Validación del procedimiento de limpieza de los equipos de manufactura de tabletas de liberación prolongada cefaclor 500mg”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. UI. M IC. A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. AC I. A. Y. BI. O. Q. “VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LOS EQUIPOS DE MANUFACTURA DE TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA - CEFACLOR 500mg”. FA. RM. INFORME DE PRÁCTICAS PREPROFESIONALES. TE CA. DE. PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE DE. BI BL IO. QUÍMICO FARMACÉUTICO AUTOR: Br. CASTILLO SALIRROSAS, RIDER ANTONIO ASESOR: DR. Q. F. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA. TRUJILLO – PERÚ 2012. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO: En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de grados. M IC. A. de la Escuela de Pre Grado de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la. Q. UI. Universidad Nacional de Trujillo, someto a su consideración el Informe de. BI. O. Practicas Pre- Profesionales:. A. Y. “VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LOS EQUIPOS DE. AC I. MANUFACTURA DE TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA -. DE. FA. RM. CEFACLOR 500mg”. TE CA. Expreso mi más sincero reconocimiento a todos nuestros docentes que han. BI BL IO. contribuido con sus enseñanzas y experiencias en nuestra formación profesional.. Trujillo, Julio de 2012. CASTILLO SALIRROSAS RIDER ANTONIO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTOS A Dios: Gracias por brindarme la vida, por tu. A. amor, por estar conmigo en cada paso. M IC. que doy, por alumbrarme día a día, por. Q. UI. ser mi sostén en los momentos más. BI. O. difíciles, porque me das las fuerzas. Y. para seguir adelante y por haberme. A. guiado para realizar este trabajo.. AC I. A mis padres:. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. Rider. ALVARO y LUCILA: Por brindarme la oportunidad de crecer en un hogar lleno de amor, por ayudarme a salir adelante, porque gracias. a. su. cariño. y. apoyo. incondicional he llegado a realizar uno de los anhelos más grandes de mi vida, estar. culminando. profesional,. por. mi ello. carrera. les. viviré. eternamente agradecido.. Rider. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mi asesor: Dr. Pedro Alva Plasencia El. más. profundo. y. sincero. agradecimiento, respeto y estima, por sus. consejos. cuando. más. eran. M IC. A. necesarios los cuales han hecho posible. UI. la realización del presente trabajo de. BI. O. Q. investigación.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. Rider. A los señores: Miembros de Jurado El agradecimiento por la dedicación y ayuda constante en la elaboración de este informe de internado.. Rider. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE GENERAL Pág. RESUMEN………………………………….…………………………. i. UI. M IC. A. ABSTRACT………………………………………………………….… ii. 1. Y. BI. O. Q. I.- INTRODUCCIÓN…...………………………….………………………. RM. AC I. A. II.- MATERIAL Y MÉTODO……………………………………………… 12. DE. FA. III.- RESULTADOS………………………...……………………………….. 21. BI BL IO. TE CA. IV.- DISCUSIÓN…………………….………..……………………………… 24. V.- CONCLUSIONES.……………………………………………………… 28. VI.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………. 29. VII.- ANEXOS……………………….………………………………………… 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El presente trabajo fue realizado en una Industria Farmacéutica, en la ciudad de Lima, con el propósito de validar el Procedimiento de Limpieza de los Equipos de Manufactura de. M IC. A. Tabletas de Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg, y de esta manera asegurar que las trazas del agente contaminante encontradas no alteren negativamente el siguiente producto. Q. UI. a fabricar y además que se encuentren por debajo de los límites establecidos. Para ello. BI. O. previamente se seleccionó el producto a validar mediante una “matriz de peor caso”, luego. A. Y. se usaron dos tipos de muestreo: el hisopado (para análisis de trazas del principio activo y. AC I. análisis microbiológico) y el de enjuague (para análisis de trazas de detergente), el análisis. RM. de las muestras que contienen trazas de principio activo se cuantificó por HPLC y las. FA. muestras correspondientes a los restos del agente de limpieza se realizó por evaluación de. DE. parámetros fisicoquímicos del agua de enjuague (pH y Conductividad). Los resultados. TE CA. obtenidos de las trazas del agente contaminante, Cefaclor, del análisis microbiológico y el. BI BL IO. del enjuague, se encontraron por debajo de los límites de aceptación indicando que el Procedimiento de Limpieza de los Equipos de Manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg, sí cumple con los criterios de aceptación establecidos y se da por validado.. Palabras clave: Validación de limpieza, Matriz de peor caso, procedimiento de limpieza, Cefaclor.. i. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. M IC. A. This study was conducted in a pharmaceutical industry in the city of Lima, in order to. UI. validate the procedure Cleaning Equipment Manufacturing Extended Release Tablets -. O. Q. 500mg Cefaclor, and thus ensure that traces of the pollutant found not adversely alter the. Y. BI. next product to be manufactured and further that they are below the limits. To this was. AC I. A. previously selected by the product to validate a "worst case matrix" is then used two types. RM. of sampling: the swab (for trace analysis of the active and microbiological analysis) and. FA. rinse (for trace analysis detergent), Analysis of samples containing trace amounts of active. DE. ingredient was measured by HPLC and the samples corresponding to residues of the. TE CA. cleaning agent was performed by evaluation of physical and chemical parameters of the rinse water (pH and conductivity). The results of the traces of the contaminant, Cefaclor,. BI BL IO. microbiological analysis and rinsing, were below the limits of acceptance indicating that the procedure Cleaning Equipment Manufacturing Extended Release Tablets - 500mg Cefaclor, yes meets the criteria set and is given by validated.. Keywords: Cleaning validation, Matrix worst case, cleaning procedure, Cefaclor.. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCION. Actualmente la industria farmacéutica está comprometida con la calidad de sus productos que fabrican, de tal manera que cumplan con las características esperadas para satisfacer las necesidades del consumidor, identidad, pureza, potencia, seguridad y eficacia. Este. IC A. esfuerzo se traduce en las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), cuya finalidad es. UI M. unificar criterios orientados a obtener la calidad del producto, verificar su excelencia paso. O. Q. a paso y reproducibilidad lote a lote. 1. Y. BI. En el avance por conseguir un dominio total de la calidad surge el proceso de validación,. IA. que consiste en establecer la evidencia documentada de que demuestre un alto grado de. RM. AC. confiabilidad que un proceso específico producirá de forma consistente productos que. FA. reúnan las características de calidad especificadas. Los estudios de validación son. DE. aplicables a las pruebas analíticas, los equipos, los sistemas y servicios del establecimiento. CA. (como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricación, limpieza, esterilización,. TE. llenado estéril, liofilización, etc.). Los estudios de validación verifican el sistema en. IO. estudio y en condiciones de prueba extremas semejantes a las que se tendría que esperar. BI BL. durante el proceso, a fin de comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe asegurarnos que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen problemas, o si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar la revalidación. Los equipos y procesos de importancia crítica se revalidan en forma sistemática a intervalos adecuados a fin de demostrar que el proceso sigue bajo control.1,2,3,4. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En el desarrollo de procedimientos de fabricación de medicamentos se requiere de un nivel adecuado de saneamiento e higiene, que según las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) o sus siglas en inglés Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals (cGMP), dice que el equipamiento y los utensilios deben ser limpiados, mantenidos y sanitizados a intervalos apropiados para prevenir el mal funcionamiento o la contaminación que pueden alterar la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del. IC A. producto final más allá de los requerimientos establecidos, sean estos oficiales o no.2,5. UI M. Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de las. O. que se han establecido previamente. Este máximo grado de seguridad lo. BI. calidad. Q. etapas de la producción se realiza de forma adecuada y que cumple aquellos parámetros de. Y. proporcionan los procesos de validación que es uno de los objetivos de las Buenas. AC. IA. Prácticas de Manufactura, que trata de conseguir un total dominio de la calidad. 1. RM. Dentro del sistema de garantía de calidad como requisito indispensable es asegurar la. FA. calidad del producto, siendo así, se ubica la “validación de limpieza”, lo cual nos. DE. proporciona un alto grado de seguridad que un proceso específico producirá una forma. CA. farmacéutica que satisfaga los atributos de calidad predeterminados según la Food and. IO. TE. Drug Administration (FDA). Debe establecer que el método utilizado limpia el equipo a. BI BL. niveles predeterminados y consistentemente de residuos, de productos, de agentes microbianos, de agentes de limpieza (FDA), que en las décadas pasadas, a detectado fuertes contaminantes debido a la no sanitización o inadecuada limpieza de áreas y equipos, pobre mantenimiento del equipamiento y ausencia del control del material articulado, los cuales no deben contener dentro de su composición los siguientes ingredientes: perfumes, cloro, jabones grasosos, glicerina, lanolina, aumentadores de brillo ópticos.6,7. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos de las Buenas Prácticas de Producción, esta no fue popular hasta finales de la década de los 80. Con el aumento continuo de industrias multipropósito, se ha incrementado el riesgo potencial de contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un mismo equipo. Para minimizar estos riesgos de contaminación la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (FDA), puso mucho más énfasis en la limpieza de. IC A. los equipos. En julio de 1993 apareció en la guía de inspección de la FDA una revisión. UI M. sobre validación de limpieza. En ella se exigió que las compañías tuvieran por escrito el. Q. procedimiento general del proceso de limpieza que sería validado, donde debían estar. BI. O. indicados también el procedimiento de muestreo y el método analítico usado en la. IA. Y. cuantificación del residuo de principio activo. Actualmente las autoridades sanitarias de. AC. cada país basándose en esta Guía, han establecido reglamentos y normativas orientadas a la. RM. implementación del aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr. FA. que sus productos obtengan la calidad requerida internacionalmente. 8,9,10,11. DE. En 1996 la Convención de Inspección Farmacéutica (PIC, por sus siglas en inglés), publicó. CA. su guía (PH 1/96; versión actual: Recommendations PI 006-1 con fecha de 3 de Agosto del. IO. TE. 2003), la cual provee una cuenta detallada de los principios fundamentales de calificación. BI BL. y validación y, en un capítulo especial, de validación de limpieza. Hasta entonces las guías regulatorias y también la literatura técnica había sido muy fuertemente influenciada por la experiencia de la producción farmacéutica. 8,9 En 1997, por lo tanto un grupo de proyecto de “BPM para ingredientes farmacéuticos activos” consistiendo de expertos de las empresas miembros de VFA publicó un comentario sobre la "Validación de limpieza" del proyecto PICPH 1/96, teniendo en cuenta la naturaleza especial de la fabricación del ingredientes farmacéuticos activos (API).. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La guía Q7A de la ICH “GMP for Active Pharmaceutical Ingredients”, fue la primer guía reconocida a nivel mundial para BPM para API para regular, entre otras cosas, la fabricación de APIs en la producción química. Esta guía ICH fue adoptada por la comisión europea como Anexo 18 a la guía EC BPM y desde mediados del 2001 ha formado la base para las inspecciones para API. Como se observa en estas guías se establecen requisitos concretos para la validación de los procedimientos de limpieza donde los residuos de los. IC A. materiales poseen el mayor riesgo para la calidad de la API. 8,9,10,11. UI M. Los productos farmacéuticos pueden ser contaminados por una variedad de sustancias tales. Q. como contaminantes asociados con microorganismos, productos anteriores (API y residuos. BI. O. de excipientes), residuos de agentes de limpieza, materiales suspendidos en el aire, tales. IA. Y. como polvo y material particulado, lubricantes y materiales auxiliares, tales como. AC. desinfectantes y residuos de productos de descomposición de: residuos de productos. RM. ocasionados por ejemplo el uso de ácidos y bases fuertes, residuos de productos de. FA. detergentes; es esencial entonces, no solo un buen procedimiento de limpieza sino también. DE. una adecuada estrategia de validación de limpieza. 1. CA. Los agentes de limpieza son productos que se utiliza en etapas de prelavado, lavado,. IO. TE. enjuague final. Actúan humectando los residuos, emulsificandolos y dispersándolos.. BI BL. En la industria farmacéutica se utiliza detergentes que contenga sustancias con valores de dosis letal no perjudicial. Es de importancia conocer todo el proceso de fabricación del producto que se fabrica para dar una elección adecuada al detergente que se utilizara para ese equipo mediante un procedimiento de limpieza. Los requisitos de los agentes de limpieza (detergentes), se prefiere que sea biodegradable, no corrosivo, no toxico, no abrasivo, espumación baja, enjuague libre de formulaciones neutrales o alcalina suaves. 6,7. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se debe prestar atención a la validación de limpieza por que puede causar serios problemas a la empresa, con equipos llenos de residuo difícilmente de eliminar y que bloquean la marcha normal de la producción lo que ocurre más frecuentemente con determinadas formas farmacéuticas. Además, se tiene que tener algunas consideraciones importantes ya que cada empresa diseña su propio procedimiento. Puntos a considerar: Se debe validar la limpieza de todo el equipo que entre contacto con el producto lo. IC A. -. UI M. cual se debe de conocer las características de detergentes a utilizar su composición. O. Conocer perfectamente los útiles, aparatos y sistemas de limpieza tales como el. BI. -. Q. sus concentraciones adecuadas y su toxicidad.. IA. Y. sistema CIP (Cleaning in Place) en caso de usarse, en el cual el procedimiento de. Determinar el periodo de validez de limpieza, el tiempo máximo y las condiciones. RM. -. AC. limpieza debe de ser reproducible y quedar reflejados, claros y concisos.. FA. ambientales que el equipo se pueda almacenar, indicado mediante una etiqueta las. Es importante mantener el entorno limpio: techos, paredes, suelos, maquinas,. CA. -. DE. condiciones del equipo: sucio, limpio, fecha, operario de quien realizo la limpieza.. La elección de un método particular de muestreo para un residuo depende de la. BI BL. -. IO. TE. auxiliares, personal, aire acondicionado.. configuración del equipo y de la superficie muestreada. -. La superficie de fácil acceso pueden muestrearse con hisopo, las de difícil acceso puede muestrearse por enjuague. 6. Se debe recordar dos factores importantes de grados de limpieza: Primero debemos entender que la validación de limpieza no limpia, demuestra si hemos limpiado o no de forma adecuada, y lo segundo es que la validación de limpieza debe cursar por diferentes etapas, ordenadas de acuerdo a una secuencia lógica, ya que todos los procedimientos de. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. limpieza (manuales, semiautomáticos y automáticos), se basan en aplicar uno o más clases de energía durante un tiempo determinado. En el círculo de Zimmer nos indican cuatro factores que combinados adecuadamente permiten conseguir una limpieza correcta:.  Energía mecánica: Frotamiento, tratamiento con presión, ultrasonidos, etc.  Energía química: Disolución de la suciedad en agua a diferentes pH, disolventes. IC A. orgánicos, reacciones químicas de oxidación e hidrólisis en el residuo a limpiar.. UI M.  Energía térmica: Acelera la cinética de reacción de la energía química (Arrhenius).. Q.  Tiempo: Es el tiempo de contacto del agente limpiador con la superficie a limpiar es. BI. O. determinante para lograr una buena limpieza.. Y. Los tipos de limpieza más comunes en la industria farmacéutica, se clasifican como:. Antes de iniciar lotes consecutivos del mismo producto (cuando se trabaja en. RM. -. AC. IA.  Limpieza ordinaria: La vigencia de limpieza ordinaria es 24 horas (1 día). Cuando el equipo está sin usar por un periodo mayor de 72 Horas (se realizarán. DE. -. FA. campaña). CA. dos limpiezas ordinarias y luego se realizara limpieza radical).. Cuando se concluye la fabricación de un producto y se requiera fabricar otro. BI BL. -. IO. TE.  Limpieza radical: La vigencia de limpieza ordinaria es 72 horas (3 día). prodúcto. (entre lotes de diferentes productos). -. Después de un mantenimiento preventivo y correctivo.. -. Después que halla reportes de contaminación de productos.. -. Después de haber realizado 2 limpiezas ordinarias consecutivas sin haberse usado el equipo.. -. Equipos que estuvieron almacenados sin uso fuera del área y que son incorporados a producción. 12,13,14,15. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El procedimiento de limpieza debe proporcionar una lista que debe ser revisada paso a paso mientras éste se lleve a cabo; de ésta forma los pasos son realizados en secuencia correcta y deben ser debidamente documentados. Como directriz general, el proceso de limpieza suele cursar por las siguientes etapas:. . Limpieza seca – Limpieza preliminar: Al iniciar la limpieza se debe retirar con. Pre - Lavado: Se realiza un pre-lavado con agua potable fría para retirar las partículas. Q. . UI M. restos de prodúcto si se trata de Semisólidos o Líquidos.. IC A. ayuda de aspiradoras si se trata de polvos o con un paño seco o espátula de teflón,. BI. O. groseras que no han podido ser retiradas en la limpieza seca. Lavado: Aplicación manual de detergente en solución.. . Enjuague inicial: Con agua potable, objetivo retirar el detergente aplicado en el. AC. IA. Y. . RM. lavado y residuos que pudiesen haber quedado. Enjuague final: Con agua purificada (o el tipo de agua empleada para el proceso).. . Secado: Se realiza con aire comprimido filtrado por filtro terminal de 0.22 micras.. . Sanitización: Se realiza aplicando solución desinfectante, alcohol etílico al 70%.. . Inspección final: Finalizada la limpieza se realizara una inspección visual para. IO. TE. CA. DE. FA. . . BI BL. asegurar que no queden residuos y restos de agua. Identificación de estatus: Colocar la etiqueta de identificación de estatus con la fecha de limpieza. . Almacenamiento: El equipo limpio e identificado se guardara en la zona de equipos limpios con un cobertor plástico. La etiqueta de identificación de estatus debe estar visible. 13,16,17,18.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los procedimientos de validación para reportar resultados certeros en cuanto a su efectividad, deben tomar en cuenta: una superficie representativa del equipo, un adecuado método de muestreo y áreas del equipo con un alto potencial de contaminación. La fase de toma de muestra debe ser detalladamente analizada, planificada y estudiada, para evitar frecuentes errores que nos conllevan, generalmente, a falsos puntos “limpios” que no son tales, creyendo que hemos realizado una excelente limpieza del equipo. Para llevar a buen. IC A. puerto esta etapa debemos tener claro desde el principio las posibilidades que teneos entre:. UI M.  Por enjuague: También llamado “Rinse” o método indirecto, se basa en el análisis. Q. del solvente usado en el último enjuague del equipo; en el cual se determinarán los. BI. O. residuos del analito.. IA. Y.  Por hisopado: También llamado torunda o swab, o método directo, se considera el. AC. de elección, se basa en el muestreo de las superficies de los equipos en contacto con. RM. el producto (habitualmente 25cm2); utiliza hisopos o escobillones de algodón secos. FA. mojados con agua o disolvente orgánico, dependiendo del tipo de residuo a. DE. determinar.. CA.  Por placebo: Utilizado para formas solidas, simulando las condiciones de uso del. IO. TE. equipo una vez limpio; es una buena manera para conocer la cantidad de principio. BI BL. activo que se puede pasar del siguiente producto. 13,19,20 Para determinar el límite de limpieza se sigue el siguiente procedimiento:  Se realiza la medición de la superficie total de los equipos que están en contacto con el producto, para lo cual en caso de que la superficie a ser medida sea de difícil determinación se optará por aproximación del área con tendencia a exceso.  Se elabora una tabla con todos los productos fabricados en el equipo, considerando el tamaño de lote expresado en gramos para poder elegir el menor tamaño de lote que será el lote B.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Se elabora una tabla que incluya los productos fabricados, considerando el tamaño de lote en unidades, el tamaño de lote en gramos, peso de la forma farmacéutica, número de unidades diarias, cantidad administrada por día en gramos, dosis terapéutica en gramos y máxima dosis diaria del producto B, para poder determinar el peor caso de contaminación del lote siguiente, que será el producto de mayor dosificación diaria (incluyendo excipientes), el de menor tamaño de lote, y el. IC A. máximo número de dosis diaria de B. Estos datos no son necesariamente de un. UI M. producto.. Q.  Se elabora una tabla con los productos incluidos en el grupo de validación,. BI. O. Producto A del cual se seleccionó el producto prototipo, considerando datos como:. IA. Y. dosis terapéutica, DL50 (Dosis letal 50), NOEL (Nivel no observado del efecto),. AC. ADI (Ingesta diaria aceptable) y MACO, para cada contaminante.. RM.  A partir de los datos de la tabla elaborada Producto A y considerando los datos del. FA. producto B, se calcula los limites de aceptación para cada contaminante utilizando. CA. toxicológico).. DE. los diferentes criterios (Dosis terapéutica, del producto A en B o el criterio. IO. TE.  Una vez establecidos los limites de contaminantes para un equipo o grupo de. BI BL. productos este debe estar de acuerdo a los 2 criterios y se definirá como límite de limpieza general el más estricto, (Limite más bajo), el que no necesariamente coincide con el límite del contaminante a ser monitoreado. La elección de la fórmula para calcular el límite de limpieza depende de que tan estricto se quiera ser, de la política de limpieza de la compañía, incluso del método analítico que se va a utilizar para evaluar la limpieza.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La matriz de selección de peor caso seleccionado deberá llevar la prioridad en el programa de validación, y la validación del peor caso concluirá demostrando la efectividad del método de limpieza para todos los productos dentro del grupo, incluidos aquellos que no son analizados individualmente. 6, 16, 18,20 Por otro lado las Cefalosporinas específicamente el “Cefaclor”, un antibiótico betalactámico de gran espectro, muy usado en pacientes para el tratamiento de. IC A. infecciones bacterianas, como las vías respiratorias, del oído, infecciones de piel y del. UI M. tracto urinario y por ser un antibiótico betalactamico, presenta propiedades toxicas para. Q. personas sensibles a dichos productos. El Cefaclor es un acido, con un pka de 8.3, con. BI. O. peso molecular de 385, se presenta como un polvo blanco ligeramente amarillo, inodoro,. IA. Y. ligeramente soluble en agua, y de esta manera pueden quedar trazas de éste activo en el. AC. equipo de no realizarse una buena limpieza y/o la inadecuada inactivación del mismo.. RM. En el presente trabajo para realizar la validación del procedimiento de limpieza de los. FA. equipos de manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, se. DE. consideró como estrategia para efectuar la validación de limpieza de los equipos. CA. mediante uso de un “principio activo” (Cefaclor), con el cual se “contaminó” el equipo a. IO. TE. evaluar, para la determinación posterior de trazas de principio activo. Por lo tanto,. BI BL. siguiendo el concepto del peor caso, se fabricó una formulación de “Cefaclor”, bajo la forma farmacéutica de una Tableta de Liberación Prolongada, ya que éstas son más difíciles de limpiar, entre los tipos de formas farmacéuticas sólidos. Al comparar solubilidad, dosis máxima diaria y dosis letal media (DL50) del Cefaclor, con los principios activos de los productos que se fabrican en la miniplanta de Cefalosporinas, se determinó que el Cefaclor representó el “peor caso” teniendo mayor riesgo significativo de generar contaminación cruzada.15, 17. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por todo lo expuesto, se consideró plantear el siguiente problema: ¿Se encuentran los parámetros del procedimiento de limpieza de los equipos de manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, dentro de los límites establecidos para ser considerado validado?. UI M. IC A. OBJETIVO GENERAL:. Q.  Validar el procedimiento de limpieza de los equipos de manufactura de Tabletas de. IA. Y. BI. O. Liberación prolongada - Cefaclor 500mg. RM. AC. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:. FA.  Determinar la presencia o ausencia de trazas de principio activo en los equipos de. CA. DE. manufactura de Tabletas de Liberación prolongada - Cefaclor 500mg.. IO. TE.  Determinar la presencia y ausencia de trazas del detergente empleado en los equipos. BI BL. de manufactura de Tabletas de Liberación prolongada - Cefaclor 500mg..  Determinar la presencia o ausencia de carga bacteriana después de haberse efectuada la limpieza de los equipos de manufactura de Tabletas de Liberación prolongada Cefaclor 500mg. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y METODO 2.1 MATERIAL: 2.1.1 Material de Estudio:  Material de estudio correspondiente a tres lotes fabricados durante el año en que se realizó la validación.. IC A.  Papel filtro WATMANN (PALL de 47mm Tipo: A/E. filter Código: 61631). UI M.  Pinza revestida con teflón. O. Q.  Check list de los procedimientos operáticos estándar (POEs). BI. 2.1.2 Material de Laboratorio:. IA. Y.  Tubos de ensayo de 10ml.. AC.  Vasos de 1 litro. RM.  Fiolas volumétricas de 10mL, 25mL, 100mL.. FA.  Probetas volumétricas de 10mL, 25mL, 100mL.. DE.  Membranas filtrantes de 0.45 um de poro.. TE. CA.  Viales de HPLC de 2ml y tapas para los mismos.. BI BL. IO.  Portafiltros y jeringas descartables.. 2.1.3 Equipos:. a) Equipo: Cromatografo Líquido de Alta Presión (HPLC) Marca: Merck Hitachi Modelo: LaChrom Elite Columna cromatográfica: Octadecilsilano RP18e (5um) 4 mm x 250 mm. Lichrospher 100. Código: 82. Lote: L58138133. Marca: Merck.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Equipado con los siguientes módulos: : Modelo L-2300. Serie 14E03 – 002. Bomba Cuaternaria : Modelo L-2130. Serie 15E02 – 003. Detector VWD. : Modelo L-2400. Serie 14E02 – 018. Inyector automático : Modelo L- 2200. Serie 14E02 – 068. Horno de columnas. Calibración y/o Verificación:. Conforme. IC A. b) Equipo: Balanza analítica. UI M. Marca: Mettler Toledo. Q. Modelo: AB204. BI. O. Nº de serie: 1125411283. IA. Y. Calibración o verificación diaria. Conforme. AC. c) Equipo: Ultrasonido BRANSONIC. RM. Marca: BRANSON. FA. Modelo: 3510. DE. Calibración o verificación diaria: No aplica. CA. d) Equipo: Potenciómetro. IO. TE. Marca: Metrohm. BI BL. Modelo: 827 Calibración o verificación diaria: Vigente. (Ver ANEXO 1). e) Equipo: Conductímetros Marca: WTW Modelo: LF330 Calibración o verificación diaria: Vigente. (Ver ANEXO 1). 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.4 Solventes:  Metanol grado HPLC  Agua destilada  Agua purificada  Alcohol de 96°C. 2.1.5 Reactivos:. IC A.  Acetonitrilo HPLC.. UI M.  Acido fosfórico 85%.. Q.  Trietanolamina.. IA. Y. BI. O.  1-Pentano sulfonato de sodio.. AC. 2.2 METODO:. RM. a) Descripción de las condiciones previas:. FA.  Matriz de selección de peor caso:. DE. Se realizó una matriz para la selección de los productos a ser considerados para la. CA. realización de la validación de limpieza. Se seleccionará el producto que. IO. TE. represente el “peor caso”, es decir, aquel que represente la mayor dificultad al. BI BL. momento de realizar la limpieza de los equipos empleados para su fabricación. Se realizo la validación de limpieza a 3 lotes fabricados de Cefaclor de 500mg Tabletas de Liberación Prolongada, correspondientes al año en que se realizo la validacion. (Ver ANEXO 2). Producto. Tamaño de Lote. Principio activo. Total de equipos. Solubilidad. Toxicidad (DL-50). Técnica analítica. Cefaclor 500mg TLP. 80,000.00 UND. Cefaclor. 5. Poco Soluble. 20000 mg/Kg. Validada. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Calificación de los equipos: Los equipos que fueron calificados por el área de validaciones de la Industria Farmacéutica. Se refiere esencialmente al funcionamiento de los equipos realizando la Calificación de Desempeño (DQ), Calificación de Instalación (QI), Calificación de Operación (OQ), Calificación de Desempeño (PQ).. IC A.  Calibración de la instrumentación Analítica. UI M. Se verifico que los instrumentos y equipos utilizados en la validación de limpieza. Q. se encuentren calibrados y dentro del periodo de vigencia.. BI. O.  Identificación de los Equipos y sus Puntos Críticos de Muestreo:. IA. Y. Para considerar los puntos críticos de cada equipo de que participa en la. AC. fabricación de Cefaclor 500mg Tabletas de liberación prolongada, se tiene que. RM. tener en cuenta las partes y/o superficies de mayor contacto con el principio activo. DE.  Inspección Visual. FA. (Cefaclor). Las características correspondientes se muestran en el (ANEXO 3).. CA. Se monitoreará las superficies de los equipos, ningún residuo será visible en el. IO. TE. equipo después de realizada la limpieza, tanto si está seca como si está húmeda,. BI BL. no debe contener ninguna materia extraña cuando se compruebe lo siguiente:.  No debe ser untuosa al tacto.  Al frotar con un pañuelo de celulosa no debe aparecer suciedad.  Debe ser prácticamente inodora.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b) Método de Limpieza: Los procedimientos operativos estándar (POEs) de Limpieza de los equipos involucrados en la validación de limpieza estuvieron vigentes y elaborados mediante un Check List. (ANEXO 4).. POE. Bombo de Recubierta SAP: 20196. VIGENCIA. 00. 2 años. IC A UI M. 01. 2 años. BI. O. Q. Cefalosporinas. 00. 2 años. IA. Y. Cefalosporinas. 12.01.13.08. Limpieza y Operación del Bombo de Recubierta – Planta Cefalosporinas Operación y Limpieza de Blistera ULHMANN – Planta Cefalosporinas. 12.01.13.12. Cefalosporinas. 00. Cefalosporinas. 01. 2 años. 2 años. IO. TE. CA. Blistera ULHMANN SAP: 20290. 12.01.13.14. Operación y Limpieza de Tableteadora Manesty 16 Punzones – Planta Cefalosporinas. VERSIÓN. Cefalosporinas. AC. Tableteadora Rotativa Manesty 16 PZ SAP: 20341. 12.01.13.07. Limpieza y Operación de Mezclador Oscilante CAM – Planta Cefalosporinas Limpieza y Operación de Mezclador en “V”- 300 Kg. – Planta Cefalosporinas. RM. Mezclador en “V”-300Kg. SAP: 20788. 12.01.13.06. ÁREA. FA. Granulador Oscilante CAM SAP: 20754. DESCRIPCIÓN. DE. EQUIPOS. BI BL. c) Método de Muestreo:  Método de Hisopado: Se realizó mediante hisopado en puntos determinados en los equipos del área de Cefalosporinas de la siguiente manera:  Identificar los puntos para la toma de muestra:  Cada punto deberá tener un área de 25 cm2 (5 cm. x 5 cm.)  El papel de filtro deberá ser doblado previamente para poder tomarlo con la pinza de teflón, según como se muestra en el siguiente grafico:. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Humedecer el papel filtro con el alcohol de 96ºC, indicado en la técnica analítica (dicho solvente se encuentra contenido en un tubo de ensayo) para. IC A. solubilizar el fármaco.. UI M.  Remover el exceso de solvente del hisopo por ligera presión contra un lado. Q. del recipiente, así logramos que el liquido se disperse en forma homogénea.. BI. O.  Frotar el hisopo pre humedecido aplicando cierta presión para poder retirar. IA. Y. restos de principio activo, el hisopado debe realizarse en tres (3) direcciones. AC. según se muestra en el siguiente grafico: VERTICAL. DIAGONAL. 10 veces. 20 veces. CA. 10 veces. DE. FA. RM. HORIZONTAL. TE.  Colocar el hisopo dentro del frasco de vidrio, tapar con cuidado y rotular.. BI BL. IO. Procedimiento de análisis: La muestra se analiza mediante determinación química de trazas del principio activo empelando el método cromatográfico HPLC y otras si aplica. La técnica analítica empleada se debe tener la suficiente sensibilidad y selectividad para detectar los niveles de material contaminante en el orden de 10 ppm.. Criterios de aceptación: A menos que se indique lo contrario, los residuos o trazas encontradas de principio activo no deberán exceder de 10 ppm en la muestra (< 10 ppm).. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Método del agua de enjuague: Consideraciones preliminares:  El detergente empleado en la limpieza de los equipos es ALCONOX que se emplea como solución al 1% (ver hoja de seguridad en el ANEXO 5).  Se empleará para el método del enjuague, el agua purificada utilizada para realizar el último enjuague.. IC A.  Los recipientes de muestreo deberán ser frascos de vidrio color ámbar con. UI M. tapa plástica, con capacidad para 200 mL aproximadamente, previamente. O. Q. lavados, secados y rotulados indicando el tipo de muestra.. Y. BI. Procedimiento de Análisis:. AC. IA.  Tomar una cantidad aproximada de 500 mL del agua empleada para realizar. RM. el enjuague final, esta muestra servirá como muestra blanco.. FA.  Se empleará aproximadamente 5 L. (dependiendo de las dimensiones del. DE. equipo) de agua purificada, la temperatura del agua empleada para el. CA. muestreo deberá ser similar al agua para realizar el último enjuague.. IO. TE.  Incorporar los 5 L. de agua dentro del equipo, tratando de mojar las paredes. BI BL. internas del mismo, de manera tal que permita que el agua de enjuague pueda extraer residuos del detergente de las partes menos accesibles del equipo. Realizar la incorporación del agua purificada como indica el siguiente grafico (según sea el caso para cada equipo).. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Tomar aproximadamente 200 mL del agua purificada empleada para el enjuague (eliminar las primeras porciones, tomar la porción central).. la. determinación. química,. se. emplearan. la. determinación. IC A.  Para. UI M. “potenciométrica y conductimétrica”.(ver especificaciones en el ANEXO 6). Q. Criterios de Aceptación:. BI. O. De acuerdo al siguiente cuadro:. IA. Y. Test. RM. AC. pH ( a 25ºC +/- 2ºC). Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2. DE. FA. Conductividad. Especificación. CA.  Método de muestreo microbiológico:. TE. Procedimiento de Análisis:. IO. Todos los procedimientos, tanto la preparación del material, la toma de. BI BL. muestra y el procedimiento de análisis se encuentran en el POE 03.03.02.43 Control Microbiológico de Superficies en el (ANEXO 7). Criterios de Aceptación: Luego del tiempo de incubación se precede al conteo de las colonias, teniendo en cuenta el siguiente cuadro:. LIMITE DE ALERTA. LIMITE DE ACCIÓN. 10 ufc / placa. 20 ufc / placa. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. d) Cuantificación de Traza de Cefaclor por Cromatografía Líquida de Alta Presión (HPLC): Se procedió a utilizar tal cual la técnica analítica validada.  Preparación de la Fase Móvil: . Pesar 1 gramo de 1-pentanosulfonato de sodio, añadir 780 mL de agua y 10. IC A. mL de trietilamina y llevar a PH 2.5 +/- 0.1 luego añadir 220 mL de. UI M. metanol y homogeneizador. Filtrar por membrana de 0.45 um de poro.. Q.  Preparación del Estándar:. BI. O.  Pesar exactamente alrededor de 50 mg de Cefaclor estándar de referencia y. IA. Y. transferir a un matraz aforado de 100ml, disolver con 50 ml de fase móvil. AC. y poner en baño ultrasonido por 10 min (evitar calentar), con eventual. RM. agitación hasta total disolución, enrazar con fase móvil y homogeneizar.. FA.  Tomar 10 mL de la solución anterior y llevar a un matraz aforado de 100. DE. mL enrazar con fase móvil y homogeneizar.. CA.  Transferir 2 ml de la solución anterior a un matraz aforado de 100 ml. IO. TE. enrazar con fase móvil y homogeneizar.. BI BL.  Solución de la Muestra:  Colocar el hisopado en un tubo de ensayo de 15 mL de capacidad.  Agregar 10 ml de fase móvil al tubo, sonicar por espacio de 15 minutos, llevar al vórtex por 15 segundos.  Filtrar las soluciones por filtro de membrana de nylon de 0.45um de poro y 25 mm de diámetro descartando los primeros ml del filtrado.. Registrar los resultados. Limites Máximo 10 ppm.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS:. Tabla N°1: Inspección Visual de los Equipos de Manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg.. ESPECIFICACION. LOTE. 10718331. 11051281. CONFORME. CONFORME. BI. O. Q. CONFORME. UI M. LOTE 10578111. Visualmente Limpio. Inspección Visual. LOTE. IC A. RESULTADOS PRUEBA. Y. Tabla N°2: Valores de la determinación de trazas de principio activo de Tabletas de. AC. IA. Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg, encontrados por el método del. RM. hisopado en los puntos críticos de los equipos por lotes. LOTE: 10718331. LOTE: 11051281. ‹ 10 ppm. Cumple. Cumple. Cumple. 6 Puntos Críticos. ‹ 10 ppm. Cumple. Cumple. Cumple. Tableteadora Rotativa Manesty 16 Pz SAP: 20341. 7 Puntos Críticos. ‹ 10 ppm. Cumple. Cumple. Cumple. Bombo de Recubierta SAP: 20196. 4 Puntos Críticos. ‹ 10 ppm. Cumple. Cumple. Cumple. Blistera ULHMANN SAP: 20290. 4 Puntos Críticos. ‹ 10 ppm. Cumple. Cumple. Cumple. Granulador Oscilante CAM SAP: 20754. Limite de Aceptación. TE. 5 Puntos Críticos. BI BL. IO. Mezclador en “V” 300Kg. SAP: 20788. N° Puntos Críticos. DE. Equipo Muestreado. FA. LOTE: 10578111. CA. Parámetros. Fuente: Ver ANEXO 8. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N°3: Valores de pH y Conductividad para la determinación de trazas de detergente de Tabletas de Liberación. LOTE: 10578113. LOTE: 10578115. Lecturas. Lecturas. Lecturas. Blistera ULHMANN SAP: 20290. pH (a 25ºC +/- 2ºC). Conductividad. Conductividad. 0.8. 0.9. 6.75. 6.73. UI. 6.55. Conforme. 0.8. 0.9. 0.8. 0.9. Conforme. 6.39. 6.42. 6.31. 6.34. Conforme. 0.9. 0.8. 0.9. 1.0. 0.9. Conforme. 6.98. 6.25. 6.27. 6.34. 6.37. Conforme. 0.7. 0.7. 0.8. 0.8. 0.9. 7.0. 6.98. 5.14. 5.17. 6.58. 6.60. Conforme. 0.6. 0.7. 0.5. 0.6. 0.8. 0.9. Conforme. 7.0. 6.98. 5.14. 5.16. 6.58. 6.60. Conforme. 0.6. 0.7. 0.5. 0.6. 0.8. 0.9. Conforme. 0.8 7.0 0.6. Q. 6.53. O. pH (a 25ºC +/- 2ºC). 6.42. BI. Bombo de Recubierta SAP: 20196. Conductividad. 6.39. Y. pH (a 25ºC +/- 2ºC). 6.73. AC IA. Tableteadora Rotativa Manesty 16 Pz SAP: 20341. Conductividad. 6.75. FA RM. pH (a 25ºC +/- 2ºC). Blanco. Agua de Enjuague. DE. Mezclador en “V” -300Kg. SAP: 20788. Conductividad. Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2 Variación +/- 0.2. Blanco. Resultados. Agua de Enjuague. TE CA. pH (a 25ºC +/-2ºC). Blanco. Agua de Enjuague. LI O. Granulador Oscilante CAM SAP: 20754. M. LOTE: 10578111 Parámetros. BI B. Equipo Muestreado. IC. A. Prolongada – Cefaclor 500mg, encontrados por el método de Enjuague para equipos por lotes.. Fuente: Ver ANEXO 9. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. Conforme.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N°4: Valores de unidades formadoras de colonias (UFC) encontrados para el método de Muestreo Microbiológico para equipos de manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg. LOTE: 10578113. LOTE: 10578115. EQUIPO. ÁREA. Límite de Alerta. Límite de Acción. Límite de Alerta. Granulador Oscilante CAM SAP: 20754. CEFALOSPORINAS. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. 10 ufc/placa. Mezclador en “V” 300Kg. SAP: 20788. CEFALOSPORINAS. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. 10 ufc/placa. Tableteadora Rotativa Manesty 16 Pz SAP: 20341. CEFALOSPORINAS. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. Bombo de Recubierta SAP: 20196. CEFALOSPORINAS. 10 ufc/placa. Blistera ULHMANN SAP: 20290. CEFALOSPORINAS. 10 ufc/placa. IC. A. LOTE: 10578111. RESULTADOS ufc/placa. Límite de Alerta. Límite de Acción. 20 ufc/placa. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. CONFORME. 20 ufc/placa. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. CONFORME. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. CONFORME. 20 ufc/placa. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. CONFORME. 20 ufc/placa. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. 10 ufc/placa. 20 ufc/placa. CONFORME. BI B. LI O. TE CA. DE. FA RM. AC IA. Y. BI. O. Q. UI. M. Límite de Acción. Fuente: Ver ANEXO 10. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN:. El proceso de limpieza de los equipos de manufactura en una industria farmacéutica es un paso esencial en el proceso de manufacturar productos que cumplan. IC A. con los estándares de calidad y seguridad requeridos por las entidades reguladoras. Como. UI M. todo proceso crítico en la industria farmacéutica, este debe ser debidamente validado. O. Q. siguiendo un plan maestro, utilizando protocolos y procedimientos operacionales. BI. estándares debidamente aprobados. La razón principal de validar los procedimientos de. IA. Y. limpieza es, obtener un alto grado de confianza para proteger a los productos a fabricar de. AC. la contaminación cruzada (presencia de principios activos que no son parte de la. FA. RM. formulación) y de microrganismos que pudieran ser dañino al ser humano.22, 20, 23. DE. La inspección visual es un método de detección legítimo si se utiliza bajo las. CA. circunstancias correctas. Se trata de un método de detección inmediato y de bajo costo,. TE. tanto para las aplicaciones de rutina como el monitoreo, y las extraordinarias como puede. BI BL. IO. ser la validación de la limpieza. La detección visual sobre la superficie de contacto del equipo como control de limpieza es más segura en productos orales y no estériles, por ejemplo, en Tabletas de Liberación Prolongada. Los casos de inyectables o productos tóxicos como citostáticos requieren un nivel adicional de prueba 23, 22. Como podemos observar en la Tabla Nº 1, se evidencian los resultados de la evaluación de la inspección visual de los equipos de manufactura de Tabletas de Liberación prolongada - Cefaclor 500mg, los cuales estuvieron conformes para los tres lotes fabricados durante el año. En general no se observaron residuos físicos sobre las. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. superficies de los equipos limpios. La FDA no establece una cantidad o concentración especifica: en nuestros resultados muestran como límite que ningún residuo es visible.. La validación de limpieza constituye un elemento de suma importancia en la producción de medicamentos, siendo parte esencial de la garantía y calidad de manufactura del producto farmacéutico. Ella asegura que el residuo que permanece en la superficie de. IC A. los equipos, luego de aplicar la limpieza establecida en los procedimientos normalizados. UI M. de operación, se encuentre dentro de los niveles permisibles predeterminados. La. O. Q. validación de la limpieza comprende la identificación y caracterización de los residuos. BI. (principio activo, excipientes, productos de degradación, preservantes, agentes de. IA. Y. limpieza, microorganismos, etc.), selección de los criterios para el cálculo del límite. AC. aceptable de residuo, selección y validación del método de muestreo, selección y. FA. RM. validación del método analítico para la determinación de los residuos, selección y. TE. CA. instrucciones operacionales.. DE. validación del procedimiento de limpieza, elaboración del informe final y de las. IO. En la Tabla N°2, se observa los resultados de la determinación de trazas de. BI BL. principio activo por el método del hisopado de superficies de los diferentes puntos críticos de Tabletas de Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg, en tres lotes de muestreos fabricados en el año correspondientes a la validación, los cuales se analizaron mediante la cuantificación de trazas por el método HPLC, encuentran por debajo de la especificación (< 10ppm), siendo inferiores al límite de detección del residuo químico establecido en la validación del método analítico. En el control es necesario señalar que aunque las trazas de los componentes de la formulación no sean detectadas no quiere decir que no estés presentes después del proceso de limpieza, sino que se encuentran en niveles de. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. concentración inferiores a los límites de cuantificación y detección del método analítico. Encontrar trazas de principio activo por encima del valor aceptable se debe a varios factores: Inadecuado frotamiento de superficies, efecto del agente de limpieza, reacciones químicas de oxidación e hidrólisis, inapropiadas temperaturas que no favorezcan el proceso de disolución de residuos, tiempo de contacto del detergente con la superficie a limpiar o preparar con anterioridad las soluciones detergentes y desinfectantes por ahorrar. IC A. tiempo, lo que ocasiona la inactivación y disminución de la efectividad, es decir una. UI M. aplicación incorrecta de los cuatro factores que conforman el círculo de Zimmer (acción. O. Q. química, temperatura, acción mecánica y el tiempo), además si las trazas encontradas del. BI. agente trazador (Cefaclor), estuvieran por encima del valor de la especificación. IA. Y. (especificación: < 10ppm) nos puede dar un indicio de contaminación cruzada al siguiente. AC. producto que se fabricará en el mismo equipo y por tanto puede ser perjudicial para salud. FA. RM. del público consumidor y ocasionar efectos adversos debido a que éste principio activo es capaz de generar efectos terapéuticos a dosis muy pequeñas por ser de estrecho margen. CA. DE. terapéutico.2, 23, 20, 19. TE. En la Tabla N°3, se presentan los resultados de las determinaciones de pH,. BI BL. IO. conductividad por el método del enjuague de los diferentes puntos críticos de Tabletas de Liberación Prolongada – Cefaclor 500mg, de lotes fabricados correspondientes al año de la validación, en donde se observa que los valores obtenidos cumplen con las especificaciones fisicoquímicas, donde indica que valores menores a 0.2 unidades de PH, y 0.2 unidades de conductancia (uS/cm2) de CONDUCTIVIDAD, comparando lecturas del agua de enjuague de inicio y enjuague final, son valores que indican que el enjuague fue bien realizado cumpliendo con los limites de especificación fisicoquímico establecidos.. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se debe tener en cuenta que para determinar la presencia o ausencia de restos del agente de limpieza (detergente) sobre la superficie del equipo limpio, se realizó un análisis indirecto comparativo con la calidad del agua purificada respecto a la calidad del agua de enjuague (la muestra tomada del agua “luego de haber realizado el enjuague final del equipo” debe ser de la misma calidad del agua empleada para tal fin).22, 23, 20, 21. IC A. En la Tabla N°4, se muestran los valores de los resultados de las unidades. UI M. formadoras de colonias (UFC), encontrados por el método de Muestreo Microbiológico de. Q. los puntos críticos de los equipos de manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada –. BI. O. Cefaclor 500mg, en tres lotes correspondientes al año de la validación, se evidencian en la. Y. que en este caso el cumplimiento de los criterios de aceptación establecidos (<10ppm),. AC. IA. para el recuento microbiano total e identificación de microorganismos patógenos y hongos,. RM. en cada uno de los puntos de muestreo consecutivos. La ausencia de agentes microbianos. FA. es porque el ambiente donde se realiza la operación de limpieza del equipo es un ambiente. DE. de grado D y también hubo un buen entrenamiento (capacitación) al personal, una. CA. supervisión correcta por parte del jefe de área, así también un muestreo correcto.. IO. TE. Una de las causas de contaminación microbiana es la manipulación no aséptica, por parte. BI BL. del personal responsable de la limpieza del equipo, después de la operación de limpieza y cuando el sistema de apoyo crítico no funciona correctamente como: temperatura, humedad relativa y sistemas de aires (funcionamiento de los filtros HEPA) inadecuados. 20, 22, 24, 23. Los errores que cometen con mucha frecuencia el personal responsable de la limpieza, es preparar con anterioridad las soluciones de detergentes para ahorrar tiempo y almacenarlas más tiempo de lo recomendado, esto permita que pierda o disminuya significativamente la eficacia del agente limpiador.24. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. 1. La determinación de trazas del principio activo en los equipos de manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, se encontraron por debajo. IC A. de los límites de especificación.(<10ppm). UI M. 2. La determinación de trazas de detergente en los equipos de manufactura de. Q. Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, cumplen con las. Y. BI. O. especificaciones fisicoquímicas que debe tener el agua purificada según la USP35.. IA. 3. La determinación de trazas de superficies de carga microbiana en los equipos de. RM. AC. manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, cumplen con. DE. FA. las especificaciones microbiológicas establecidas (10 ufc/placa). CA. 4. La determinación físico-química y microbiológica establecida en los equipos de. TE. manufactura de Tabletas de Liberación Prolongada - Cefaclor 500mg, cumplen con. BI BL. IO. las especificaciones, por tanto se da por validado el proceso.. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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