Caracterización de marcadores bíoquímicos
de remodelado miocárdico en distintos tipos
de cardiopatía
J. Diez',', J. Barba', J. Herreros'
Departamento de Cardiología y Cirugia Cardiovascular, Clhica Universitaria'. División de Fisiopalologia Cardiovascular, Facullad de Medicina2 Universidad de Navarra
RESUMEN: En las distintas cardiopatías, sea cual sea su origen, se producen una serie de alteraciones fenotípicas que configuran el llamado remodelado miocárdico y que pueden determinar la evolución hacia la insuficiencia cardíaca. La insuficiencia cardía- caes una de las principales causas de morbilidad y de mortalidad en el momento actual, especialmente entre la población anciana, por lo que en los próximos años conocerá un crecimiento que le conferirá carácter epidémico. Para su prevención y su control es preciso conocer en cada paciente las alteraciones fenotípicas que constituyen la base del remodelado de su mio- cardio. Hoy en día apenas se dispone de parámetros fiables para la detección no invasiva del remodelado miocárdico, por ello en el Departamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular de la Clínica Universitaria de Navarra se ha iniciado un estudio pilo- to para el desarrollo de patrones de diagnóstico bio- químico cardíaco y su aplicación a la prevención y el tratamiento individualizado de la insuficiencia cardía- ca. En este artículo se exponen brevemente los aspec- tos principales de dicho programa.
SUMMARY: Most types of cardiomyopathies evolving to heart failure exhibit a number of pathological fea- tures collectively named as myocardial remodeling. Heart failure is a leading cause of morbidity and mor- tality worldwide, namely in elderly people. It is thoght that the prevalence of heart failure will increase in the next years, thus reaching an epidemic magnitude. The prevention and management of heart failure requires the characterization of those phenotypic changes responsible for the remodeling of the myocardium in each patient. Nevertheless, the non-invasive assess- ment of myocardial remodeling remains yet undevel- oped. We, thus, have designed a research program
aimed to identify biochemical markers of myocardial remodeling that can be applied to the diagnosis, pre- vention and treatment of heart failure. This article will review in brief some aspects of the program.
Palabras clave
Apoptosis; Fibrosis; Hipertrofia; Remodelado tniocárdico.
Key words
Apoptosis; Iiibrosis; Hj~pertropliy; A~Iyocardial remodckng.
Correspondencia Dr. Javier Diez
División de Fisiopatología Cardiovascular Facultad de hilediciiia
C / Irutllarrea s/n
31080 Pamplona Tcl.: 948 425 600 Fas: 948 425 649 E-tnail: jadimar@unav.es
Introducción
Caracierliacl$ de marcadoios biaquimlcos de remodelado mlataroica en d'stlntos tipos de card.opat a J. Diez. J Baiba. J Herreros
, ' , ., , . i $ , I . I . I . j l.'
cardiovascular más costosa en USA (5) y, presnrni- que la apoptosis de los mismos o la fibrosis del inters- bletnente, en otros paises como España (6). ticio (15).
A
pesar de los enorines progresos efectuados El conocimiento de que el remodelado miocárdico duiante los últimos 50 años en los campos de la fisio- desempeña un papel crítico eti la c~~olución de las car- patología y la farmacología de la insuficiencia cardía- diopatias hacia la insuficiencia cardíaca ha dado lugar ca, eshidios recientemente publicados ponen de a la elaboración de los conceptos de cardioieparación tilanifiesta que todada existen importantes limitacio- y cardioprotección (16,17). La base de los mismos es nes cn el manejo diagnóstico y terapcútico de los que cl tratamiento de las cardiopatías ha de procurar pacientes que la presentan (7). Más aún, la prevención la reparación de las lesiones propias del remodelado de la insuficiencia cardíaca en los pacientes con una miocárdico, con el fin de proteger al corazón del cardiopatía dista de ser todo lo eficiente que debiera desarrollo de insuficieilcia cardíaca.(8). Por todo eUo, Braunwald y Rristow han propues- De todo lo anterior se desprende que es ncccsario to recientemente que la insuficiencia cardíaca se abor- disponer de métodos diagnósticos fiables para idcnti-
dc desde una perspectiva reno~~ada cuyo hilo conduc- ficar el rcmodeJado rniocárdico de manera iticruenta tos sea el de trasladar a la actividad clínica diaria las y eficiente, pues de ello dcpenderán tanto la preven- aplicaciones emanadas de los nuevos conocitnientos ción de la insuficiencia cardíaca, como la individuali- sobre las alteraciones molcculares-cclularestisulares zación de su tratamiento en aras de iuciementar su que subyacen al detcrioro de la función cardíaca en eficacia (Figura 2).
los pacientes con una miocardiopaáa (9). Precisa-
mente este será el contexto en el que se pretende inte- Aplicación clínica
grar el presente programa de investigación. La experiencia disponible sobre métodos no hva- sivos (distintos de la biopsia endomiocárdica) vilidos
Bases teóricas para identificar el remodelado mniocárdico en térmi-
La sobrecarga de presión debida a lupcrtensión nos rnoleculares-celulares&ulaies es muy escasa. Se arteria1 o a estenosis aórtica, la hipoxia secundaria a ha propuesto que algunos métodos de diagrióstico enfermedad coronaria, la disfunción del citoesq~ielcto por la imagen podrían seivir como aproximación de los cardioiniocitos en la miocardiopatía dilatada indirecta a la identificación de las alteraciones propias idiopática, la lesión inmunológica producida por una del remodelado miocárdico: Ecocardiografía modo infección *al o un rechazo y cualesquiera otras for- M (18) o resonancia magnética (19) para la hipertro-
tnas de daiio miocárdico generan u l a situación de .
-estrés hiomecánico. o sea hacen aue estén aumenta-
das las demandas de trabajo del phrénquima miocár- Figura 1
dico intacto (10). Como consecuencia del estrés bio- . .
1
lmecánico se producen diversas respuestas por parte de todas las células miodrdicas, cuyo resultado fmal son distintas alteraciones fenotipicas (hipertrofia y apoptosis de los cardiomiocitos y fibrosis del intersti- cio) que contiguran el llamado rcmodelado tniocárdi- co y que pueden determinar la evolución hacia la insuficiencia cardíaca (1 1-1 3) (Figura 1).
13s importante señalar que ante un mismo tipo de injuia, el miocardio de distiutos pacientes responde de mancra diferente, pudiendo predominar u1 tipo de alteración fenotipica sobre las otras, lo que s~igie- re que el sustrato genómico individual puede ser determinante de esa ciiveísidad (14). Ello también puede tencr su impacto clínico diferencial, pues teó- ricamente la hipertrofia de los cardiotniocitos puede ser mejor tolerada (en términos de función cardíaca)
Iniuria del miocardio (hipeflensión, hipoxio, oiror)
t
Aurnenlo de 10s demandar de frabaio
del miocordio = Esirés biamecdnico
t
Respueslar celulares
Caracietizaci6n de maitadoies bioq~imlcos de remodelado miotdrdica en disünlos ilpos de cardiopatia
J. D:EI, J. Barba, J. Herreros
' < . ' 8 , '
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$ 1 . , , :/ . ' ., , , , > ! ! .
.
Figura
2
fibrogtnicos sccretan al espacio intersticial elevadascantidades de moltculas prccui.soras del colágeno
Tiotoniiento Tratomiento fibriiar, como procolágeno tipo 1 (27). Dicho precur-
ernpirico
cidrica sor es convertido en la molécula Fuial formadora de
fibra, colágeno tipo 1, merced a la acción de protei- nasas específicas que lcdroliaan los péptidos tcrnlitia- les del precursor (28). Así, una carboxi-peptidasa específica Idroliza el péptido carboxi-terminal del procolágeno tipo 1 P I P ) (28). Interesantetnentc, por cada molécula de procolágeilo tipo 1 que se tratlsfor- rna en la molécula fibrosante colágcno tipo 1 aparece una molécula de PiP e11 la sangre (29).
El diagnóstico bioquímico del proceso de la insuficiencia Ii,n la ach~alidad ya se dispoile de información pre-
cardíaca y su tratamiento liminar sobre la utilidad de determinar la presencia y
la cuantía de esas molfculas en la sange como mar- cadores bioquvnicos de remodelado miocárdico. E n
de los cardiomiocitos es el resultado de la activación
Ancsiila T i (AnTJ) presente en el medio extracelular y Por ello, el objetivo primario del programa es el de
Caracterlzacion de marcadotes bioqLlmicos de remodelado mlocar(llco en aisl nlos tipos de cardiopalca
J. D:ez, J. Barba J. Herreros
<
trofia dc los cardiomiocitos. la AnV nasa la aoootosis 1 L
1
de los cardiomiocitos y el 1'11' para la fibrosis del intersticio miocáidico en pacietltes con distintas car- diopatías. Para ello se analizarán las relaciones exis- tentes entre las concentraciones cisculatites de dichas inoléculas )i los parámetsos liistológicos y de imagen que cuantificaii la intensidad de las lesiones y los pará- inetsos funcioiialcs cinc cuantificati el impacto de estas sobre la f ~ ~ n c i ó i i cardíaca.
Adcmis, el programa tiene corno objetivo sccuil- dario ex~aluar si la [J-MCP, la AnV y el PIP son de u & iidad erl la valoración de la respuesta al tratamiento el rniocardio de los pacietites. Para elio se a n a l i ~ a d n las relaciones cxistciites entre los cambios en las conceil- tracioiies cisc~ilailtes de dicllas substancias y las varia- ciones de los parámetros liistológicos, de irnagcn y fiincionales que se produzcan con el tsatamiento.
E l programa consta de tres proyectos: 1) cardio- patía hipertetisiva, 2) cardiopatía isqnfinica y 3) val- vulopatía aórtica y miocardiopatia dilatada idiopitica. Eil el programa se incluirári pacientes con estos cua- tto tipos distintos de cardiopatía
p
con distinto grado de htición cardíaca (desde la iiormaiidad, hasta la insuficiencia terminal, pasando por los 4 grados de uisuficieiicia cardíaca de la NYHA). Se excluisáti pacientes con enfermedades extracardíacas no rela- cionables con su cardiopatía.E n cada paciente se efectuarán los estudios detalla- dos en la 'Tabla l. Todos estos eshidios soti factibles actualmente tailto en el Departametito de Cardiología y Cirugía Cardiovascular y ottos Departainentos de la Clínica Uni~~crsitaria, como en la Divisióil de Fisiopatología Cardiovascular dc la Facultad de bLedicina.
Tnhln II
Por tratarse de un prograrna descripti.iro y de inter- vencióii, eil cada proyecto habri dos fases: la de inclusióti y la de tsatamiento. E l tsatamiento variará cn cada caso indi~~iclual, dcpendietido del tipo de car- diopatía subpceiite y de las características individua- les de la tnistna. N o obstante, coi1 el fín de agrupar a los pacientes eti protocolos homogétieos que permi- tan kn adecuado análisis estadístico se aplicarán las pautas terapeúticas derivadas de las guías tcrapcúticas del Departatnento de Cardiología y Cit~igía Cardio- ~ ~ a s c u l a r de la Clínica Universitaria de Navarra y en las que se itlcluj~cn tanto medidas farinacológicas, como quisúrgicas (Tabla 11).
Caiaclerizacibn de maicadoiesb OqJimicos de remodelado m ocardico en dist ntos i pos de cam.opaia J. 0182, J Barba, J Herreros
1
,
1 > 1 '1. Cowic hpíR, h,Iosterd A, Wood 10. Chicn IUI. Stress patliwa~s and 20. CiitUa hl, Paliotti K, Hcss DB, DA, Deckus J\V, Poolc-Xiilson 1>A, hcart failu1.e. Cell 1999; 98: 555-558. 'I'jahja E , Camlihell SE, Magrini F,
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