesto de linealidad de las variables %ASCQ(x) y CPKmáx(x), son presentadas en el anexo 3.3.

Figura 3: Tendencia lineal de logit tAKI por categorías de la covariable Edad(x)

5.3 Proceso de derivación del modelo.

Se determinó como método de selección de variables y derivación de modelo la estrategia

llamada Selección intencionada (en inglés Purposeful Selection), la cual está dividida en 7 pasos con fines académicos, sugerido por Hosmer, et al (73), y los cuales se describen a

L o g o d d s o f A K Ii n ic CA T

Assessing Linearity Assumption -- Log Odds

edad rounded to nearest 10

Log odds of AKIi nicCAT Linear predicti on

20 40 60 80

(54)

38

continuación. Todas las salidas del programa STATA pueden ser vistas en la sección anexos 3.4

5.3.1 Paso Uno: El primer paso en la selección intencionada es ajustar un modelo de regresión logística univariable para cada covariable. Los resultados de este análisis se muestran en la Tabla 7. En ella, cada fila representa los resultados del coeficiente de regresión estimados.

Tabla 7. Estimación de coeficientes y OR de cada covariables en el modelo simple.

Coeff Std Err ��̂ 95% CI G* p

CPKmáx(x) .00002 8.09e-06 1.00002 1.00000 1.00003 .5.51 0.0637

Edad(x) .02688 .01497 1.02724 .99755 1.05782 3.04 0.0813

Sexo(x) .30228 1.04288 1.35294 .17521 10.44669 0.09 0.7623

SndComp(x). 1.44009 .50510 4.22106 1.56848 11.35958 6.58 0.0103

%ASCQ(x) .04796 .01409 1.04913 1.02055 1.07851 10.03 0.0015

Hipotensión(x) 1.44009 .50510 4.22106 1.56848 11.35958 6.58 0.0103

INThip*edad(x) .03430 .01473 1.03490 1.00544 1.06521 4.32 0.0376 * Test de razón de verosimilitud (en inglés LH ratio test).

Significancia de LR test

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39

Tabla 8. Resultados del ajuste del modelo con todas las covariables significativas incluidas.

Coef. Std Err. z. p 95% CI.

CPKmáx(x) 3.91E-06 0.00001 0.33 0.742 0.00002 0.00003

Edad(x) 0.04870 0.01747 2.79 0.005 0.01446 0.08294

SndComp(x). 0.80640 0.69434 1.16 0.245 0.55448 2.16729

%ASCQ(x) 0.04479 0.01642 2.73 0.006 0.01262 0.07697

Hipotensión(x) 3.63358 1.95712 1.86 0.063 0.20231 7.46947

INTHipo*Edad(x) 0.06291 0.06154 -1.02 0.307 0.18353 0.05769

_cons -5.5239 0.82891 -6.66 0 -7.14853 -3.89927

Log likelihood = -82.572676

Iniciamos la eliminación progresiva de las variables que parecen no tener un aporte significativo a la predicción del desenlace. Utilizamos un nivel de significancia de 0.05. La primera variable para excluir de nuestro modelo es la variable INThipo*edad(x). El LH test al retirar esta variable es de 1.08 (p=0.299). La siguiente variable a evaluar es CPKmax(x) la cual presenta un valor p= 0.810. Se realizó la prueba de Wald la cual no es significativa (p=0.810) por lo cual se eliminó del modelo. Al retirar las variables que no son significativas, nuestro modelo y los coeficientes ajustados son: (Ver tabla 9)

logit P(y) = α + β1Edad + β2SndCompart + β3%ASCQ + β4Hipotensión

Tabla 9. Coeficientes y aporte de las covariables incluidas en el primer modelo multivariable reducido.

Coef. Std Err. z. p 95% CI.

Edad(x) .038189 .016074 2.38 0.018 .006683 .069694

SndComp(x). 1.11977 .546924 2.05 0.041 .047816 2.19172

%ASCQ(x) .039853 .015749 2.53 0.011 .008985 .070722

Hipotensión(x) 1.34611 .550617 2.44 0.014 .266918 2.42530

_cons -5.06382 .751735 -6.74 0.000 -6.53719 -3.59044

(56)

40

5.3.3 Paso tres: Este paso evaluó, si alguna de las covariables eliminadas en el paso anterior, tienen efecto de confusión o son necesarios para ajustar los efectos de las covariables restantes. Se realizó la evaluación de cualquier variable cuyo coeficiente estimado pudo haber cambiado marcadamente (Valor del incremento Δ�̂% aproximadamente (≈) 20%), lo cual indica que una o más de las variables excluidas son importantes en el sentido de proporcionar un ajuste necesario del efecto de las variables que permanecieron en el modelo. En ese caso, tal variable (s) debe añadirse de nuevo en

el modelo. Para determinar el porcentaje de cambio del coeficiente (Δ�̂%), se utiliza la siguiente formula en donde �̂1 denota el coeficiente estimado sin el ajuste de la

covariable eliminada (modelo reducido) y �̂1 denota el coeficiente estimado con el ajuste de la covariable introducida (modelo full).

Dado que no se puede evaluar confusión con interacción, se utilizó el modelo full sin la variable de interacción Por lo anterior el modelo full es:

logit P(y) = α+β1Edad+β2SndComp+β3%ASCQ+β4Hipotension+β5CPKmáx. (full)

logit P(y) = α+β1Edad+β2SndComp+β3%ASCQ+β4Hipotensión. (reducido)

Se realizó los cálculos de los porcentajes de cambio de los coeficientes de cada una de las variables del modelo, luego de eliminar la variable CPKmax(x). Los resultados son los siguientes:

(57)

41

Edad(x): 100* (.0381887 - .0435859) / .0435859 = Δ�̂%: -12.38 SndComp(x). 100* (1.119768 - .8973742) / .8973742 = Δ�̂%: 24.78 %ASCQ(x): 100* (.0398533 - .0438583) / .0438583 = Δ�̂%: -9.13 Hipotensión(x): 100* (1.346107 - 1.671887) /1.671887 = Δ�̂%: -19.49

Aunque la variable CPKmáx(x) no presenta significancia estadística (prueba de Wald p:0.990), sí es una variable importante en el modelo, al ser una variable de confusión, que ajusta en gran medida los coeficientes de las covariables SndComp(x) e Hipotensión(x).

5.3.4 Paso cuatro: En este paso identificamos variables que, por sí mismas, no están significativamente relacionados con el resultado (Eliminada(s) en el paso dos, pero pueden hacer una contribución importante en la presencia de otras covariables. Se evaluó la variable sexo(x) y se realizó una prueba de LR test el cual no es significativo (p: 0.894): Por lo tanto, la variable sexo(x) continúa excluida. Al finalizar este paso, el modelo “preliminar” de efectos principales se compone de las variables: Edad(x), SndComp(x), %ASCQ(x), Hipotensión(x) y CPKmáx(x).

5.3.5 Paso cinco: En este punto, se realizó una re-evaluación de cada una de las variables continuas y el supuesto que el logit del desenlace aumenta o disminuye en forma lineal en función de la covariable en estudio. Existen cuatro métodos para evaluar dicha asunción las cuales son: (i) gráficos suavizados de dispersión (smoothed scatter plots), (ii) diseño de variables (quartile design variables), (iii) polinomios fraccionales y

(58)

42

variables continuas (%ASCQ(x), Edad(x), CPKmáx(x)) con los tres primeros métodos anteriormente descritos.

En la variable %ASCQ(x), el grafico de dispersión suavizado muestra un aumento progresivo desde el 10% de %ASCQ, el cual es visualmente lineal. En términos generales, se puede considera tratar esta variable como lineal (Ver figura 4).

Figura 4: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la covariable %ASCQ(x).

Continuando la evaluación de %ASCQ(x) por medio de cuartiles; tanto la información obtenida en la generación de los cuartiles, los intervalos de confianza (tabla 10) y la gráfica obtenida (Figura 5), no permite asumir linealidad. Una posibilidad es categorizar la variable, pero la perdida de información limitó esta decisión. Como un ejercicio académico, categorizando la variable con diferentes puntos de corte (5, 10 y 15), los valores de Log LH no son mejores y por tal motivo, la variable %ASCQ(x) continúa sin transformación o modificación.

-3

-2

-1

0

1

0 20 40 60 80

(59)

43

Tabla 10. Análisis del diseño de variable por cuartiles de %ASCQ(x) del modelo

multivariable “preliminar” de efectos principales.

Cuartil 1 2 3 4

Rango x < 2 3 ≤x <5 6 ≤x < 12 13 ≤x

Numero 141 92 113 110

Media 1.03 4 8.53 23.82

Coeficiente 0.0 -1.8408 -0.7000 0.0680

IC 95% -3.95 .27 -1.95 .55 -1.04 1.17

Figura 5. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por cuartiles vs los puntos medios de %ASCQ(x).

En el análisis de polinomios fraccionados de la variable %ASCQ(x) (tabla 11), se observó que la segunda fila, donde se compara del mejor modelo de polinomios fraccionares de dos términos con respecto al modelo que contiene la covariable como linear en el logit, el LR test es no significante (p: 0.132) y por tanto, la mejor transformación en polinomio fraccionares de dos términos no es mejor que el modelo lineal. Por tal razón, continuamos asumiendo la linealidad de %ASCQ(x). Adicionalmente se generó la gráfica con los datos y el ajuste del modelo con los límites de IC 95% del modelo de polinomio fraccionario ajustado (figura 6).

-2

-1

.5

-1

-.

5

0

.5

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

(60)

44

Tabla 11: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de %ASCQ(x)

Figura 6: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable %ASCQ(x), en el modelo ajustado multivariable.

Con la variable Edad(x) y la evaluación de asunción de linealidad, la gráfica de dispersión suavizada (Figura 7), visualmente demuestra ausencia de linealidad por lo cual se continuó con el análisis de diseño de variable por cuartiles (Tabla 12). En dicho análisis se observó, cambios en la magnitud y dirección del coeficiente, principalmente entre los cuartiles segundo y tercero. Al realizar la gráfica (figura 8), se presentó una tendencia a linealidad desde la edad de los 30 años, En este punto, se consideró dicotomizar la variable ante la no seguridad del cumplimiento del supuesto de linealidad. Realizando el análisis con múltiples puntos de corte, la que mejor ajusta el

(*) P-value from deviance difference comparing reported model with m = 2 model

m = 2 4 158.873 .5 1 m = 1 2 161.506 2.632 0.268 3 Linear 1 165.145 6.272 0.099 1 Not in model 0 171.602 12.729 0.013

asc df Deviance Dev. dif. P (*) Powers Fractional polynomial model comparisons:

-5

0

5

0 20 40 60 80

%ASC

(61)

45

modelo es la edad con punto de corte de 45 años, no relacionada con la gráfica generada en el análisis de los cuartiles

Figura 7: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la covariable Edad(x).

Tabla 12. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo

multivariable “preliminar” de efectos principales.

Cuartil 1 2 3 4

Rango x < 25 26 ≤x <32 33 ≤x < 42 43 ≤x

Numero 118 122 105 111

Media 20.96 29.02 37.2 51.92

Coeficiente 0.0 -.12236 .42911 1.24921

IC 95% -1.57 1.32 -1.05 1.91 -.07 2.57

-3

.5

-3

-2

.5

-2

-1

.5

20 40 60 80

(62)

46

Figura 8. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por cuartiles vs los puntos medios de Edad(x).

En la evaluación de polinomiales fracionares de la variable Edad(x), se observó, que la mejor transformación en polinomio fraccionares de dos términos, no es mejor que el modelo lineal (p: 0.781) (ver tabla 13). Por lo anterior, seguimos tratando la variable Edad(x) como linear en el logit (Ver figura 9).

Tabla 13: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de Edad(x)

-1

-.

5

0

.5

1

1

.5

15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Edad

(*) P-value from deviance difference comparing reported model with m = 2 model

m = 2 4 164.477 -.5 0 m = 1 2 164.971 0.495 0.781 2 Linear 1 165.145 0.668 0.881 1 Not in model 0 172.558 8.081 0.089

(63)

47

Figura 9: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable Edad(x), en el modelo ajustado multivariable.

La tercera variable (CPKmáx(x)) a evaluar, la gráfica de dispersión suavizada muestra una ligera asimetría con una forma de función cuadrática en parábola (ver figura 10) con una muy ligera asimetría. Al no cumplir el supuesto de linealidad, continuamos con la evaluación de los otros métodos propuestos

Figura 10: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace AKI respecto a la covariable CPKmax(x).

-6

-4

-2

0

20 40 60 80

Edad

Fractional Polynomial (-.5 0), adjusted for covariates

-3

.5

-3

-2

.5

-2

-1

.5

0 50000 100000 150000

(64)

48

En la evaluación de Edad(x) por medio de cuartiles, tanto la información obtenida en la

generación de los cuartiles, los intervalos de confianza (tabla 14) y la gráfica obtenida (Ver figura 11), no permitieron asumir linealidad.

Tabla 14. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo

multivariable “preliminar” de efectos principales.

Cuartil 1 2 3 4

Rango x < 355 356 ≤x <1350 1351 ≤x < 7539 7540 ≤x

Numero 111 110 110 110

Media 197.6 740.5 3569.6 27773.8

Coeficiente 0.0 .08884 -.36570 -.41317

IC 95% -1.21 1.39 -1.71 0.98 -1.77 0.95

Figura 11. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por cuartiles vs los puntos medios de CPKMax(x).

-.

5

-.

2

5

0

.2

5

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000

(65)

49

En la evaluación por el método de los polinomios fraccionales, la mejor transformación en polinomio fraccionares de segundo orden no fué mejor que el modelo lineal (p: 0.296). La salida del programa estadístico (tabla 15), registró que las potencias

observadas en la columna “powers” son similares (3 3). Lo anterior, estaría a favor de

seguir considerando la variable CPKmax(x) como lineal en el logit (Ver figura 12).

Tabla 15: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de CPKmáx(x).

Figura 12: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable CPKmáx(x), en el modelo ajustado multivariable.

(*) P-value from deviance difference comparing reported model with m = 2 model

m = 2 4 161.448 3 3 m = 1 2 164.830 3.382 0.184 -.5 Linear 1 165.145 3.697 0.296 1 Not in model 0 165.251 3.802 0.433

ckmaxima df Deviance Dev. dif. P (*) Powers Fractional polynomial model comparisons:

-1

0

0

-5

0

0

0 50000 100000 150000

c kmaxi ma

(66)

50

Ante la imposibilidad de descartar la no linealidad del logit, se consideró realizar un procedimiento llamado splines cúbicos restringidos. Aunque un spline linear puede ser usado para ajustar bien muchas funciones, los splines cúbicos restringidos puede ser una mejor opción cuando se trabaja con funciones que presentan una gran curva. En este procedimiento, se obtiene una función lineal continua suavizada antes del primer punto (knot), un segmento polinomial cubico entre dos puntos adyacentes y una función nuevamente lineal hasta el último punto. Al realizar el procedimiento con dos métodos diferentes, no se logró convergencia con ninguno de los dos métodos. Finalmente se realizó el método de centramiento (en inglés centering) el cual no muestra cambios con respecto a las gráficas iniciales. La prueba de polinomios fraccionares de segundo orden tampoco mostró ningún tipo de significancia estadística. Se realizó la técnica de spline con esta nueva variable centrada, sin lograr convergencia con los dos métodos.

Referencias

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