1
PONTIFICIA UNIVERISDAD CATOLICA DEL ECUADOR
FACULTAD DE MEDICINA
POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA
“MODELO DE PREDICCIÓN CLÍNICA PARA EL DIAGNOSTICO
TEMPRANO DE HISTOPLASMOSIS PROGRESIVA DISEMINADA EN
PACIENTE CON INFECCIÓN POR EL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA
HUMANA-1 DE LA UNIDAD DE ATENCIÓN INTEGRAL DE PERSONAS
QUE VIVEN CON VIRUS VIH/SIDA DEL HOSPITAL ENRIQUE GARCÉS
DEL AÑO 2003 AL 2013”
DISERTACIÓN PREVIA A LA OBTENCIÓN DEL TITULO DE
ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA
DR. GUAGUA MONTAÑO ALBERTO JUNIOR
DIRECTOR:DR. NELSON CEVALLOS.
DIRECTOR METODOLÓGICO: DR. ALBERTO NARVAEZ
2 TITULO:
“MODELO DE PREDICCIÓN CLÍNICA PARA EL DIAGNOSTICO
TEMPRANO DE HISTOPLASMOSIS PROGRESIVA DISEMINADA EN
PACIENTE CON INFECCIÓN POR EL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA
HUMANA-1 DE LA UNIDAD DE ATENCIÓN INTEGRAL DE PERSONAS
QUE VIVEN CON VIRUS VIH/SIDA DEL HOSPITAL ENRIQUE GARCÉS
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AGRADECIMEINTOS
A Dios por ser darme inteligencia y sabiduría de tomar buenas decisiones y estar a mi lado en todos los momentos de mi vida para guiarme por el camino indicado.
A mis padres por enseñarme que la única forma de lograr nuestras metas en la vida es a base de sacrificio.
A mis profesores en especial al Dres. Nelson Cevallos y Rosa Terán por haber sido parte de mi sueño y enseñarme a tratar de ser cada día mejor, no con el ánimo de conseguir un beneficio, sino por la satisfacción de hacer bien a los demás.
Al Dr. Alberto Narváez por su dedicación y paciencia durante la realización de este trabajo de investigación, por lo mucho que me enseño y por ser un amigo.
4
INDICE
TITULO: ...2
AGRADECIMEINTOS ...3
INDICE ...4
LISTA DE TABLAS ...7
LISTA DE ILUSTRACIONES ...9
RESUMEN ... 10
ABSTRACT ... 11
1. MARCO TEORICO ... 13
1.1. SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA ... 13
Virología ... 14
Epidemiologia ... 14
Fases de la infección ... 16
1.2. HISTOPLASMOSIS ... 18
Historia ... 18
Microbiología ... 18
Epidemiologia ... 19
Vías de infección ... 20
5
1.3. CONFECCIÓN HISTOPLASMOSIS – VIH ... 25
Epidemiologia ... 25
Presentación clínica ... 27
1.4. DIAGNOSTICO ... 30
Examen clínico ... 30
Exámenes de laboratorio ... 30
1.5. TRATAMIENTO ... 38
Amfotericina B liposomal ... 39
Amfotericina B convencional ... 39
El itraconazol ... 39
ketoconazol ... 40
Voriconazol ... 40
Posaconazol ... 40
Las sulfas ... 40
2. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ... 41
3. JUSTIFICACIÓN ... 44
Aplicación o uso práctico ... 45
4. PROBLEMA ... 45
6
5.1. OBJETIVO GENERAL ... 46
5.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 46
6. METODOLOGÍA ... 47
6.1. VARIABLES ... 47
Operacionalización de variables ... 47
6.2. UNIVERSO Y MUESTRA ... 51
6.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSION ... 51
6.5. TIPO DE ESTUDIO ... 51
6.6. FUENTE DE INFORMACION Y DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓ N ... 52
6.7. ANÁLISIS DE DATOS ... 52
Variable capacidad diagnóstica ... 53
Descripción de indicadores de capacidad diagnóstica ... 54
Sensibilidad ... 54
Especificidad ... 54
Valores predictivos ... 55
Valor predictivo positivo ... 55
Valor predictivo negativo ... 55
7
Razón de verosimilitud negativa (poder de exclusión) ... 56
Índice de Youden o versión 2 de la probabilidad corregida de detectar enfermeda d (IJ). ... 56
7. ASPECTOS ÉTICOS DEL ESTUDIO ... 57
8. RESULTADOS ... 58
8.1. CARACTERISTICAS DEMOGRAFICAS ... 58
8.2. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ... 59
8.3. CARACTERISTICAS OPERACIONALES DE PRUEBAS DIAGNOSTICA DE HISTOPLASMOSIS ... 62
9. DISCUSIÓN ... 73
10. CONCLuSIONES ... 80
11. RECOMENDACIONES ... 82
12. PAGINAS COMPLEMENTARIAS ... 84
12.1. Formato de recolección de muestra ... 84
12. BIBLIOGRAFIA ... 86
8
9
Tabla 16. Interpretación de poderes de confirmación y exclusión. ... 68 Tabla 17. Interpretación de poderes de confirmación y exclusión de pruebas diagnóst icas clínicas y de laboratorio de Histoplasmosis. Quito, Hospital Enrique Garcés, 201 4. ... 69 Tabla 18. Capacidad predictiva de variables clínicas y de laboratorio para el diagnóst ico de histoplasmosis. Quito, Hospital Enrique Garcés, 2014. ... 70 Tabla 19. Prevalencia de variables clínicas y de laboratorio en pacientes con HPD y TBC. Quito, Hospital Enrique Garcés, 2014. ... 71 Tabla 20. Modelo de predicción clínica para diagnóstico temprano de Histoplasmosi s progresiva diseminada en PVVS. Quito, Hospital Enrique Garcés, 2014. ... 75 Tabla 21. Porcentajes de paciente según puntaje obtenido en modelo de predicción p ara HPD. ... 77
LISTA DE ILUSTRACIONES
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RESUMEN
Problema. La histoplasmosis progresiva diseminada es una de las principales infecciones oportunistas que presentan las personas que viven con virus del VIH/SIDA, con una prevalencia del 35% en PVVS (personas que viven con virus del VIH/SIDA) hospitalizados en la unidad de atención integral del hospital Dr. Enrique Garcés. Siendo causa de una elevada morbi-mortalidad, debido a la poca disponibilidad de métodos diagnósticos.
Objetivo. Elaborar un escore de predicción clínica para el diagnóstico temprano de histoplasmosis progresiva diseminada con base a las alteraciones clínicas y de laboratorio encontradas en los pacientes hospitalizados con infección por el virus de inmunodeficiencia humana-1 e histoplasmosis progresiva diseminada del hospital Dr. Enrique Garcés de Quito – Ecuador.
Metodología. Se realizó un estudio de casos y control de fuente secundaria en todos los pacientes hospitalizados del año 2003 al 2013.
Resultados. Se estudiaron de 180 pacientes, 64 de los cuales tenían el diagnóstico de Histoplasmosis progresiva diseminada y el resto fue diagnosticados de cualquier otra infección oportunista asociada a VIH/SIDA: Predomino el sexo masculino (73.89%); El promedio de edad fue de 35.8 años; la ocupación de riesgo de histoplasmosis no tuvo asociación significativa.
Las variables clínicas significativas fueron adenopatías, hepatomegalia y fiebre prolongada, de las cuales se identificó que poseían un excelente poder de confirmación pero un inútil poder de exclusión y Las variables de laboratorio útiles fueron la elevación de fosfatasa alcalina, la trombocitopenia, elevación de LDH, elevación de la TGO que presentaron un poder de confirmación inútil, pero poder de exclusión débil para las dos primeras y bueno para la última.
Conclusiones. Al aplicar el modelo de predicción clínica para diagnóstico de Histoplasmosis progresiva diseminada, encontramos 3 escenarios:
• Pacientes con resultado de -2 puntos, en los cuales se descartaría 100% el diagnóstico de HPD.
• Pacientes con resultado entre – 1.5 y 0.5 puntos, en los cuales se debe descartar el diagnostico de otras oportunistas infecciosas principalmente tuberculosis, antes de establecer como diagnóstico definitivo la HPD.
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Palabras clave. Histoplasma Capsulatum, Histoplasmosis progresiva diseminada (HPD), Síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA), Tuberculosis.
ABSTRACT
Problem. Progressive disseminated histoplasmosis is one of the most common opportunistic infections in people living with HIV / AIDS, with a prevalence of 35% in PLWHA (people living with HIV / AIDS virus) hospitalized in the HIV care unit at Dr. Enrique Garcés Hospital. This is the cause of a high morbidity and mortality, due to limited diagnostic methods.
Objective. Develop a clinical prediction score for early diagnosis of progressive disseminated histoplasmosis based on the clinical signs and symptoms and laboratory abnormalities found in patients with human immunodeficiency virus-1 and progressive disseminated histoplasmosis hospitalized at Dr. Enrique Garcés Hospital in Quito - Ecuador.
Methodology. This case control study was develop out of a secondary source in hospitalized patients from 2003 to 2013, the 180 patients were divided into two groups (patients with PDH: 64 and controls: 116) and were evaluated by their clinical characteristics and laboratory findings using the latent class analysis method. The results were analyzed by 2 x 2 tables to find the diagnostic indicators (sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, likelihood ratio and Youden´s index).
Results. Out of the 180 patients, 64 had a diagnosis of progressive disseminated histoplasmosis and the rest were diagnosed with other opportunistic infection associated to HIV / AIDS: most of them were male (73.89%); the average age was 35.8 years; the occupation was not associated to develop histoplasmosis.
Significant clinical variables were lymphadenopathy (log), hepatomegaly (log) and prolonged fever (log) and the useful laboratory variables were elevated alkaline phosphatase (log), thrombocytopenia (log), elevated LDH (log) and elevated SGOT (log).
Conclusions. When applying this clinical prediction model for the diagnosis of progressive disseminated histoplasmosis, 3 scenarios were found:
12 PDH.
• Patients with a score of 1 or more points have a high probability of PDH (85%), without ruling out the possibility of tuberculosis as a diagnosis although this one it´s going to be less likely.
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1.
MARCO TEORICO
1.1. SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
Definición
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) fue identificado por primera vez en 1981 como un grupo de infecciones oportunistas sin precedente, que afectaba a individuos sin predisposición conocida a deficiencias del sistema inmunitario (Durack, 1981) (1).
Los agentes etiológicos del sida, son retrovirus que provienen probablemente del chimpancés (Pan troglodytes) EL VIH-1 y en el mono mangabey hollinoso (Cercocebus atys), EL VIH-2 (Gao et al., 1999; Hahn et al., 2000). El VIH se aisló en 1983 y fue asociado con el sida en 1984 (Barre-Sinoussi et al., 1983; Gallo et al., 1984; Levy et al, 1984). Desde entonces, se ha realizado un enorme esfuerzo para detener esta pandemia.
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Virología
Son virus de ARN de la familia Retroviridae que engloba un número importante de virus distintos que infectan mayoritariamente a vertebrados, pero también se han identificado en otros organismos. Muchos de ellos se han asociado a enfermedades, incluyendo tumores, trastornos neurológicos e inmunodeficiencias (2,3).
Actualmente en la familia retroviridae se definen 7 géneros, de los cuales 5 presentan potencial oncogénico. Hay dos que tienen especial importancia por infectar a humanos: los lentivirus y los HTLV – oncovirus. Estos dos grupos presentan diferentes patogenicidades y efectos morfológicos en las células infectadas. Así, los lentivirus presentan periodos de incubación largos, tiene efecto citopático en las células infectadas, son portadores de genoma complejo y son oncogénicos. El VIH es un retrovirus del genero Lentiviridae y se han identificado dos tipos (1 y VIH-2). El VIH es un virus citopático, con alta tasa de replicación, presenta viremía libre y variabilidad genética y antigénica que le permite escapar a la respuesta inmune (2,3).
Epidemiologia
Se calcula que, a finales de 2013, había 35 millones de personas que vivían con el VIH en todo el mundo. Los fallecimientos relacionados con el sida están en su nivel más bajo desde el pico de 2005; su número se ha reducido un 35 %. La tuberculosis sigue siendo la principal causa de mortalidad entre las personas que viven con el VIH (4).
ONUSIDA está registrando los niveles más bajos de este siglo de infecciones nuevas por VIH, 2,1 millones [1,9 millones–2,4 millones]. Solo en los tres últimos años, el número de infecciones nuevas por VIH ha descendido en un 13 % (4).
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descendido un 58 % desde 2001 y se sitúa por primera vez por debajo de los 200 000 casos en los 21 países africanos más afectados (4).
Las cifras más elevadas de personas que viven con el VIH corresponden a África subsahariana con 24,7 [23,5-26,1] millones de personas. La región de Asia y el Pacífico presenta la siguiente mayor población en número de personas que viven con el VIH, 4,8 [4,1–5,5] millones. (4)
El porcentaje más elevado de personas que viven con el VIH y han recibido tratamiento se da en Europa occidental y Norteamérica, con un 51 % [39 %–60 %] y en América Latina con un 45 % [33 %-51 %]. Sin embargo, la cobertura más baja se encuentra en Oriente Próximo y el norte de África, con apenas un 11 % [8 %-16 %]. (4)
Se observó que el número de fallecimientos relacionados con el sida aumenta de forma pronunciada en Oriente Próximo y el norte de África, en un 66 %. La única región donde ocurre lo mismo es en Europa del este y Asia central, donde las muertes relacionadas con el sida aumentaron un 5 % entre 2005 y 2013. (4)
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Fases de la infección
Fase aguda
La fase aguda o primo infección por el VIH puede ser asintomática, pero en más del 50% de los infectados se produce un cuadro parecido a la mononucleosis (síndrome mononucleósido o mononucleosis – like). Entre los casos sintomáticos se produce entre las 2 y 4 semanas después de la infección, con síntomas de intensidad variable, que son generalmente, fiebre, cefalea, mialgias, adenopatías y un rash. Analíticamente puede observarse leucopenia, trombocitopenia e hipertransaminasemia. Se ha denominado síndrome retroviral agudo (3,2).
Fasecrónica
Tras la fase aguda de la infección, con cargas virales plasmáticas muy elevadas, esta se reduce en aproximadamente 100 veces con el desarrollo de una respuesta mediada por los linfocitos T citotóxicos. Así, a los 6-12 meses se alcanza la carga viral estable caracterizada por un equilibrio dinámico entre la producción y el aclaramiento del virus. En esta fase disminuye la replicación viral, pero no desaparece sino que se mantiene de forma permanente, lo que provoca, progresivamente un descenso de linfocitos CD4+. Se desarrolla una infección crónica que con diversos grados de replicación viral terminara en una enfermedad terminal con severa inmunodepresión. Se ha estimado que la mediana de progresión a SIDA desde la primoinfección es de diez años. Aunque en los cinco primero años desde la infección aguda, un 10% desarrollan una enfermedad avanzada (3,2).
Fase final
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infecciones oportunistas definitorias de SIDA, precedidas o no de síntomas constitucionales. No es infrecuente, que el paciente refiera una historia progresiva de pérdida de peso con/sin febrícula/fiebre y/o con/sin diarrea antes del primer evento definitorio de SIDA. Así mismo, pueden aparecer tumores relacionados con la inmunodepresión, de forma más agresiva que cuando aparecen con recuentos mayores de CD4+. Sin embargo, no es obligatorio tener un recuento de linfocitos CD4+ por debajo de 200/ul; algunas de las enfermedades definitorias de SIDA pueden aparecer con niveles superiores. Algunas lo hacen de forma excepcional, como la neumonía por Pneumocystis jiroveci, pero otras, al menos en nuestro medio, son frecuentes. Este es el caso de la enfermedad tuberculosa (3,2).
La infección por VIH se manifiesta con un gran polimorfismo clínico, especialmente en las fases avanzadas. Las infecciones tienen un papel relevante en este tipo de polimorfismo. Los pacientes pueden sufrir de infecciones virales, bacterianas, micóticas y parasitarias. Los mecanismos para adquirir estas infecciones dependen de (3):
• “Oportunismo”. Algunos microorganismos se comportan como oportunistas ante la inmunodepresión de los pacientes (3).
• “Comportamiento de riesgo”. Frecuentemente se diagnostican infecciones relacionadas con el uso de drogas por vía parenteral o infecciones de transmisión sexual (3).
• “Endemia”. En función de la zona donde reside el paciente se pueden adquirirse ciertas infecciones. En el manejo clínico del paciente debe considerarse esta posibilidad.
18
dificultad diagnóstica disminuye el número de casos reportados y el grado de coinfección, entre ellas tenemos la histoplasmosis (3).
1.2. HISTOPLASMOSIS
Historia
Histoplasmosis alrededor del mundo posee varios nombres, entre los cuales podemos encontrar: Retículoendoteliosis, Enfermedad de Darling, Fiebre de las Cavernas, Enfermedad de los Espeleólogos o Fiebre de los Mineros. Por lo general es poco conocida, en 1906, Darling la definió por vez primera, en la zona del Canal de Panamá, y en aquella época la tomó como un protozoario; visualizó "un parásito de forma casi redonda, rodeado de un halo sin tintura, con un grosor alrededor de 0.16 del diámetro del parásito" (5,6,7,8). Como poseía un gran parecido con Leishmania, pensó que tal vez se trataba de un protozoo y que el halo era una cápsula, de tal forma que lo llamó Histoplasma Capsulatum (5,6,7,8). Para mala fortuna de Darling, ni era un protozoo, ni existía tal cápsula, pero el nombre se mantiene hasta nuestros tiempos. En 1912, en Brasil se acordó que era un hongo, pero hasta 1922 se reportó nuevamente un caso (5,6,7,8). En 1943, no existía razón para que un médico se espantara con la sola idea de la Histoplasmosis (6). Para 1945, se habían registrado 71 casos a nivel mundial. Pero sólo hasta 1949, por fin se consiguió aislar el hongo de muestras obtenidas a través del suelo (5,6,7,8).
Microbiología
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levaduras de la variedad duboisii son ovoides, más grandes y de pared más gruesas que las de la variedad Capsulatum. Tiene su hábitat natural en el suelo, cuevas, minas y edificios deshabitados enriquecidos con excrementos de murciélagos, gallinas, palomas y otras aves (6). El desarrollo del Histoplasma esta favorecido por condiciones climáticas con temperatura media de 22 – 29 °C, con precipitación anual aproximada de 1000 a 1200 mm y humedad relativa entre 67 – 87% (5,6,7,8).
Epidemiologia
20
sintomáticas de esta afección. Estas epidemias focales pueden ocurrir tanto dentro como fuera del área endémica y tan sólo en los EUA se han reconocidos más de 40 brotes. Han sucedido otras epidemias en México, Centroamérica, Venezuela, Perú, Brasil y Suecia. Si bien la histoplasmosis ha sido considerada una enfermedad predominantemente rural, los habitantes de las áreas urbanas no están libres de la posibilidad de adquirirla. Se han señalado como fuentes de infección en las zonas urbanizadas, los jardines tratados con fertilizantes que contienen materias fecales de aves, la tierra debajo de los árboles donde los pájaros dejan caer sus deyecciones y las construcciones viejas o galones habitados por murciélagos o palomas (5,6,7,8). Vías de infección
21 Formas clínicas
Las formas clínicas de histoplasmosis pueden ser clasificadas según (6): Pulmonar
El sitio de presentación
Extrapulmonar o Diseminada
Aguda La duración de la infección Subaguda Crónica
Primaria Tipo de infección Reactivación
Histoplasmosis pulmonar primaria aguda
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con una histoplasmosis pulmonar activa, las células levaduriformes de H. Capsulatum pueden ser observadas en el examen del esputo dentro de los macrófagos alveolares (5,6,7,8).
Histoplasmosis cavitaria pulmonar crónica
Es una infección respiratoria progresiva en pacientes con una enfermedad pulmonar crónica de base. Estos pacientes son usualmente fumadores de larga data, masculinos, que han trabajado en zonas endémicas (5,6,7,8). Sufren un deterioro progresivo de la función pulmonar, probablemente debido a la combinación de la enfermedad crónica subyacente y la histoplasmosis. Muchos casos de infección asintomática por H. Capsulatum tienen clínicamente una fungemía, evidenciada por las calcificaciones esplénicas, como así también por las calcificaciones asintomáticas pulmonares que revelan las radiografías pulmonares. Esta diseminación a múltiples órganos permite la subsiguiente reactivación a sitios pulmonares o extrapulmonares, si el hospedero se convierte en inmunocomprometido (5,6,7,8).
Histoplasmoma
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colágeno se interrumpen y aparecen las calcificaciones concéntricas (6). Esto da una imagen radiológica precisa de calcificación central (lesión primaria), con anillos circundantes de depósitos de calcio. Si el histoplasmoma no deja de crecer, puede necesitar intervención quirúrgica sobre todo si constituye una amenaza para alguna estructura adyacente importante (5,6,7,8).
Histoplasmosis extrapulmonar o diseminada
Hay un considerable espectro de características clínicas que dependen del grado de parasitismo de los macrófagos y la diseminación de la enfermedad. Goodwin ha descripto tres presentaciones, definidas como aguda, subaguda y crónica (5,6,7,8). Histoplasmosis aguda diseminada
Esta presentación está casi exclusivamente limitada a niños y jóvenes. Los pacientes presentan fiebre alta, náuseas, vómitos y diarrea. En etapas más tardías, se presenta con tos seca y dificultades para respirar. Puede existir también neutropenia como resultado secundario de una sepsis bacteriana (5,6,7,8). Al examen clínico hay hepatomegalia, que ocasionalmente se asocia con ascitis e ictericia. La linfoadenopatía está presente en uno de cada tres casos. También puede verse ocasionalmente ulceración orofaríngea. Los cultivos de sangre periférica son positivos en casi todos los casos. Las biopsias de médula ósea o ganglios linfáticos muestran gran cantidad de histiocitos cargados con células levaduriformes (5,6,7,8). La detección de anticuerpos y el test cutáneo con histoplasmina tienen escaso valor diagnóstico, sin embargo, un aumento mayor o igual a cuatro veces en el título de fijación del complemento es diagnóstico (5,6,7,8).
Histoplasmosis diseminada subaguda
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focal, involucrando el tracto gastrointestinal (con perforación ocasional), endocarditis, meningitis, insuficiencia adrenal y ulceración orofaríngea característica. La hepatomegalia está casi siempre presente. Los cultivos de sangre son positivos en el 50% de los casos (6). Como en otras formas de histoplasmosis diseminada, la biopsia de hígado es positiva en el 80% de los casos. Las biopsias de otros sitios afectados, particularmente las úlceras orofaríngeas, usualmente revelan al microorganismo (5,6,7,8).
Histoplasmosis diseminada crónica
Esta es la forma usual de la histoplasmosis diseminada vista en adultos sin aparente inmunosupresión (5,6,7,8). Aquellos que se convierten en inmunosuprimidos como consecuencia de una enfermedad subyacente o terapia, pueden sufrir un episodio de enfermedad aguda (5,6,7,8). Los pacientes típicamente presentan síntomas leves con una progresiva pérdida de peso, fatiga y fiebre intermitente, recurrente, que en algunos casos puede prolongarse durante 10-20 años. La hepatomegalia ocurre en el 50% de los casos, siendo la esplenomegalia menos común (5,6,7,8). También se presentan ulceraciones orofaríngeas. Los episodios de la infección incluyen endocarditis, meningitis deficiencia adrenal ulceración intestinal y nódulos subcutáneos y lesiones cutáneas polimorfas (5,6,7,8). Éstas últimas incluyen en un 6% pápulas, nódulos, úlceras, abscesos y celulitis; en un 75% hay manifestaciones bucales: úlceras bucofaríngeas, nódulos en lenguas y encías (5,6,7,8).
25
1.3.
CONFECCIÓN HISTOPLASMOSIS – VIHA pesar del incremento en el uso de la terapia antirretroviral altamente activa (TARGA), la histoplasmosis se mantiene como una importante infección oportunista entre los pacientes infectados con VIH, los cuales desarrollan con mayor frecuencia una enfermedad diseminada progresiva (HDP), definida por compromiso extrapulmonar clínicamente manifiesto debido a la multiplicación de H. Capsulatum en múltiples órganos principalmente en hígado, bazo, ganglios, médula ósea y piel, diseminación que el paciente es incapaz de controlar debido a su deficiencia inmune. La incidencia de la histoplasmosis dependerá de la exposición previa al hongo en áreas endémicas para la infección, la que podrá reactivarse posteriormente cuando el individuo adquiera una condición de inmunosupresión (9).
La entidad puede corresponder a la primera manifestación de infección por VIH en un 26.1% de los casos y a medida que disminuye la función inmune en los pacientes, aumenta el riesgo tanto para desarrollar la enfermedad como para el grado de severidad. En este grupo de pacientes, la enfermedad se presenta en estadios avanzados de la inmunosupresión, generalmente con CD4 <150 células /mL y sin tratamiento, tiene un curso rápidamente fatal. Muchos factores pueden contribuir a este pobre desenlace, entre los cuales se encuentra la demora en establecer el diagnóstico, atribuido probablemente a síntomas inespecíficos de la enfermedad, falta de reconocimiento de la entidad fúngica y retraso en la atención médica (9). Epidemiologia
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En Indianápolis se reporta que hasta el 30 % de los infectados por el VIH padecen esta micosis, mientras que en Dallas-Texas, sólo se reporta entre 4 y 5 %. En Cuba la histoplasmosis diseminada se presenta en el 4,2 % de los pacientes con SIDA y aquella con lesiones cutáneas se ha convertido en una forma de presentación importante de la enfermedad (10,11).
En Colombia, de acuerdo con la encuesta nacional sobre histoplasmosis realizada por el Instituto Nacional de Salud (INS) y la Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB) entre los años 1992 y 2008, se analizaron 434 reportes de pacientes con histoplasmosis confirmada, 70.5% correspondió a histoplasmosis progresiva diseminada en pacientes con SIDA y 7% en pacientes con otro estado de inmunosupresión. Así mismo, en 29.3% de estos pacientes, la histoplasmosis progresiva diseminada, constituyó la enfermedad definitoria de SIDA (10,11).
27 Presentación clínica
Histoplasmosis diseminada progresiva
Esta es otra forma de la enfermedad diseminada vista en pacientes inmunocomprometidos, que incluye aquellos con SIDA. La infección se caracteriza por una fiebre progresiva usualmente con compromiso pulmonar, a pesar que los síntomas y signos pulmonares son mínimos. Aproximadamente uno de cada tres pacientes sufren una pérdida de peso significativo y alrededor de uno cada cuatro tienen esplenomegalia (5,7). Un subgrupo de pacientes puede sufrir una enfermedad fulminante con shock séptico, coagulopatía diseminada y falla multiorgánica. El diagnóstico se realiza frecuentemente por cultivos de sangre, de médula ósea, de nódulos linfáticos o de los tejidos afectados en cada caso (5,7).
Localizaciones extrapulmonares como consecuencia de una enfermedad diseminada: En piel y mucosas
28
dolorosas. Con menor frecuencia su fondo se torna vegetante, se cubre de costras serohemáticas y, presenta un aspecto papilomatoso. Pueden presentarse también ulceraciones nasales y destrucción del subtabique nasal y del tabique cartilaginoso, que recuerdan por su aspecto clínico las lesiones producidas por la leishmaniosis cutánea mucosa y la paracoccidioidomicosis (5,12).
En tracto genitourinario
Las manifestaciones clínicas que involucran el tracto genitourinario pueden ocurrir como parte de una enfermedad sistémica que sigue a una diseminación aguda o años más tarde, siguiendo a una reactivación con manifestaciones multifocales (5). Alternativamente, un paciente puede presentarse con una infección en el tracto genitourinario, como única manifestación de la enfermedad. Afortunadamente la infección genitourinaria por H. Capsulatum es poco frecuente, sin embargo se han reportados úlceras mucocutáneas de pene y labios de vulva. La infección prostática puede ser asintomática o causar prostatitis aguda o crónica, incluyendo abscesos prostáticos (5).
En riñones
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mayoría presenta infiltrados pulmonares en las radiografías torácicas y alrededor del 25% tiene un compromiso del sistema nervioso central. El diagnóstico se realiza por cultivo de los tejidos involucrados, sangre o aspirado de médula ósea (5).
En aparato gastrointestinal
Se describieron 94 casos de compromiso gastrointestinal que acompañaban a una infección diseminada. Los criterios para realizar el diagnóstico fueron: presencia de microorganismos típicos en el tejido involucrado, cultivos de sangre positivos y la presencia de granulomas obtenidos de tejido gastrointestinal. Además, se encontraron 77 casos de compromiso únicamente gastrointestinal sin extensión a los ganglios linfáticos (5,13). En pacientes con una infección diseminada, los síntomas predominantes fueron fiebre y debilidad, mientras que aquellos pacientes con compromiso únicamente gastrointestinal presentaron síntomas localizados en dicha zona. Las lesiones comunes son masas o úlceras que se confunden con una enfermedad intestinal inflamatoria o carcinoma. Por lo cual, en pacientes inmunocomprometidos que se presentan con síntomas sugerentes de enfermedad intestinal inflamatoria o carcinoma colónico, el diagnóstico de histoplasmosis debería ser seriamente considerado, aún si no son residentes de áreas endémicas. Es importante destacar que en zonas de Centroamérica, es muy frecuente la presentación de una infección gastrointestinal como única manifestación de la histoplasmosis en niños menores de un año, desnutridos y/o con poliparasitosis (5,13).
En sistema nervioso central
30 diagnosticada (5,14).
En sistema ocular
La asociación entre histoplasmosis y enfermedad ocular está bien establecida. El H. Capsulatum alcanza los ojos por diseminación hematógena durante una histoplasmosis sistémica, generalmente en niños, y causa un granuloma discreto compuesto de macrófagos, células epiteloides y células gigantes (5,14). El granuloma cura por cicatrización, dejando áreas despigmentadas pálidas de atrofia corioretinal. El deterioro permanente de la visión puede ocurrir luego de varios años, usualmente entre los 20 y 40 años de edad. El fluido vítreo es típicamente claro, y la pérdida de la visión es debido a la neoformación de vasos subretinales. Esto puede ser seguido por hemorragias subretinales y fibrosis (5).
1.4.
DIAGNOSTICO
Examen clínico
El diagnóstico clínico de esta enfermedad se basa en los antecedentes epidemiológicos y profesionales, el cuidadoso estudio semiológico, los exámenes radiológicos del tórax, endoscopías de laringe y bronquios, descripción minuciosa de las lesiones cutáneo mucosas, etc. Siempre la sospecha clínica debe ser ratificada por los estudios de laboratorios (6,15).
Exámenes de laboratorio
31 Métodos directos
Materiales biológicos remitidos al laboratorio: Biopsias
Esputo
Lavado bronquioalveolar
Punción de médula ósea, hepática o esplénica Sangre entera
Líquido cefalorraquídeo
Escarificaciones de lesiones cutáneas o mucocutáneas
Examen directo
32
bien ciertos colorantes utilizados en histopatología, tales como el P.A.S y la coloración con plata de Gomori- Grocott (6,15).
Cultivos
El cultivo a 28ºC: En medio de agar-Sabouraud-glucosa, incubado a 28ºC el H. Capsulatum, produce al cabo de 15-20 días, un intenso desarrollo que cubre gran parte del medio de cultivo en los tubos de ensayo comunes. El micelio aéreo es abundante, algodonoso y blanco; en los cultivos de más de un mes se torna algo parduzco. Se han descripto dos tipos morfológicos de colonia: el tipo A (albino) y el tipo B (brown=marrón) (6,15,16).
Examen microscópico de las colonias desarrolladas a 28ºC: Se observa unos micelios filamentosos, ramificados y tabicados, hialino, de 2 a 5 de diámetro. La ramificación puede ser lateral o raramente dicotómica (6). La fructificación está constituida por dos tipos de conidias. Las macroconidias, grandes, esféricas o piriformes, de 10 a 25 de diámetro, con una pared celular gruesa cuyo endosporio es liso y el exosporio está erizado en tubérculos con aspecto de expansiones digitiformes de 1 o más de largo (6,15,16).
Cultivos a 37ºC: En agar-cistina-sangre o en agar sangre de conejo al 5%, incubado a 37ºC, presenta después de los 4 a 5 días, el desarrollo de colonias cremosas, que crecen como un barniz en la superficie del medio de cultivo, blanquecinas, hemisféricas, de 2 a 3 mm de diámetro, superficie plegada, húmeda y brillante (6,15,16).
33 Inoculación de animales
Los animales habitualmente empleados para la inoculación son el ratón y el cobayo y con menor frecuencia se recurre al hámster y la rata. El ratón es el más sensible de todos ellos frente a H. Capsulatum, su inoculación por vía venosa, intraperitoneal o intracerebral conduce a la muerte del animal en un período de tiempo que varía con la cantidad de hongo inoculada. Una vez inoculado el animal elegido, debe ser sacrificado al mes. Se hace autopsia, sacándoles hígado, bazo y suprarrenales. Estos órganos son sometidos a exámenes microscópicos y cultivos (6). Si bien esta técnica puede ser usada para diagnóstico (al inocular al animal con los materiales clínicos remitidos al laboratorio, haciendo una suspensión de los mismos en solución fisiológica más antibiótico), no se usa en la actualidad debido a que el diagnóstico puede realizarse adecuadamente con las técnicas descriptas anteriormente. No obstante, es importante realizar este procedimiento para recuperar la virulencia de una cepa (6,15,16).
Prueba especial: Test de exoantigeno
34
identidad entre el antígeno de referencia con las de los exoantigeno en estudio darán la determinación si la o las cepas a identificar son compatibles con H. Capsulatum (6,15,16).
Diagnóstico molecular
En nuestro laboratorio se ha desarrollado una PCR anidada para detectar en muestras de sangre, médula ósea y biopsias la forma parasitaria de H. Capsulatum, altamente específico y sensible (detecta menos de 10 células de H. Capsulatum) Bracca y col. 2003. Métodos indirectos: Pruebas inmunológicas. La elevada resistencia natural a la infección por H. Capsulatum, se comprueba por el hecho de que en la gran mayoría de las personas infectadas, sólo hay pocas que presentan algunos síntomas y la enfermedad se resuelve pronto. En casos de exposición exagerada al hongo, la enfermedad se establece en todos los pacientes y también lo hace en pocos enfermos que sólo tuvieron exposición mínima (6). Estos últimos casos pueden deberse a diferencias sutiles en la inmunidad o debilitación ligera e incluso transitoria. No es frecuente que H. H. Capsulatum se comporte como un hongo oportunista invasor en el sentido común, lo cual tiende a hacer más enigmático el problema de la población de pacientes en los que se desarrolla una enfermedad grave. En la actualidad, parece que la recuperación de infecciones ligeras hace que el paciente adquiera resistencia a la reinfección (6,15,16).
Prueba cutánea
35
Las reacciones se practican siguiendo la misma técnica de la prueba de Mantoux, y la lectura se efectúa a las 48 y 72 hs. Se considera positiva toda reacción que presente más de 5 mm de infiltración y eritema; la intensidad de la prueba se mide en milímetros de infiltrado. Esta reacción de hipersensibilidad retardada se torna positiva entre los 15 días y las 6 semanas siguientes a la infección; su positividad persiste durante muchos años y aún toda la vida. La reacción cutánea positiva indica, por lo tanto, la existencia de una infección actual o pasada (6).
Pueden observarse falsas reacciones positivas debido a la existencia de antígenos comunes con otros hongos como ser el Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis y Paracoccidioides brasiliensis. Sin embargo, la frecuencia de las reacciones cruzadas disminuye utilizando los antígenos adecuados diluidos (6). Los resultados de las pruebas cutáneas poseen además valor pronóstico en los pacientes con diagnóstico de histoplasmosis confirmado micológicamente, pues su negatividad, en este tipo de enfermos, indica gravedad del proceso. La prueba cutánea negativa no descarta el diagnóstico de histoplasmosis y afirma el valor pronóstico de esta reacción, ya que el viraje a la positividad coincide con la mejoría o curación clínica, tal cual sucede en la paracoccidioidomicosis (6,15,16).
Fijación del complemento
36
infección y se mantienen todo el tiempo que la histoplasmosis está activa; después de la curación disminuyen progresivamente hasta desaparecer alrededor del noveno mes. Un título igual o mayor a 1:16 indica generalmente una enfermedad activa o progresiva (6). Esta prueba es positiva en aproximadamente el 70% de los casos de histoplasmosis. Se ha comprobado que esta prueba puede presentar reacciones cruzadas con otras micosis, como ser paracoccidioidomicosis, blastomicosis y coccidioidomicosis. En estos casos el título es en general bajo, 1:8 ó 1:16 y se producen con mayor frecuencia cuando se emplean antígenos de la fase levaduriforme. Las reacciones con títulos más elevados tienen gran valor diagnóstico, en especial si se comprueba ascenso o descenso de su nivel coincidiendo con el empeoramiento o la mejoría clínica (6,15,16).
Inmunodifusión
37 Antigenuria
A pesar de la disponibilidad de terapia antirretroviral en todos los pacientes infectados con el VIH, y la efectividad de la terapia antifúngica, la histoplasmosis progresiva diseminada cursa con una mortalidad entre 20 y 40% en los diferentes estudios, esto debido a la poca disponibilidad de estudios diagnósticos específicos, de los cuales según un estudio comparativo realizado en hospitales de Estados Unidos lograron establecer la sensibilidad y especificidad de la prueba de antígeno urinario en la identificación de histoplasmosis diseminada progresiva, los resultados fueron los siguientes:
38
grave en el 23,4% de los pacientes, moderadamente grave en el 46,8% de los pacientes, y leve en el 29,7% de los pacientes con histoplasmosis progresiva diseminada, y los casos graves incluyeron 8 (14,3%) de 56 pacientes con SIDA, 27 (31,0 %) de 87 con otras enfermedades de inmunodepresión, y 3 (20%) de 15 sin compromiso inmunológico (17,18). Antigenuria se detectó en el 100% de los pacientes con casos severos, el 95,9% de las personas con casos moderadamente graves, y el 78,7% de las personas con casos leves (P = 0,706). Los cultivos fueron positivos en 27 (75,0%) de 36 pacientes con casos severos frente a 71 (74,0%) de 96 pacientes con casos no severos (P = 0,918), y los resultados de las pruebas de patología fueron positivos en 31 (81,6%) de 38 pacientes con casos severos frente a 39 (79,9%) de 49 pacientes con casos no severos (P= 0,932) (17,16).
Dada la importancia del diagnóstico oportuno de la entidad, en este trabajo se analizaran las características clínicas, epidemiológicas, y los métodos de laboratorio que conduzcan al diagnóstico de histoplasmosis progresiva diseminada en pacientes con VIH/SIDA y debido a la dificulta que enfrentamos en nuestro país, para el diagnóstico de histoplasmosis diseminada, evaluaremos la posibilidad de encontrar marcadores clínicos que nos ayuden a predecir el diagnóstico de esta entidad en los pacientes con infección por virus de inmunodeficiencia humana, así como también evaluaremos el rendimiento diagnóstico del aspirado de medula ósea en relación a otros métodos de diagnóstico (6,19).
1.5. TRATAMIENTO
39 Amfotericina B liposomal
Se administra vía intravenosa, la dosis es de 3.0 – 5.0 mg/kg/día hasta alcanzar una dosis total de 100 –120 mg/kg. Tiempo de tratamiento varía dependiendo de la condición clínica, de 2 a 4 meses. Esta medicación es preferida en la enfermedad diseminada y en pacientes con HIV/SIDA y enfermedad del sistema nervioso central. Está indicado en paciente con compromiso renal (20,21,22).
Amfotericina B convencional
Se utiliza a la dosis de 0.7 – 1 mg/kg/día IV, hasta alcanzar una dosis total de 35 mg/kg en 2 a 4 meses. Los efectos adversos incluyen nefrotoxicidad. La amfotericina B pertenece al grupo de los polienos. Su mecanismo de acción es altera la permeabilidad de la membrana citoplasmática, llevando a la pérdida de proteínas, glúcidos y cationes mono y divalentes, causando la muerte del hongo (20,21,22). El itraconazol
40 ketoconazol
En muchas ocasiones ha sido efectivo. Se utiliza vía oral, la dosis de inducción es de 400 mg por día por 3 días, después tratamiento de mantenimiento de 200 mg una a dos veces al día, indicado para las formas leves de histoplasmosis (20).
Voriconazol
Fármaco derivado del fluconazol, tiene actividad frente al Histoplasma Capsulatum y está disponible para administración oral e intravenosa. La dosis de carga es de 6 mg/kg/día, y la de mantenimiento 3 – 4 mg/kg/día (20).
Posaconazol
Similar al itraconazol en estructura a la dosis de 800 mg/día en dos tomas ha sido muy activo en la histoplasmosis (20).
Las sulfas
41
2.
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
En un estudio realizado en el Hospital Vargas de Caracas entre enero de 1992 y febrero del 2002, por Hernández et al, encontraron que en histoplasmosis es frecuente la aparición de un síndrome febril, generalmente mayor de 7 días, acompañado de hepatomegalia y/o esplenomegalia (74%) (24). Evaluando aisladamente estos parámetros, encontraron una mayor proporción de hepatomegalia (80%) y esplenomegalia (66%) respecto a algunas series que reportan 52% a 61% y 30% a 52% respectivamente, aunque el porcentaje de hepatoesplenomegalia (64%) fue similar al de otros estudios (56% a 64%) (24). Así mismo el compromiso ganglionar, predominantemente con adenopatías múltiples, constituyó un hallazgo frecuente (58%) y similar a lo establecido en la literatura (24).
Las lesiones cutáneas representan un signo cardinal en la Histoplasmosis progresiva diseminada asociada al SIDA, especialmente en países latinoamericanos como el caso de Brasil, donde un estudio reciente demostró la mayor frecuencia de las mismas en comparación a USA (24) .
[image:41.612.133.499.518.651.2]En la tabla 1, se evidencia que las variables con mayor significancia estadística en este estudio, fueron la elevación de LDH > 1000, elevación de TGO >200, hepatomegalia, esplenomegalia, lesiones en piel y trombocitopenia <180.000.
42
En un servicio especializado de control de VIH-sida de un hospital universitario de Medellín se realizó un estudio de cohorte retrospectiva con la totalidad de los 1177 registros de pacientes atendidos entre febrero de 1998 y febrero de 2004. Los investigadores revisaron las historias clínicas de todos los casos atendidos en el servicio y registraron las siguientes variables: edad; sexo; fechas de diagnóstico de VIH, sida e histoplasmosis; principales síntomas y signos como presión arterial, fiebre, disnea, tos, lesiones en piel y mucosas, presencia de adenomegalias y vísceromegalias; recuento de linfocitos T CD4+ y carga viral circulante para VIH; patrón radiológico en la placa de tórax; cuadro hemático, plaquetas, reactantes de fase aguda como ferritina, proteína C reactiva y velocidad de eritrosedimentación, fosfatasas alcalinas y deshidrogenasa láctica (DHL); resultados del diagnóstico microbiológico directo, histopatología o cultivo; tipo de tratamiento antimicótico recibido y mortalidad (11).
En la tabla 2, se encontró que en dicho estudio, luego de realizar un análisis bivariado, las variables con significancia estadística para el diagnóstico de histoplasmosis progresiva diseminada fueron: presencia de disnea, presencia de hipotensión, LDH>2 veces el valor normal.
[image:42.612.133.519.523.663.2]43
La infección por Histoplasma Capsulatum tradicionalmente, el diagnóstico es realizado por métodos microbiológicos directos y biopsias que emplean una variedad de coloraciones especiales tales como Wright, Giemsa y plata metenamina, entre otras, así como por cultivo; este último representa el estándar de oro. Se emplean, igualmente, métodos indirectos que incluyen la detección de anticuerpos y antígenos. Los valores de sensibilidad y especificidad en ambos métodos son variables, y los resultados dependen, a su vez, de la forma clínica de la enfermedad que presente el paciente y de su estado inmune (La tabla 3) (25).
Tabla 3. Porcentajes de sensibilidad de las pruebas de laboratorio empleadas en el
diagnóstico convencional de la histoplasmosis progresiva diseminada(26).
Método Sensibilidad Especificidad
Tinciones 43% 98%
Cultivo
50% 98%
Antígeno urinario 81% 96%
[image:43.612.133.521.322.455.2]44
3.
JUSTIFICACIÓN
La Histoplasmosis una de las principales enfermedades oportunistas en pacientes con VIH en fase SIDA con una prevalencia aproximada del 5 al 25 %, para la coinfección en Europa y USA (24). En un estudio de prevalencia realizado por alumnos de la Universidad Católica en el 2013 en Ecuador, se encontró una prevalencia de 11 % en PVV en el hospital General Dr. Enrique Garcés y Hospital Eugenio Espejo, en el que se observó que es una infección oportunista con más alta morbi – mortalidad y que genera mayor tiempo de estadía hospitalaria (27).
Este problema no solo se presenta en hospitales ecuatorianos, es un problema de la mayoría de instituciones de salud en américa latina, teniendo esto en cuenta, han realizado estudios para determinar la prevalencia de síntomas y para elaborar modelos de predicción que ayuden a mejorar la capacidad diagnostica de esta patología.
Uno de los problemas que presenta esta patología para su diagnósticoconfirmatorio es la limitada disponibilidad de métodos de diagnóstico rápidos, lo que obliga a hacer el diagnostico con métodos muy invasivos o costosos, que conllevan a un mayor tiempo para su realización y confirmación, produciéndose un retraso en el inicio del tratamiento.
45 Aplicación o uso práctico
En el HEG no se tiene acceso a las pruebas de mayor capacidad diagnostica que son el antígeno urinario y la reacción en cadena de polimerasa.
Por lo que se requiere formular un escore con base en características clínicas y demográficas encontradas en pacientes con histoplasmosis progresiva diseminada, para aplicarlo al ingreso en los pacientes con VIH del hospital Dr. Enrique Garcés, en quienes se tenga la sospecha diagnostica de histoplasmosis y con esto tratar de disminuir el tiempo de inicio del tratamiento y la morbilidad - mortalidad por esta patología.
4. PROBLEMA
46
5. OBJETIVOS
5.1. OBJETIVO GENERAL
Elaborar un escore de predicción clínica para diagnóstico temprano de histoplasmosis progresiva diseminada con base en las características clínicas y de laboratorio de los pacientes hospitalizados con diagnostico confirmado de esta patología en la unidad de atención para personas que viven con virus del VIH/SIDA del Hospital Dr. Enrique Garcés entre el 2003 y el 2013.
5.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Estimar la prevalencia de histoplasmosis diseminada progresiva en los pacientes hospitalizado desde el 2003 al 2013 con VIH/SIDA del hospital Dr. Enrique Garcés.
Describir las características demográficas y clínicas de las personas hospitalizadas que viven con virus del VIH/SIDA.
47
6. METODOLOGÍA
6.1. VARIABLES
[image:47.612.133.522.217.599.2]Operacionalización de variables
Tabla 4. Características demográficas
Variable Definición Indicador Escala /
Categoría
Edad Tiempo transcurrido a partir del
nacimiento de un individuo, número de años cumplidos a la fecha del diagnóstico
Años Cuantitativa
15 – 30 31 – 45 46 – 60 >60
Sexo El sexo es un proceso de
combinación y mezcla de rasgos genéticos a menudo dando por resultado la especialización de organismos en variedades femenina y masculina (conocidas como sexos) Características sexuales secundarias Cualitativa Femenino Masculino
Lugar de
procedencia Sitio ubicación geográfica. de nacimiento según Provincia, cantón y parroquia de
nacimiento Cualitativa Costa Sierra Oriente Galápagos
Ocupación Trabajo realizado en virtud de un
contrato formal o de hecho, individual o colectivo, por el que se recibe una remuneración o salario.
Empleo Cualitativa
Empleado Subempleado Desempleado Actividad a la que se dedica
regularmente y presentan riesgo para la exposición a histoplasmosis.
Ocupación Cualitativa
Si No
48 Tabla 5. Características clínicas.
Variable Definición Indicador Escala /
categoría Conteo de CD4 Linfocitos T efectores o
simplemente linfocitos Th, son un subgrupo de linfocitos que tienen un papel muy importante en establecer y maximizar las capacidades de defensa del sistema inmunitario.
Número de
linfocitos T
CD4-positivos por unidad de sangre Cuantitativa >150 células/ml <150 células/ml
Vísceromegalia La hepatomegalia es un aumento patológico del tamaño del hígado, cara anterior mayor a 12 cm.
Esplenomegalia es un
agrandamiento patológico del bazo o estructura esplénica más allá de sus dimensiones normales (11 cm).
Aumento de
tamaño medido en CM por ecografía.
Cualitativa
Si No
Fiebre La fiebre es un aumento en la temperatura corporal por encima de lo que se considera normal. Temperatura axilar se encuentra mayor a 37.7°C.
Grados
centígrados Cualitativa
Si No
Fiebre prolongada si duración mayor a 30 días.
Lesiones
cutáneas Cambio anormal en la morfología o estructura de la piel producida por un daño externo o interno.
Presencia de
pápula macula vesícula nódulo ampolla pústula Cualitativa Si No
Adenopatías tumefacción, aumento de volumen o inflamación de los ganglios linfáticos
Aumento de
49
Leucocitos Son un conjunto heterogéneo de células sanguíneas que son los efectores celulares de la respuesta inmunitaria. El conteo normal de leucocitos está dentro de un rango de 4.500 y 11.500 células por mm³
Numero de
leucocitos por milímetro cubico.
Cuantitativa
Mayor de
4500/L
Menor de
4500/L
Plaquetas Son fragmentos celulares pequeños (2-3 μm de diámetro), ovales y sin núcleo. Se producen en la médula ósea a partir de la fragmentación
del citoplasma de los
megacariocitos quedando libres en la circulación sanguínea. Su valor cuantitativo normal se encuentra entre 150.000 y 450.000 plaquetas por mm³
Numero de
plaquetas por
milímetro cubico.
Cuantitativa
Mayor de
150000/L
Menor de
150000/L
Deshidrogenas
a láctica La LDH pasa a la sangre ante toda destrucción de estos tejidos
(traumática, infecciosa o
neoplásica), por lo que su elevación en el suero es un signo inespecífico de organicidad de un proceso, es decir, de que un órgano o tejido ha sido lesionado. El valor normal de la concentración sanguínea de LDH es: 105 - 333 UI/l.
Unidades internacionales por litro.
Cuantitativa
Menor a 333 UI/l
Mayor de
333 UI/l
Fosfatasa
alcalina Estas enzimas proceden de la ruptura normal de las células sanguíneas y de otros tejidos. Este examen se hace para diagnosticar enfermedad del hígado y del hueso. El rango normal es 30 – 120 UI/L
Unidades internacionales por litro.
Cuantitativa
Menor de
120 UI/L
Mayor de
120 UI/L Transaminasa
glutámica oxalacética (AST)
Es una enzima aminotransferasa que se encuentra en varios tejidos del organismo de los mamíferos, especialmente en el corazón, el hígado y el tejido muscular. La AST se eleva en cualquier situación que exista daño hepático. Valor normal 0 - 35 UI/L.
Unidades internacionales por litro.
Cuantitativa
Menor de 35 UI/L
50 Transaminasa
glutámica pirúvica (ALT)
Enzima Aminotransferasa con gran concentración en el hígado y en menor medida en los riñones,
corazón y músculos.
Aminotransferasa más
específicamente hepática que la alanina aminotransferasa (ALT), aparece más elevada en las
enfermedades hepáticas. Los
valores normales 0 – 45 UI/L.
Unidades internacionales por litro.
Cuantitativa
Menor de 45 UI/L
Mayor de 45 UI/L Sitio de Confirmación microbiológica directa, histopatológico o cultivo.
Asilamiento de Histoplasma
Capsulatum en cualquier espécimen biológico obtenido de paciente en estudio.
Presencia de
51 6.2. UNIVERSO Y MUESTRA
Se realizó un estudio de casos y control de fuente secundaria en todos los pacientes hospitalizados (n=700) del año 2003 al 2013. El universo es toda la población de personas con VIH/SIDA hospitalizados en la clínica de atención integral del Hospital General “Dr. Enrique Garcés” desde el año 2003 hasta el 2013. Se realizó recolección de muestra en dos tiempos, primero se recogieron los casos con diagnostico confirmado de Histoplasmosis progresiva diseminada por el método confirmatorio utilizado en dicho hospital (examen histopatológico directo por tinción) y luego se recogieron los controles entre los pacientes ingresados con sospecha de cualquier infección oportunista, durante el mismo periodo, en el cual fueron ingresados los casos confirmados y que además se les haya realizado exámenes para descartar el diagnostico de histoplasmosis.
6.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSION
Se incluyeron en el estudio los pacientes que reúnan los siguientes requisitos:
Pacientes adultos y adolescentes mayores de 15 años, de ambos sexos, con diagnostico confirmatorio de VIH por Elisa o Western Blot.
Se excluyeron a pacientes
Menores de 15 años.
Pacientes a los que no se realizó pruebas diagnósticas para histoplasmosis 6.5. TIPO DE ESTUDIO
52
6.6.
FUENTE DE INFORMACION Y DE RECOLECCIÓN DE
INFORMACIÓN
Historias clínicas de los pacientes hospitalizados en las unidades de atención integral para personas que viven con virus de VIH/SIDA.
Formulario de recolección de datos.
Se realizó una prueba piloto por parte del investigador, al azar en los pacientes hospitalizados en la unidad de atención para personas que viven con virus del VIH/SIDA y se observó que durante la revisión de historias clínicas se obtuvieron casi la totalidad de las variables de estudio incluidas en el formato de recolección de muestra.
6.7. ANÁLISIS DE DATOS
53
que paciente individual tiene la enfermedad o no, éste estima la prevalencia y la sensibilidad y especificidad de los hallazgos y sugiere una posibilidad de postest para cada patrón de los hallazgos basado en el teorema de Bayes.
Se elaboró una base de datos en el programa Excel. En SPSS se transformó a esta base en base sav y se analizó en el programa Laten Class con dos closters. Tomando la prevalencia estimada por el Latent Class se calculó el número esperado de casos para el tamaño de la muestra y en base a este resultado se calculó el porcentaje de positivos y negativos para cada variable de estudio.
Con los resultados calculados se elaboran las tablas 2 x 2 para cada variable del estudio, se procedió obtener todos los indicadores diagnostico (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, razón de verosimilitud negativa y positiva) con Intervalos de Confianza 95% utilizando el programa Epidat versión 3.1. Con este programa se calcularan todos los indicadores diagnósticos para cada tabla de 2 x 2 y con éstos valores esperados se calcularon los intervalos de confianza mediante el programa informático Epidat versión 3.1.
Variable capacidad diagnóstica
Para éste estudio la capacidad diagnóstica comprende el mayor grado de confiabilidad de cada uno de los test en base a los indicadores descritos a continuación:
Sensibilidad
Especificidad
Valores predictivos positivo y negativo Poder de Confirmación
54 Precisión (Indice de Youden)
Descripción de indicadores de capacidad diagnóstica
En 1947, Yerushalmy introduce los términos de sensibilidad y especificidad como indicadores estadísticos que evalúan el grado de eficacia inherente a una prueba diagnóstica. La sensibilidad y la especificidad son las medidas tradicionales y básicas del valor diagnóstico de una prueba. Miden la discriminación diagnóstica de una prueba en relación a un criterio de referencia, que se considera la verdad. Estos indicadores en principio permiten comparar directamente la eficacia de una prueba con el de otras y esperar resultados similares cuando son aplicadas en diferentes países, regiones o ámbitos (29).
Sensibilidad
Indica la capacidad de la prueba para detectar a un sujeto enfermo, es decir, expresa cuan “sensible” es la prueba a la presencia de la enfermedad. Para cuantificar su expresión se utilizan términos probabilísticos: si la enfermedad está presente, ¿cuál es la probabilidad de que el resultado sea positivo? La respuesta es una expresión en términos de probabilidad condicional:
S = P (T+/Enf)
O sea, la sensibilidad es la probabilidad de que la prueba identifique como enfermo a aquél que efectivamente lo está.
Especificidad
Indica la capacidad que tiene la prueba de identificar como sanos (no enfermos) a los que efectivamente lo son. Se define entonces también como la probabilidad condicional:
55
Es decir, la especificidad es la probabilidad de que la prueba identifique como no enfermo a aquél que efectivamente no lo está.
T+ y T- indican, respectivamente, un resultado positivo o negativo de la prueba o test diagnóstico (29).
Valores predictivos
A pesar de que la Sensibilidad y la Especificidad se consideran las características operacionales fundamentales de una prueba diagnóstica, en la práctica su capacidad de cuantificación de la incertidumbre médica es limitada.
El médico necesita más bien evaluar la medida en que sus resultados modifican realmente el grado de conocimiento que se tenía sobre el estado del paciente (29). Concretamente, le interesa conocer la probabilidad de que un individuo para el que se haya obtenido un resultado positivo, sea efectivamente un enfermo; y lo contrario, conocer la probabilidad de que un individuo con un resultado negativo esté efectivamente libre de la enfermedad. Las medidas o indicadores que responden a estas interrogantes se conocen como valores predictivos (29).
Valor predictivo positivo
El valor predictivo de una prueba positiva equivale a la probabilidad condicional de que los individuos con una prueba positiva tengan realmente la enfermedad:
VP (+) = P (Enf/T+).
Valor predictivo negativo
El valor predictivo de una prueba negativa es la probabilidad condicional de que los individuos con una prueba negativa no tengan realmente la enfermedad:
56
T+ y T- indican, respectivamente, un resultado positivo o negativo de la prueba o test diagnóstico (29).
Razón de verosimilitud positiva (poder de confirmación)
Es el poder intrínseco que un argumento tiene para confirmar una sospecha.
Es la razón entre los verdaderos positivos y los falsos positivos en una muestra de pacientes (29).
Razón de verosimilitud negativa (poder de exclusión)
Es el poder intrínseco que un argumento tiene para excluir una sospecha.
Es la razón entre los verdaderos negativos y los falsos negativos en una muestra de pacientes (29).
Índice de Youden o versión 2 de la probabilidad corregida de
detectar enfermedad (IJ).
Una medida conjunta de eficiencia de un medio diagnóstico fue propuesta por W.J. Youden en 1950. Su estructura algebraica es la siguiente:
IJ = S+E-1 = S-(1-E)
Simplemente refleja la diferencia entre la tasa de verdaderos positivos y la de falsos positivos. Un buen test debe tener alta esta diferencia. Teóricamente es igual a 1 sólo cuando la prueba diagnóstica es perfecta, o sea, cuando S + E = 2, de modo que también puede decirse que cuánto más cercano a 1, mejor es la prueba diagnóstica que se está evaluando.
57
especificidad. Sin embargo, tiene la desventaja de que, al resultar de la combinación de los valores de S y E, se pierde la idea de si la prueba diagnóstica es buena en sensibilidad o especificidad. Feinstein fundamenta esta afirmación mediante un ejemplo: si el índice de Youden tiene un valor de 0,55, puede ser que la sensibilidad sea de 0,95 y la especificidad de 0,60, o viceversa (29).
7. ASPECTOS ÉTICOS DEL ESTUDIO
Los investigadores declaran no tener conflicto de intereses.El tipo de diseño de este estudio al ser observacional de fuente secundaria no representa riesgos ni físicos, ni fisiológicos para las personas estudiadas.
Esta investigación fue aprobada por el comité de investigación y ética del Hospital Dr. Enrique Garcés de Quito – Ecuador.
58
8. RESULTADOS
8.1.
CARACTERISTICAS
DEMOGRAFICAS
Se estudiaron 180 pacientes hospitalizados del 2003 al 2013 en la unidad de atención integral para personas que viven con VIH/SIDA, del hospital Enrique Garcés, de los cuales 64 tenían el diagnóstico de Histoplasmosis progresiva diseminada y el resto fue diagnosticados de cualquier otra infección oportunista asociada a VIH/SIDA. De la población estudiada pertenece al sexo masculino el 73,89%. El promedio de edad fue de 35.8 años (DE: 10.7 años). (Tabla 6).
[image:58.612.125.520.385.620.2]En referencia al lugar de procedencia el 50,56% provenían de la sierra; 43,33% de la costa y 6,11% del oriente. El 68,33%.no tenían ocupación de riesgo de histoplasmosis (Tabla 6).
Tabla 6. Características demográficas de PVVS. Quito, Hospital Enrique Garcés, 2014. Variables No %
Edad (n=180)
20 A 35
36 A 50 51 A 64 65 Y MAS
Media (DE) Mediana (RIQ)
111 61.67%
49 27.22%
18 10.00%
2 1.11%
35.8 (10.7) 33.0 (28.5-42) Sexo (n=180)
Femenino
Masculino 47 26,11% 133 73,89%
Lugar nacimiento (n=180)
Costa
Oriente Sierra
78 43,33%
11 6,11%
91 50,56%
Ocupación de riesgo (n=180) Si
59
8.2. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
[image:59.612.131.519.243.404.2]Se evaluaron características clínicas sugestivas de infección por Histoplasma Capsulatum encontrando hepatomegalia en el 30% de los pacientes; esplenomegalia en el 15,56%; fiebre en el 59,44; fiebre prolongada (duración mayor 30 días) el 21,67%.
Tabla 7. Características clínicas de PVVS. Quito, Hospital Enrique Garcés, 2014. Variables No % Hepatomegalia (n=180)
Si
No 54 126 30,00% 70,00%
Esplenomegalia (n=180) Si
No 28 152 84,44% 15,56%
Fiebre (n=180) Si
No 107 73 40,56% 59,44%
Fiebre prolongada (n=180) Si
No 39 141 21,67% 78,33%
60
Tabla 8. Adenomegalias en PVVS. Quito, Hospital Enrique Garcés, 2014.
Variables No %
Adenomegalia (n=180) Si
No 80 44,44% 100 55,56%
Adenomegalia cervical (n=180) Si
No 70 110 38,89% 61,11%
Adenomegalia retroperitoneal (n=180) Si
No 28 152 84,44% 15,56%
Adenomegalia axilar (n=180) Si
No 8 172 4,44% 95,56%
Adenomegalia abdominal (n=180) Si
No 7 173 3,89% 96,11%
Adenomegalia inguinal (n=180) Si
No 6 174 3,33% 96,67%
Las lesiones de piel se presentaron en el 12% de personas estudiadas. De las cuales según el tipo la mayoría fue tipo pápula seguida de la tipo vesícula y en menor proporción las de tipo macular. Además se observó su localización en la que predominaron en las extremidades, seguido del dorso y generalizadas en igual proporción.
Tabla 9. Lesione en la piel en PVVS. Quito, Hospital Enrique Garcés, 2014.
Variables No %
Lesiones en la piel (n=180) Si
No 12 168 6,67% 93,33%
Tipo de lesión de piel (n=12) Pápula
Vesículas Macula
6 50,00%
4 33,33%
2 16,67%
Localización de lesiones de piel (n=12) Dorso
Extremidades Generalizadas
8 66,67%
2 16,67%
[image:60.612.129.525.493.641.2]61
[image:61.612.131.520.190.385.2]Al evaluar las alteraciones de laboratorio que presentan los pacientes incluidos en el estudio se encontró: leucopenia en el 48,89%, trombocitopenia en el 13,33%, elevación de deshidrogenasa láctica en el 73,33%.
Tabla 10. Características de laboratorio en PVVS. Quito, Hospital Enrique Garcés, 2014. Variables No % Leucopenia (n=180)
Si No
Media (DE) Mediana (RIQ)
88 48,89%
92 51,11%
5086 (2633.1) 4495 (3490 -6200) Trombocitopenia (n=180)
Si No
Media (DE) Mediana (RIQ)
24 13,33%
156 86,67%
276055(124968)
270000 (191000 - 335000) LDH (n=180)
Si No Media (DE) Mediana (RIQ)
132 73,33%
48 26,67%
281 (437.8) 190 (86,5 - 315)
En las pruebas hepáticas encontramos elevación de la TGO en el 59,44%; la TGP elevada en 43,89%, y Fosfatasa alcalina elevada en 66,67.
Tabla 11. Alteraciones de pruebas hepáticas en PVVS. Quito, Hospital Enrique Garcés, 2014.
Variables No % TGO (n=180)
Si No
Media (DE) Mediana (RIQ)
107 59,44%
73 40,56%
67,6 (99,6) 39,5 (29,5 - 60) TGP (n=180)
Si
No
Media (DE) Mediana (RIQ)
79 43,89%
101 56,11%
60,1 (63,1) 42 (31 - 65) Fosfatasa alcalina (n=180
Si No
Media (DE) Mediana (RIQ)
120 66,67%
60 33,33%
[image:61.612.126.521.472.667.2]
