Disolución comparada de tabletas de espironolactona 100 mg fabricadas por compresión directa y aldactone producto de referencia”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. IA. TESIS. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. RM. AC. PARA OPTAR EL TITULO DE QUÍMICO FARMACEÚTICO. TE. CA. DE. FA. “DISOLUCIÓN COMPARADA DE TABLETAS DE ESPIRONOLACTONA 100 mg FABRICADAS POR COMPRESIÓN DIRECTA Y ALDACTONE PRODUCTO DE REFERENCIA”. BI BL. IO. AUTOR: Calderón Rodríguez Harold Dante. ASESOR: Dr. Pedro Alva Plasencia. TRUJILLO – PERU 2010. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. DEDICATORIA. UI M. Con inmenso amor y respeto a mis queridos padres. Q. “Dante y Carmen”. BI. O. Las palabras resultan cortas para expresar mi gratitud. Y. Gracias a Dios por haberme dado unos padres. AC. IA. como ustedes, que con dedicación y cariño. RM. me guiaron acertadamente en el camino de la vida.. FA. Quiero decirles que todo el esfuerzo que invirtieron en mí,. DE. no ha sido en vano. Soy su obra. CA. Gracias papá, porque me impulsaste a seguir adelante. TE. a pesar de todo, por tu gran ejemplo como padre y amigo.. BI BL. IO. Gracias mamá, por tus sacrificios y desvelos, Por tu inmenso cariño,. Por tus sabios consejos, sabiduría y humildad. Quiero decirles a ambos que los amo mucho Y que no les defraudaré.. Harold Dante. i. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI M. A mis amados hermanos:. Y. BI. O. Q. Luis Dante y Milagros del Carmen. AC. IA. Por todos los momentos compartidos en nuestra sagrada familia. RM. Quiero decirles. FA. Que les quiero mucho y que agradezco a Dios. DE. por tenerles.. TE. CA. Que la unión entre nosotros se fortalezca cada día. BI BL. IO. Y que trataré siempre de ser un buen ejemplo para ustedes. Harold Dante. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A Tania: Por todo el amor, apoyo y comprensión que me brindas en todo momento.. IC A. Por tu incansable sacrificio para la realización. UI M. de este proyecto.. BI. Y. “Sebastián”. O. Q. Y por haberme dado la alegría más grande de mi vida:. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Harold Dante. iii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mi adorado hijo: Sebastián Alessandro. UI M. Por ser la luz que guía mi vida y. IC A. El mejor regalo que me ha dado nuestro Señor Dios. O. Q. me impulsa hacia la superación.. Tu Papá. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. Gracias hijito por todas las veces que me esperas mientras trabajo.. iv. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI M. Un especial agradecimiento al. IC A. AGRADECIMIENTO. Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA. O. Q. Por concederme su confianza, apoyo incondicional y muy acertado. BI. asesoramiento durante la realización y culminación del presente informe de. Harold Dante Calderón Rodríguez. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. internado.. v. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. JURADO DICTAMINADOR. UI M. DRA. Q.F. NELLY JAVE MORALES…………………...PRESIDENTA. Q. DR. Q.F.. PEDRO ALVA PLASENCIA…………….......…...MIEMBRO. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. M SC. EDMUNDO VENEGAS CASANOVA…….....………MIEMBRO. vi. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. P R E S E N T A C I Ó N Señores miembros del jurado dictaminador: Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente informe de internado intitulado: “DISOLUCIÓN COMPARADA DE TABLETAS DE ESPIRONOLACTONA 100 mg FABRICADAS POR COMPRESIÓN DIRECTA Y ALDACTONE PRODUCTO DE REFERENCIA” Con el que pretendo obtener el GRADO ACADÉMICO DE. Q. UI M. IC A. QUÍMICO FARMACÉUTICO.. O. Es propicia esta oportunidad para manifestar mi más sincero reconocimiento a. RM. AC. IA. contribuyeron a nuestra formación profesional.. Y. BI. nuestra alma mater y toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad. FA. Dejo a vuestro criterio, señores miembros del jurado dictaminador, la calificación. TE. CA. DE. del presente informe de internado.. BI BL. IO. Trujillo, Octubre de 2010. HAROLD DANTE CALDERON RODRIGUEZ. vii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El presente estudio de investigación trata sobre la disolución comparada de la formulación de tabletas de espironolactona 100 mg fabricadas por compresión directa y Aldactone 100 mg tabletas como producto referencia (Laboratorio Pfizer).. y el factor de similitud como factores de. IC A. Se determinó el perfil de disolución. UI M. bioequivalencia invitro, cuyos tiempos de muestreo fueron a los 15 minutos, 30. Q. minutos, 45 minutos y 60 minutos; obteniéndose como factor de similitud 41.56, lo. IA. ambos productos se les realizó controles físico-químicos tales como:. AC. A. Y. BI. O. que nos indica que no hay equivalencia, debido a que el rango es de 50 a 100.. RM. Descripción, peso promedio, pesos individuales, dureza, friabilidad, identificación,. FA. dosaje, uniformidad de dosificación. Los resultados obtenidos tanto para. DE. espironolactona 100 mg tableta fabricadas por compresión directa y Aldactone. CA. 100 mg tableta como producto referencia, cumplieron con las especificaciones. BI BL. IO. TE. correspondientes para cada ensayo.. Palabras Claves: Espironolactona, Aldactone, Disolución Comparada.. viii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. spironolactone. IC A. The present project is about the comparison dissolution of the formulation of 100 mg tablets manufactured by direct compression and. O. Q. UI M. Aldactone 100 mg tablets as a reference product (Pfizer Laboratory).. BI. We determined the dissolution profile and the similarity factor as factors in vitro. Y. bioequivalence, whose sampling times were at 15 minutes, 30 minutes, 45. AC. IA. minutes and 60 minutes and the similarity factor being obtained as 41.56, which the. similarity. factor. is. 50. to. 100.. DE. FA. of. RM. indicates that there isn’t equivalence between the products, because the range. Also both products were subjected to physical and chemical controls such as:. CA. Location, average weight, individual weight, hardness, friability, identification,. IO. TE. dosage, dosage uniformity.. BI BL. Finaly, the results for both: spironolactone 100 mg tablet manufactured by direct compression and Aldactone 100 mg tablet as reference product, comply with relevant specifications for each test.. i.. Key Words: Spironolactone, Aldactone, Comparison disolution. ix. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IND IC E. Pág.. Dedicatoria ....................................................................................... i. IC A. Agradecimiento .............................................................................. v. UI M. Jurado dictaminador ..................................................................... vi. BI. O. Q. Presentación ................................................................................. vii. IA. Y. Resumen ...................................................................................... viii. RM. AC. Abstract .......................................................................................... ix. INTRODUCCIÓN ..................................................... 1. II.. MATERIAL Y METODO……………………………………. 6. III.. RESULTADOS ...................................................... 12. IV.. DISCUSIÓN .......................................................... 17. V.. CONCLUSIONES .................................................. 19. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................... 20. VII.. ANEXOS…………………………………………………… ...23. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. I.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN Las formas farmacéuticas son preparados complejos que están constituidos por uno o más principios activos y sustancias inertes o supuestamente inertes llamadas excipientes. Las combinaciones de estos preparados en conjunto con las tecnologías empleadas para la obtención de formas farmacéuticas sólidas, contribuyen a la liberación de los principios activos, aunque a veces esta liberación puede que no sea tan rápida o completa para. M IC. A. obtener una buena respuesta farmacológica (16).. La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración. Q. UI. oral depende de la liberación del principio activo del producto, la disolución o. O. solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema. BI. gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de los dos primeros pasos, la disolución in. Y. vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo. En base a esta. AC I. A. consideración general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro en las formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para evaluar la calidad del. RM. producto medicinal lote a lote, guiar el desarrollo de nuevas formulaciones, y asegurar la. FA. calidad del producto después de ciertos cambios tales como: cambios en la formulación, en el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de. TE CA. DE. fabricación (2) (4).. En los últimos tiempos la industria ha estado en la constante búsqueda de procedimientos para optimizar e incrementar la velocidad de respuesta, reduciendo tiempos y procesos de. BI BL IO. fabricación sin afectar la calidad del producto final (16). Las tabletas son preparados farmacéuticos sólidos elaborados por compresión (de allí también el nombre de comprimidos). Estas formas farmacéuticas sólidas presentan una mayor estabilidad química debido a la ausencia de agua, lo que les confiere tiempos de reposición. más. largos.. Además,. de. permitir. resolver. posibles. problemas. de. incompatibilidades, enmascarar sabores desagradables e incluso regular la liberación de los principios activos. Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas de administración unitaria por vía oral, constituidas por un polvo o granulado de uno o más principios activos con o sin excipientes, sometido a compresión (1) (4) (10).. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En el proceso de pre-formulación y formulación de una forma farmacéutica sólida es importante, no sólo el conocimiento de las propiedades físico químicas del principio activo y los excipientes, sino también de las etapas de fabricación, costos y la duración de los procesos relacionados. El establecimiento de especificaciones técnicas como el tamaño de partícula, la solubilidad, la fluidez, la humedad, etc. en los estudios de pre-formulación permitirá determinar la estabilidad y las posibles incompatibilidades entre los diferentes componentes de la tableta (16).. M IC. A. En los últimos tiempos la industria ha estado en la constante búsqueda de procedimientos para optimizar e incrementar la velocidad de respuesta, reduciendo tiempos y procesos de. UI. fabricación sin afectar la calidad del producto final. La compresión directa es un proceso. Q. simple empleado en la fabricación de tabletas, que puede resumirse en mezcla y. BI. O. compresión, pero no debe entenderse como una aplicación literal de estas operaciones,. Y. sino que involucra un análisis detallado de las características físico químicas del fármaco. A. y los excipientes para un posterior desarrollo de la formulación. Este proceso tiene. AC I. ventajas indiscutibles frente a otro proceso clásico de fabricación de tabletas que es la. RM. granulación húmeda, la cual tiene la desventaja de emplear un mayor tiempo de. FA. manufactura y mayor número de equipos, lo que conlleva a un menor rendimiento (16).. DE. La disolución constituye un ensayo " in vitro " puramente físico, mediante el cual se valora la liberación del fármaco a partir de un producto sólido oral hasta su forma disuelta, y es. TE CA. de suma importancia contar con métodos precisos y reproducibles que puedan ser aplicados en los laboratorios de control de la calidad de los medicamentos. Es una prueba. BI BL IO. mediante la cual, simulando algunas condiciones fisiológicas, se evalúa la cantidad de principio activo que entra en solución (4) (8) (9). Los ensayos de disolución "in vitro" se utilizan en la industria farmacéutica para dos fines fundamentales:  Como parte integral del proceso de control de calidad de la forma farmacéutica: como uno de los ensayos a realizar para controlar el proceso de elaboración y para establecer la homogeneidad entre los distintos lotes.  Como indicativo del comportamiento de la forma farmacéutica in vivo, es decir del proceso de disolución en los fluidos gastrointestinales (4) (8).. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La velocidad de disolución se puede definir como la cantidad de fármaco que se disuelve en cada unidad de tiempo, a partir de una forma sólida de dosificación, condiciones estándar de temperatura, composición del medio e interfase sólido/líquido (4). La velocidad de disolución de un fármaco se ve afectada por diversos factores, tales como: los factores relacionados con las propiedades químico-físicas del fármaco, los relacionados con los productos o excipientes de la formulación, aquellos involucrados con la forma farmacéutica, los vinculados con el aparato o equipo utilizado durante la prueba. M IC. A. de la velocidad de disolución, además de estos existen factores heterogéneos. UI. involucrados en el proceso (4).. Q. Se ha establecido que el polimorfismo de las drogas, muestra influencia en el cambio de. BI. O. las características de solubilización y por consiguiente en la velocidad de disolución del. Y. fármaco. Numerosos reportes han mostrado que el polimorfismo y los estados de. A. hidratación, solvatación y/o marcada complejación influyen en las características de. RM. AC I. disolución del fármaco (1) (5).. Otros factores que influyen en la velocidad de disolución son: temperatura, el aumento de. FA. ésta incrementa la disolución; desgasificación, los gases no disueltos disminuyen el área. DE. de contacto entre el sólido y el líquido por depósito de las burbujas sobre la forma farmacéutica o en las canastillas; geometría del equipo, la horizontalidad varía los. TE CA. resultados en un -25% a 2%; excentricidad del aparato de agitación, modifica los resultados de porcentaje disuelto en un -8 a 4%; vibración externa, varía el porcentaje en. BI BL IO. un -10 a 5%; velocidad de agitación, afecta los resultados de disolución en ±10% (3)(11). En la actualidad, los medicamentos no originales o no producidos por el laboratorio dueño de la patente sólo son sometidos a un control químico, es decir, solamente se controla que la fórmula del medicamento coincida con la del "original", y no son sometidos a una bioequivalencia,. que. implica. constatar. que. el. medicamento. tenga. la. misma. biodisponibilidad que el original (4). El término bioequivalencia se refiere a la velocidad y proporción en que el mismo principio activo de dos medicamentos “iguales” alcanza la circulación sistémica. Por ello, la. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. bioequivalencia se cuantifica mediante la determinación de los niveles plasmáticos del fármaco contenido en los dos medicamentos (biodisponibilidad) (3) (4). Los medicamentos genéricos nacen de la dificultad que entraña hoy en día el diseño de nuevas moléculas originales y el elevado coste de su desarrollo. Esto hace que una parte de la industria farmacéutica dedique sus esfuerzos al diseño y la optimización de nuevas formulaciones de principios activos ya conocidos y en el desarrollo de medicamentos idénticos a los ya existentes cuando el período de vigencia de la patente del producto ha. M IC. A. concluido (medicamentos genéricos). Obviamente, el desarrollo de dichas formulaciones. UI. posee un costo más reducido (2) (4).. Q. Las especialidades genéricas tienen un papel importante en el mercado farmacéutico,. BI. O. tanto desde un punto de vista social como económico al permitir reducir el elevado coste. Y. de las especialidades farmacéuticas. Los aspectos relacionados con la evaluación de. A. dichas especialidades, desde el punto de vista de la eficacia y seguridad, están en. RM. AC I. constante revisión (4).. La espironolactona es un medicamento usado como diurético por sus propiedades. FA. antagonistas de la aldosterona; es una droga sintética derivada del 17-lactona, que es un. DE. antagonista competitivo renal de la aldosterona (6)(7).. TE CA. La biodisponibilidad de la espironolactona es del 90%, aunque varía dependiendo de la formulación utilizada. Se absorbe rápidamente, siendo el Tmax de 1 a 2 horas. Los. BI BL IO. alimentos aumentan ligeramente la biodisponibilidad. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 90%. Se metaboliza ampliamente en el hígado, con formación de metabolitos activos, aunque con menor actividad que la espironolactona. Se elimina mayoritariamente con la orina, el 30% en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 2 horas. Para canrenona, uno de los metabolitos activos, este valor varía entre 13 y 24 horas (7) (8) (14). En el presente trabajo se ha desarrollado una formulación de tabletas de espironolactona 100 mg por compresión directa, la cual fue comparado con un producto de referencia (Aldactone), determinando el perfil de disolución y el factor de similitud como factores de. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. equivalencia invitro; añadiéndose a estos controles físico químicos, tales como aspecto, peso promedio, dureza, friabilidad, uniformidad de contenido y dosaje. PROBLEMA: ¿Son equivalentes los perfiles de disolución de Espironolacatona en tabletas de 100 mg fabricadas por compresión directa y Aldactone producto referencia? HIPÓTESIS:. A. Considerando que hubo una adecuada elección de excipientes y un correcto proceso de. M IC. fabricación, las tabletas de Espironolactona 100 mg formuladas por compresión directa y. O. Q. UI. Aldactone producto de referencia son equivalentes.. Y. BI. OBJETIVOS:. Fabricar tabletas de espironolactona 100 mg por compresión directa.. . Realizar los ensayos físico-químicos establecidos como control de tabletas. AC I. A. . RM. Espironolactona 100 mg por compresión directa y Aldactone 100mg tabletas Determinar los perfiles de disolución de espironolactona en tabletas de 100. DE. . FA. como estándar de referencia.. mg fabricadas por compresión directa y Aldactone 100 mg estándar de. . TE CA. referencia.. Determinar el factor de similitud para inferir equivalencia entre espironolactona. BI BL IO. en tabletas de 100 mg fabricadas por compresión directa y Aldactone 100mg tabletas como estándar de referencia.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO. 1. Materiales: a. Material de estudio:  Tabletas de Espironolactona 100 mg fabricados por compresión directa, elaborados en Laboratorios MEDIFARMA Lote Nº 106860.  Tabletas de Aldactone 100 mg procedentes del Laboratorio Pfizer Lote Nº:.  Bolsas plásticas de polietileno (x 5 y 15kg).. BI. Espátulas metálicas.. AC I. Papel glacine.. RM. . A.  Mallas de acero inoxidable Nº 30.. Y. . O.  Cucharones metálicos para pesar.. Q. b. Material de fabricación:. UI. M IC. A. 0147010. c. Materias primas de fabricación. DE.  Sodio lauril sulfato.. FA.  Espironolactona polvo..  Celulosa microcristalina PH 200.. TE CA.  Manitol Parteck 200M.  Croscarmelosa sódica.. BI BL IO.  Talco..  Estearato de Magnesio. d. Material de Laboratorio:  Material de vidrio: . 24 fiolas de 100 mL.. . 6 fiolas de 100 mL.. . 24 pipetas volumétricasde 3 mL.. . 24 pipetas volumétricasde 5 mL.. [Escrib 6 a una cita del Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/ docume.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.. Reactivos:  Agua destilada.  Acido clorhídrico 37 % v/v.  Sodio lauril sulfato.. 3.. Equipos: I.. De fabricación.  Balanza analítica Mettler Toledo.. M IC. De análisis:. UI. II.. A.  Tableteadora Riva Piccola.. Q.  HPLC DAD 1100 - Agilent. Y.  Ultrasonido: MEMMERT- Cimatec S.A.. BI. O.  Balanza analítica: Mettler Toledo AB204-S/FACT.. A.  Equipo de Disolución: Aparato II (paletas).VANKEL -VARIAN.. AC I.  Espectrofotómetro U.V. / vis.. RM.  Durómetro AVIC T101  Friabilómetro AVIC S 206. DE. FA.  Desintegrado AVIC H 106 2. Métodos. TE CA. 2.1. Preparación de la muestra Se mezclaron en una bolsa plástica de polietileno: 500g de Espironolactona,. BI BL IO. 20g de sodio lauril sulfato, 550g de celulosa microcristalina pH 200, 830g manitol PARTECK (M200), 60g de croscarmelosa sódica, 30g de talco y 10g de estearato de magnesio, Finalmente se comprimieron en la tableteadora Riva Piccola con una fuerza de compresión de 4.4 x103 lb/pulg (15). 2.2. Pruebas de análisis del producto: 2.2.1. Descripción Se colocó con ayuda de una pinza las tabletas sobre un fondo blanco observándose su aspecto.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2. Peso individual y peso promedio: Se pesaron exactamente 20 tabletas en forma individual y se cálculo el peso promedio (17). 2.2.3. Desintegración El tiempo de desintegración se determinó en un desintegrador de tabletas, con disco, usando como medio de disolución agua destilada a una temperatura de 37°C. Con la ayuda de un cronómetro, se midió el tiempo. M IC. A. de desintegración desde la primera tableta (Tiempo mínimo) hasta la. UI. sexta tableta (Tiempo máximo) (17).. O. Q. 2.2.4. Determinación de la Dureza. Y. BI. Se usó el durómetro evaluándose 20 tabletas (17).. A. 2.2.5. Friabilidad. AC I. Se determinó con la ayuda del friabilómetro. Se colocaron 20 tabletas de. RM. espironolactona en el friabilómetro, removiendo previamente el polvo de la superficie de éstas y pesándolas; el tambor del equipo rotó por un espacio. FA. de tiempo de 4 minutos; luego se retiraron las tabletas, se removió. TE CA. DE. nuevamente el polvo y finalmente volvió a pesar (17). 2.2.6. Identificación:. Se determinó por HPLC, usando el cromatograma del dosaje observando. BI BL IO. el tiempo de retención (17).. 2.2.7 Dosaje. Método.- Cromatografía Líquida de Alta Performance (HPLC) Sistema Cromatográfico.Fase móvil. :. Se preparó una mezcla filtrada y desgasificada de: Metanol HPLC : Agua destilada (60 : 40).. Detector. :. UV, 230 nm. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Columna. :. L1 (octadecil silano), 150 mm x 4,6 mm x 5 µm (RP 18). Velocidad de flujo. :. 1,0 mL/minuto. Volumen de inyección. :. 20 µL. Solución diluyente.- Se utilizó una mezcla de Acetonitrilo HPLC : Agua. A. destilada (50 : 50).. M IC. Preparación del estándar.-. UI. Se pesó con exactitud 25.1 mg y 25.3 mg del estándar secundario de. Q. Espironolactona (Potencia: 99,69% T/C; Lote: INF.- MDFR – ST2. O. 1188/08), se transfirió a fiola de 50 mL, se disolvió y se diluyó a volumen. BI. con solución diluyente. Se homogeneizó, filtró por 0,45 µm e inyectó.. AC I. A. Y. (Conc. 0,5 mg/mL). Preparación de la muestra de espironolactona 100 mg tableta. RM. fabricado por compresión directa.-. FA. Se tomaron no menos de 20 tabletas, pulverizándolas en un mortero hasta obtener polvo fino.. DE. Se pesó con exactitud 400,3mg y 400,2 mg de polvo (equivalente a 100. TE CA. mg de espironolactona), luego se transfirió a fiola de 200 mL, seguidamente se adicionó 100 mL de solución diluyente y llevó al Se adicionó 50 mL de. BI BL IO. ultrasonido por 15 minutos, luego se enfrió.. solución diluyente, se agitó por 30 minutos y llevó al ultrasonido por 30 minutos adicionales. Se enfrió a temperatura ambiente, diluyó a volumen con solución diluyente y homogeneizó. Se centrifugó una porción de la mezcla a 4 000 r.p.m por 10 minutos. Se filtró e inyectó en la columna del HPLC ( Conc. 0,5 mg/mL aproximadamente). Preparación de la muestra de Aldactone.Se tomó no menos de 20 tabletas y molió a polvo fino. Se pesó con exactitud 550.2 mg y 550,1 mg de polvo (equivalente a 100 mg de espironolactona), luego se transfirió a fiola de 200 mL, seguidamente se adicionó 100 mL de solución diluyente y llevó al. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ultrasonido por 15 minutos, luego se enfrió.. Se adicionó 50 mL de. solución diluyente, se agitó por 30 minutos y llevó al ultrasonido por 30 minutos adicionales. Se enfrió a temperatura ambiente, diluyó a volumen con solución diluyente y homogeneizó. Se centrifugó una porción de la mezcla a 4 000 r.p.m por 10 minutos. Se filtró e inyectó en la columna del HPLC ( Conc. 0,5 mg/mL aproximadamente) (17). 2.2.8. Determinación de uniformidad de unidades de dosificación. M IC. A. Se utilizó el método por variación de pesos, pesándose 10 tabletas en forma individual y se calculó la desviación estándar y el criterio de. O. Q. UI. aceptación (AV) (17).. realizó. según. el. método. de. disolución. para. tabletas. de. Y. Se. BI. 2.2.9. Determinación de Perfil de Disolución:. Paletas; 75 rpm Acido clorhídrico 0,1N conteniendo 0,1% de sodio lauril sulfato; 1 000 mL a 37 ºC ± 0,5 ºC. TE CA. disolución. :. DE. Medio de. :. FA. Aparato II. RM. Condiciones de trabajo.-. AC I. A. Espironolactona indicado en la USP XXXII.. BI BL IO. Preparación del estándar.Se pesó con exactitud 24.3 mg y 24.2 mg del estándar secundario de Espironolactona (Potencia: 99,69% T/C; Lote: INF.- MDFR – ST2 1188/08 se transfirió a una fiola de 100 mL, adicionando 1 mL de alcohol para disolver y diluir a volumen con medio de disolución. Homogeneizar. Medir 5 mL de esta solución y transferir a fiola de 100 mL, diluir a volumen con el medio de disolución, Homogeneizar. (Conc. 0,013 mg/mL). Preparación de la muestra.Se evaluó 6 unidades. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Colocar una tableta en cada uno de los vasos de disolución. Iniciada la prueba se tomó muestras de la solución de cada uno de los 6 vasos a intervalos de tiempos de 15, 30, 45 y 60 minutos y se filtró 20 mL.. Se midió 3 mL del filtrado y transfirió a una fiola de 25 mL,. diluyendo a volumen con el medio de disolución.. Luego se. homogeneizó. (Conc. 0,013 mg/mL). A continuación las muestras se leyeron en el espectrofotómetro UV a una longitud de onda de 242 nm, empleando medio de disolución como. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. blanco (17).. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. TABLA 1.- ANALISIS FISICO-QUIIMICOS. PESOS INDIVIDUALES:. ALDACTONE 100 mg TABLETA (R). LOTE: 106860. LOTE: 0147010. IC A. P: Tableta de forma redonda de color blanco R: Tableta de forma redonda de color crema. UI M. Conforme.. 401,10 mg/tab.. 551,6 - 549,6 - 568,4 - 547,7 - 546,5 551,1 - 550,7 553,3 - 559,0 - 555,3 - 551,9 - 552,2 553,9 - 551,8 549,3 - 548,3 - 556,1 - 549,9 - 551,2 550,2 mg/ tab. T min.: 15 seg. - T max.: 30 seg.. T min.: 18 seg. - T max.: 50 seg.. 9,5 Kp - RSD: 1,23. 10 Kp - RSD: 1,17. 0.09%. 0,07%. Conforme. Conforme. 100,00 ( 95,00 -105,00) mg/tab. 100,17mg/cap. - RSD: 0,31. 100,85 mg/tab. - RSD: 0,79. (95,00 - 100,00). (100,17%). (100,85%). AV ≤ 15,0. 0,61. 4,53. ESPIRONOLACTONA (HPLC). UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION ( V.P.). AC. CA. DE. FA R. M DOSAJE:. No más de 1%. IO TE. IDENTIFICACION: ESPIRONOLACTONA (HPLC). 8 Kp -11 Kp. Positivo. BL. % FRIABILIDAD:. No más de 30 minutos.. BI. DUREZA:. 552,40 mg/tab.. 403,0 - 401,3 - 400,8 - 398,9 - 398,3 399,5 - 405,6 399,8 - 403,1 - 400,9 - 398,7 - 399,8 400,20 - 401,4 404,2 - 398,7 - 402,6 - 401,5 -398,7 402,6 mg/ tab. P: (380,0 - 420,0) mg/tab. R: (522,5 - 577,5) mg/tab.. DESINTEGRACIÓN:. Conforme.. O. Q. P: 400,0 mg/tab ± 5%. P: 550,0 mg/tab ± 5%.. BI. PESO PROMEDIO :. ESPIRONOLACTONA 100 mg TABLETA POR COMPRESIÓN DIRECTA (P). Y. DESCRIPCIÓN :. ESPECIFICACIONES. IA. PRUEBAS DE ANALISIS. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 2: VELOCIDAD DE DISOLUCION DE ESPIRONOLACTONA DESDE TABLETAS DE. 100 mg FABRICADAS POR COMPRESIÓN DIRECTA. LOTE: 106860.. DESVIACION TIEMPO. % PROMEDIO DISUELTO. 15. 40.82. 1,01. 30. 73.62. 0,63. 45. 84.58. 1,16. 60. 95.45. 0,11. % C.V.. ESTANDAR. 0,86 1,37 0,11. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. 2,49. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 3: VELOCIDAD DE DISOLUCION DE ESPIRONOLACTONA DESDE TABLETAS DE ALDACTONE LOTE: 014710 DESVIACION TIEMPO. % PROMEDIO DISUELTO. % C.V.. 15. 74.34. 0,01. 2,01. 30. 84.84. 0,01. 1,54. 45. 88.03. 0,02. 2,25. 60. 89.30. 0,02. 2,07. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. ESTANDAR. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FIGURA 1.. UI M. IC A. FIGURA 3.- PERFIL DE DISOLUCIÓN DE ESPIRONOLACTONA EN TABLETAS DE 100 mg vs. PERFIL DE DISOLUCIÓN DE ESPIRONOLACTONA EN ALDACTONE 100 mg TABLETAS.. 120,00%. O. Q. 110,00%. Y. BI. 100,00%. IA. 90,00%. 73,62%. ALDACTONE. DE. 60,00%. ESPIRONOLACTONA 100 mg por COMPRESIÓN DIRECTA.. CA. 50,00% 40,00%. AC. 74,34%. FA R. 70,00%. 89,30%. M. 80,00%. 88,03% 84,58%. 40,82%. IO TE. PORCENTAJE DISUELTO. 84,84%. 95,45%. 30,00%. BI. BL. 20,00% 10,00% 0,00% 15 min. 30 min. 45 min. 60 min. TIEMPO (en m inutos). 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 4.- FACTOR DE SIMILITUD FACTOR DE. PRODUCTO. SIMILITUD. ESPIRONOLACTONA 100 mg TABLETA ALDACTONE. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. 41,56. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.- DISCUSIÓN En la tabla. Nº1 observamos los ensayos fisicoquímicos. que se realizaron a. espironolactona en tabletas de 100 mg fabricadas por compresión directa y Aldactone; la descripción para ambas tabletas cumplen las especificaciones; el peso promedio y los pesos individuales cumplen también sus especificaciones lo que nos indica que ha habido un adecuado llenado volumétrico de la cavidad de la matriz en la tableteadora y que hubo. M IC. A. un adecuado control del proceso de fabricación (16). La desintegración de espironolactona en tabletas de 100 mg fabricadas por compresión. UI. directa tuvo un tiempo mínimo de 15 segundos y un tiempo máximo de 30 segundos, de. O. Q. similar forma para Aldactone, cuyo tiempo mínimo fue de 18 segundos y el tiempo. BI. máximo de 50 segundos, ambas tabletas cumplen con las especificaciones que señalan. Y. que el tiempo de desintegración no debe ser más de 30 minutos, esto nos indica que los desintegrantes han sido los adecuados y que también. A. tipos y las cantidades de. RM. AC I. favorecerá a la disolución (15).. También se midió la dureza encontrándose que las tabletas de espironolactona 100 mg. FA. fabricadas por compresión directa obtuvieron 9,5Kp con un RSD de 1,23 y para Aldactone. DE. fue 10 Kp con un RSD de 1,17; su rango de aceptación es de 8 Kp a 11 Kp. En cuanto a la friabilidad las tabletas de espironolactona 100 mg fabricadas por compresión directa su. TE CA. resultado fue 0,09% y para Aldactone fue 0,07%; su rango de aceptación establecido por la USP XXXII es no más de 1%. Ambas Tabletas cumplen con las especificaciones. BI BL IO. establecidas, por lo tanto se garantiza que los comprimidos son resistentes al envasado, transporte y almacenamiento (17). El dosaje de espironolactona se realizó por cromatografía líquida de alta performance (HPLC), la especificación para este ensayo es de 95% - 105%; obteniéndose 100,17% con un RSD de 0,31 para las tabletas de 100 mg fabricadas por compresión directa y 100,85%. con un RSD de 0,79 para Aldactone; en ambos casos cumplen las. especificaciones y el RSD es menor del 2% lo que nos indica que hubo un adecuado proceso de fabricación y análisis de las tabletas. También se pudo identificar a la espironolactona observando el cromatograma del dosaje, donde el tiempo de retención obtenido con la solución problema es similar al obtenido con la solución estándar (17).. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Para la prueba de uniformidad de unidades de dosificación se utilizó el método de variación de pesos, determinando el valor de aceptación que debe ser menor o igual a 15, para las tabletas de espironolactona 100 mg fabricadas por compresión directa fue de 0,61 y para Aldactone fue de 4,53; ambos resultados cumplen con la especificación establecida, esto nos indica que ha habido una distribución homogénea del principio activo por una adecuada mezcla en el proceso de fabricación (15).. M IC. A. En las Tablas Nº 2 y Nº 3 se evidencian los porcentajes de disolución para cada comprimido los cuales fueron similares, además para establecer la variabilidad se. UI. determinó la desviación estándar (D.S.) y el coeficiente de variación (C.V. %) el cual fue. Q. menor del 10% en todos los tiempos, esto nos indica que no hay variación del porcentaje. BI. O. de disolución entre cada tableta para cada tiempo. También es importante resaltar que. Y. ambos comprimidos cumplen la prueba de disolución ya que a los 60 minutos la. A. espironolactona en tabletas de 100 mg fabricadas por compresión directa tiene un. AC I. porcentaje de disolución mínimo de 95,24% y un porcentaje de disolución máxímo de 95,. RM. 53; y para Aldactone el porcentaje de disolución mínimo fue 86,69% y el porcentaje de. FA. disolución máximo fue 92,25; siendo la especificación no menos de 75% (Q). (13).. DE. El factor de similitud (f2) es una medición de la similitud en la disolución porcentual (%) entre dos curvas. Los valores de f2 deberán estar cerca de 100. Por lo general, los. TE CA. valores de f2 mayores de 50 (50-100) aseguran la igualdad o equivalencia de las dos curvas y por lo tanto, del rendimiento de los comprimidos. Al comparar las tabletas de. BI BL IO. espironolactona 100 mg con las tabletas de Aldactone se obtuvo un f2 igual a 41.56 (Tabla Nº 4 y Figura Nº 1) lo cual nos indica que no hay equivalencia debido a que el f2 es menor de 50. Podemos citar que dentro de los factores que pueden influir en esta diferencia se encuentran la formulación o manufactura (12) (13).. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. - CONCLUSIONES 1. Se fabricaron las tabletas de espironolactona 100 mg por compresión directa. 2. Los resultados de los ensayos físico-químicos realizados con espironolactona en tabletas de 100 mg fabricadas por compresión directa y Aldactone tabletas de referencia cumplen las especificaciones establecidas. 3. Se determinó el perfil de disolución de espironolactona en tabletas de 100 mg. A. fabricadas por compresión directa y Aldactone tabletas de referencia. por. compresión. directa. y. Aldactone. tabletas. de. referencia,. UI. fabricadas. M IC. 4. Se determinó el Factor de Similitud de espironolactona en tabletas de 100 mg. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. obtuviéndose como resultado 41.56, esto nos indica que no hay equivalencia.. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. Administración de Alimentos y Drogas. FORMATO: HTML. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2008. FECHA DE ACCESO: 13 AGOSTO 2010]. SOPORTE: URL. DISPONIBLE EN: http://www.fda.gov/cder/guidance.htm.. A. 2. Cubero, C.: VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN DE VARIAS. MARCAS. M IC. REGISTRADAS. FORMATO: PDF. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA:. UI. 2008. FECHA DE ACCESO: 14 JULIO 2010]. SOPORTE: URL. DISPONIBLE. BI. O. Q. EN: http://www.binasss.sa.cr/revistas/rccm/v1no1/art6.pdf.. Y. 3. Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. Estudios de. oralmente.. AC I. A. Biodisponibilidad y Bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados FORMATO: HTML. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA:. RM. 2010. FECHA DE ACCESO: 17 AGOSTO 2010]. SOPORTE: URL. DISPONIBLE. DE. FA. EN: http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/spanish4.htm.. 4. Bermejo, M.: Universidad de Valencia. Departamento de Farmacia y Tecnología ESTUDIOS. TE CA. Farmacéutica.. DE. LIBERACIÓN.. CORRELACIONES. IVIV.. FORMATO: PDF. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2009. FECHA DE 10. BI BL IO. ACCESO:. AGOSTO. 2010].. SOPORTE:. URL.. DISPONIBLE. EN:. http://www.uv.es/~mbermejo/LiberacionTema26.pdf.. 5. Propiedades cristalinas. Polimorfismo. FORMATO: HTML. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2009. FECHA DE ACCESO: 15 SETIEMBRE 2010].. SOPORTE:. URL.. DISPONIBLE. EN:. http://www.elergonomista.com/galenica/cristalinas.htm.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6. VADEMÉCUM. Espironolactona. FORMATO: HTML. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2009. FECHA DE ACCESO: 14 AGOSTO 2010]. SOPORTE: URL. DISPONIBLE EN: http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/t074.htm.. 7. Programa. de. Actualización. Continua. para. Hipertensíon. Arterial.. ESPIRONOLACTONA. FORMATO: HTML. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2008. FECHA DE ACCESO: 15 AGOSTO 2010]. SOPORTE: URL.. M IC. A. DISPONIBLE EN: http://www.drscope.com/pac/infecto-1/c3/in1c3_p28.htm.. UI. 8. Aguilar, J.: ASPECTOS GENERALES DEL ENSAYO DE DISOLUCIÓN USP I. O. Q. Y USP II PARA FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS. FORMATO: PDF.. 2008].. SOPORTE:. URL.. DISPONIBLE. EN:. Y. OCTUBRE. BI. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2007. FECHA DE ACCESO: 29. AC I. A. http://www.cqfperu.org/download_archivos/AspecGralesEnsDiso.pdf?PHPSESSID. RM. =a157ee89f67db70a2c6d0f2cc4be47ea.. FA. 9. BIBLIOTECA DIGITAL DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE. PERFILES DE DISOLUCIÓN. FORMATO: HTML. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA:. DE. 2009. FECHA DE ACCESO: 22 OCTUBRE 2008]. SOPORTE: URL. EN:. TE CA. DISPONIBLE. http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cid. BI BL IO. e01/.. 10. MODELOS. MATEMÁTICOS. DISOLUCIÓN. DE. DROGAS. QUE. DESCRIBEN. DESDE. SISTEMAS. LA DE. CINÉTICA. DE. LIBERACIÓN. CONTROLADA. FORMATO: HTML. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2009. FECHA DE ACCESO: 20 SETIEMBRE 2010 ]. SOPORTE: URL.. DISPONIBLE. EN:. http://www.ffyb.uba.ar/farmacotecnia%20I/Modelos.htm.. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 11. Fuentes, I.: ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN. FACULTAD DE QUÍMICA UNAM. FORMATO: PDF. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2008. FECHA DE ACCESO: 23 SETIEMBREE 2010]. SOPORTE: URL. DISPONIBLE EN: http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/disolucion_1_4661.pdf. 12. Vicéns, J.: ANÁLISIS ESTADISTICO. FORMATO: PDF. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2009. FECHA DE ACCESO: 14 JULIO 2010]. URL.. DISPONIBLE. SOBRE. UI. CONSIDERACIONES. ALGUNOS. MÉTODOS. Q. R.:. M IC. http://www.anova.cr/revistas/rccm/v1no1/art1.pdf.. 13. García,. EN:. A. SOPORTE:. BI. O. MATEMÁTICOS EMPLEADOS EN LA COMPARACIÓN DE PERFILES DE. Y. DISOLUCIÓN. SINTEFARMA. FORMATO: HTML. [FECHA DE CREACIÓN. A. DE LA PÁGINA: 2008. FECHA DE ACCESO: 14 SETIEMBRE 2010].. RM. AC I. SOPORTE: URL. DISPONIBLE EN: http://www.bvs.sld.cu/revistas/sint/.htm.. CRITERIOS. TERAPÉUTICA. DESTINADOS. EN. A. PRODUCTOS. DE. LOS. FA. 14. REPÚBLICA DE CHILE. MINISTERIO DE SALUD. NORMA QUE DEFINE ESTABLECER. EQUIVALENCIA. FARMACÉUTICOS. EN. CHILE.. TE CA. FORMATO: HTML. [FECHA DE CREACIÓN DE LA PÁGINA: 2005. FECHA DE ACCESO: 14 JULIO 2010]. SOPORTE: URL. DISPONIBLE EN:. BI BL IO. http://www.minsal.cl/juridico/RESOL_EX_727_05.doc. 15. WADE A.; Weller P.J., 2008 Handbook of pharmaceutical excipients. Págs. 84, 252,280,281.. 16. JATO V.L., 1997 Tecnología farmacéutica. Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas. Volumen II Pág. 96.. 17. UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION, INC., 2009 The United States Pharmacopeia ( USP32 ). The National Formulary ( NF 27 ). Págs. 782,783.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. ANEXOS. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 1.- CALCULOS DE FRIABILIDAD Y DESINTEGRACIÓN. ∆. % Friabilidad. 0.0071 0.0074. 0.09 0.07. W20 Tab. Inicial (g) W20 Tab. Final (g) ESPIRONOLACTONA 100 mg TABLETA POR COMPRESIÓN DIRECTA. 7.5859 11.206. ALDACTONE 100 TABLETAS. M IC. A. PROMEDIO. UI. 21.67 seg.. Q. 36.5 seg.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. ALDACTONE 100 TABLETAS. Tiempo de desintegración 17 seg - 15 seg - 18 seg - 23 seg - 30 seg 27 seg. 18 seg - 42 seg - 50 seg - 29 seg - 36 seg 44 seg.. O. ESPIRONOLACTONA 100 mg TABLETA POR COMPRESIÓN DIRECTA. 7.5788 11.1986. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 2.- CALCULOS DE DUREZA ALDACTONE 100 TABLETAS. LOTE: 106860. LOTE: 0147010. 9.4 9.3 9.3 9.6 9.4 9.5 9.6 9.5 9.6 9.5 9.4 9.6 9.5 9.4 9.7 9.5 9.7 9.5 9.4 9.6 9.5 0.12 1.23. 10.1 10.1 10.2 10.0 9.8 9.9 10.0 9.9 10.1 10.2 10.0 9.9 10.0 9.9 10.0 10.1 10.1 9.9 9.8 10.0 10.0 0.12 1.17. M IC. UI Q O BI Y A AC I RM. BI BL IO. TE CA. DE. FA. PROMEDIO DESVEST RSD. A. ESPIRONOLACTONA 100 mg TABLETA POR COMPRESIÓN DIRECTA. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 3.- CALCULOS DE DOSAJE. Factor de calibración del estándar Estandar: Epironolactona T/C , Potencia: 99.69% T/C Epironolactona Lote: INF-MDFR -ST2 1188/08-2. A. Pesos de estándar: WST 1 = 25,1 mg WST 2 = 25,3 mg. UI. M IC. Factor de Calibración: Fcal ST 1 : 25.1 x 0.9969 = 25.0222 Fcal ST 2 : 25.3 x 0.9969 = 25.2216. O. Q. Factor de dilución. AC I. A. Factor de multiplicación. Y. BI. F dil. = (1/25) x (200/1) x (100/100) = 4. RM. Espironolactona 100 mg Tableta lote: 106860. DE TE CA. Peso promedio: 401.1 mg. FA. Pesos de muestra: WM 1 = 400.3 mg WM 2 = 400.2 mg. Factor de multiplicación: Peso promedio/ peso de muestra. BI BL IO. Fmult. 1 = 401.1/400.3= 1.0020 Fmult. 2 = 401.1/400.2= 1.0023. Aldactone 100 tableta lote: 0147010 Pesos de muestra: WM 1 = 550.2 mg WM 2 = 550.1 mg Peso promedio: 552.4 mg Factor de multiplicación: Peso promedio/ peso de muestra Fmult. 1 = 552.4/550.2= 1.0040. 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Fmult. 2 = 552.4/550.1= 1.0042. TABLA N° 4.- UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION ALDACTONE 100 TABLETA PRODUCTO:. ALDACTONE 100 TABLETA. LOTE : FECHA: ANALISTA :. 0147010. 2010-06-13 H. CALDERÓN. UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION DE : ALDACTONE. Dosaje obtenido =. AC I. %ESPIRONOLACTONA= % obtenido en el dosaje x Peso individual Peso promedio. FA. RM. CALCULOS:. 105% ) mg/Tab. mg/Tab. % mg/Tab.. A. Peso promedio =. 95% 100.00 100.85 100.85 552.40. UI. (. Dosaje Teórico =. Q. Especificación =. > 25 mg y > 25% < 25 mg y < 25%. O. DATOS:. = =. BI. VP UC. Y. Método por :. M IC. A. NIVEL DE ACEPTACION < 15,0. % obtenido por unidad. TE CA. DE. 104.39 101.42 102.04 103.84 103.44 100.43 100.54 104.17 100.63 102.02 102.29 1.56 1.52 100.43 104.39. BI BL IO. 1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.-. P. individual (mg) 571.80 555.50 558.90 568.80 566.60 550.10 550.70 570.60 551.20 558.80. x: s:. % Valor mínimo = Valor máximo = Dsr :. NIVEL DE ACEPTACION : CASO A APLICAR :. AV = N° =. l X - M l + ks 3. 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. NIVEL DE ACEPTACION :. T = M = k =. 100.0 101.5 2.4. AV =. 4.53. T= Mayor a 101,5 Caso 3 ( cuando T > M= 101,5%) y. M = X AV = ks M = 98.5 AV = 98,5 -X + ks M = 101.5 AV = l X -101,5 l+ ks. 98,5% < X < 101.5% X < 98,5%. M IC. 2.4 2. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. k10 = k30 =. A. X > 101,5%. 28. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 5.- UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION DE ESPIRONOLACTONA TABLETA PRODUCTO:. ESPIRONOLACTONA TABLETA. LOTE : FECHA: ANALISTA :. 106860. M IC. A. 2010-06-13 H. CALDERÓN. UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION DE :. ESPIRONOLACTONA. (. 95% 100.00 100.17 100.17 401.10. - 105% ) mg/Tab. mg/Tab. % mg/Tab.. A. Dosaje Teórico =. AC I. Dosaje obtenido =. RM. Peso promedio =. %ESPIRONOLACTONA= % obtenido en el dosaje x Peso individual Peso promedio. DE. FA. CALCULOS:. Q. Especificación =. > 25 mg y > 25% < 25 mg y < 25%. O. DATOS:. = =. BI. VP UC. Y. Método por :. UI. NIVEL DE ACEPTACION < 15,0. TE CA. BI BL IO. 1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.-. P. individual (mg) 393.30 397.70 400.80 396.80 398.30 398.10 400.30 399.10 395.30 400.10. x: s:. % = Valor máximo = Dsr :. Valor mínimo. NIVEL DE ACEPTACION :. AV =. % obtenido por unidad 98.22 99.32 100.10 99.10 99.47 99.42 99.97 99.67 98.72 99.92 99.39 0.59 0.59 99.89 100.89. lX-Ml +. 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ks CASO A APLICAR :. N° T M k. NIVEL DE ACEPTACION :. = = = =. AV =. 1 100.0 100.19 2.4 0.61. T= Menos ó igual de 101,5 Caso 1 ( cuando T < M= 101,5%) y 98,5% < X < 101.5%. A. M = X AV = ks M = 98.5 AV = 98,5 -X + ks M = 101.5 AV = l X -101,5 l+ ks. M IC. X < 98,5%. Q. 2.4 2. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. k10 = k30 =. UI. X > 101,5%. 30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 6.- CALCULOS DE DISOLUCION Pesos para el Perfil de Disolución. ESPIRONOLACTONA L:106860. ALDACTONE. 0,3992 g. 1º. 0,5718 g. 2º. 0,3980 g. 2º. 3º. 0,4038 g. 3º. 4º. 0,4042 g. 4º. 5º. 0,3976 g. 5º. 0,5666 g. 6º. 0,4030 g. 6º. 0,5654 g. A. 1º. M IC. 0,5588 g 0,5688 g. A. Y. BI. O. Q. UI. 0,5589 g. AC I. Factor de calibracion del estándar. TE CA. DE. Pesos de estándar: WST 1 = 24,3 mg WST 2 = 24,2 mg. FA. RM. Estandar: Epironolactona T/C , Potencia: 99.69% T/C Epironolactona Lote: INF-MDFR -ST2 1188/08-2. BI BL IO. Factor de Calibración: Fcal ST 1 : 24.3 x 0.9969 = 24.2247 Fcal ST 2 : 24.2 x 0.9969 = 24.1250. FACTOR PARA LECTURAS DE DISOLUCIÓN. 15 MIN = (1/100) x (5/100) x (1000/1) x (25/3) x (100/100) = 4,1667 30 MIN = (1/100) x (5/100) x (980/1) x (25/3) x (100/100) = 4,0833 45 MIN = (1/100) x (5/100) x (960/1) x (25/3) x (100/100) = 4,0000 60 MIN = (1/100) x (5/100) x (940/1) x (25/3) x (100/100) = 3,9167. 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 7.- CORRECCION DE LOS PORCENTAJES DE DISOLUCION. ALDACTONE 100 TABLETA 15 min 75.02% 76.54% 73.04% 72.73% 73.46% 75.27%. 30 min 83.32% 82.35% 81.14% 83.29% 84.40% 84.64%. 45 min 86.70% 84.25% 85.19% 85.69% 85.04% 89.76%. 60 min 86.29% 90.24% 84.67% 87.20% 87.16% 87.96%. A. MUESTRA N° 1 2 3 4 5 6. AC I. 45 min 88.63% 86.16% 87.07% 87.62% 86.99% 91.72% 88.03% 91.72% 86.16%. FA. RM. 30 min 84.99% 84.05% 82.77% 84.91% 86.04% 86.31% 84.84% 86.31% 82.77%. DE. 15 min 75.02% 76.54% 73.04% 72.73% 73.46% 75.27% 74.34% 76.54% 72.73%. TE CA. MUESTRA N° 1 2 3 4 5 6 PROMEDIO V.MÁXIMO V. MÍNIMO. A. % CORREGIDOS DE ALDACTONE 100 TABLETA. Y. BI. O. Q. UI. M IC. % Disuelto de Espironolactona Corregido 15 min: % disolución 30 min: % disolucion + 20/980 % disolucion 15 min. 45 min: % disolucion + 20/960 % disolucion 30 min. 60 min: % disolucion + 20/940 % disolucion 15 min.. 60 min 88.35% 92.25% 86.69% 89.23% 89.18% 90.09% 89.30% 92.25% 86.69%. BI BL IO. ESPIRONOLACTONA 100 mg TABLETA LOTE: 106860 MUESTRA N° 1 2 3 4 5 6. 15 min 42.41% 40.83% 39.26% 40.58% 41.15% 40.69%. 30 min 72.28% 72.23% 72.94% 72.01% 73.63% 73.17%. 45 min 84.61% 84.01% 82.84% 82.18% 81.64% 82.16%. 60 min 93.24% 93.54% 93.49% 93.57% 93.53% 93.55%. % Disuelto de Espironolactona Corregido 15 min: % disolución 30 min: % disolucion + 20/980 % disolucion 15 min. 45 min: % disolucion + 20/960 % disolucion 30 min. 60 min: % disolucion + 20/940 % disolucion 15 min.. 32. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 30 min 73.22% 73.14% 73.82% 72.91% 74.55% 74.07% 73.62% 74.55% 72.91%. 45 min 86.27% 85.67% 84.52% 83.84% 83.34% 83.84% 84.58% 86.27% 83.34%. 60 min 95.24% 95.53% 95.45% 95.52% 95.46% 95.50% 95.45% 95.53% 95.24%. M IC. 15 min 42.41% 40.83% 39.26% 40.58% 41.15% 40.69% 40.82% 42.41% 39.26%. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. MUESTRA N° 1 2 3 4 5 6 PROMEDIO V.MÁXIMO V. MÍNIMO. A. % CORREGIDOS. 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABLA N° 8.- CALCULOS DEL FACTOR DE SIMILITUD ESPIRONOLACTONA. 1 2 3 4 5 6. 42.41% 40.83% 39.26% 40.58% 41.15% 40.69%. 73.22% 73.14% 73.82% 72.91% 74.55% 74.07%. 86.27% 85.67% 84.52% 83.84% 83.34% 83.84%. 95.24% 95.53% 95.45% 95.52% 95.46% 95.50%. UI M. 60 min. FORMULAS PARA BIOEQUIVALENCIA. Q. 45 min. O. 30 min. BI. 15 min. ALDACTONE 100 TABLETA ESPIRONOLOCATONA 100 mg. 39.26% 42.41% 2.49. 72.91% 83.34% 95.24% 74.55% 86.27% 95.53% 0.86 1.37 0.11. dif R - T SUM R. AC. V. MÍNIMO V. MÁXIMO DSR. M. 73.62% 84.58% 95.45%. 15 min 74.34%. 30 min 84.84%. 45 min 88.03%. 60 min 89.30%. 40.82%. 73.62%. 84.58%. 95.45%. 33.52%. 11.22%. 3.45%. 6.15%. FA R. 40.82%. DE. PROM.. IA. Y. MUESTRA N°. IC A. ESPIRONOLACTONA 100mg TABLETA LOTE: 106860. RESULTADO. RANGOS. 16.15. (0-15). BI. BL. IO TE. CA. Factor dif.. 34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°9.- CALCULOS DEL FACTOR DE SIMILITUD ALDACTONE 100 TABLETA SUMATORIA:. ALDACTONE 100 TABLETA 88.63% 86.16% 87.07% 87.62% 86.99%. 88.35% 92.25% 86.69% 89.23% 89.18%. 6. 75.27%. 86.31%. 91.72%. 90.09%. PROM. 74.34%. 84.84%. 88.03%. 89.30%. 72.73%. 82.77%. 86.16%. 86.69%. V. MÁXIMO DSR. 76.54% 2.01. 86.31% 1.54. 91.72% 2.25. 92.25% 2.07. [SUM(R-T)2 /n + 1] 1/2. 1299.20% 216.5339667 217.5339667 14.74903274 0.067801056 6.780105637. 1/ [SUM(R-T)2 /n + 1] 1/2. 1/ [SUM(R-T)2 /n + 1] 1/2x100 50 log [1/ [SUM(R-T)2 /n + 1] 1/2 x100]. 41.56182302. Factor sim.. RESULTADO. RANGOS. 41.56. (50100). BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. V. MÍNIMO. SUM(R-T)2 /n SUM(R-T)2 /n + 1. UI M. 84.99% 84.05% 82.77% 84.91% 86.04%. Q. 75.02% 76.54% 73.04% 72.73% 73.46%. O. 1 2 3 4 5. BI. 45 min. Y. 30 min. 125.89% 11.90% 37.82%. IA. 15 min. AC. 10 min. M. MUESTRA N°. 1123.59%. IC A. (R-T)2. 35. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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