Artículo original
Efectividad de la bleomicina intralesional para el tratamiento de
pacientes con cicatrices queloides. Estudio comparativo con
dexametasona
Angélica Fernanda Rodas Espinoza,* Julio Enríquez M,** Daniel Alcalá P,*** María Luisa Peralta P****
RESUMEN
Antecedentes: las cicatrices queloides e hipertróficas representan una anomalía en la reparación de las heridas en individuos predis-puestos. Estas alteraciones se distinguen básicamente por una síntesis desmesurada de tejido conectivo en respuesta a traumatismos, intervenciones quirúrgicas, quemaduras e inflamación, aunque ocasionalmente pueden producirse de manera espontánea. La cicatrización queloide ocurre en 5 a 15% de las heridas y puede causar problemas funcionales y psicológicos. Las opciones de tratamiento no siempre son satisfactorias; incluyen: intervención quirúrgica, radioterapia, presoterapia, crioterapia, terapia con láser y esteroides intralesionales que hasta el momento se consideran el patrón de referencia. Se ha sugerido que la bleomicina es un medicamento más prometedor para el tratamiento de las cicatrices queloides que el corticoide intralesional.
Objetivo: determinar la eficacia e inocuidad de la bleomicina intralesional para el tratamiento de cicatrices queloides, en comparación con la dexametasona.
Pacientes y método: se hizo un ensayo clínico controlado, con asignación al azar, con 40 pacientes adultos con cicatrices queloides en cualquier localización, a quienes se les aplicaron por vía intralesional cinco dosis mensuales del medicamento asignado. La efectividad del tratamiento se evaluó con la escala de Vancouver modificada con respecto a la elevación.
Resultados: al comparar los dos tratamientos se observó que la bleomicina fue 11.3% superior a la dexametasona.
Palabras clave: cicatriz, queloide, escala de Vancouver, elevación, bleomicina, dexametasona. ABSTRACT
Background: Keloid and hypertrophic scars represent an impaired wound healing in predisposed individuals. These changes are basically characterized by excessive synthesis of connective tissue in response to trauma, surgery, burning and inflammation, although they can appear spontaneously. Keloid scar occurs in 5% to 15% of wounds and may cause functional and psychological problems. Treatment options are not always satisfactory; the include: surgery, radiotherapy, press-therapy, cryotherapy, laser-therapy and intralesional steroids, which are currently the gold-standard of treatment. Bleomycin has been suggested as a more promising drug for the treatment of keloid scars than intralesional steroid.
Objective: To compare the effectiveness of intralesional bleomycin against dexamethasone in the treatment of keloid scars.
Patients and method: We conducted a randomized controlled trial that included two groups of 20 patients each, with an age between 18 to 45 years old, who suffered keloids at any topography. We applied 5 intralesional monthly doses to each patient. Treatment effectiveness was evaluated with the scale of Vancouver and the modification of this respect to the elevation.
Results: Bleomycin showed a superiority of 11.3% compared with the use of dexamethasone.
Key words: scar, keloid, Vancouver scale, bleomycin, dexamethasone.
* Dermatóloga. ** Jefe de cirugía. *** Médico adscrito.
Centro Dermatológico Dr. Ladislao de la Pascua, México, DF. **** Maestra en Ciencias.
Correspondencia: Dra. Angélica Fernanda Rodas Espinoza, [email protected]
Recibido: diciembre, 2010. Aceptado: febrero, 2011.
Este artículo debe citarse como: Rodas-Espinoza AF, Enríquez MJ, Alcalá PD, Peralta PML. Efectividad de la bleomicina intralesional para el tratamiento de pacientes con cicatrices queloides. Estudio com-parativo con dexametasona. Dermatol Rev Mex 2011;55(3):119-126.
A
unque ya en los jeroglíficos egipcios se encuentran referencias a las cicatrices queloides, el término se atribuye a Alibert; quien a principios del siglo XIX describió la extensión de las cicatrices queloides en forma de garra de cangrejo.La cicatrización normal deja una cicatriz estéticamente aceptable y devuelve la integridad anátomo-funcional. La cicatrización patológica se subdivide en excesiva e insuficiente. En la cicatrización patológica excesiva existe una sobreproducción de tejido cicatricial (queloides, hi-pertróficas, contracturas). En la cicatrización patológica insuficiente hay déficit en la cicatrización (heridas crónicas e inestables). En la cicatrización inestética tiene lugar un proceso de cicatrización normal, pero por su ubicación, dirección o técnica de reparación no produce resultados cosméticos aceptables y requerirá tratamiento para mejo-rarla. Se han utilizado numerosas alternativas con distintos grados de éxito y recurrencias; la principal dificultad para evaluarlas es la falta, en la mayor parte de los estudios, de métodos estandarizados de aplicación y de medición de los resultados.
En el tratamiento farmacológico se han utilizado di-versos productos como el 5-fluorouracilo, bloqueadores de canales de calcio, imiquimod a 5%, ácido retinoico, vitamina E, allium cepae, heparina, alantoína, pirfenidio-na, colchicipirfenidio-na, tacrolimus a 0.1%, tamoxifeno e interferón (alfa, beta y gamma).
Se considera que el TGF-β es el factor de crecimiento
que más tiene que ver con la patogénesis de las cicatri-ces queloides. El TGF-β1 y el TGF-β2 promueven la
cicatrización excesiva, mientras que el TGF-3 induce cicatrización fisiológica. Las nuevas opciones terapéuticas apuntan hacia los agonistas de TGF-β3 y los antagonistas de TGF-β1 y TGF-β2.
La bleomicina es un antimitótico que degrada el ARN celular produciendo radicales libres, los cuales rompen el ADN, con la consecuente muerte celular. Es un agente antitumoral, antibacterial y antiviral derivado de Strep-tomyces verticillos; su actividad antitumoral radica en su capacidad de romper el ADN. El mecanismo de acción de la bleomicina es la transferencia de un electrón de hierro a una molécula de oxígeno, lo que crea un radical libre de oxígeno. En este proceso también se han implicado otros iones de metales, como cobalto, níquel, manganeso y co-bre; el radical libre causa daño oxidativo a la desoxirribosa del timidilato y otros nucleótidos, y posteriormente rompe la cadena del ADN.
La dosis intralesional usada generalmente en dermato-logía no excede los 5 mg en total. Los efectos indeseables de la bleomicina intralesional aparecen inmediatamente después de su aplicación, y son: eritema, edema,
do-lor, sensación urente, hiperpigmentación, formación de escaras (consideradas indicador de efectividad del tratamiento), atrofia ungueal, fenómeno de Raynaud, anafilaxia y eritema flagelado que afectan a una pro-porción muy pequeña de pacientes, especialmente cuando la aplicación es intravenosa.Su administración en cicatrices queloides, de acuerdo con varios estudios, es de 50 a 84%.
Los corticoesteroides intralesionales se usan en dermatología por su potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor.
El corticoesteroide más utilizado es la triamcinolona, a dosis de 40 a 80 mg (Kenacort-Kenalog). Se reco-mienda hacer una infiltración semanal dos a cinco veces seguidas y luego una infiltración mensual durante tres a seis meses, según la respuesta. Los efectos colaterales pueden ocurrir incluso en 60% de los casos, y suelen ser: atrofia cutánea, hipopigmentación, telangiectasias y úlceras.
La administración de dosis terapéuticas de dexa-metasona inyectable en los estadios tempranos de la cicatrización determina un efecto regresivo del proceso celular y en algunos casos puede evitar la fase tardía de fibrogénesis (cicatricial) inflamatoria. Las concen-traciones efectivas de dexametasona se inician 1.3 días después de su administración y perduran 14 días, como se ha corroborado mediante la determinación de cortisol plasmático. Asimismo, se reduce la eliminación urinaria de los 17-cetosteroides y de los 17-hidroxicorticoides hasta por 17 días, con un efecto detectable sobre éstos a partir del segundo día.
Las características farmacocinéticas de lenta disolu-ción, a partir del sitio de depósito intramuscular, ejercen una acción antiinflamatoria efectiva cuando se adminis-tra en una dosis única de 10 mg (equivalente a 8 mg de dexametasona base) hasta por 14 días. Puede repetirse la administración en lapsos de 14 a 21 días de acuerdo con las necesidades terapéuticas para mantener un efecto corticoesteroide continuo.
OBJETIVO
Determinar la eficacia e inocuidad de la bleomicina in-tralesional en el tratamiento de cicatrices queloides, en comparación con la dexametasona.
PACIENTES Y MÉTODO
Se llevó a cabo un ensayo clínico controlado con asig-nación al azar, con los siguientes criterios de inclusión: pacientes de sexo masculino o femenino, edad de 18 a 45 años, procedentes de la Ciudad de México, que hubieran acudido al Centro Dermatológico Pascua con diagnóstico de cicatriz queloide de cualquier localización, sin trata-miento seis meses previos al estudio, y que sus cifras de urea, creatinina y ácido úrico fueran normales.
Se excluyeron del estudio los pacientes con enfer-medades renales previas o actuales, con enferenfer-medades crónico-degenerativas de cualquier tipo, que no pudieran acudir –por ocupación o lugar de residencia– a las apli-caciones del medicamento, que tuvieran hipersensibilidad a alguno de los tratamientos y las mujeres embarazadas o en lactancia.
Los criterios para suspender el tratamiento fueron: hipersensibilidad a alguno de los componentes de los medicamentos, padecer enfermedad renal o embarazarse durante el estudio.
Previa firma de consentimiento bajo información, se administró al azar el medicamento.
En la primera consulta se recolectaron datos como: edad, sexo, evolución, profesión y tratamientos previos; se estableció la puntuación con la escala de Vancouver, la cual incluyó elevación, pigmentación, vascularidad y plegabilidad. A todos los pacientes se les administró el medicamento asignado de forma intralesional, con subse-cuentes aplicaciones al segundo, tercero, cuarto y quinto meses; al terminar se hizo una evaluación final.
Las variables cualitativas se describieron con pro-porciones, mientras que las variables cuantitativas con medidas de tendencia central y de dispersión. Para com-parar la eficacia de las variables de resultados se utilizó la t de student y laji al cuadrado.
RESULTADOS
Se incluyeron en el estudio 40 pacientes, de los cuales 45% eran mujeres. Los pacientes se asignaron a uno de dos grupos; a uno se le administró bleomicina intralesional y al otro, dexametasona. El grupo de pacientes tratados con dexametasona estuvo integrado por 12 mujeres y 8 hombres; en tanto que el de neomicina, por 10 hombres y 10 mujeres. Los límites de edad en el grupo de bleomicina fueron 18 y 45 años y en el de dexametasona, 18 y 43 años.
Las cicatrices predominaron en el tronco (60%); en el grupo de bleomicina no se trataron cicatrices en las extremidades superiores. El tiempo de evolución en 50% de los pacientes de ambos grupos fue de seis meses en promedio; en 75% de los pacientes del grupo de dexame-tasona fue de 7.75 meses y en el de bleomicina, de 6.75 meses (Cuadro 1).
Evaluación de las cicatrices
Al comparar la respuesta al final del tratamiento se observó una disminución de 9% en el grado de severidad con la dexametasona y de 31.2% con la bleomicina; el promedio de estas diferencias entre el inicio y el final no fue esta-dísticamente significativo (Cuadro 2).
Respuesta al tratamiento (entre grupos)
Cuando se comparó la evaluación entre los grupos al final del tratamiento, se notó una discreta superioridad en el grado de severidad de las cicatrices tratadas con la bleo-micina en relación con la dexametasona, aun cuando esta diferencia no fue estadísticamente significativa (Cuadro 3).
Cuadro 1. Características de los pacientes de ambos grupos de estudio
Características Dexametasona Bleomicina Estadístico Significado
Edad (Md, RI) 24 (12) 25.5 (10.5) t Stn 0.508 0.614
Sexo (n, %)
Masculino 8 (40%) 10 (50%) χ2 0.4 0.52
Femenino 12(60%) 10 (50%)
Tiempo de evolución (media ± desviación estándar) 5.13 ± 4.1 4.87 ± 3.4 t Stn 7.74 0.444
Figura 1. Paciente tratado con dexametasona antes (A) y después de cinco meses de tratamiento (B).
A B
A B
A B
Figura 2. Paciente tratado con dexametasona antes (A) y después de cinco meses de tratamiento (B).
Figura 4. Paciente tratado con bleomicina antes (A) y después de cinco meses de tratamiento (B).
Figura 5. Paciente tratado con bleomicina antes (A) y después de cinco meses de tratamiento (B).
Figura 6. Paciente tratado con bleomicina antes (A) y después de cinco meses de tratamiento (B).
A B
A B
Evaluación clínica
A los cinco meses se corroboró mejoría en 18 pacientes que recibieron bleomicina y sólo en nueve de los del grupo de dexametasona. Esta respuesta no fue mayor a 32%, aunque resultó estadísticamente significativa (Cuadro 4).
Elevación de las lesiones
Al final del tratamiento se realizó un análisis cuantita-tivo de la elevación de las lesiones para determinar los cambios que ocurrieron, y se encontró una diferencia de 11.3% superior con la bleomicina; con una diferencia no estadísticamente significativa (p = 0.076), Cuadro 5).
Evaluación de la elevación de la cicatriz
En todos los pacientes se observó disminución de la ci-catriz en diferentes grados, por lo que para el análisis de la efectividad del tratamiento se consideró que los que tuvieron una reducción menor a 20% no mejoraron.
Se notó mejoría en 18 casos (90%) a los que se les aplicó bleomicina y sólo en 15 (75%) que recibieron dexametasona. Estas proporciones no fueron significativas estadísticamente (Cuadro 6 y Figuras 1 a 6).
Cuadro 2. Evaluación de las cicatrices (valores basales)
Grado de severidad Dexametasona Bleomicina
Basal Quinto mes Basal Quinto mes
Elevación 51 42 67 46
Vascularidad 19 23 8 4
Plegabilidad 39 32 46 26
Pigmentación 35 34 36 32
Promedio 36 32.7 39.2 27
Diferencia 9% 31.2%
t de Student: con dexametasona: p = 0.680; con bleomicina: p = 0.446. Escala ordinal: 0: piel normal → 16: daño máximo de una cicatriz.
Cuadro 3. Respuesta al tratamiento después de cinco meses (entre grupos)
Dexametasona
n = 20 Bleomicinan = 20
Elevación 42 46
Pigmentación 34 32
Plegabilidad 32 26
Vascularidad 23 4
Promedio 10.92 9
t de Student: p = 0.569.
Cuadro 4. Evaluación clínica
Sin cambios Alivio Total
Dexametasona 11 9 20
Bleomicina 2 18 20
Total 13 27 40
χ2 9.23 (p = 0.06), RR = 5.5, IC
95% = 1.39-21.7.
DISCUSIÓN
Los dos grupos estudiados fueron similares en característi-cas sociodemográficaracterísti-cas. En cuanto a la escala de Vancouver, las cicatrices de los pacientes del grupo de bleomicina tuvieron más elevación que las del grupo de dexametaso-na. De acuerdo con la escala con la que se midieron las cicatrices queloides, ningún paciente se consideró curado, y sólo se utilizó el término de mejoría. La elevación de las cicatrices queloides tratadas con bleomicina disminu-yó en 47%, cifra similar a lo reportado por Coronado y Aggarwal (50 y 44%, respectivamente), pero muy baja en comparación con 73% del aplanamiento encontrado por Saray y Gülec, y 84% de regresión del estudio de España y colaboradores.
No existen estudios previos que comparen la eficacia de la bleomicina intralesional con la de los esteroides intralesionales. En este estudio, la diferencia en la ele-vación entre ambos grupos fue de 11.5%, la cual no es significativa clínica ni estadísticamente. En este sentido, debe considerarse que existe sesgo, porque el tamaño de muestra es pequeño para evaluar una diferencia estadísti-camente significativa.
evolución que afectan a adultos jóvenes que no han sido tratados previamente.
No hubo efectos adversos graves en el grupo de bleomici-na, y puede considerarse que su administración intralesional es efectiva y segura en este grupo de edad y en cicatrices no extensas. No se registraron recidivas en los grupos de tratamiento, aunque se requiere un seguimiento más pro-longado para aseverar que la bleomicina evita las recidivas. Es necesario realizar estudios con un tamaño de muestra más grande para valorar si existe una diferencia estadísti-camente significativa y evaluar las recidivas a largo plazo, así como su prescripción combinada o secuencial con otros tratamientos para eliminar las cicatrices queloides. Aunque en este estudio se propone un esquema terapéutico intrale-sional de cinco aplicaciones con una frecuencia mensual, es deseable que en el futuro se evalúen otros esquemas con mayor número de aplicaciones.
CONCLUSIONES
Los grupos estudiados fueron homogéneos en edad, sexo, tiempo de evolución y localización de las lesiones, lo cual permite la comparación sin sesgos.
Aunque las diferencias entre grupos no son estadísti-camente significativas, sí se observa disminución clínica en la elevación de las cicatrices queloides tratadas con bleomicina.
Se sugiere que se aumente el número de aplicaciones intralesionales de bleomicina, sin exceder la dosis máxima recomendada, ya que se comprobó que es segura y oca-siona efectos adversos mínimos, como eritema y dolor de leve a moderado en el sitio de aplicación, los cuales ceden al concluir la intervención.
Se considera que –si se usa de manera racional– la bleomicina es una alternativa terapéutica efectiva y segura para los pacientes con cicatrices queloides que buscan atención principalmente por motivos estéticos.
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Cuadro 5. Elevación de las lesiones
Dexametasona Bleomicina
Elevación Basal 2ª 3ª 4ª 5ª Basal 2ª 3ª 4ª 5ª
Promedio 5.59 5 4.5 4.03 3.77 8.15 7.24 6.08 5.435 4.565
Mínimo 1 1 0.9 0.8 0.8 3 2 1 1 0
Máximo 13 13 12 11 11 18 17 16 16 14
P25 2.075 2 1.8 1 1 4 3 3 3 2
P50 4.5 4 3.5 3 3 8 7 6 5 4.5
P75 9 8 6.25 6.25 6 10 9.25 7 6.25 5.25
Diferencia (final-inicio) con dexametasona: X = 32.6%; con bleomicina: X = 43.9%.
t de Student (muestras independientes) = -1.82 (p = 0.076).
Cuadro 6. Elevación de la cicatriz
Sin cambios Mejoría Total
Dexametasona 5 15 20
Bleomicina 2 18 20
Total 7 33 40
χ2 1.55 (p = 0.212), RR=2.5, IC
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