Imiquimod en oncología cutánea
Carlos García*
Artículo original
REsuMEN
Antecedentes: el imiquimod tiene un mecanismo de acción interesante; al menos en Estados Unidos es popular y ampliamente prescrito, y
muchos estudios reportan resultados favorables. Este agente no produce fotosensibilidad, su absorción percutánea es mínima, se excreta
en orina y heces, y tiene vida media de un día.
Objetivo: analizar la bibliografía acerca del imiquimod a fin de determinar su eficacia en el tratamiento de queratosis actínicas, carcinoma basocelular, enfermedad de Bowen, carcinoma espinocelular y lentigo maligno.
Material y métodos: análisis de la bibliografía en inglés (Medline), mediante las interfaces PubMed y Ovid. Se utilizaron términos y combinaciones, como: imiquimod, queratosis actínicas, carcinoma basocelular, enfermedad de Bowen, carcinoma espinocelular, lentigo maligno, randomized controlled trial.pt, randomized.mp, placebo.mp, clinical trial.pt. También se efectuó la búsqueda de sinopsis en bases de datos Up-to-Date, DynaMed y Ovid-EBM reviews (Cochrane, ACP journal club, DARE).
Resultados: el éxito terapéutico de imiquimod tópico durante 4 a 16 semanas es de 45 a 84% en pacientes con queratosis actínicas, de
67% en enfermedad de Bowen, de 70 a 100% en carcinoma basocelular superficial, de 70 a 75% en carcinoma basocelular nodular y de
88% en lentigo maligno.
Conclusiones: el imiquimod es un agente útil y efectivo en el tratamiento de queratosis actínicas de cabeza y cuello; sin embargo, la evidencia de su efectividad en queratosis actínicas de las extremidades superiores es mínima. El imiquimod ofrece curación en pacientes
con carcinoma basocelular superficial, pero los resultados terapéuticos son mucho más limitados que para carcinoma basocelular nodu -lar y variantes agresivas; si se prescribe en estos casos, debe combinarse con curetaje. La evidencia es limitada para apoyar el uso de imiquimod en enfermedad de Bowen y lentigo maligno.
Palabras clave: imiquimod, queratosis actínicas, efectividad.
ABsTRACT
Background: Imiquimod has an interesting action mechanism; at least in United States it is popular and widely prescribed, and many studies report favorable results. This agent does not produce photosensitivity, its percutaneous absorption is minimal, it is excreted by urine and feces and has a middle life of one day.
Objective: To analyze the bibliography about imiquimod in order to determine its efficacy in the treatment of actynic keratosis, basal cell carcinoma, Bowen’s disease, spinocellular carcinoma and malignant lentigo.
Material and methods: An analysis of English bibliography (Medline) was done, by PubMed and Ovid. Terms and combinations were
made, such as: imiquimod, actynic keratosis, basal cell carcinoma, Bowen’s disease, spinocelular carcinoma, malignant lentigo, randomized controlled trial.pt, randomized.mp, placebo.mp, clinical trial.pt. Also it was looked for synopses of databases Up-to-Date, DynaMed, and
Ovid-EBM reviews (Cochrane, ACP journal club, DARE).
Results: Therapeutic success of topical imiquimod during 4 to 16 weeks is of 45%-84% in patients with actynic keratosis, 67% in Bowen’s
disease, 70%-100% in superficial basal cell carcinoma, 70%-75% in nodular basal cell carcinoma and 88% in malignant lentigo.
Conclusions: Imiquimod is a useful and effective agent if the treatment of actynic keratosis of head and neck; however, the evidence of
its effectiveness for actynic keratosis in upper limbs is minimal. Imiquimod offers cure in patients with superficial basal cell carcinoma,
but therapeutic results are much more limited than for nodular basal cell carcinoma and aggressive variants; if it is prescribed in theses cases, it should be combined with curettage. Evidence is limited for supporting the administration of imiquimod in Bowen’ disease and malignant lentigo.
Key words: imiquimod, actynic keratosis, effectiveness.
* Profesor asociado y Director de Dermatología Quirúrgica y
Oncología Cutánea, Departamento de Dermatología de la Universidad de Oklahoma, Oklahoma City, Oklahoma, Estados
Unidos.
Correspondencia: Carlos García, MD. Department of Dermatology at OUHSC. 619 N.E. 13th Street, 73104. Oklahoma City, OK. Correo
electrónico: [email protected] Recibido: marzo, 2009. Aceptado: mayo, 2009.
Este artículo debe citarse como: García C. Imiquimod en oncología
cutánea. Dermatol Rev Mex 2009;53(4):167-72.
La versión completa de este artículo también está disponible en:
E
l imiquimod tiene un mecanismo de acción interesante. Al menos en Estados Unidos es popular y ampliamente prescrito, y muchos estudios reportan resultados favorables. Este agente no produce fotosensibilidad, su absorción percutá-nea es mínima, se excreta por la orina y las heces, y tiene vida media de un día.Lamentablemente, poco se ha reportado acerca de la administración de imiquimod para tratar alteraciones como queratosis actínicas, enfermedad de Bowen, carcinoma
basocelular superficial o nodular y lentigo maligno. En el
presente escrito, el autor analiza la bibliografía sobre la efectividad del imiquimod en el campo de la oncología cutánea.
MATERIAL y MéTODOs
Análisis de la bibliografía en idioma inglés (Medline) mediante las interfaces PubMed y Ovid. Se utilizaron los siguientes términos y combinaciones: imiquimod, queratosis actínicas, carcinoma basocelular, enfermedad de Bowen, carcinoma espinocelular, lentigo maligno, ran-domized controlled trial.pt, ranran-domized.mp, placebo.mp, clinical trial.pt. También se realizó la búsqueda de sinopsis en las bases de datos Up-to-Date, DynaMed, y Ovid-EBM reviews (Cochrane, ACP journal club, DARE).
REsuLTADOs
El éxito terapéutico del imiquimod tópico durante 4 a 16 semanas es de 45 a 84% en pacientes con queratosis actínicas, de 67% en enfermedad de Bowen, de 70 a
100% en carcinoma basocelular superficial, de 70 a 75%
en carcinoma basocelular nodular y de 88% en quienes sufren lentigo maligno.
Imiquimod para el tratamiento de la queratosis actínica
Un metanálisis de cuatro estudios aleatorios y doble ciego incluyó 1,266 pacientes tratados con imiquimod o place-bo diariamente, durante 12 a 16 semanas.1 Los pacientes
tenían queratosis actínica en la cara y piel cabelluda, y sólo un estudio incluyó lesiones en las extremidades su-periores. Hubo desaparición completa de las lesiones en 45 a 84% de los pacientes, aunque el éxito terapéutico fue muy variable: de 72% para quienes recibieron imiquimod
durante ocho semanas, de 45% por 16 semanas y de 36% en pacientes trasplantados con lesiones en las extremidades superiores.
Otro metanálisis de cinco estudios controlados incluyó 1,293 pacientes con queratosis actínica tratados con imi-quimod o placebo.2 Se obtuvo curación completa en 50 vs
5%, respectivamente.
Otra revisión reportó desaparición completa de las lesiones en 45 a 84% de los pacientes que recibieron imiquimod durante 16 semanas y de 54% en quienes lo aplicaron por ocho semanas.3 Los autores concluyeron que
había información muy limitada acerca de las recurrencias a corto y largo plazo.
Un estudio valoró la curación clínica e histológica y el resultado cosmético a los 12 meses comparando el
imiquimod, el 5-fluorouracilo al 5% y crioterapia para el
tratamiento de las queratosis actínicas.4 Los pacientes se
dividieron al azar en tres grupos: uno recibió dos ciclos
de crioterapia con nitrógeno líquido; otro crema de 5-fluo -rouracilo al 5% dos veces al día durante cuatro semanas; y el último, uno a dos ciclos de imiquimod tópico tres veces por semana durante cuatro semanas. La curación clínica fue de 68% para los pacientes que recibieron
crio-terapia, de 96% en el grupo de 5-fluorouracilo y de 85%
en el de imiquimod. La curación histológica fue de 32%
para crioterapia, de 67% para el 5-fluorouracilo y de 73%
para imiquimod. La curación a 12 meses fue de 28% para
quienes se sometieron a crioterapia, de 54% para 5-fluo -rouracilo y de 73% para imiquimod. Todas las diferencias
fueron estadísticamente significativas.
Un estudio multicéntrico realizado en Europa comparó el imiquimod contra vehículo en 43 pacientes trasplanta-dos.5 Los pacientes recibieron imiquimod o placebo tres
veces por semana durante 16 semanas. La curación histo-lógica fue de 62.1 vs 0% de los casos y no hubo rechazos ni deterioro en la función de los órganos trasplantados.
Otro estudio evaluó el efecto de imiquimod tópico versus placebo, aplicado tres veces por semana durante cuatro semanas, en pacientes con queratosis actínicas en la cara y piel cabelluda. Se reportó curación completa en 26.8% de los casos después de un ciclo de tratamiento y en 53.7% después de dos. Hubo 39% de recurrencias a 12 meses.6
versus vehículo administrado tres veces por semana duran-te cuatro semanas.7 La curación completa ocurrió en 55%
(71/129) de los pacientes que recibieron imiquimod y en 2.3% (3/130) de quienes recibieron placebo. Los resultados del régimen de cuatro semanas fueron comparables con los reportados con esquemas de 16 semanas.
Recientemente, un estudio realizado en 20 pacientes con más de seis queratosis actínicas en la cara o piel
cabelluda reportó la eficacia de imiquimod aplicado una
vez por semana durante 24 semanas.8 Los pacientes se
aplicaron imiquimod en un lado de la cara y placebo en el otro. Hubo buena respuesta o completa en 46.7% (7/15) de los sitios tratados con imiquimod y en 6.7% (1/15) de los tratados con placebo.
La efectividad terapéutica del imiquimod tópico en pacientes con queratosis actínicas es de 50% (límites de 45 a 84%) y las recurrencias después del tratamiento representan 39%. Los esquemas cortos (cuatro semanas) son tan efectivos como los largos (16 semanas) y el imiquimod puede aplicarse con seguridad en pacientes trasplantados.
Imiquimod para el tratamiento del carcinoma basocelular superficial
Los estudios iniciales de imiquimod en pacientes con
car-cinoma basocelular superficial demostraron curación en
más de 90% cuando se aplicaba durante 6 a 12 semanas; sin embargo, la respuesta terapéutica disminuía consi-derablemente si el medicamento se aplicaba con menor frecuencia. La mejor respuesta y curación se obtenían con dos aplicaciones al día, pero las reacciones adversas locales eran muy graves y limitaban su prescripción.
Un reporte incluyó dos estudios aleatorios, doble ciego, con 724 pacientes que se aplicaron imiquimod o vehículo, cinco o siete veces por semana durante seis semanas.9 Las
lesiones se examinaron clínica e histológicamente a las 12 semanas postratamiento. La curación en pacientes que se aplicaron imiquimod cinco y siete días por semana fue de 82 y 79%, respectivamente, versus 3% para el grupo que recibió vehículo. La mejor respuesta terapéutica se observó en pacientes que tuvieron alguna reacción
in-flamatoria grave. Los autores no reportaron seguimiento
a largo plazo. Un estudio similar de la aplicación de imiquimod cinco y siete días a la semana versus vehículo durante seis semanas10 reportó la curación en 75, 73 y 2%,
respectivamente.
Un estudio multicéntrico aleatorio efectuado con 84 pacientes analizó la aplicación de imiquimod versus ve-hículo una vez al día durante seis semanas.11 La curación
histológica fue de 80 contra 6%. En otro reporte se eva-luaron 169 casos de forma regular durante dos años.12 La
respuesta inicial con imiquimod fue de 94%, pero sólo 82 pacientes (48%) se mantuvieron sin recurrencia después de dos años de tratamiento.
Otra investigación reportó el tratamiento con imiqui-mod, cinco veces a la semana durante seis semanas, en 41 pacientes con 47 carcinomas basocelulares (15
super-ficiales, 26 nodulares y 6 morfeaformes).13 La respuesta
clínica de las lesiones superficiales y nodulares fue de
95%, pero la curación histológica ocurrió sólo en 72.7%, y la recurrencia a 17 meses representó 6.6%.
En otro reporte de 32 pacientes con carcinoma
baso-celular superficial, tratados con imiquimod cinco días a la semana, se comparó la eficacia del medicamento
administrado en semanas alternas durante ocho semanas contra dos ciclos de cinco semanas, con una semana de descanso entre ciclos.14 No hubo diferencia significativa a
las 19 semanas (64 vs 81%, p = 0.21) de tratamiento, pero sí a las 52 semanas (43 vs 88%, p = 0.02).
Un estudio confirmó la curación histológica en 8/9
pacientes (89%) un año después de haber recibido tra-tamiento con imiquimod.15 Sólo un paciente mostró un
margen lateral positivo.
Una investigación europea reportó los resultados en 182 pacientes tratados con imiquimod cinco veces por semana durante seis semanas.16 Ciento sesenta y tres
(89.6%) tuvieron curación clínica completa. Hubo 18 recurrencias (11%) durante cinco años de seguimiento, pero todas ocurrieron dentro del primer año. La curación
final a cinco años fue de 77.9%.
Imiquimod para el tratamiento del carcinoma basocelular nodular
Un estudio incluyó 102 pacientes tratados con imiquimod tres veces por semana durante 8 a 12 semanas.17 Sólo 90
frecuente.18 Reportes esporádicos también sugieren que
el imiquimod puede prescribirse con éxito para el trata-miento del carcinoma basocelular nodular y en pacientes con síndrome de nevo basocelular.19,20 Otros estudios
demuestran que la oclusión no es necesaria para obtener el efecto terapéutico del imiquimod y, recientemente, que la combinación con curetaje mejora la respuesta.21 En un
reporte, 15 pacientes con 17 carcinomas basocelulares nodulares fueron tratados con raspado seguido de la aplicación de imiquimod cinco veces por semana durante seis semanas. La curación clínica e histológica fue de 100%, pero no hubo seguimiento a largo plazo.22 Otros
estudios utilizaron el mismo esquema de imiquimod: en
uno se trataron 57 carcinomas basocelualres superficiales
y nodulares, con lo que se obtuvo curación similar y no se registraron recurrencias después de un año de trata-miento;23 en otro se observó curación clínica de 96% en
90 pacientes con 101 carcinomas basocelulares.24 Una
investigación reciente incluyó 31 pacientes con carcino-mas basocelulares nasales. Los pacientes se asignaron al azar para recibir imiquimod o vehículo con oclusión todas las noches durante seis semanas; 28 completaron el
tratamiento. Cuatro semanas después de finalizar el trata -miento, las lesiones se trataron con cirugía de Mohs.25 La
curación preoperatoria con imiquimod fue de sólo 42% (33% si se consideran los pacientes que no completaron
el tratamiento). No hubo diferencias significativas entre
los grupos en cuanto a porcentaje de escisiones completas después de un estadio de Mohs, tamaño de las heridas posquirúrgicas y análisis de costos.
Imiquimod para el tratamiento de la enfermedad de Bowen
La duración del tratamiento es mayor que la del régimen
de 5-fluorouracilo y varía de 6 a 16 semanas. Los reportes
iniciales demuestran curación de 90%, pero hay pocos estudios bien diseñados. Por lo menos hay dos casos en los que se ha reportado enfermedad de Bowen invasivo después del tratamiento con imiquimod. Uno de éstos había respondido inicialmente al tratamiento.
El único estudio aleatorio, doble ciego y controlado se realizó en Inglaterra. Se trataron 31 pacientes con enfermedad de Bowen asignados al azar para recibir imi-quimod (15 pacientes) o placebo (16 pacientes) una vez al día durante 16 semanas.26 Hubo curación histológica en
10/15 pacientes tratados con imiquimod (67%), pero tres
pacientes con resolución de los cambios in situ continuaron con displasia, por lo que la curación completa de cambios histológicos se observó en sólo 47% de los casos.
Imiquimod para el tratamiento del lentigo maligno
Una revisión efectuada en 2006 identificó 15 estudios di -ferentes, con un total de 67 pacientes con lentigo maligno tratados con imiquimod.27 De éstos, 11 fueron reportes de
casos y cuatro estudios no controlados. La mayor parte de las lesiones (61/67, 91%) se localizaron en la cabeza y el cuello. Los esquemas de tratamiento fueron variables: aplicación desde dos veces por semana hasta diariamente, y duración desde ocho días hasta nueve meses. Se reportó curación histológica en 58/67 (88%) pacientes. Seis de 58 pacientes que respondieron al tratamiento continuaron con pigmentación residual y dos que no respondieron evolu-cionaron a lentigo maligno-melanoma. No se reportaron recurrencias, pero sólo 5/67 pacientes tuvieron seguimiento a un año y no se reportó ningún seguimiento a dos años.
Un estudio retrospectivo más reciente describió 40 pacientes con lentigo maligno, tratados con imiquimod cinco noches por semana durante tres meses.28 Los autores
reportaron curación clínica e histológica completa en 30/40 (75%) pacientes. Sin embargo, la curación real fue de sólo 50%, porque 10 pacientes que inicialmente no tuvieron
inflamación con imiquimod recibieron tratamiento con
tazaroteno en gel al 0.1%. No hubo recurrencias, pero el seguimiento fue sólo de 18 meses.
En otro estudio se reportaron siete pacientes consecuti-vos con lentigo maligno facial. Tres de éstos habían tenido recurrencia después de terminar otros tratamientos.29 Los
pacientes recibieron imiquimod cinco noches por semana durante 12 semanas. Las lesiones fueron delimitadas con luz de Wood y el imiquimod se aplicó en la lesión más un centímetro de margen. Los autores reportaron curación clínica e histológica en 6/7 (85%) pacientes y no se regis-traron recurrencias después de 19 meses de seguimiento.
DIsCusIóN
Imiquimod para el tratamiento del carcinoma basocelular
En pacientes con carcinoma basocelular superficial, la
el primer año postratamiento. Hay relación directa entre
el grado de inflamación y la respuesta terapéutica; la
efectividad se mantiene por lo menos durante dos años. La curación del carcinoma basocelular nodular es de 70% cuando se indica imiquimod en monoterapia, sobre todo en pacientes con tumores menores de 1 cm. Si el imiquimod se combina con raspado, la curación aumenta a más de 90%, aunque el seguimiento en pacientes tratados con esta combinación es muy limitado.
Imiquimod para el tratamiento de la enfermedad de Bowen
La información es muy limitada y proviene, generalmente, de reportes de casos y series muy pequeñas. En el único estudio aleatorio, controlado y doble ciego se observó curación de sólo 67%. La displasia celular continúa en al-gunos pacientes aún después de la buena respuesta clínica, lo que indica que las recurrencias pueden ser frecuentes.
Imiquimod para el tratamiento del lentigo maligno
El imiquimod tiene, definitivamente, efecto terapéutico en
el lentigo maligno. Sin embargo, es difícil establecer la función del tratamiento, porque hay muy pocos pacientes reportados, los estudios son metodológicamente débiles y el seguimiento es muy corto. Además, el tamaño y tipo de lesiones (primario, recurrente), y los esquemas y duración de los tratamientos son variables, por lo que no es posible
identificar los parámetros óptimos y reproducibles.
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