Alteraciones endocrinas en sobrevivientes de cáncer infantil

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(1)UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO. DIVISION DE ESTUDIOS DE POSTGRADO FACULTAD DE MEDICINA REGISTRO: 299.2011. CENTRO MEDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” ISSSTE. “ALTERACIONES ENDOCRINAS EN SOBREVIVIENTES DE CANCER INFANTIL”. Tesis de postgrado para obtener el título de médico especialista en Pediatría.. Presenta: Dr Eduardo Jorge Baños Rodríguez. Asesor de tesis: Dra Sandra F. Páez Aguirre. MEXICO, D.F. ENERO 2012.

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(3) ALTERACIONES ENDOCRINAS EN SOBREVIVIENTES DE CANCER INFANTIL. 01/01/2012 CENTRO MEDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” EDUARDO JORGE BAÑOS RODRIGUEZ.

(4) Del Jef. Subdirector de Enseñanza e investigación del CMN “20 de Noviembre” NOMBRE FIRMA DRA. AURA A. ERAZO VALLE. Profesor Titular NOMBRE. FIRMA. DR MIGUEL ANGEL PEZZOTTI Y RENTERIA.. Director de tesis NOMBRE. FIRMA. DRA. SANDRA FLOR PAEZ AGUIRRE. Medico Residente NOMBRE. FIRMA. DR. EDUARDO JORGE BAÑOS RODRIGUEZ. 2.

(5) Mi sincero agradecimiento y gratitud a las personas que contribuyeron para la realización de este trabajo; a mis maestros por todas sus enseñanzas, a mis padres por todo su apoyo y cariño sin los cuales no hubiera podido concluir esta etapa.. 3.

(6) INDICE: 1.- RESUMEN……...……………………….…………………………………………….. 5 2.- INTRODUCCION…….……………………………………………………………….. 7 3.- JUSTIFICACION.………..…………………………………………………………… 18 4.- HIPOTESIS…………………..……………………………………………………….. 18 5.- OBJETIVOS……………………..……………………………………………………. 18 6.- PACIENTES Y METODOS………..…………………………………………………. 19 7.- RESULTADOS………………………….……………………………………………. 20 8.- DISCUSION……………………………….………………………………………….. 25 9.- CONCLUSIONES……………………………..……………………………………… 28 10.- BIBLIOGRAFIA…...……………………………..…………………………………..29 11.- ANEXOS…….………..…………………………………………………………….. 30. 4.

(7) Introducción: Se estima que casi la mitad de los supervivientes de un cáncer infantil pueden desarrollar problemas que afectan su calidad de vida. Aproximadamente dos tercios de los supervivientes tienen un efecto tardío del tratamiento oncológico, y en un tercio las complicaciones que aparecen son graves. Se han descrito secuelas de la terapia antineoplásica a nivel de todos los órganos y sistemas, dependiendo de la edad y terapia específica a la que fueron expuestos. Material y Métodos: se realizo un estudio observacional, prospectivo, transversal, descriptivo, del 01-12-10 al 30-11-11, determinando la prevalencia, incluyendo 60 pacientes sobrevivientes de cáncer de la infancia con al menos un año de terminado el tratamiento oncológico. Resultados: de los 60 pacientes estudiados, en 20 pacientes se encontraron alteraciones endocrinas con una prevalencia del 33%; siendo las más frecuentes hipotiroidismo 65%, Panhipopituitarismo 20%, Hipogonadismo Hipogonadotropico 10%, Diabetes Insípida 10%, Hiperprolactinemia 5%. En cuanto al tratamiento se observo mayor prevalencia de las alteraciones endocrinas en pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia versus los pacientes tratados con quimioterapia exclusivamente. Se observo una mayor prevalencia de alteraciones endocrinas en pacientes con neoplasia de sistema nervioso central lo cual puede ser de origen mutifactorial. El eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo fue el más afectado en nuestro estudio, observándose con mayor frecuencia en pacientes que recibieron radioterapia a neuroeje y cuello. Discusión: Dada la creciente población de supervivientes a largo plazo de un cáncer infantil, es importante un mayor conocimiento de las secuelas de la terapia antineoplásica para poder ofrecer una detección y tratamiento oportunos. Con el conocimiento de los efectos secundarios a largo plazo del tratamiento oncológico podrán plantearse diferentes estrategias de terapia con el objetivo de ofrecer el menos tóxico sin sacrificar la duración ni la calidad de la supervivencia a largo plazo.. 5.

(8) Introduction: Esteem that almost half of the survivors of an infantile cancer can develop problems that affect their quality of life. Approximately two thirds of the survivors have a delayed effect of the oncology treatment, and in a third the complications that appear are serious. Sequels of the antineoplastic therapy concerning all the organs have been described and systems, following the age and specific therapy were set out to it. Material and Methods: I am realised a observacional study, prospective, cross-sectional, descriptive, from the 01-12-10 to the 30-11-11, determining the prevalence, including 60 surviving patients of cancer of the childhood with at least a year of finished the oncology treatment. Results: of the 60 studied patients, in 20 patients were endocrine alterations with a prevalence of 33%; being most frequent hypothyroidism 65%, Panhipopituitarism 20%, Hypogonadism Hipogonadotropico 10%, Insipid Diabetes 10%, Hyperprolactinemia 5%. As far as the treatment I am observed major prevalence of the endocrine alterations in patients who exclusively received chemotherapy and x-ray versus the patients dealt with chemotherapy. I am observed a greater prevalence of endocrine alterations in patients with neoplasic of central nervous system which can be of mutifactorial origin. The hipotálamo-hipófiso-tiroideo axis was affected in our study, being observed most frequently in patients who received x-ray to neuroeje and neck. Discussion: Given the increasing long term survivor population of an infantile cancer, a greater knowledge of the sequels of the antineoplastic therapy is important to be able to offer an opportune detection and treatment. With the knowledge of the long term indirect effect of the oncologyc treatment different strategies from therapy with the aim of offering less toxic without in the long term sacrificing neither the duration nor the quality of the survival will be able to consider.. 6.

(9) INTRODUCCION. El cáncer en la edad pediátrica es raro y mucho menos frecuente que en el adulto, suponiendo en los países industrializados un 0,5% del total (1).. La incidencia anual del cáncer infantil varía ampliamente en diferentes regiones del mundo, según las zonas geográficas y los grupos étnicos considerados, situándose entre 122 casos/millón de niños menores de 15 años en México (1). Estas variaciones dependen en gran medida de los métodos de registro existentes en cada país, pero también ponen de manifiesto la etiología multifactorial del cáncer, en la que intervienen factores genéticos y ambientales, siendo estos últimos menos importantes en el niño que en el adulto (1,2,3). El cáncer es el resultado de una alteración genética, siendo el retinoblastoma un ejemplo clásico de un cáncer resultante de un trastorno genético heredado. Existe un amplio grupo de síndromes familiares y genéticos que se asocian con un riesgo aumentado de cáncer infantil (1). Los factores genéticos y familiares conocidos en la actualidad concurren en un 5-15% de casos de cáncer infantil (2). Por otro lado, hay pocos factores de riesgo ambientales o exógenos establecidos en la etiología del cáncer infantil, y ocurren en menos del 5-10% de casos, correspondiendo la mayoría de ellos a radiaciones ionizantes y agentes infecciosos, como el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el herpesvirus humano 8 (HVH-8), que se relacionan con linfomas, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma hepático y sarcoma de Kaposi (1,2).. Respecto a los tipos de cáncer más frecuentes en la infancia, son histológicamente muy variados, predominando los hematopoyéticos y los embrionario-mesenquimales; en el adulto la mayoría de cánceres son carcinomas. Las leucemias agudas (LA) ocupan el primer lugar, representando aproximadamente un 30% del total. En segundo lugar, están los tumores del SNC, que suponen un 20-25%, siendo el grupo más frecuente el de los astrocitomas. En tercer lugar, se halla el grupo de los tumores embrionarios (15% del total), que engloba al neuroblastoma (6-7%), al tumor de Wilms (4-6%), al retinoblastoma (2-3%) y al hepatoblastoma (0,5-1%). Después están los linfomas (11-15%), siendo más frecuente en la infancia el linfoma no Hodgkin (LNH, 6%) que el linfoma de Hodgkin (LH, 5%). Los sarcomas de partes blandas suponen un 6-7% del total y los tumores óseos un 56% (1,2,3).. 7.

(10) En México existen pocos datos epidemiológicos sobre las neoplasias en los niños. Durante 10 años (1982–1991) se realizó un estudio multicéntrico de incidencia en la población de niños menores de 15 años residentes del Distrito Federal (D.F.), en el que se revisaron los archivos clínicos de los principales hospitales del D.F. que atienden a niños con cáncer (4). Se encontró una tendencia general al incremento, ya que la tasa para 1982 fue de 24,08 y para 1991, de 71,7; se encontró la misma tendencia en ambos sexos y la razón hombre:mujer fue de 1,4. En 1991, la mayor incidencia fue la del grupo de 1 a 4 años, seguidas de la de los menores de un año, los de 5 a 9 y, por último, los de 10 a 14 años (tasas de 91,7, 81,7, 69,3 y 50,5, respectivamente) (4). Al revisar los datos publicados por la Dirección General de Epidemiología dependiente de la Secretaría de Salud, se encontró que la tasa en niños de 1 a 4 años en 1970 fue de 47 y en 1990, de 58,3; para el grupo de 5 a 14 años fue de 35 y 47,8 en los años respectivos, lo que señala una tendencia ascendente en ambos grupos (24%) para el primero y de 36,5% para el segundo) (4). El lugar que ocupan las neoplasias dentro de las 10 primeras causas de mortalidad también ha cambiado; en 1973, solo se encontraban dentro de las 10 primeras causas en el grupo de 5 a 14 años. En cambio, en 1990 los menores de un año ocuparon el décimo lugar, de 1 a 4 años, el quinto, y los de 5 a 14 años, el primero; para 2001 el cáncer constituye la segunda causa de muerte en México en el grupo entre los 4 y los 15 años de edad (4).. El tratamiento del cáncer infantil combina cirugía, quimioterapia y radioterapia, en función del diagnóstico histológico y del estudio de extensión. La mayoría de los niños con cáncer siguen protocolos terapéuticos nacionales o internacionales diseñados para mejorar la supervivencia y minimizar los efectos secundarios (1,2).. La cirugía es la base principal para el diagnóstico y el tratamiento de los tumores sólidos malignos. La excéresis tumoral, sobre todo si es total, constituye el mejor tratamiento de cualquier tumor maligno. Cuando no es posible la resección tumoral completa por no ser técnicamente posible o por comportar un alto riesgo vital y/o de mutilación, puede ser necesaria la re-intervención quirúrgica después del tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia. La cirugía también tiene un papel importante en el caso de recidiva tumoral y en la resección de metástasis. Por otro lado, cada vez cobra más importancia la cirugía reconstructiva para recuperar la función y estética de la zona afecta. La quimioterapia constituye la parte más importante del tratamiento en las leucemias y los linfomas. En el. 8.

(11) caso de los tumores sólidos, la quimioterapia preoperatoria disminuye el tamaño tumoral, haciendo que la cirugía sea más sencilla y menos agresiva. La quimioterapia adyuvante trata la enfermedad micrometastásica, y disminuye el riesgo de recaídas y metástasis tras la cirugía(1,2).. En el cáncer ocurre una proliferación anormal de células que han perdido el control de los mecanismos reguladores de la multiplicación y la diferenciación. Las células entran en el ciclo celular para reproducirse, y los agentes citostáticos interfieren en este ciclo, evitando la multiplicación celular y favoreciendo la muerte celular. En la Tabla 1 se presentan los agentes citotóxicos más utilizados en Pediatría (1,2).. GRUPO FARMACOLOGICO Agentes alquilantes. FARMACOS MAS USADOS. Ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, melfalán, busulfán, cisplatino, mecloretamina (mostaza nitrogenada), nitrosoureas.. Derivados de la metilhidrazina Antimetabolitos - Antagonistas del ácido fólico. Procarbazina. - Análogos de las pirimidinas - Análogos de las purinas Antibióticos. Arabinósido de citosina (citarabina), Hidroxiurea 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina Actinomicina D, adriamicina, bleomicina,. Antraciclicos. Daunomicina, epirrubicina, mitoxantrone. Alcaloides vegetales (inhibidores mitóticos). Vinblastina, vincristina, VP 16 (etopósido), VM 26 (tenipósido). Bloqueadores de la síntesis proteica. L-Asparraginasa. Metrotexato. La radioterapia también tiene como finalidad la erradicación tumoral. Mediante la irradiación se generan moléculas con radicales libres altamente reactivas que alteran la estructura del ADN, llevando a una alteración en la proliferación celular. Se puede utilizar antes de la cirugía en un tumor inoperable, o con posterioridad a la misma para eliminar restos tumorales. También puede estar indicada en los síndromes dolorosos o compresivos producidos por el tumor o sus metástasis. Como las secuelas a largo plazo de. 9.

(12) la irradiación son dosis-dependientes, los niños que la precisan se tratan con la menor dosis eficaz. Sin embargo, la dosis de radioterapia, su fraccionamiento, la duración del tratamiento y el campo de irradiación dependerán del tipo de cáncer, la extensión de la enfermedad, la edad del paciente y su tolerancia al tratamiento. En general, los efectos adversos derivados de la radioterapia no aparecen de forma inmediata tras su administración, sino que se presentan después de un periodo de latencia más o menos largo (1,2).. EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO ANTINEOPLASICO. Se estima que casi la mitad de los supervivientes de un cáncer infantil pueden desarrollar problemas que afectan su calidad de vida. Aproximadamente dos tercios de los supervivientes tienen como mínimo un efecto tardío del tratamiento oncológico, y en un tercio de ellos las complicaciones que aparecen son graves. Se han descrito secuelas de la terapia antineoplásica a nivel de todos los órganos y sistemas, dependiendo de la edad y terapia específica a la fueron expuestos (cirugía, quimioterapia única o combinada, radioterapia, trasplante de médula ósea) (4). A pesar de que los niños toleran mejor la toxicidad aguda del tratamiento que los adultos, por ser organismos en desarrollo puede ser más vulnerable a las secuelas tardías de la terapia sobre todo a nivel del crecimiento, fertilidad, miocardio y función neuropsicológica. Existen mucha literatura internacional que reporta las secuelas a largo plazo del tratamiento en los sobrevivientes de un cáncer infantil, sin embargo existen pocos trabajos nacionales (4,5).. Efectos secundarios neuropsicológicos Se presentan especialmente en los dos tipos de cáncer más frecuentes en la edad pediátrica, la LLA y los tumores del SNC, en proporciones variables, que oscilan entre un 10 y un 50%. Las secuelas neurológicas han sido asociadas principalmente a la radioterapia craneal y la dosis recibida, pero también pueden intervenir otros factores, como la propia recaída o afectación del SNC, el tratamiento de la recaída, el tipo de neuroprofilaxis recibida, el protocolo terapéutico sistémico empleado, la extensión local del tumor, la presencia de hidrocefalia, la necesidad de una válvula de derivación ventrículo-peritoneal y las complicaciones postoperatorias, tan frecuentes en estos tumores. El uso intratecal y sistémico de citarabina y metotrexato a altas dosis se ha relacionado con la aparición de secuelas neurológicas. (4,5,6).. 10.

(13) Entre estas secuelas destacan las dificultades en el aprendizaje, sobre todo, a nivel de la lectura, el lenguaje y las matemáticas, la leucoencefalopatía, la mielitis, los déficits focales, las neuropatías periféricas, las convulsiones y la ataxia. La leucoencefalopatía puede iniciarse a los 4 meses de la radiación craneal, y sus manifestaciones clínicas consisten en convulsiones, ataxia, letargo, alteraciones en el habla, espasticidad, disfagia, disminución del cociente intelectual, alteración de la memoria y confusión (4,5,6,7). En la TAC los hallazgos más frecuentes en los niños con secuelas neuropsicológicas son: dilatación ventricular, atrofia cerebral, hipodensidad de la sustancia blanca y calcificaciones intracraneales (4,5,6).. La edad parece ser un factor esencial a la hora de determinar el riesgo de presentar déficits neurológicos. Se considera que los niños menores de 8 años en el momento de recibir el tratamiento sobre el SNC tienen un riesgo mucho más elevado de padecer algún déficit neurocognitivo.. Efectos secundarios cardiovasculares Suelen ser debidos a irradiación mediastínica y/o determinados agentes quimioterápicos, como las antraciclinas. Estos tratamientos pueden provocar derrames pericárdicos y pericarditis constrictiva. También pueden desencadenar una miocardiopatía y una insuficiencia cardíaca congestiva, con una mortalidad que puede llegar al 80%, así como enfermedad coronaria, defectos valvulares y arritmias. Debe prestarse una atención especial a estos efectos secundarios en etapas de la vida con un aumento del gasto cardíaco, como la pubertad, el embarazo y el parto (4,6,8).. Efectos secundarios gastrointestinales Las secuelas digestivas más frecuentes en los niños supervivientes de un cáncer infantil son la enteritis y la fibrosis, siendo la radioterapia y la enfermedad injerto contra huésped crónica (EICH) los principales agentes etiológicos. (4,5,6)-. Las alteraciones digestivas secundarias a radioterapia abdominal se manifiestan de forma más común como obstrucción de intestino delgado, pudiendo ocasionar también úlceras, fístulas y síndromes de mala absorción. Los problemas relacionados con la EICH son las. 11.

(14) ulceraciones orales, con dificultad para la apertura de la boca y sequedad oral, la disfagia por afectación esofágica, acompañada de pérdida de peso, dolor retroesternal, aspiraciones del contenido gástrico, reflujo gastroesofágico y alteraciones de la motilidad, y, de forma más rara, la afectación intestinal en forma de diarrea, dolor abdominal y síndromes de mala absorción asociados a sobre crecimiento bacteriano o fúngico. (4,7,8)-. Por último, no hay que olvidar la hepatitis viral, siendo la infección por VHB o VHC la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica en los pacientes que han recibido transfusión de hemoderivados, con un alto riesgo de progresión a hepatopatía severa y cirrosis en el caso de la hepatitis C, también implicada en el desarrollo de hepatocarcinoma. Por otro lado, se ha detectado fibrosis hepática en los niños que han recibido irradiación abdominal. El citostático que mejor se conoce como responsable de hepatopatía crónica en estos niños es el metotrexato, que, cuando es administrado de forma prolongada, puede inducir el desarrollo de fibrosis y cirrosis hepática (4,7,8).. Efectos secundarios músculo-esqueléticos Los niños supervivientes de tumores sólidos presentan alteraciones funcionales y/o estéticas de huesos, dientes, músculos y otros tejidos de sostén en una proporción elevada, que en algunas series alcanza el 40%. Los mayores problemas clínicos se corresponden con las alteraciones óseas, que se manifiestan como escoliosis, atrofia o hipoplasia muscular, necrosis avascular, discrepancia en la longitud de las extremidades y osteoporosis, tanto por efecto de la radiación como del tratamiento con corticoesteroides. Como efectos secundarios de la quimioterapia a este nivel, podemos encontrar necrosis avascular, osteoporosis, y cicatrices y contracturas provocadas por la extravasación de fármacos (4,5,6).. Efectos secundarios nefro-urológicos Pueden presentarse a lo largo de todo el tracto urinario y van a ser secundarios a cirugía, quimioterapia (ifosfamida, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino y metotrexato a altas dosis) y radioterapia. Los más frecuentes son la nefropatía, con aparición de proteinuria, hipertensión arterial, anemia e insuficiencia renal, y la cistitis hemorrágica. La nefrectomía en niños con tumor de Wilms provoca una hipertrofia compensadora en el otro riñón, que puede evolucionar hacia una insuficiencia renal progresiva motivada por. 12.

(15) glomeruloesclerosis y daño intersticial renal, y agravada por la sobrecarga renal, la radioterapia y los fármacos citotóxicos (4,5,6).. Efectos secundarios pulmonares Se deben a la radioterapia, la cirugía, algunos agentes citostáticos (bleomicina, ciclofosfamida, nitrosoureas, busulfán, metotrexato, mercaptopurina, citarabina y procarbazina) y las infecciones pulmonares de repetición. Son secuelas poco frecuentes, pero graves, que pueden evolucionar de forma crónica y fatal, siendo la neumonitis intersticial difusa y la fibrosis pulmonar las formas clínicas más frecuentes. Se manifiestan con disnea de esfuerzo y alteraciones radiológicas (5,6,7).. Efectos secundarios sensoriales Los oculares son debidos fundamentalmente a la radioterapia y la cirugía. Destacan las cataratas, que se manifiestan con opacidades del cristalino, el glaucoma, la retinopatía, la neuritis óptica, la hiposecreción lagrimal y la atrofia orbitaria o del globo ocular. Entre los trastornos auditivos destacan la otitis crónica, asociada a radioterapia local superior a 4050 Gy, y la sordera neurosensorial, relacionada también con el uso de cisplatino (4,5,6).. Efectos secundarios sobre el sistema inmunitario El cáncer y su tratamiento son una causa importante de inmunodeficiencia secundaria en la infancia. Pueden producirse alteraciones en la inmunidad celular y humoral, de tipo cuantitativo (linfopenia, granulocitopenia, disminución en la síntesis de inmunoglobulinas) y cualitativo (deficiencias en la quimiotaxis, la fagocitosis y la actividad bactericida). Además, se asocian situaciones de asplenia anatómica o funcional, como las que se presentan en niños tratados de enfermedad de Hodgkin (4,5,6).. Efectos secundarios endocrinológicos. Entre los efectos tardíos del tratamiento contra el cáncer, destacan los que afectan al sistema endocrino, que pueden manifestarse muchos años después de finalizada la terapéutica. Puede haber alteración del crecimiento, pubertad, fertilidad, función tiroidea y adrenal, con todas sus consecuencias físicas y psicosociales. Los efectos secundarios. 13.

(16) tardíos endocrinos son frecuentes y, en muchas ocasiones, son tributarios de un tratamiento hormonal sustitutivo. Su frecuencia es mayor en los tratamientos que incluyen radioterapia administrada a SNC, cabeza, cuello y pelvis, pero también aparecen tras la administración de ciertos agentes quimioterápicos. (5,6).. Los supervivientes de un cáncer infantil pueden presentar detención del crecimiento y talla baja en la edad adulta. Los mecanismos implicados en la aparición de trastornos del crecimiento son variados: malnutrición, déficit de hormona de crecimiento (GH), déficit de hormona estimulante del tiroides (TSH), irradiación corporal total, radioterapia cráneoespinal, quimioterapia intensiva, corticoides, recidiva tumoral y pubertad precoz o adelantada. Sin embargo, el factor más frecuentemente relacionado con el deterioro del crecimiento en estos niños es la alteración en el eje de la GH por un déficit aislado de secreción de GH secundario a una lesión de la hipófisis y/o del hipotálamo originada por la radioterapia administrada en los tumores de SNC, cabeza y cuello, y en las leucemias agudas como neuroprofilaxis. (5). La alteración del eje de la hormona de crecimiento (GH) es la alteración endocrina más frecuente en niños que reciben radioterapia craneal. Los niños son más vulnerables, dado que la alteración es dependiente de la edad la que se efectuó el tratamiento. Clásicamente se ha descrito que la irradiación corporal total (7-12 Gy), puede provocar disfunción neurosecretora de GH o insuficiencia aislada de GH, y que dosis de 18-24 Gy provocan disfunción neurosecretora o insuficiencia aislada de GH en un 30% de los casos. Cuando la dosis es mayor, entre 30-50 Gy, 50-100% de los pacientes presentan insuficiencia de GH, dependiendo del esquema de administración, la edad y el tiempo de seguimiento postradioterapia (80% se afectan dentro de los cinco años), mientras que con dosis de 50-70 Gy prácticamente el 100% de los pacientes presentan insuficiencia de GH a los cinco años de seguimiento (5,6,7).. El tratamiento exclusivo con quimioterapia es responsable de una deficiencia de GH en aproximadamente 2% de los sobrevivientes de cáncer evaluados por baja velocidad de crecimiento. La existencia de tumores del SNC se asoció con deficiencia de GH preradioterapia en 22% de los casos de tumores ubicados en fosa posterior, 33% en hemisferios cerebrales, 40% en tálamo, 50% en hipotálamo/vía óptica y 88% en región supraselar. Se recomienda que hasta finalizar el crecimiento los niños deben ser controlados cada 6 meses, requiriendo una evaluación endocrinológica si la talla se ubica. 14.

(17) por debajo del percentil 3 o si hay una disminución de la velocidad de crecimiento por debajo de la esperada para la edad; requiriéndose realizar determinaciones de edad ósea, la determinación de la concentración sérica de IGF-I, y los niveles de GH, son necesarios para establecer una alteración en el crecimiento en los niños (6,7).. La afectación gonadotrófica es la segunda en frecuencia de las alteraciones hipotálamohipofisarias luego de la irradiación craneal. La radiotoxicidad depende de la dosis total, el tamaño de la fracción y el tiempo entre fracciones permitido para reparar el tejido. Dosis superiores a 35 Gy pueden producir insuficiencia gonadotrófica en algunos casos a largo plazo. También alteraciones en el desarrollo puberal pueden observarse con estas dosis. La tasa de deficiencia de LH/FSH fue de 66 a 85% de los casos en el rango de dosis de 3540 Gy pero se observó una incidencia significativamente más baja (33%) en los tratados con 20 Gy. Los tratamientos con dosis superiores a 50 Gy típicamente resultan en deficiencia gonadotrófica. En pacientes con tumores cerebrales que comprometen la hipófisis, el hipogonadismo se eleva hasta 50% luego del tratamiento con altas dosis de radiación, comprobándose la hipofunción hipotálamo-hipofisaria por una disminución en la concentración sérica de estradiol o testosterona y bajos niveles de LH y FSH basales y post-estímulo con GnRH (7,8).. Los agentes alquilantes disminuyen la espermatogénesis de una manera dosis dependiente. El daño gonadal que sigue a dosis acumuladas de ciclofosfamida de 7.5 gr/m2 o 200 mg/kg, ha mostrado ser irreversible hasta en el 70% de pacientes después de intervalos de varios años libres de quimioterapia. En contraste a su acción sobre las células germinales, los efectos de los alquilantes son menos evidentes en las células de Leydig, pero en niños pre-púberes se ha observado ginecomastia y niveles bajos de testosterona y LH (5,7).. La vigilancia de la función gonadal masculina en sobrevivientes de cáncer de la niñez incluye una historia anual con atención específica a los problemas de libido, impotencia, o fertilidad; exploración de mamas, así como el desarrollo puberal en base a las escalas de Tanner, así mismo la evaluación hormonal, incluye por lo menos LH sérica, FSH, y niveles de testosterona (7,8). Aunque la toxicidad gonadal relacionada a quimioterapia se considera menos frecuente en mujeres que en varones, la falla ovárica se ha asociado a la quimioterapia, especialmente. 15.

(18) a agentes alquilantes, y la toxicidad es dependiente de la dosis y de la edad. Después de dosis mieloablativas de agentes alquilantes, incluyendo busulfan y ciclofosfamida, la falla ovárica permanente se puede presentarse en todas las edades. Para los sobrevivientes que conservan la función ovárica normal después de terapia del cáncer, hay un riesgo creciente para la presencia de menopausia prematura. Los factores de riesgo asociados a una menopausia temprana incluyen la exposición a dosis altas de agentes alquilantes y a la radiación abdomino-pelvica. La evaluación de la disfunción ovárica se basa en la historia de amenorrea primaria o secundaria, irregularidad menstrual, y embarazos o dificultad para la concepción; el estadio de Tanner del pecho y del desarrollo genital. Las gonadotropinas del suero (FSH, LH) y los niveles del estradiol se deben obtener en ausencia de evidencia clínica de la pubertad (menarquía, desarrollo de características sexuales secundarias), para determinar la necesidad de la terapia hormonal sustitutiva (7,8).. El eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo es el menos vulnerable. La prevalencia de hipotiroidismo central inducido por radiación no es tan clara, existe discrepancia según las series, observándose que es mayor a partir de dosis de 30 Gy. En algunos estudios se ha observado que con la administración de 15-29 Gy en radiación craneal o cráneo-espinal se observa una incidencia acumulada de hipotiroidismo central del 8%, primario del 10% y mixto del 2%, diez años después del diagnóstico del tumor, de estos el 20% son hipotiroidismos leves. Con dosis de 30 Gy o más se encuentra una incidencia acumulativa de hipotiroidismo central del 39%, primario del 22% y mixto del 15%, el 76% son hipotiroidismos leves. Los efectos de la quimioterapia sobre la función tiroidea no están claramente establecidos. Algunos quimioterápicos, como la vincristina, las nitrosureas y el cisplatino, se han asociado con un efecto citotóxico sobre los tirocitos. La determinación de niveles séricos de TSH y T4 son necesarios para la determinación de alteraciones tiroideas (6,7).. El eje hipotálamo-hipófiso-adrenal es relativamente radio resistente. La deficiencia de ACTH no se observa con dosis menores a 24Gy, es infrecuente (menos del 3-5%) en pacientes irradiados por tumores no hipofisarios cuando las dosis de radiación son bajas o moderadas y prácticamente inexistente en la irradiación corporal total, aumentando hasta 35% cuando la radiación supera 50 Gy. En casos de adenoma hipofisario con radioterapia entre 30-50 Gy, la incidencia de afectación del eje aumenta entre el 31-60%. Los corticoides exógenos utilizados como terapia producen inhibición del eje. Con una dosis de 6 mg/m2/día de dexametasona administrada por un período de 28-42 días, sólo se. 16.

(19) observa una supresión transitoria del eje, que se recupera en alrededor de 4-8 semanas. Con dosis mayores y administraciones más largas, la supresión es mayor y puede verse en un 46% de los niños tratados a las dos semanas de suspender el tratamiento y persiste en un 38%, 29% y 13% a las 4, 8 y 20 semanas post-suspensión. Durante el control y seguimiento de los pacientes, para detectar deficiencia del eje adrenocorticotrófico se sugiere determinar cortisol basal (9,10).. Hay evidencia reciente para indicar que los sobrevivientes del cáncer infantil están en un riesgo más alto de desarrollar síndrome metabólico. El síndrome metabólico es un conjunto de desordenes relacionados con la resistencia de insulina que incluye obesidad central, la glucosa plasmática elevada, dislipidemias, hipertensión, y un estado protrombótico y pro inflamatorio. La deficiencia de la hormona de crecimiento contribuye al desarrollo de obesidad central y desordenes metabólicos relacionados, incluyendo resistencia de insulina y dislipidemias. La evidencia preliminar indica que la deficiencia de hormona de crecimiento a largo plazo se puede asociar a alteraciones cardiovasculares y al desarrollo de diabetes como consecuencia de la radiación craneal (8).. 17.

(20) JUSTIFICACION. Las secuelas endocrinas en sobrevivientes de cáncer de la niñez se reportan con una frecuencia tan alta como el 40%, sobre todo en niños que recibieron radioterapia a cráneo y cuello, la detección y tratamiento oportuno mejora la calidad de vida, e impacta a mediano y largo plazo en limitación del daño. De ahí la importancia de realizar dicho estudio para establecer la prevalencia de alteraciones endocrinas en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados en el servicio de oncología pediátrica del Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”.. HIPOTESIS. Los sobrevivientes de cáncer de la infancia dependiendo de la edad y tipo de tratamiento recibidos desarrollan alteraciones endocrinológicas hasta en 40%.. El tratamiento antineoplásico provoca alteraciones en la función endocrinológica en los pacientes pediátricos supervivientes de un cáncer infantil, independientemente de su edad al inicio del mismo.. OBJETIVOS.  OBJETIVO GENERAL. Determinar la prevalencia de alteraciones endocrinas en sobrevivientes de cáncer infantil secundarias a las diversas modalidades de tratamiento oncológico..  OBJETIVOS ESPECIFICOS.     . Estudiar la función endocrinológica en sobrevivientes de cáncer infantil. Determinar alteraciones endocrinológicas específicas. Instaurar un tratamiento sustitutivo oportuno. Disminuir secuelas a largo plazo, secundarias a alteraciones endocrinológicas. Mejorar calidad de vida de los sobrevivientes de cáncer infantil.. 18.

(21) PACIENTES Y METODOS. GRUPO DE ESTUDIO. Sobrevivientes de un cáncer de la niñez que tengan un año o más de haber terminado su tratamiento oncológico. CRITERIOS DE INCLUSION..     . Pacientes del servicio de oncología pediátrica sobrevivientes de un cáncer confirmado de la niñez. Pacientes que tengan un año o más de terminado su tratamiento oncológico. Pacientes que cuenten con todos los estudios de laboratorio solicitados. Pacientes que acepten entrar al estudio en caso de ser mayores de edad o cuyos padres acepten que entren al estudio en caso de ser menores de edad. Pacientes entre 7 y 18 años de edad que firmen el consentimiento informado.. CRITERIOS DE EXCLUSION . Pacientes que previamente al tratamiento oncológico (cirugía, quimio o radioterapia) tengan ya una alteración endocrinológica demostrada).. CRITERIOS DE ELIMINACION. . Pacientes que no hayan accedido a participar en dicho estudio.. Se realizo un estudio observacional, prospectivo, transversal , descriptivo, del 01-1210 al 30-11-11, realizando la determinación de prevalencia, en el que se incluyeron 60 pacientes sobrevivientes de cáncer de la infancia con al menos un año de terminado el tratamiento oncológico, y de los cuales se registraron los siguientes datos: Nombre, # de expediente, edad, genero, tipo de cáncer, estadio, fecha del diagnostico, fecha de inclusión en el estudio, fecha de terminación del tratamiento oncológico, tipo de tratamiento ( cirugía, radio, quimioterapia, esteroides, dosis y duración del mismo), resultados de determinaciones de hormona de crecimiento, IGF-1, FSH, LH, estradiol, testosterona, TSH, T4, Cortisol y ACTH ( anexo 1), Tannner (anexo 2 y 3).. 19.

(22) RESULTADOS. Se incluyeron 60 pacientes estudiados, de los cuales 33 fueron masculinos y 27 femeninos; con una edad que vario de 3 a 21 años (promedio), los estadios fueron avanzados en 30% (estadios III – IV), 45% fueron estadios tempranos (I-II) y 25% fueron no estadificables en especial los tumores de sistema nervioso central; en 20 pacientes se encontraron alteraciones endocrinas con una prevalencia del 33%. De los 20 pacientes con alteraciones endocrinas se observaron en orden de frecuencia: hipotiroidismo (13 pacientes) 65%, Panhipopituitarismo (4 pacientes) 20%, Hipogonadismo Hipogonadotropico (2 pacientes) 10%, Diabetes Insípida (2 pacientes) 10%, Hiperprolactinemia (1 paciente) 5%. (Grafico 1).. Grafico 1 Hipotiroidismo Panhipopituiarismo Hipogonadismo Hipogonadotropico. Diabetes insipida Hiperprolactinemia. De los 60 pacientes por grupo de tumores, los tumores de sistema nerviosos central representan el primer lugar con una prevalencia de 21.6% del total, en segundo lugar los linfomas con una prevalencia del 5%; seguido por los tumores de sistema nervioso parasimpático y los tumores de células gonadales con una prevalencia del 3%. (Ver grafico 2).. 20.

(23) 12 10 8 6 4 2. Alteracion. 0. Sin alteracion. Agrupando por tipo de tratamiento recibido, 29 pacientes fueron tratados con quimioterapia y radioterapia representando un 48.3%; 30 pacientes solo recibieron quimioterapia representando el 50% de pacientes, un solo paciente fue tratado únicamente con radioterapia siendo el 1.7%. (Ver grafico 3).. Quimioterapia+ Raioterapia Quimioterapia Radioterapia. De los 30 pacientes tratados a base de quimioterapia, 9 presentaron alguna alteración endocrina (30%); de los 29 pacientes manejados con la combinación de quimioterapia + radioterapia, 10 pacientes (34%) tuvieron alteración en sus pruebas endocrinológicas; el único paciente tratado solo con radioterapia presento alteración endocrina (100%). (Ver grafico 4). 21.

(24) 25 20 15 Sin alteraciones 10. Alteraciones endocrinas. 5 0 Quimioterapia. Quimioterapia + Radioterapia. Radioterapia. Por dosis de radioterapia administrada se observo que con dosis mayores de 45 Gy se presenta mayor posibilidad de presentar alguna secuela endocrina; 30 pacientes fueron tratados con radioterapia sola o en combinación con quimioterapia sistémica; 5 pacientes recibieron dosis de 55 Gy, los 5 (100%) presentaron alteraciones; de los 9 tratados con dosis de 45Gy, 4 pacientes (44.4%) sufrieron alguna alteración; de los 15 tratados con dosis igual o menores de 35 Gy solo 2 (13.3%) sufrieron alguna alteración endocrina. (Ver Grafico 5). De 10 pacientes que recibieron radioterapia a cráneo y neuro-eje, 8 tuvieron alteración endocrina siendo estos los más afectados; de 5 pacientes con radioterapia a cuello 2 presentaron alteración endocrina; de 5 pacientes con radioterapia abdominal, solo 1 presento secuela endocrina; 9 pacientes que recibieron radioterapia en otra localización no presentaron alteraciones endocrinas.. 12 10 8 Alteracion. 6. Sin alteracion. 4 2 0 55 Gy. 45 Gy. 35 Gy. 25 Gy. 22.

(25) Por tipo de neoplasia, tipo de tratamiento y presencia o no de alteraciones obtenidos los resultados obtenidos son: NEOPLASIA (# pacientes) SNC (13) LINFOMAS (12) Neuroblastoma (4) Tumor de Wilms (7) Histiocitosis (4) Retinoblastoma (3) Células Germinales (4) Hepático (2) Páncreas (1) Sarcomas (7). QUIMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ALTERACION. QUIMIOTERAPIA. RADIOTERAPIA. TOTAL. NO ALTERACION. SI. NO. SI. NO. SI. NO. 7 (63%) 2 (33.3%). 4 (37%) 4 (66.6%) 2 (100%). 3 (100%) 1 (16.6%) --. 5 (83.3%) 2 (100%). 1 (100%) ---. ----. 11(73.3% 3 (25%) --. 4 (26.7%) 9 (75%) 4 (100%). --. 4 (100%). 1 (25%). 2 (75%). --. --. 1 (14.2%). 6 (85.8%). ---. -2 (100%). 1 (25%) --. 3 (75%) 1 (100%). ---. ---. 1 (25%) --. 3 (75%) 3 (100%). 1 (100%). 1 (33.3%). 2 (66.6%). --. --. 1 (25%). 3 (75%). --2 (100%). 1 (50%) -1 (20%). 1 (50%) 1 (100%) 4 (80%). ----. ----. 1 (50%) -1 (14.2%). 1 (50%) 1 (100%) 6 (85.8%). ----. El grupo de pacientes con tumores del sistema nervioso central fue el que con mayor frecuencia presento alteraciones endocrinas, 69.2%. En 55% de los pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia se encontraron alteraciones endocrinas; siendo más frecuente la presencia de hipotiroidismo (4 pacientes) y. el panhipopituitarismo (3 pacientes). De 3 pacientes tratados con quimioterapia exclusivamente, 2 tuvieron hipotiroidismo (75%) y 1 (25%) hiperprolactinemia. El único paciente que recibió solo radioterapia presento panhipopituitarismo.. En segundo lugar se encuentran los linfomas (12 pacientes) siendo también el segundo grupo con mayor afectación endocrina representando el 5% de la población en estudio; de 6 pacientes tratados con quimioterapia y radioterapia que incluia cuello, 2 (33.3%) presentaron hipotiroidismo. 1 paciente tratado solo con quimioterapia tuvo hipotiroidismo.. En el grupo de Neuroblastoma y TNEP (4 pacientes), de 2 pacientes tratados con quimioterapia y radioterapia no presentaron alteración endocrina, de igual forma los 2 pacientes tratados únicamente con quimioterapia no manifestaron ninguna alteración.. 23.

(26) En los pacientes con Tumor de Wilms (7 pacientes); en 4 pacientes tratados con la combinación de radioterapia a fosa renal y quimioterapia no se documento alteración endocrina alguna; de los pacientes tratados solo con quimioterapia (3 pacientes) solo 1 manifestó hipotiroidismo.. En el grupo de las histiocitosis (4 pacientes), todos fueron tratados solo quimioterapia, un solo paciente presento diabetes insípida secundaria a la misma neoplasia y posteriormente al tratamiento se documento hipotiroidismo.. Del grupo de pacientes con retinoblastoma; 2 fueron manejados con quimioterapia y radioterapia a orbita; y 1 manejado exclusivamente con quimioterapia no mostraron alteración endocrina.. De los pacientes con tumores de células germinales gonadales de los 3 pacientes manejados con quimioterapia en 1 (33.3%) se reporto hipotiroidismo y 2 no tuvieron alteración endocrina.. De 2 pacientes con tumores hepáticos y que se manejaron solo con quimioterapia 1 presento como secuela endocrina hipotiroidismo.. El único paciente con tumor de páncreas y manejado solo con quimioterapia no presento ninguna alteración al momento del estudio.. Del grupo de sarcomas de tejidos blandos (7 pacientes), 3 fueron manejados con quimioterapia y radioterapia no a sitios parameningeos ni cráneo, solo uno presento hipogonadismo hipergonadotropico; de los 5 pacientes manejados solo con quimioterapia no presentaron alteración.. 24.

(27) DISCUSION. De 60 supervivientes evaluables de un cáncer infantil tratados en la Sección de Oncología Pediátrica del Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, se observo una prevalencia de alteraciones endocrinas del 33%, la literatura reporta un 40% de alteraciones, el tiempo de vigilancia de los pacientes vario de (2-7 años), la literatura reporta la aparición de alteraciones endocrinas hasta muchos anos después de terminado el tratamiento oncológico, lo que significa que posiblemente en los años siguientes se incrementara esta prevalencia.. Entre los efectos tardíos del tratamiento contra el cáncer, destacan los que afectan al sistema endocrino, que pueden manifestarse muchos años después de finalizada la terapéutica. Puede haber alteración del crecimiento, pubertad, fertilidad, función tiroidea y adrenal, con todas sus consecuencias físicas y psicosociales. Los efectos secundarios tardíos endocrinos son frecuentes y, en muchas ocasiones, son tributarios de un tratamiento hormonal sustitutivo. Su frecuencia es mayor en los tratamientos que incluyen radioterapia administrada a SNC, cabeza, cuello y pelvis, pero también aparecen tras la administración de ciertos agentes quimioterápicos. (5,6).. En cuanto al tratamiento se observo mayor prevalencia de las alteraciones endocrinas entre los pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia versus los pacientes tratados con quimioterapia exclusivamente. Los pacientes tratados con radioterapia a cráneo y neuroeje con dosis mayores de 45 Gy tuvieron una mayor prevalencia de alteraciones endocrinas en relacion a los que recibieron dosis menores de 45 Gy; mientras que los pacientes que recibieron radioterapia a cuello con dosis entre 25-35 Gy mostraron hipotiroidismo.. Se observo una mayor prevalencia de alteraciones endocrinas en pacientes con neoplasia de sistema nerviosos central lo cual puede ser de origen mutifactorial (cirugía, quimioterapia, radioterapia).. 25.

(28) El eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo fue el más afectado en nuestro estudio, observándose con mayor frecuencia en pacientes que recibieron radioterapia a neuroeje y cuello; en la literatura se reporta que la prevalencia es mayor a partir de dosis de 30 Gy. Algunos quimioterápicos, como la vincristina, las nitrosureas y el cisplatino, se han asociado con un efecto citotóxico sobre los tirocitos; en nuestro estudio solo se observo un paciente con hipotiroidismo secundario al tratamiento exclusivo por quimioterapia, probablemente secundario aunque raro a el uso de vincristina.. En cuanto a las alteraciones gonadales se observaron en base a las determinaciones de FSH, LH, estradiol y/o testosterona, 2 pacientes presentaron hipogonadismo hipogonadotropico, 1 paciente con neoplasia en sistema nervioso central y una asociada a radioterapia pelvica.. En cuanto a las alteraciones por deficiencia de hormona de crecimiento se reporta en la literatura como la alteración más frecuente en pacientes que recibieron radioterapia a neuroeje sin embargo en nuestro estudio solo se observo un paciente con deficiencia en esta hormona secundario a un panhipopituitarismo en paciente con tumor de sistema nervioso central y que fue tratado con radioterapia y quimioterapia. Cabe mencionar que en la literatura se reporta que la menor edad al tratamiento y el sexo femenino se asocian significativamente con un descenso en la talla final prevista.. Dada la creciente población de supervivientes a largo plazo de un cáncer infantil, es importante un mayor conocimiento de las secuelas de la terapia antineoplásica para poder ofrecer una detección y tratamiento oportunos. Con el conocimiento de los efectos secundarios a largo plazo del tratamiento oncológico podrán plantearse diferentes estrategias de terapia con el objetivo de ofrecer el menos tóxico sin sacrificar la duración ni la calidad de la supervivencia a largo plazo. Además, esto permitirá poder ofrecer más información a los pacientes sobre su futura fertilidad, su función endocrinológica y sobre medidas correctoras cuando sea posible.. En base a la alta prevalencia de alteraciones endocrinas y con la finalidad de su pronto diagnostico y tratamiento el Children´s Oncology Group, recomienda el siguiente protocolo de vigilancia:. 26.

(29) .    . Observación semestral del crecimiento y desarrollo puberal, en todos los niños tratados por neoplasia maligna, hasta que alcancen su estatura adulta y completen su desarrollo sexual. Con especial atención al inicio precoz de los signos puberales y a la falta de aparición de los mismos dentro del rango de edad esperado. Control anual de la función tiroidea, que incluya TSH y hormonas tiroideas, examen clínico con palpación de la glándula y ecografía. Control anual nivel de cortisol matinal por un período de hasta 15 años luego de la finalización del tratamiento oncológico. Determinación anual de niveles basales de prolactina. Determinación del contenido mineral óseo (BMD) al inicio del seguimiento, basado en el mismo se adecuarán los controles posteriores.. 27.

(30) CONCLUSIONES. 1.- En este estudio se observo una prevalencia de alteraciones endocrinológicas en el 30 % de los pacientes. 2.- Las alteraciones más frecuentes fueron hipotiroidismo y panhipopituitarismo. 3.- Los pacientes que reciben quimioterapia y radioterapia a cuello y neuroeje son los más afectados. 4.- Los pacientes con tumores del SNC son los que con más frecuencia presentan alteraciones endocrinas. 5.- Todo niño oncológico debe tener una valoración endocrinológica basal y controles anuales posteriores. 6.- Las alteraciones endocrinológicas en los supervivientes se detectaron de los meses de terminado el tratamiento.. a los. 7.- Con el seguimiento a largo plazo se espera un incremento en el número de pacientes con alteraciones endocrinas.. 28.

(31) BIBLIOGRAFIA. 1. Stiller CA. Epidemiology and genetics of childhood cancer. Oncogene 2004; 23:6429-44. 2. Linet MS, Wacholder S, Zahm SH. Interpreting epidemiologic research: lessons from studies of childhood cancer. Pediatrics 2003; 112: 218-32. 3. Wallace WH. Late endocrine effects of cancer treatment in childhood. Colwood House Medical Publications (UK) Ltd, 1998. 4.- Fajardo-Gutierrez Arturo, Mejia Arangure Juan Manuel, Hernandez Cruz Leticia. Epidemiología descriptiva de las neoplasias malignas en niños. Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 6(2), 1999. 5.- Martínez A, Suárez M, Jasper H. Secuelas Endocrinológicas del Tratamiento de las Enfermedades Oncológicas en la Infancia y Adolescencia. Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo. 2009; 46 (1): 24-38 6.- Socié G. Cancer Survivorship—Pediatric Issues; Hematology 2005; 10: 507-515. 7. - Landier W, Bhatia S. Cancer Survivorship: A Pediatric Perspective; The Oncologist 2008; 13:1181–1192. 8. - Nandagopal R, Laverdière C, Mulrooney D, Hudson M, Meacham L. Endocrine Late Effects of Childhood Cancer Therapy: A Report from the Children’s Oncology Group. Horm Res 2008; 69:65–74. 9. - R Hameed and MR Zacharin. Long-term endocrine effects of cancer treatment: Experience of the Royal Childrens Hospital, Melbourne. Paediatr. Child Health 2005; 41:36-42 10. - Brougham M, Kelnar C and Hamish B. The late endocrine effects of childhood cancer Treatment. PEDIATRIC REHABILITATION 2002; 5, (4): 191-201. 29.

(32) ANEXOS. Anexo 1. VALORES HORMONALES DE REFERENCIA. . HORMONAS TIROIDEAS. T4. 8 días a 1 mes= 7,1-22 µg/ml 1 mes a 2 meses= 10,1-16,9 µg/ml 2 meses-6 meses= 8,9-14 µg/ml 6 meses-12 meses= 8,1-12,7 µg/ml 1 año-5 años= 7,3-15 µg/ml 6 años-10 años= 6,4-13,3 µg/ml cordón= 17,4 mUI/ml 1-3 días= 13,3 mUI/ml 2-4 semanas= 10 mUI/ml > 4 semanas= 5,5 mUI/ml. TSH. . CORTISOL. EDAD 0 a 5 dias 2 a 12 meses 2 a 13años 14 a 15 años 16 a 18 años . MASCULINO (nmol/L) 17-546 66-632 69- 632 69-632 66-789. FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA. EDAD 1 – 6 meses 6 meses a 4 años 4 a 7 años 7 a 10 años 10 a 14 años Tanner 2 Tanner 3 Tanner 4-5 . FEMENINO (nmol/L) 17-546 66-632 69-632 69-789 66-789. MASCULINO (ng/ml) 9-108 22-135 11-197 39-241 41-306 115-331 143-565 221-577. FEMENINO (ng/ml) 30-86 57-214 62-181 32-259 49-354 57-429 149-543 247-483. HORMONA DEL CRECIMIENTO. ESTADIO PUBERAL Tanner I (precoz) Tanner I (tardio). MASCULINO (mg/dl) 0.9-4.5 1.3-4.9. FEMENINO (mg/dl) 1.5-4.1 2.4-6. Tanner II Tanner III Tanner IV Tanner V. 1.6-5 3.1-8.7 3-4.2 1.5-7.5. 0.9-7.5 3.3-10.3 3.8-10 1.1-4.9. 30.

(33) . HORMONA LUTEINIZANTE. EDAD <2años 2 a 5 años 6 a 10 años 11 a 20 años Tanner I Tanner II Tanner III Tanner IV Tanner V . MASCULINO (U/L) 0.5-1.9 <0.5 0.5-5.3 0.2-10.3 0.2-10.3 0.5-12 0.5-15 0.6-20 0.5-25. FEMENINO (U/L) <0.5 <0.5 <0.5 0.5-9 0.2-7.5 0.4-11.5 0.5-15 0.6-34 0.5-80. HORMONA FOLICULO ESTIMULANTE. EDAD <2años 2 a 5 años 6 a 10 años 11 a 20 años Tanner I Tanner II Tanner III Tanner IV Tanner V. MASCULINO (U/L) 0.2-1.8 0.2-1.4 0.2-1.3 0.2-8 0.5-10.2 0.5-10 1-18 1-20 1-20. FEMENINO U/L) 0.2-6.6 0.2-3.8 0.2-2.7 0.2-8 0.5-8.1 0.7-10 0.8-15 1.2-20 1.3-20.  TESTOSTERONA EDAD MASCULINO (ng/dl) TANNER I 6 meses-4 años 4-15 4 a 7 años 3-16 7 a 10 años 4-18 10-14 años 7-332 TANNER II 15-266 TANNER III 107-559 TANNER IV-V 268-556  ESTRADIOL EDAD MASCULINO (ng/dl) TANNER I 0.2-3.5 TANNER II 0.2-4 TANNER III 0.8-3.2 TANNER IV 1.1-6 TANNER V 1.4-4.9. FEMENINO (ng/dl) 3-11 4-14 6-20 8-20 6-43 8-51 13-35. FEMENINO (ng/dl) 0.8-3 0.5-6.2 0.9-27 1-30 1.5-40. 31.

(34) ANEXO 2. Descripción de os estadios de Tanner en el niño. 32.

(35) Anexo 3. Descripción de los estadios de Tanner en la niña.. 33.

(36)

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