Iconos usados en este libro

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INMUNOLOGÍA

de Kuby

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Célula estromática de la médula ósea

Monocito Macrófago

Célula dendrítica

Eritrocito

Mastocito

Basófilo Eosinófilo

Plaquetas

Célula presentadora de antígeno

Célula B

MHC clase II

Célula T_H CD4

Célula B

Neutrófilo

Célula propia alterada MHC clase I

Célula T_C CD8 Péptido

antigénico MHC clase I

MHC clase II

Citocina

Receptor de citocina CD4

CD8 Anticuerpo

Receptor de célula T

CD3

Célula T_H Célula T_C Célula T citotóxica Célula asesina natural

Célula plasmática Timocito

inmaduro

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INMUNOLOGÍA

de Kuby

SEXTA EDICIÓN

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO

SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO

Thomas J. Kindt

National Institutes of Health

Richard A. Goldsby

Amherst College

Barbara A. Osborne

University of Massachusetts at Amherst

Traducción:

Roberto Palacios Martínez

Universidad Autónoma de Baja California

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Supervisor de edición: Camilo Heras Martínez

Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada

Composición y formación: Ediciones y Recursos Tecnológicos, S.A. de C.V.

Diseño de portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseño, S.C.

INMUNOLOGÍA de Kuby

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

A subsidiary of Th e McGraw-Hill Companies, Inc.

Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón

C. P. 01376, México, D. F.

Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 736

ISBN 13: 978-970-10-6454-2 ISBN 10: 970-10-6454-2

Translated from the sixth english edition of Kuby Immunology

ISBN 13: 978-1-4292-0211-4 ISBN 10: 1-4292-0211-4

1234567890 09865432107 Impreso en México Printed in Mexico

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requeri-rán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi cación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra per-sona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nue-vos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

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Dra. Alicia del Toro Arreola

Doctora en Ciencias Biomédicas, Orientación en Inmunología, Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la

Universidad de Guadalajara.

Dra. Susana del Toro Arreola

Doctora en Ciencias de la Salud, Orientación Biomédica, Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

Profesor Investigador Titular C

Centro Universitario de Ciencias de la Salud Universidad de Guadalajara.

Dra. Trinidad García Iglesias

Doctora en Inmunología

Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

Profesora de Bioquímica en el Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

Miembro de Biólogos Colegiados de Jalisco A.C.

Dra. Cecilia Magdalena Guillén Vargas

Doctora en Inmunología y Profesora Investigadora Titular A de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Fisiología.

Dra. Ana Molina Ocaña

Doctora en Ciencias Biológicas

Investigadora y Docente en la Sección de Inmunopatología Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y Cajal (Madrid).

Investigadora y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japón).

Investigadora y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra). Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).

Dr. Saturnino Muñoz Martínez

Doctor en Ciencias Biológicas

Investigador y Docente en la Sección de Inmunopatología Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y Cajal (Madrid).

Investigador y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japón).

Investigador y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra). Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).

Dr. Pedro Ernesto Sánchez Hernández

Doctor en Ciencias Biomédicas con orientación a inmunología Centro Universitario de Ciencias de la Salud – Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias de la Universidad de Guadalajara.

Profesor de Inmunología del Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

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Thomas J. Kindt

es requerido con regularidad como consultor en temas de inmu-nología y enfermedades infecciosas por organizaciones gubernamentales y priva-das, y ha fungido por muchos años como director de investigación intramuros en el National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los National Institutes of Health, un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la inmu-nología clínica y experimental. Es profesor adjunto en el Departamento de Biología de la University of New Mexico y pertenece a la Regional Association of Medical and Biological Organizations con sede en New Mexico.

Richard A. Goldsby

enseña inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado en el Amherst College. Sus intereses en la investigación incluyen tecnologías para generar anticuerpos humanos y sometidos a ingeniería genética en biorreactores animales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua Short Course Program de la National Science Foundation, donde presenta los avances vi-gentes en la inmunología a profesores universitarios.

Barbara A. Osborne,

de la University of Massachusetts at Amherst, es una con-tribuyente reconocida en las áreas rápidamente cambiantes de muerte celular pro-gramada y desarrollo de reacciones de células T. Investigadora muy activa, Barbara también imparte cursos de inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado.

Janis Kuby,

quien murió en 1997, enseñó en la San Francisco State University y en la University of California at Berkeley. La profesora Kuby fue quien inició este libro y es autora de las primeras tres ediciones. Su enseñanza experta y sus habilidades para la escritura hicieron de Inmunología el texto más vendido para el curso; su visión de la obra como una forma de combinar el contenido actualizado con un formato accesible y pedagógicamente rico persiste en la nueva edición.

De izquierda a derecha:Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Th omas J. Kindt

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emoción y alegría.

Esperamos que las generaciones futuras de inmunólogos

encuentren el tema tan satisfactorio como nosotros.

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Prefacio

E

n la segunda edición de Inmunología, Janis Kuby escri-bió: “...el crecimiento continuo de la inmunología es in-evitable y desafía tanto a la comunidad médica como a la

• Células, moléculas antimicrobianas solubles y receptores unidos a membrana colaboran para montar un ataque instantáneo contra los agentes infecciosos.

• El sistema inmunitario actúa no sólo como primera línea de defensa, sino también como un activador esencial para el sistema inmunitario adaptativo.

• Los defectos en los componentes del sistema inmunitario innato a menudo dan por resultado reacciones débiles o inadecuadas del sistema inmunitario adaptativo.

Hincapié en la pertinencia clínica

Una inmunorreacción defi ciente o excesiva puede tener conse-cuencias nefastas. Es fundamental que quienes estén interesa-dos en seguir carreras médicas comprendan el funcionamiento de este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama de enfermedades e infecciones nuevas, y se actualizan los ensayos Enfoque clínico y sus correspondientes Preguntas de estudio al fi nal del capítulo. En esta edición se incorporan:

• Explicación de la presentación cruzada en lo que se refi ere a inmunidad a virus y otros agentes infecciosos (cap. 8). académica para mantenerse actualizada.” Nuestro objetivo con

cada nueva edición de Inmunología es presentar el conocimiento a una nueva generación de científi cos y profesionales médicos. Debemos dar a quienes se aproximan por primera vez al tema un panorama amplio del campo de la inmunología. Tenemos que mantenernos actualizados. Y debemos además introducir los experimentos y modelar los sistemas sobre los cuales se ha construido nuestro conocimiento del sistema inmunitario.

Nuevo capítulo 3: Inmunidad innata

Los medios por los cuales se dedujeron los mecanismos del sis-tema inmunitario innato y el rápido avance en el conocimiento sobre esta rama de la inmunidad se encuentran entre los de-sarrollos más impactantes en inmunología desde la edición anterior de este libro. El nuevo capítulo 3, Inmunidad innata, explora el modo en que

• Las actividades de efectores inmunitarios como los receptores de reconocimiento de patrón se integran en la inmunorreacción innata.

Célula bacteriana (E. coli) Organización de la pared celular

Membrana externa

Membrana interna Peptidoglucano Lipopolisacárido (endotoxina)

FIGURA 3-9 Lipopolisacárido (LPS) en la pared celular de E. coli. El LPS es un potente estímulo de la inmunidad innata.[Micrografía de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]

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• Mayor cobertura del receptor de célula T γδ, incluida una imagen tridimensional reciente que revela diferencias en el modo en que los receptores de célula T γδ y αβ se unen a antígeno (caps. 9 y 10).

Nuevas técnicas

Las siguientes exposiciones de técnicas modernas importantes han producido fascinantes conocimientos nuevos en el campo de la inmunología:

• Descripción de la técnica de resonancia de plasmones

superfi ciales y su aplicación a interrogantes básicas en

inmunología (cap. 6).

• Uso de tetrámeros antígeno-MHC marcados para etiquetar

receptores de célula T unidos a membrana (cap. 14). • Ilustración del poder de la microscopia bifotónica para

seguir el recorrido de células en un ganglio linfático (caps. 11 y 22).

Organización actualizada

Tras consultar con numerosos profesores de inmunología, en la sexta edición se realizaron los siguientes cambios de organiza-ción para mejorar la secuencia de exposiorganiza-ción y evitar redundan-cias:

• Se combinaron los capítulos sobre anticuerpo y antígeno (cap. 4).

• El capítulo acerca del complemento se adelantó, para situarlo inmediatamente después de los capítulos sobre anticuerpo (cap. 7).

• Se combinaron los capítulos de MHC y presentación de antígeno (cap. 8).

Herramientas pedagógicas

Figuras para visualización de conceptos

Varios conceptos son especialmente cruciales para que los es-tudiantes establezcan conocimientos fi rmes de inmunología. En este libro se emplean imágenes diseñadas de manera espe-cífi ca con este fi n, para ayudar a los estudiantes a dominar el material.

• Los conceptos principales se ilustran en fi guras para

visualización de conceptos. Estas fi guras resumen ideas

y procesos importantes de tal manera que un texto escrito no puede lograr por sí solo; a menudo se disponen como diagramas “de recorrido”, que incluyen leyendas más extensas y sistemáticas que ayudan a visualizar procesos clave.

• Se hace uso consistente de iconos, los cuales representan diversas células del sistema inmunitario y moléculas de membrana importantes, para ayudar a los estudiantes a visualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen al principio del libro en un cuadro, que constituye una guía accesible.

• Una exposición más amplia de las citocinas y su cometido en infl amación y enfermedad (cap. 12 en adelante). • Últimos descubrimientos sobre la diversidad de receptores

de célula NK y el modo en que su variabilidad genética infl uye en la susceptibilidad a enfermedades (cap. 14). • Nuevo ensayo Enfoque clínico sobre la infl uencia de

KIR/MHC en la enfermedad (cap. 14).

• Nueva cobertura de la tolerancia central y periférica y el modo en que se relacionan con enfermedad

autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16). • Nuevas exposiciones sobre métodos para aliviar el

sufrimiento causado por diversos trastornos de

autoinmunidad como esclerosis múltiple, lupus eritematoso y enfermedad de Crohn (cap. 16).

• Cobertura del uso clínico creciente de los anticuerpos monoclonales como agentes terapéuticos (caps. 4, 5, 6, 16, 17 y otros).

• Mayor cobertura de enfermedades infecciosas, incluyendo descripciones de grupos de patógenos importantes y las inmunorreacciones características que provocan; material actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas que representan para las poblaciones humanas; y por qué las enfermedades micóticas han aumentado en grado signifi cativo debido a la propagación del SIDA y al aumento de la cantidad de personas que toman

medicamentos contra enfermedades autoinmunitarias (cap. 18).

• Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la determinación del modo en que saltó de los animales al ser humano (caps. 18 y 19).

• Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20). • Informe sobre la relación entre el virus del papiloma humano

(HPV) y el cáncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para su prevención, y un nuevo Enfoque clínico donde se examinan más a fondo estos descubrimientos (cap. 21).

Mayor cobertura sobre señalización

En los últimos pocos años ha habido un gran avance en el co-nocimiento sobre los procesos que ocurren después de que los receptores se unen a sus ligandos. Ahora se dedica una sección a presentar el tema general de la transducción de señales, donde se resume el patrón general de señalización y se nombran algu-nos de los componentes clave más universales. Por ejemplo, se incluyen

• Una nueva sección donde se describe la transducción de señales que sigue a la unión de los receptores tipo Toll con sus ligandos (cap. 3).

• Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la migración y la extravasación celulares (caps. 3 y 13).

• Nuevos detalles sobre las vías de señalización que llevan a maduración, diferenciación y activación de diversos tipos celulares (caps. 10 y 11).

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[image:11.666.54.548.71.743.2]

FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Temas comunes

en la transducción de señales

P

P P

P

P Las vías de señalización

se inician cuando una señal se une a su receptor

La unión del ligando al receptor induce el ensamblaje de componentes de la vía de señalización

La generación de segundo mensajero lleva la señal al interior de la célula

Los ciclos de fosforilación/ desfosforilación bajo control de la vía de señalización activan/ desactivan componentes adicionales de la vía

Cascadas enzimáticas amplifican la señal, convirtiendo moléculas a sus formas activas

Recepción de la señal

Transducción

Señal unida a membrana

Ligando hidrosoluble

Ligando soluble en membrana

1

2

3

4

5

Inactiva ATP ADP Activa

Sustrato (inactivo)

Segundo mensajero

Activación de componentes de la vía Receptor

en la superficie celular

Generación mediada por señal del sitio de unión

La proteína adaptadora se une Se unen una o más proteínas adicionales

Cinasa

Fosfatasa

Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada nivel

Efectores metabólicos

Receptor intracelular

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Preguntas de estudio

Ideadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de Inmunolo-gía han demostrado ser un valioso recurso para instructores y estudiantes por igual. En todos los capítulos de la sexta edición se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serie totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se utilizan bibliografía moderna y datos cuantitativos, y se desafía a los es-tudiantes a extrapolar información con las herramientas adqui-ridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan con respuestas ampliadas y actualizadas como material de res-paldo al fi nal del libro.

Reconocimientos

Debemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayu-daron a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturas detalladas, todo lo cual desembocó en grandes mejoras al tex-to. Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctores J. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Re-search Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la Universi-ty of Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell de NIAID, NIH, el doctor James Kindt de la Emory University, la doctora Johnna Wesley de la Brown University, y el doctor Eric Long de NIAID, NIH. Esperamos que el producto fi nal refl eje la alta calidad de lo aportado por estos expertos y por todos aque-llos que se enumeran más adelante, que proporcionaron ideas críticas y orientación.

También deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doc-tora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University por haber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen K. Chapes, de la Kansas State University, por crear las preguntas de la sección Analice los datos.

Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su-gerencias acerca del manuscrito durante la elaboración de esta sexta edición. Su maestría y su agudeza contribuyeron enorme-mente a este libro.

Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University

Indianapolis

Avery August, Th e Pennsylvaia State University

Pamela J. Baker, Bates College

Kenneth J. Balazovich, University of Michigan

Cynthia L. Baldwin, University of Massachusetts Amherst Scott R. Barnum, University of Alabama, Birmingham Stephen H. Benedict, University of Kansas

Earl F. Bloch, College of Medicine Howard University Lisa Borghesi, University of Pittsburgh

Lauren Brossay, Brown University

Jane Bruner, California State University, Stanislaus James W. Campbell, Rice University

Stephen Keith Chapes, Kansas State University Koteswara R. Chintalacharuvu, UCLA

Jefrey R. Dawson, Duke University, School of Medicine Janet M. Decker, University of Arizona

Michael Edidin, Th e Johns Hopkins University

Sherry D. Fleming, Kansas State University

Scott C. Garman, University of Massachusetts, Amherst Elizabeth Godrick, Boston University

Sandra O. Gollnick, Roswell Park Cancer Institute Hans W. Heidner, Th e University of Texas at San Antonio

Vincent W. Hollis, Jr., Howard University W. Martin Kast, University of Southern California Dennis J. Kitz, Southern Illinois University, Edwardsville Katherine L. Knight, Loyola University

Paul M. Knopf, Brown University

Kay K. Lee-Fruman, California State University, Long Beach Alan D. Levine, Case Western Reserve University

Judith Manning, University of Wisconsin School of Medicine James A. Marsh, Cornell University College of Veterinary

Medicine

John Martinko, Southern Illinois University Carbondale Andrea M. Mastro, Th e Pennsylvania State University

Jennifer M. Mataraza, Boston College Dennis W. McGee, Binghamton University JoAnn Meerschaert, Saint Cloud State University Jiri Mestecky, University of Alabama, Birmingham Michael F. Minnick, University of Montana

Th omas W. Molitor, University of Minnesota, College of

Veterinary Medicine

David M. Mosser, University of Maryland Rita B. Moyes, Texas A&M University Philip C. Nelson, University of Pennsylvania Alma Moon Novotny, Rice University Kim O’Neill, Brigham Young University Luke O’Neill, Trinity College, Dublin, Ireland Leonard D. Pearson, Colorado State University Christopher A. Pennel, University of Minnesota Wendy R. Raymond, Williams College

Robert C. Rickert, University of California, San Diego Kenneth H. Roux, Florida State University

Abhineet Sheoran, Tuft s Cummings School of Veterinary

Medicine

Michail Sitkovsky, Northeastern University Robert C. Sizemore, Alcorn State University Gary Splitter, University of Wisconsin, Madison Douglas A. Steeber, University of Wisconsin, Milwaukee Lisa Steiner, Massachusetts Institute of Technology Jeff rey L. Stott, University of California, Davis School of

Veterinary Medicine

Denise G. Wingett, Boise State University Jon Yewdell, NIH-NIAID

Kirk Ziegler, Emory University School of Medicine

Asimismo, deseamos dar las gracias a nuestros experimenta-dos y talentosos colegas de W. H. Freeman and Company. Nues-tro agradecimiento en especial a Kate Ahr, Georgia Lee Hadler, Karen Taschek, Vicki Tomaselli, Paul Rohloff , Susan Timmins, Ted Szczepanski, Hannah Th onet y Nick Tymoczko. La ejecu-ción de este trabajo no habría sido posible sin la férrea determi-nación de nuestro editor de desarrollo, Morgan Ryan, quien nos ayudó a ilustrar la historia de la inmunología.

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Prefacio

Contenido resumido

PARTE I

Introducción

1 Panorama general del sistema inmunitario

1

2 Células y órganos del sistema inmunitario

23

3 Inmunidad

innata

52 PARTE II

Respuestas de las células B y T

4 Antígenos y anticuerpos

76

5 Organización y expresión de los genes de inmunoglobulina

111

6 Interacciones antígeno-anticuerpo: principios y aplicaciones

145

7 Sistema

del

complemento

168

8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de antígeno

189

9 Receptor de célula T

223

10 Maduración, activación y diferenciación de la célula T

245

11 Generación, activación y diferenciación de la célula B

271 PARTE III

Mecanismos inmunoefectores

12 Citocinas

302

13 Activación y migración de leucocitos

327

14 Reacciones citotóxicas mediadas por células

351

15 Reacciones de hipersensibilidad

371

16 Tolerancia y autoinmunidad

401 PARTE IV

El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad

17 Inmunología de los trasplantes

425

18 Inmunorreacción a las enfermedades infecciosas

447

19 Vacunas

475

20 SIDA y otras inmunodeﬁ ciencias

493

21 Cáncer y sistema inmunitario

525

22 Sistemas

experimentales

546 Apéndice I: Antígenos CD

A-1

Apéndice II: Citocinas

A-27

Glosario

G-1

Respuestas a las preguntas de estudio

R-1

Índice

alfabético

I-1

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(14)

Prefacio viii

PARTE I Introducción

1 Panorama general del sistema

inmunitario

1

Perspectiva histórica 2

Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron

el campo para la inmunología 2

La vacunación es una tarea continua a nivel mundial 3

Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular 4

Desafíos teóricos 5

Infección e inmunidad 7

Inmunidad innata y adaptativa 8

Las células fagocíticas constituyen una barrera contra

las infecciones 9

Algunas moléculas solubles contribuyen a la inmunidad

innata 9 La colaboración entre la inmunidad innata y la adaptativa

incrementa la inmunorreactividad 9

La inmunidad adaptativa es altamente especíﬁ ca 10

Linfocitos y células presentadoras de antígeno cooperan

en la inmunidad adaptativa 12

Las células presentadoras de antígeno interactúan con

células T 14

Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintas

funciones efectoras 14

Los receptores de antígeno de los linfocitos B y T son diversos 14 Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad

unen péptidos antigénicos 16

La selección de antígeno por los linfocitos causa

expansión clonal 16

Disfunción inmunitaria y sus consecuencias 18

ENFOQUE CLÍNICO ALERGIAYASMACOMOPROBLEMASGRAVES

DESALUDPÚBLICA 20

2 Células y órganos

del sistema inmunitario

23

Hematopoyesis 23

La hematopoyesis se regula a nivel genético 24

En la hemostasia hematopoyética intervienen muchos

factores 26 La muerte celular programada es un mecanismo

homeostático esencial 26

Las células madre hematopoyéticas pueden enriquecerse 28

Células del sistema inmunitario 30

Células linfoides 30

ENFOQUE CLÍNICO CÉLULASMADRE: USOSCLÍNICOSYPOTENCIAL 32

Linfocitos B (células B) 34

Linfocitos T (células T) 34

Las poblaciones de células B y T comprenden subpoblaciones

de clonas 35

Células asesinas naturales 35

Fagocitos mononucleares 36

La fagocitosis es seguida de la digestión y presentación

de antígeno 36

Células granulocíticas 37

Células cebadas 38

Células dendríticas 38

Células dendríticas foliculares 40

Órganos del sistema inmunitario 40

Órganos linfoides primarios 40

Órganos linfoides secundarios 43

Células y órganos linfoides: comparaciones

evolutivas 49

3 Inmunidad innata

52

Barreras anatómicas 53

Conexiones entre la inmunidad innata

y la adaptativa 55

Inﬂ amación 57

La extravasación leucocitaria es un proceso altamente

regulado de múltiples pasos 59

Moléculas solubles y receptores relacionados

con membrana 59

Los péptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata

contra bacterias y hongos 59

Las proteínas de la reacción de fase aguda contribuyen a la

inmunidad innata 61

La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar infección 61

xiii

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(15)

Receptores tipo Toll 62

Tipos celulares de inmunidad innata 65

Los neutróﬁ los se especializan en fagocitosis y matanza 65 ENFOQUE CLÍNICO LAPROTEÍNA C REACTIVAESUNMARCADOR

CLAVEDERIESGOCARDIOVASCULAR 66

Los macrófagos despliegan varios recursos contra los

patógenos 66 Las células NK son una importante primera línea de

defensa contra los virus y constituyen una señal

de activación clave para otras células 68

Las células dendríticas atacan patógenos e invocan

inmunorreacciones adaptativas al activar células T 68

Vías de transducción de señales 69

La señalización por TLR es típica de las vías de transducción

de señales 69

Ubicuidad de la inmunidad innata 71

PARTE II Respuestas

de las células B y T

4 Antígenos y anticuerpos

76

Inmunogenicidad y antigenicidad 77

Los haptenos son valiosos instrumentos de investigación

y diagnóstico 77

Las propiedades del inmunógeno contribuyen a la

inmunogenicidad 78 El sistema biológico contribuye a la inmunogenicidad 80

Epítopos 81

Los epítopos de células B tienen propiedades

características 81

Estructura básica y función de los anticuerpos 84

Los anticuerpos son heterodímeros 85

Métodos químicos y enzimáticos revelaron la estructura

básica del anticuerpo 85

La determinación de las secuencias de la cadena ligera

reveló regiones constantes y variables 87

Existen cinco clases principales de cadenas pesadas 87 Las inmunoglobulinas poseen múltiples dominios con base

en el plegamiento de la inmunoglobulina 87

Sitio de unión de anticuerpos 89

Las CDR unen antígeno 90

La unión de antígeno puede inducir cambios

conformacionales 92

Dominios de región constante 93

Funciones efectoras mediadas por anticuerpo 94

El anticuerpo promueve la opsonización 94

Los anticuerpos activan el complemento 95

La citotoxicidad mediada por células dependiente

de anticuerpo (ADCC) destruye otras células 95

Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por

transcitosis 95

Clases de anticuerpos y actividades biológicas 95

Inmunoglobulina G (IgG) 95

Inmunoglobulina M (IgM) 96

ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICAPASIVACONANTICUERPO 98

Inmunoglobulina A (IgA) 99

Inmunoglobulina E (IgE) 100

Inmunoglobulina D (IgD) 100

Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas 100

Isotipo 101 Alotipo 101 Idiotipo 101

Receptor de célula B 102

Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos 102

Superfamilia de las inmunoglobulinas 103

Anticuerpos monoclonales 105

Los anticuerpos monoclonales tienen usos clínicos

importantes 106 Las abzimas son anticuerpos monoclonales que catalizan

reacciones 106

5 Organización y expresión

de los genes de inmunoglobulina

111

Diseño de un modelo genético compatible

con la estructura de la inmunoglobulina 112

Modelos de línea germinal y de variación somática

propuestos para explicar la diversidad de anticuerpos 113 Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo

de dos genes-un polipéptido 113

La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina

se reordenan 114

Organización multigénica de genes

de inmunoglobulina 115

Cada familia multigénica tiene características distintas 115

Familia multigénica de la cadena pesada 115

Reordenamientos génicos de región variable 116

El DNA de la cadena ligera experimenta

reordenamientos VJ 117

El DNA de cadena pesada experimenta

reordenamientos VDJ 118

Mecanismo de los reordenamientos de DNA

de región variable 119

Secuencias señal dirigen la recombinación 119

Los segmentos génicos se unen mediante recombinasas 119 Los reordenamientos del gen de inmunoglobulina (Ig)

pueden ser productivos o improductivos 121

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(16)

La exclusión alélica asegura la especiﬁ cidad

antigénica única 121

Generación de diversidad de anticuerpos 123

Existen numerosos segmentos génicos V, D y J de la línea

germinal 123

La unión combinatoria VJ y VDJ genera diversidad 123 La ﬂ exibilidad de unión contribuye a la diversidad 123 La adición P añade diversidad a secuencias palindrómicas 125 La adición N promueve una considerable diversidad por la

agregación de nucleótidos 125

La hipermutación somática agrega diversidad en segmentos

génicos ya reordenados 125

Un origen último de la diversidad es la asociación

combinatoria de cadenas pesada y ligera 127

La diversiﬁ cación de los genes de inmunoglobulina diﬁ ere

entre las especies 127

Cambio de clase entre genes de la región constante 128

La desaminasa de citidina inducida por activación (AID) media tanto la hipermutación somática como el

cambio de clase 128

Expresión de genes de inmunoglobulina 130

Los transcritos primarios de cadena pesada experimentan

procesamiento diferencial del RNA 130

Síntesis, ensamblaje y secreción

de inmunoglobulinas 133

Regulación de la transcripción de genes

El reordenamiento del DNA acelera en gran medida

la transcripción 135

En las células T está inhibida la expresión de los genes

Genes de anticuerpos e ingeniería de anticuerpos 136

Los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados

poseen un gran potencial clínico 136

Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina

humana 137 Las bibliotecas de exhibición en fago permiten

producir anticuerpos monoclonales sin necesidad

de inmunización 137

ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICADELLINFOMANO HODGKIN YOTRASENFERMEDADESMEDIANTEANTICUERPOSELABORADOSPOR

INGENIERÍAGENÉTICA 140

6 Interacciones

antígeno-anticuerpo: principios

y aplicaciones

145

Potencia de las interacciones antígeno-anticuerpo 145

La aﬁ nidad de anticuerpo es una medida cuantitativa

de la fuerza de la unión 145

La avidez del anticuerpo incorpora la aﬁ nidad de múltiples

sitios de unión 148

Reactividad cruzada 149

Resonancia de plasmones superﬁ ciales 149

La SPR puede usarse para caracterizar las especiﬁ cidades

de epítopo de grupos de anticuerpos 150

Reacciones de precipitación 151

Las reacciones de precipitación en gel producen líneas de

precipitina visibles 151

La inmunoelectroforesis combina electroforesis e

inmunodifusión doble 152

Reacciones de aglutinación 153

La hemaglutinación se utiliza en la tipiﬁ cación sanguínea 153 La aglutinación bacteriana se emplea para diagnosticar

infecciones 154 La aglutinación pasiva es útil con antígenos solubles 154 En la inhibición de la aglutinación, la ausencia de

aglutinación es diagnóstica de antígeno 154

Radioinmunoensayo 154

Ensayo de inmunosorbente ligado a enzima 155

Existen múltiples variantes de ELISA 155

Western blotting 158

Inmunoprecipitación 158

Inmunoﬂ uorescencia 160

Citometría de ﬂ ujo y ﬂ uorescencia 161

Alternativas a las reacciones antígeno-anticuerpo 162

ENFOQUE CLÍNICO CITOMETRÍADEFLUJOYTIPIFICACIÓNDE

LEUCEMIAS 163

Microscopia inmunoelectrónica 164

7 Sistema del complemento

168

Funciones del complemento 168

Componentes del complemento 169

Activación del complemento 169

La vía clásica se inicia con la unión de antígeno y anticuerpo 170

La vía alterna es independiente de anticuerpo 173

La vía de lectina se inicia con la unión de proteínas del

hospedador a superﬁ cies microbianas 175

Las tres vías del complemento convergen en el complejo

de ataque a membrana 175

Regulación del sistema del complemento 177

Consecuencias biológicas de la activación

del complemento 180

El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia

gama de células 180

Los productos de escisión de componentes del complemento

median la inﬂ amación 182

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xv

(17)

ENFOQUE CLÍNICO HEMOGLOBINURIAPAROXÍSTICANOCTURNA:

UNDEFECTODELAREGULACIÓNDELALISISPORCOMPLEMENTO 183

La unión de C3b y C4b facilita la opsonización 184

El sistema del complemento también neutraliza la

infectividad vírica 184

El sistema del complemento depura inmunocomplejos

de la circulación 185

Deﬁ ciencias de complemento 185

8 Complejo mayor

de histocompatibilidad

y presentación de antígeno

189

Organización general y herencia del MHC 190

El MHC codiﬁ ca tres clases de moléculas principales 190 Las formas alélicas de los genes MHC se heredan en

grupos unidos llamados haplotipos 191

Las cepas endogámicas de ratón han sido de utilidad

en el estudio del MHC 193

Moléculas y genes MHC 193

Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de

glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña 193 Las moléculas clase II tienen dos cadenas glucoproteínicas

distintas 195 La disposición de exones e intrones en los genes clase I

y clase II reﬂ eja su estructura de dominio 196

Las moléculas clase I y clase II muestran polimorﬁ smo

en la región que se une a péptidos 197

Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie, y se presentan múltiples

formas de ellas en un individuo 199

Mapa genómico detallado de los genes MHC 201

La región de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomérico del complejo de antígenos de

histocompatibilidad leucocíticos (HLA) 202

Los genes del MHC clase II se localizan en el extremo

centromérico del HLA 203

Los genes del MHC clase III del ser humano están entre

las clases I y II 203

Expresión celular de moléculas MHC 203

Regulación de la expresión del MHC 204

MHC y susceptibilidad a enfermedades 205

MHC e inmunorreactividad 206

Restricción de células T a MHC propio 207

Función de las células presentadoras

de antígeno 207

Es necesario que el antígeno sea procesado para que

las células T lo reconozcan 208

La mayoría de las células puede presentar antígeno con MHC clase I; la presentación con MHC clase II se restringe a células presentadoras de

antígeno (APC) 209

Pruebas de la existencia de diferentes vías

de procesamiento y presentación de antígeno 209

Antígenos endógenos: vía citosólica 210

Complejos de proteasa llamados proteasomas generan

los péptidos para presentación 211

Los péptidos se transportan del citosol al retículo

endoplásmico rugoso 211

Los péptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados

por carabinas moleculares 212

ENFOQUE CLÍNICO LADEFICIENCIADETRANSPORTADORES RELACIONADOSCONLAPRESENTACIÓNDEANTÍGENO (TAP) CAUSA

UNADIVERSAGAMADEENFERMEDADES 213

Antígenos exógenos: vía endocítica 214

Los péptidos se generan a partir de moléculas

internalizadas en vesículas endocíticas 214

La cadena invariante guía el transporte de moléculas

MHC clase II a las vesículas endocíticas 214

Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II

por desplazamiento de CLIP 215

Presentación cruzada de antígenos exógenos 217

Presentación de antígenos no peptídicos 217

9 Receptor de célula T

223

Primeros estudios sobre el receptor de célula T 223

Experimentos clásicos demostraron la restricción

del receptor de célula T al MHC propio 224

El uso de anticuerpos clonotípicos permitió aislar

receptores de célula T 224

El gen de la cadena del TCR se clonó mediante

hibridación sustractiva 224

Receptores de célula T ␣␤ y ␥␦: estructuras

y funciones 226

Organización y reordenamiento de los genes

del TCR 228

Los genes de la región variable del TCR se reordenan

de manera similar a los genes de anticuerpo 229

Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR 230

Exclusión alélica de los genes de TCR 231

Los genes del TCR reordenados se ensamblan a partir

de segmentos génicos V, D y J 232

ENFOQUE CLÍNICO REORDENAMIENTOSDECÉLULAS T COMO

MARCADORESDECÉLULASCANCEROSAS 231

La diversidad de TCR se genera en forma similar a la

diversidad de anticuerpos pero sin mutación somática 232

Complejo receptor de célula T: TCR-CD3 235

Moléculas de membrana accesorias

de la célula T 236

Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas

de las moléculas MHC clase II o I 236

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xvi

(18)

La aﬁ nidad del TCR por complejos péptido-MHC es

intensiﬁ cada por correceptores 238

Estructuras tridimensionales de complejos

TCR-péptido-MHC 240

Los TCR interactúan de manera diferente con moléculas

clase I y clase II 241

Alorreactividad de las células T 241

10 Maduración, activación

y diferenciación de la célula T

245

Timo y maduración de la célula T 245

Selección tímica del repertorio de células T 248

La selección positiva asegura la restricción en MHC 249 La selección negativa asegura la autotolerancia 250 Algunos experimentos revelaron los elementos esenciales

de las selecciones positiva y negativa 250

Algunos temas centrales de la selección tímica aún no

se resuelven 251

Activación de la célula T 254

La unión del TCR inicia múltiples vías de señalización 254 ¿Cuántos complejos de TCR deben ensamblarse para

inducir la activación de la célula T? 258

Para la activación completa de las células T se requieren

señales coestimuladoras 259

Cuando no existe una señal coestimuladora se presenta

anergia clonal 259

Los superantígenos inducen la activación de células T

al unir el TCR y el MHC II de modo simultáneo 260

Diferenciación de la célula T 261

Las células T activadas generan células T efectoras y

de memoria 262

Una subpoblación CD4CD25 de células T regula

de modo negativo las inmunorreacciones 263

Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades

coestimuladoras características 263

Muerte celular y poblaciones de células T 264

ENFOQUE CLÍNICO LAFALTADEAPOPTOSISCAUSAHOMEOSTASIS

DEFECTUOSADELINFOCITOS 266

11 Generación, activación

y diferenciación de la célula B

271

Maduración de la célula B 271

Las células B progenitoras proliferan en la médula ósea 272 El reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig)

produce células B inmaduras 273

Para el desarrollo de la célula B es esencial el receptor

de célula pre-B 274

En experimentos de desactivación génica se identiﬁ caron

factores de transcripción esenciales 275

Los marcadores de superﬁ cie celular identiﬁ can las etapas

del desarrollo 275

Las células B-1 son un subconjunto de células B que se

renuevan por sí mismas 275

En la médula ósea se seleccionan negativamente células B autorreactivas 276 Es posible rescatar células B autorreactivas al editar genes

de cadena ligera 278

Activación y proliferación de la célula B 278

Los antígenos dependientes e independientes del timo

tienen diferentes requerimientos para reaccionar 278 Dos tipos de señales impulsan a las células B hacia el ciclo

celular y a través de él 279

La transducción de señales activadoras incluye

heterodímeros Ig-/Ig- 279

La señalización de células B es iniciada por la unión de antígeno e induce muchas vías de transducción de

señales 281 El complejo correceptor de célula B puede intensiﬁ car las

reacciones de la célula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas 281 ENFOQUE CLÍNICO AGAMMAGLOBULINEMIALIGADAALSEXO:

UNAFALLAENLATRANSDUCCIÓNDESEÑALESYELDESARROLLO

DELACÉLULA B 284

Las células T_H tienen acciones esenciales en la mayor parte

de las reacciones de la célula B 285

Es posible la selección negativa de células B autorreactivas

maduras en la periferia 287

Reacción humoral 289

Las respuestas primaria y secundaria diﬁ eren en grado

signiﬁ cativo 289

Las células T colaboradoras tienen un papel crítico en

la reacción humoral a conjugados de hapteno y portador 290

Sitios in vivo para la inducción de reacciones

humorales 292

Centros germinales y diferenciación de la célula B

inducida por antígeno 292

La maduración de la aﬁ nidad es el resultado de mutaciones

y selecciones repetidas 293

Las células B de memoria y las células plasmáticas se

generan en centros germinales 296

Regulación de la inmunorreacción efectora 297

Diferentes antígenos pueden competir entre sí 297

La presencia de anticuerpo puede suprimir la reacción

al antígeno 297

PARTE III Mecanismos

inmunoefectores

12 Citocinas

302

Propiedades de las citocinas 302

Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales 305

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xvii

(19)

Las citocinas tienen múltiples funciones biológicas 306

Receptores de citocinas 307

Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias 308 Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen

en común subunidades de señalización 309

IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de

modo más extenso 311

Los receptores de citocina inician la señalización 312

Antagonistas de citocinas 314

Secreción de citocinas por los subconjuntos

T_H1 y T_H2 314

El desarrollo de los subconjuntos T_H1 y T_H2 depende

del ambiente de las citocinas 316

Los perﬁ les de citocinas son regulados de manera

cruzada 317 El balance T_H1/T_H2 determina los resultados ﬁ nales

de una enfermedad 318

Enfermedades relacionadas con citocinas 318

El choque séptico es común y potencialmente letal 318 El choque tóxico bacteriano se debe a superantígenos 319 La actividad de las citocinas se relaciona con los cánceres

linfoide y mieloide 319

La enfermedad de Chagas es causada por un parásito 320

Tratamientos basados en citocinas 320

Citocinas en la hematopoyesis 321

ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICACONINTERFERONES 322

13 Activación y migración

de leucocitos

327

Moléculas de adhesión celular 327

Quimiocinas 329

Los perﬁ les de receptores de quimiocina median

la actividad de los leucocitos 331

Extravasación de leucocitos: el paradigma

de los pasos múltiples 332

Recirculación de linfocitos 334

Extravasación de linfocitos 334

Las vénulas con endotelios altos (endotelios venulares

altos, HEV) son sitios de extravasación de linfocitos 334 El direccionamiento (tráﬁ co) de los linfocitos es guiado

por perﬁ les y señales de los receptores 336

Los linfocitos vírgenes recirculan hacia tejido linfoide

secundario 336 Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones

de tráﬁ co distintos 337

Otros mediadores de la inﬂ amación 338

La lesión tisular activa el sistema de las cininas 338

El sistema de la coagulación proporciona mediadores de la

inﬂ amación generados por la ﬁ brina 338

El sistema ﬁ brinolítico proporciona mediadores de la

inﬂ amación generados por la plasmina 338

El sistema del complemento produce anaﬁ latoxinas 338 Algunos lípidos actúan como mediadores de la inﬂ amación 339 Algunas citocinas son mediadores importantes de la

inﬂ amación 339

Proceso inﬂ amatorio 340

Los neutróﬁ los tienen un papel temprano e importante

en la inﬂ amación 340

Las reacciones inﬂ amatorias pueden ser localizadas

o generalizadas 340

ENFOQUE CLÍNICO DEFICIENCIADEADHESIÓNLEUCOCÍTICA (LAD)

ENSERESHUMANOSYBOVINOS 343

Se desarrolla inﬂ amación crónica cuando el antígeno

persiste 344 Funciones de IFN- y TNF- en la inﬂ amación crónica 344 En enfermedades inﬂ amatorias crónicas se producen

estructuras tipo HEV 346

Agentes antiinﬂ amatorios 346

Los tratamientos con anticuerpos reducen la extravasación

de leucocitos 346

Los corticosteroides son fármacos antiinﬂ amatorios

potentes 347

Los NSAID combaten el dolor y la inﬂ amación 347

14 Reacciones citotóxicas

mediadas por células

351

Reacciones efectoras 351

Propiedades generales de las células T efectoras 352

Las necesidades de activación de las células T son diferentes 352 Las moléculas de adhesión celular facilitan las interacciones

mediadas por el receptor de célula T (TCR) 352

Las células T efectoras expresan varias moléculas efectoras 353

Células T citotóxicas 353

Los linfocitos T citotóxicos efectores se generan a partir de

precursores propios 353

Los linfocitos T citotóxicos CD8pueden rastrearse con

tecnología de tetrámeros MHC 355

Los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen células de

dos maneras 355

Células asesinas naturales 360

Las células asesinas naturales (NK) y las células T

comparten algunas características 361

La destrucción (muerte) por células asesinas naturales

es similar a la mediada por linfocitos T citotóxicos 361 Las células asesinas naturales tienen receptores de

activación e inhibición 362

ENFOQUE CLÍNICO COMBINACIONESDEGENES MHC-KIR

INFLUYENENLASALUD 364

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xviii

(20)

Células NKT 364

Citotoxicidad mediada por células dependiente

de anticuerpo 366

Valoración experimental de la citotoxicidad

mediada por células 366

El cultivo concurrente de células T con células extrañas

estimula la reacción de linfocitos mixtos 366

Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotóxicos

mediante linfólisis mediada por células 367

La reacción de injerto contra hospedador indica

citotoxicidad mediada por células 367

15 Reacciones de hipersensibilidad

371

Clasiﬁ cación de Gell y Coombs 371

Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I) 372

Existen varios componentes comunes de las reacciones

tipo I 373

El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación 377 Sucesos intracelulares inducen la desgranulación de

los leucocitos 377

Diversos agentes farmacológicos median las reacciones

tipo I 379

Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas 381 Las reacciones de fase tardía inducen inﬂ amación

localizada 383 Las reacciones tipo I son reguladas por muchos factores 383

ENFOQUE CLÍNICO GENÉTICADELASMA 384

Se emplean diversos métodos para identiﬁ car las reacciones

de hipersensibilidad tipo I 386

Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por medios médicos 386

Hipersensibilidad citotóxica mediada por

anticuerpo (tipo II) 388

Las reacciones transfusionales son tipo II 388

La enfermedad hemolítica del neonato se debe a

reacciones tipo II 389

La anemia hemolítica inducida por fármacos es una

reacción tipo II 391

Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos

(tipo III) 391

Las reacciones tipo III pueden ser localizadas 392

Las reacciones tipo III también pueden ser generalizadas 392

Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH) 393

Existen diversas fases de la reacción de hipersensibilidad

tardía 394 Numerosas citocinas participan en la reacción de

hipersensibilidad tardía 395

La reacción de hipersensibilidad tardía se identiﬁ ca con

una prueba cutánea 396

La dermatitis por contacto es un tipo de reacción de

hipersensibilidad tardía 396

16 Tolerancia y autoinmunidad

401

Establecimiento y mantenimiento de la tolerancia 402

La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B

autorreactivas 403 La tolerancia periférica regula las células autorreactivas en

circulación 404 Las células T reguladoras son un componente de la

tolerancia periférica 406

El secuestro de antígeno es un modo de proteger

antígenos propios 407

El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad 407

Enfermedades autoinmunitarias especíﬁ cas

de órganos 407

Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas

por lesión celular directa 407

Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por

autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores 409

Enfermedades autoinmunitarias sistémicas 410

El lupus eritematoso sistémico ataca muchos tejidos 410 La esclerosis múltiple ataca el sistema nervioso central 411 La artritis reumatoide ataca las articulaciones 411

Modelos animales de enfermedades

autoinmunitarias 411

Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera

espontánea 412

Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en animales 413

Pruebas de la participación de células T CD4ⴙ,

MHC y TCR en la autoinmunidad 413

Las células T CD4 y el equilibrio entre las células T_H1 y T_H2 desempeñan una función importante en la

autoinmunidad de algunos modelos animales 414

La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o

con receptores de células T particulares 414

Mecanismos propuestos para la inducción

de autoinmunidad 414

La liberación de antígenos secuestrados puede inducir

enfermedad autoinmunitaria 415

ENFOQUE CLÍNICO ¿PORQUÉLASMUJERESSONMÁSSUSCEPTIBLES QUELOSVARONESALAAUTOINMUNIDAD? DIFERENCIASDEGÉNERO

ENLASENFERMEDADESAUTOINMUNITARIAS 416

El mimetismo molecular puede contribuir a la enfermedad autoinmunitaria 416 Se cuenta con pruebas de imitación entre MBP

y péptidos víricos 418

La expresión inapropiada de moléculas MHC clase II

puede sensibilizar las células T autorreactivas 418 La activación de las células B policlonales puede ocasionar

enfermedad autoinmunitaria 419

Tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias 419

El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser

humano plantean desafíos especiales 420

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xix

(21)

La inﬂ amación es un blanco del tratamiento de la

autoinmunidad 420 Las células T activadas son un posible blanco terapéutico 421

Los antígenos orales pueden inducir tolerancia 421

PARTE IV El sistema inmunológico

en la salud y la enfermedad

17 Inmunología de los trasplantes

425

Bases inmunitarias del rechazo de injertos 426

El rechazo de aloinjertos maniﬁ esta especiﬁ cidad y memoria 426 Las células T desempeñan una función clave en el rechazo

de los aloinjertos 426

Los perﬁ les antigénicos similares propician la aceptación

de los aloinjertos 428

Se determinan los antígenos eritrocíticos y los MHC de los

donantes y los receptores de injertos 428

El rechazo de injerto mediado por células se produce en

dos etapas 431

Manifestaciones clínicas del rechazo de injertos 433

Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el

rechazo hiperagudo 433

Reacciones de células T median el rechazo agudo 434 El rechazo crónico ocurre meses o años después

del trasplante 434

Tratamiento inmunosupresor general 434

Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferación

de las células T 434

ENFOQUE CLÍNICO ¿TIENENFUTUROCLÍNICOLOS

XENOTRASPLANTES? 435

Los corticosteroides suprimen la inﬂ amación 436

Algunos metabolitos micóticos son inmunosupresores 436 La radiación linfoide total elimina los linfocitos 436

Tratamiento inmunosupresor especíﬁ co 436

Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de

rechazo de injerto 437

Bloquear las señales coestimuladoras puede inducir anergia 438

Inmunotolerancia a los aloinjertos 439

Los sitios privilegiados aceptan desigualdades antigénicas 439 La exposición temprana a los aloantígenos puede inducir

tolerancia especíﬁ ca 439

Trasplante clínico 440

El órgano trasplantado con más frecuencia es el riñón 441 Se practican trasplantes de médula ósea para tratar

leucemias, anemias e inmunodeﬁ ciencias 441

El trasplante cardíaco es una operación desaﬁ ante 442 Los trasplantes de pulmón son cada vez más comunes 442 Los trasplantes de hígado se practican para tratar

defectos congénitos y lesiones por agentes víricos

o químicos 442

El trasplante de páncreas ofrece una curación de la diabetes mellitus 443 Se emplean injertos cutáneos para tratar a las víctimas

de quemaduras 443

El xenotrasplante puede ser la solución ante la escasez

de órganos de donante humano 444

18 Inmunorreacción a las

enfermedades infecciosas

447

Infecciones víricas 448

Muchos virus son neutralizados por anticuerpos 449

La inmunidad mediada por células es importante para

el control y la depuración víricos 450

Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa

del hospedador 450

La gripe es la causa de algunas de las peores pandemias

de la historia 451

La reacción humoral a la gripe es especíﬁ ca de cepa 454 La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia 454

Infecciones bacterianas 455

Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e

intracelulares pueden diferir 455

Las bacterias pueden evadir con eﬁ cacia los mecanismos

de defensa del hospedador 455

Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la

patogénesis bacteriana 457

La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse mediante inmunización con toxoide desactivado 458 La tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) es controlada

primordialmente por células T CD4 458

Enfermedades parasitarias 460

Las enfermedades por protozoarios afectan a millones

de personas en todo el mundo 460

El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a

600 millones de personas en todo el mundo 460

Dos especies de Trypanosoma causan la enfermedad

del sueño 462

La leishmaniosis es un modelo útil para demostrar

las diferencias en las reacciones del hospedador 462 Diversas enfermedades son causadas por gusanos

parásitos (helmintos) 462

Enfermedades micóticas 465

La inmunidad innata controla la mayoría de las

infecciones micóticas 466

La inmunidad contra patógenos micóticos puede ser

adquirida 466

Enfermedades infecciosas emergentes 467

Las enfermedades pueden resurgir por diversas razones 467 ENFOQUE CLÍNICO AMENAZADEINFECCIÓNPORAGENTES

POTENCIALESDEBIOTERRORISMO 468

Otras enfermedades letales han aparecido recientemente 470 El brote de SARS desencadenó una rápida respuesta

internacional 470

00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xx

(22)

19 Vacunas

475

ENFOQUE CLÍNICO VACUNACIÓN: DESAFÍOSEN ESTADOS UNIDOS

YENPAÍSESENDESARROLLO 476

Inmunizaciones activa y pasiva 477

La inmunización pasiva consiste en la transferencia

de anticuerpos preformados 477

La inmunización activa conﬁ ere protección prolongada 478

Diseño de vacunas para inmunización activa 481

Vacunas con microorganismos vivos atenuados 481

Vacunas de microorganismos desactivados o

muertos 484

Vacunas subunitarias 484

Algunos toxoides se emplean como vacunas 485

Se usan cápsulas bacterianas de polisacárido como vacunas 485 Podrían elaborarse vacunas con glucoproteínas víricas 485 Por medio de técnicas recombinantes se obtienen proteínas

de agentes patógenos 485

El empleo de péptidos sintéticos como vacunas ha

progresado con lentitud 485

Vacunas conjugadas 486

Un polisacárido conﬁ ere protección contra varios hongos 486 Las vacunas subunitarias multivalentes conﬁ eren

inmunidad celular y humoral 486

Vacunas de DNA 488

Vacunas con vectores recombinantes 488

20 SIDA y otras inmunodeﬁ ciencias

493

Inmunodeﬁ ciencias primarias 493

Las inmunodeﬁ ciencias linfoides pueden incluir células T,

células B o ambas 495

Las inmunodeﬁ ciencias del linaje mieloide afectan

la inmunidad innata 500

Los defectos del complemento causan inmunodeﬁ ciencia o

enfermedad por inmunocomplejos 502

Los trastornos de inmunodeﬁ ciencia se tratan mediante

restitución del elemento defectuoso 502

Los modelos experimentales de inmunodeﬁ ciencia incluyen

animales alterados por medios genéticos 503

SIDA y otras inmunodeﬁ ciencias adquiridas

o secundarias 504

La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas

a nivel mundial 505

El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada

y de madre a hijo 505

ENFOQUE CLÍNICO PREVENCIÓNDELAINFECCIÓNINFANTIL

POR VIH MEDIANTETRATAMIENTOANTIRRETROVÍRICO 507

El retrovirus VIH-1 es el causante del síndrome

de inmunodeﬁ ciencia adquirida 508

Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicación

del VIH-1 509

La infección por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas 512 Los agentes terapéuticos inhiben la multiplicación

de los retrovirus 515

Es posible que una vacuna sea el único medio para

detener la epidemia de VIH/SIDA 518

21 Cáncer y sistema inmunitario

525

Cáncer: origen y terminología 525

Transformación maligna de células 526

Oncogenes e inducción de cáncer 527

Los genes relacionados con el cáncer tienen muchas

funciones 527 Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes 529 La inducción del cáncer es un proceso de múltiples etapas 530

Tumores del sistema inmunitario 530

Antígenos tumorales 531

Algunos antígenos son especíﬁ cos de tumor 532

ENFOQUE CLÍNICO UNAVACUNAQUEPREVIENEELCÁNCER 534

Los virus pueden inducir antígenos tumorales 535

Pocos antígenos tumorales son exclusivos de células

tumorales 536 Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias

potentes 537 Células asesinas naturales y macrófagos son

importantes en el reconocimiento de tumores 537

Evasión del sistema inmunitario por los tumores 538

Los anticuerpos antitumorales pueden intensiﬁ car

el crecimiento de los tumores 538

Los anticuerpos pueden modular los antígenos tumorales 538 Las células tumorales expresan con frecuencia

concentraciones bajas de moléculas MHC clase I 538 Las células tumorales pueden emitir señales

coestimuladoras deﬁ cientes 538

Inmunoterapia del cáncer 539

La manipulación de las señales coestimuladoras puede

incrementar la inmunidad 539

El incremento de la actividad de células presentadoras

de antígeno puede modular la inmunidad tumoral 540 El tratamiento con citocinas puede acentuar

las inmunorreacciones a los tumores 540

Los anticuerpos monoclonales son eﬁ caces para

tratar ciertos tumores 542

22 Sistemas experimentales

546

Modelos animales experimentales 546

Las cepas endogámicas pueden reducir la variación

experimental 547

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(23)

Los sistemas de transferencia adoptivos permiten

el examen in vivo de poblaciones de células aisladas 547

Sistemas de cultivo celular 547

Los cultivos de células linfoides primarias provienen

de sangre u órganos linfoides 547

Las líneas celulares linfoides clonadas son herramientas

importantes en inmunología 549

Creación de líneas de células linfoides híbridas 550

Bioquímica de proteínas 551

Las técnicas de radiomarcado permiten la identiﬁ cación

sensible de antígenos o anticuerpos 551

Las marcas de biotina facilitan la detección de pequeñas

cantidades de proteínas 551

La electroforesis en gel separa las proteínas por tamaño

y carga 551

La cristalografía de rayos X ofrece información estructural 553

Tecnología de DNA recombinante 555

Las enzimas de restricción escinden el DNA en secuencias precisas 555

Las secuencias de DNA se clonan en vectores 556

Los vectores de clonación son de utilidad para duplicar

secuencias de DNA deﬁ nidas 556

La clonación del cDNA y el DNA genómico permite

el aislamiento de secuencias deﬁ nidas 556

Las clonas de DNA se seleccionan por hibridación 558 La prueba de Southern blotting identiﬁ ca el DNA

de una secuencia determinada 559

La prueba de Northern blotting identiﬁ ca mRNA 559

La reacción en cadena de la polimerasa ampliﬁ ca

cantidades pequeñas de DNA 559

Análisis de secuencias reguladoras del DNA 560

El análisis de huellas de DNA identiﬁ ca los sitios en que

se ﬁ jan proteínas a éste 560

El análisis de retardo en gel identiﬁ ca complejos de DNA

y proteína 561

Los ensayos de luciferasa miden la actividad

transcripcional 562

Transferencia de genes a células de mamífero 562

Los genes clonados transferidos a células cultivadas

permiten el análisis in vitro de la función génica 562 Los genes clonados transferidos a embriones de ratón

permiten el análisis in vivo de la función génica 563 En los ratones con desactivación génica, el gen

seleccionado se daña 564

La tecnología “knock-in” permite reemplazar un gen

endógeno 565 La selección de genes inducibles por el sistema Cre/lox

tiene como ﬁ nalidad la supresión génica 565

Microarreglos: método para analizar patrones

de expresión génica 567

ENFOQUE CLÍNICO ANÁLISISDEMICROARREGLOSCOMO

INSTRUMENTODIAGNÓSTICOPARALASENFERMEDADESHUMANAs 568 Microscopia bifotónica para visualización in vivo