Relación antígeno prostático total libre para el diagnóstico de cáncer e hiperplasia de próstata en pacientes mayores de 40 años de edad que asistieron al laboratorio clínico médicos en el periodo febrero 2009-2010

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(1)

M U N D O D IG IT A L . / P A P E L E R ÍA M O D E R N A . B ol ív ar 14 --44 en tr e Lo ur de s y C at ac oc ha .T el f.: 2 58 8 27 4

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FEBR

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Marí

Bq. Z

La Universidad Católica de Loja

LA DE BIOQUIMICA Y FARMA

LA DE BIOQUIMICA Y FARMA

LA DE BIOQUIMICA Y FARMA

LA DE BIOQUIMICA Y FARMA

ANTÍGENO PROSTÁTICO TOTAL

ANTÍGENO PROSTÁTICO TOTAL

ANTÍGENO PROSTÁTICO TOTAL

ANTÍGENO PROSTÁTICO TOTAL

AGNÓSTICO DE CÁNCER E HIPER

AGNÓSTICO DE CÁNCER E HIPER

AGNÓSTICO DE CÁNCER E HIPER

AGNÓSTICO DE CÁNCER E HIPER

STATA EN PACIENTES MAYORES D

STATA EN PACIENTES MAYORES D

STATA EN PACIENTES MAYORES D

STATA EN PACIENTES MAYORES D

AÑOS DE EDAD QUE ASISTIERON

AÑOS DE EDAD QUE ASISTIERON

AÑOS DE EDAD QUE ASISTIERON

AÑOS DE EDAD QUE ASISTIERON

TORIO CLÍNICO MÉDICOS EN EL

TORIO CLÍNICO MÉDICOS EN EL

TORIO CLÍNICO MÉDICOS EN EL

TORIO CLÍNICO MÉDICOS EN EL

EBRERO 2009

FEBRERO 2009

FEBRERO 2009

FEBRERO 2009 –

– FEBRERO 2010”

FEBRERO 2010”

FEBRERO 2010”

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AUTORA:

AUTORA:

AUTORA:

AUTORA:

aría del Cisne Puglla Macas

TUTOR

TUTOR

TUTOR

TUTOR---- DIRECTOR:

DIRECTOR:

DIRECTOR:

DIRECTOR:

q. Zorayda Toledo Barrigas

LOJA

LOJA

LOJA

LOJA –

– ECUADOR

ECUADOR

ECUADOR

ECUADOR

2011

2011

2011

2011

Tesis previa a Título de Farmacéutica

MACIA

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AL Y LIBRE

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ERPLASIA

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ES DE

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ON

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L PERIODO

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L PERIODO

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(2)

CERTIFICACIÓN DE CESIÓN DE DERECHOS

Yo, María del Cisne Puglla Macas declaro conocer y aceptar la

disposición del artículo 67 del Estatuto Orgánico de la Universidad

Técnica Particular de Loja que en su parte pertinente textualmente dice

“Forman parte del patrimonio de la Universidad la propiedad intelectual

de investigadores, trabajos científicos o técnicos o tesis de grado que se

realicen a través, o con el apoyo financiero, académico o institucional

(operativo) de la Universidad”.

María Puglla Macas

Bq. Zorayda Toledo Barrigas

(3)

CERTIFICACIÓN DE REVISIÓN DE TUTOR

Bq.

Zorayda Toledo Barrigas

DIRECTORA DE TESIS

CERTIFICA:

Que ha supervisado el presente trabajo que se titula “RELACIÓN ANTÍGENO

PROSTÁTICO TOTAL Y LIBRE PARA EL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER E

HIPERPLASIA DE PRÓSTATA EN PACIENTES MAYORES DE 40 AÑOS DE EDAD

QUE ASISTIERON AL LABORATORIO CLÍNICO MÉDICOS EN EL PERIODO

FEBRERO 2009 – FEBRERO 2010”, el mismo que está de acuerdo con lo

establecido por la Escuela de Bioquímica y Farmacia de la Universidad Técnica

Particular de Loja, por consiguiente autorizo su presentación final para la evaluación

correspondiente

Loja, Abril 2011

Bq. Zorayda Toledo Barrigas

(4)

CERTIFICACIÓN DE AUTORÍA

Los conceptos, ideas y resultados vertidos en el desarrollo del presente trabajo de

investigación son absoluta responsabilidad de su autor.

(5)

AGRADECIMIENTO

Mis agradecimientos están arraigados inicialmente en Dios por darme las

fuerzas necesarias en los momentos en que más las necesité y

bendecirme con la posibilidad de caminar a su lado durante toda mi vida.

A la Escuela de Bioquímica y Farmacia, en especial a mis maestros que

con sus sabios conocimientos me formaron académica y personalmente

A mi Directora de Tesis, Bq. Zorayda Toledo por su generosidad al

brindarme la oportunidad de recurrir a su capacidad y experiencia científica

en un marco de confianza, afecto y amistad, fundamentales para la

concreción de esta investigación.

Al Laboratorio Clínico “Médicos” de manera especial al Dr. Romel Torres

por brindarme la oportunidad de realizar el proyecto de fin de carrera y

permitirme desarrollar mis aptitudes para enfrentarme a la vida profesional

y por su tutela y apoyo en la realización de la tesis.

A mi familia por todo el cariño y compresión brindados durante mi vida

universitaria, por todos los gratos momentos compartidos y por el apoyo

recibido en cada etapa de mi vida.

A mis compañeros de aula y al personal que labora en el Laboratorio

Clínico Médicos, por estar siempre dispuestos a compartir sus

(6)

DEDICATORIA:

El presente trabajo lo dedico a Dios, que me ha dado la

inspiración y sabiduría para llevar a cabo este proyecto, me ha

concedido la iluminación y fortaleza que me permiten día a día

alcanzar mis metas.

A las personas que más amo y admiro mis padres: Flavio y Lucía

por permitirme vivir, que con su esfuerzo y amor constante,

supieron forjar en mí una personalidad positiva, que me llevaron

a ser la persona y la profesional que hoy en día soy.

A mis hermanos por el apoyo incondicional, por su paciencia su

(7)

CONTENIDO

Página

CERTIFICACIÓN DE CESIÓN DE DERECHOS ii

CERTIFICACIÓN DE REVISIÓN DEL TUTOR iii

CERTIFICACIÓN DE AUTORIA iv

AGRADECIMIENTO v

DEDICATORIA vi

CONTENIDO vii

ARTÍCULO x

1. FIN DEL PROYECTO 1

1.1 PROPÓSITO DEL PROYECTO 1

1.2 COMPONENTES DEL PROYECTO 1

2. INTRODUCCIÓN 2

2.1 ANTECEDENTES 5

2.2 Anatomía y estructura de la Próstata 5

2.3 Fisiología de la glándula prostática 6

2.4 Patologías de la próstata: 7

2.4.1 Hiperplasia prostática benigna 7

2.4.2 Cáncer prostático 10

2.5 Antígeno prostático: Características bioquímicas y regulación

de su expresión 12

2.6 Síntesis del Antígeno Prostático 12

(8)

2.8 Consideraciones clínicas del valor del PSA: 15

2.8.1 Niveles del PSA según la edad 15 2.9 Factores que modifican la concentración sérica del PSA 17 2.9.1 Patología prostática 17

2.9.2 Manipulación de la próstata 18

3. MATERIALES Y MÉTODOS 3.1 Análisis de laboratorio 19

3.2 Criterios de inclusión 19

3.3 Toma de muestra 20

3.4 Cuantificación del Antígeno Prostático total (PSA total) 20

3.5 Cuantificación del Antígeno Prostático libre (PSA libre) 21

3.6 Análisis estadístico 21

3.7 Diagrama de ensayo 22

4. RESULTADOS Y ANÁLISIS 23

5. CONCLUSIONES 37

6. RECOMENDACIONES 38

7. BIBLIOGRAFÍA 39

(9)

ÍNDICE DE IMÁGENES

Figura 1. Anatomía de la glándula prostática descrito por McNeal 6

ÍNDICE DE TABLAS:

Tabla 1. Rangos de referencia de edad específicos (PSA- edad) 17

Tabla 2: Valores de referencia de PSA de pacientes con PSA normal 24

Tabla 3:Relación PSA libre/ total en pacientes con PSA total entre 4-10

ng/ml y valores mayores a 10 ng/ml. 29

Tabla 4: Sintomatología percibida según la encuesta realizada al paciente 34

ÍNDICE DE GRÁFICAS:

Gráfica 1:Distribución de los pacientes de acuerdo a la cuantificación

sérica de PSA total. 23

Gráfica 2: Correlación del valor de PSA total entre 4,1 -10,00 ng/ml y

mayor de 10 ng/ml de acuerdo al grupo etario. 25

Gráfica 3: Correlación del valor promedio de PSA libre con cada grupo

etario. 27

Gráfica 4: Relación del valor promedio de PSA total en pacientes con

diagnóstico de HBP y CaP 31

Gráfica 5: Relación del valor promedio PSA libre en pacientes con

diagnóstico de HBP y CaP 33

ÍNDICE DE FIGURAS

(10)

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! "

Abstract

Prostate cancer (CaP) is considered a health problem worldwide. To reduce the mortality rate was evaluated total PSA test (PSA) and its fractions, as a tumor marker for early detection of benign prostatic hyperplasia (HBP) and prostate cancer (CaP) in men aged 40 to 80 years using an ECLIA sandwich noncompetitive indirect. Of the 500 patients studied, 75% (376) had normal total PSA, zwhile 25% (124) revealed total PSA values between 4.01 to 10 ng / ml and> 10 ng / ml, was quantified free PSA and found the ratio free / total PSA, finding a total of 84 patients (68%) with possible diagnosis of HBP, whereas 40 patients (32%) CaP, ages more likely to develop prostate disease were 61 years Y70 35% with possible diagnosis of HBP, and 14% CaP possible diagnosis in patients 71 years Y80. On the other hand, the data shows that nocturia is a symptom of obstructive important because 78% of patients reported that prostate cancer. The quantification of PSA and its fractions, associated with clinical evaluation epidemiological represent appropriate tools to help early detection of prostate cancer and HBP.

Key words: prostatic hyperplasia. Prostate cancer, PSA test total, free PSA, free PSA ratio index / total.

1. Introduction:

The benign or malignant prostate disease as a whole represents the most common urological diseases in urology. (Garzotto 2005). Under current global statistics of prostate cancer is considered the second most common cause of deaths in men after lung cancer. (Perez 2007; Zavala 2007)

In 2008 there were 913,000 new cases of prostate cancer in the world. (Ferlay 2010) One in six men will be diagnosed with prostate cancer during their lifetime, but only one in 32 will die of this disease. (Granado 2006)

In Ecuador for the year 2009, the standardized incidence rate per 100 thousand inhabitants is 50.1%, reaching the post 32 of incidence of this disease according to the Latin American level, constituting the second cause of death in our country, in Loja city has increased dramatically, according to statistics maintained by SOLCA Cancer Institute in the southern incidence, the rate is 23.1% per 100 thousand inhabitants.(SOLCA 2009)

(11)

especially in asymptomatic patients. (Stamey and Caldwell 2004; Bahia, Ayala 2001)

Currently, there are reference values of PSA, with values below 4 ng/ml as normal, between 4-10 ng/ml as doubtful with an indication of biopsy and over 10ng/ml as cancer suspect.

Forms of free PSA and total PSA detectable in blood (Grosman and Grinspon 2004) have proved to be more sensitive in the malignant and benign disease, suggesting that in prostate cancer there is a increment of the total PSA (Balbo et al. 2007), the patients with cancer have lower numbers of free PSA than those with benign prostatic hyperplasia. (National Cancer Institute 2007; Catalona et al 2006)

So the relation between the free PSA / total PSA may vary and be a test for differentiating patients with borderline ranges, especially in clinical cases with PSA levels until 10 ng/ml in men over 40 years, (Canitano, et al 2007) if they have cancer or not, reducing the proportion of false positives and the number of biopsies performed, achieving differentiate patients with a lower percentage of 23% as patients with high risk for cancer and therefore of urgently needed of prostate biopsy to confirm the diagnosis. And the patients with the relation: free PSA / total PSA greater than 23% had a benign prostate disease avoiding the realization of biopsy. (Rasa and Garcia 2005)

The aim of this study was to evaluate the PSA and its fractions, as a tumor marker for early detection of HBP and CaP in men from 40 to 80 years old who presented to the “Medicos” Clinical Laboratory in the period of February 2009 - February 2010 requesting the performance of total PSA test to confirm

or exclude the diagnosis of prostate cancer or benign prostatic hyperplasia.

2. Methodology

To obtain the samples I selected patients from 40 to 80 years old who presented to Médicos Clinical Laboratory in the period of February 2009 - February 2010, requesting the realization of the PSA test to confirm or reject the diagnosis of prostate cancer or benign prostatic hyperplasia.

Inclusion criteria were: previous fasting, no alcohol consumption, sexual abstinence for 24 hours, to avoid a rectal examination and ultrasound trasrectal 8 days ago.

A total of 500 patients met the inclusion criteria: those who were determined in serum PSA, the value considered as a conventional cut to suspect prostatic neoplasia is 0.0-3.9 ng/ml, the values between 4,1 - 10 ng/ml is a gray zone; those patients whose total PSA levels were in the gray zone was performed the measure of the free serum fraction of prostate antigen (free PSA) and was recorded the relation free PSA / total (free/total PSA ). The method used for determining both total PSA and free PSA was the non-competitive indirect sandwich ECLIA.

(12)

3. Result

3.1. Distribution of according to total P

0-4ng/ml used as critica predict patients without prost from those who presented determined that 75% (n patients tested had a normal the 25% (n = 124) of the an population showed total PSA v higher values of the normal ran to say total PSA values which ar gray zone (4.01 to 10 ng/ml an than 10 ng /ml) (Figure 1)

Figure 1: Number of patients or absence of prostatic diseas

basis of the quantification

3.2. PSA reference values with normal PSA

The cutoff point for age gr 2.7 ng/ml in patients of 40-4 ng/ml in patients of 50 -5 ng/ml in patients of 60 -69 year ng /ml in patients of 70 - 80 y 1)

Table 1: PSA reference values of with normal PSA

Age group Pe rc e n ti le 2 ,5 % Pe rc e n ti le

40-49 0,25 2,7

50-59 0,54 3,4

60-69 0,30 3,6

70-80 0,60 3,8

patients PSA values

cal value to state disease ed it, it was

= 376) of al PSA, while the analyzed

A values in a range; that is ch are on the ml and greater

with presence ease on the

n of PSA

s of patients

ge group is 49 years; 3.4 59 years; 3.6 years and 3.8 0 years (Table

ues of patients A

3.3. Correlation of total age group

It was determined concentration of total PSA ng /ml in the first group o showed a 7% (n = 9), in the - 60 years showed a 21% third group of 61 - 70 t rises to 24% (n = 30); on the last group of 71 -10% (n = 13). In th concentration greater than 1 first group there was no i second group rises to 4% group significantly increased t the 71 - 80 years group dec slightly to 16%. (Figure 2)

Figure 2: Correlation of to between 4.1 -10.00 ng / m than 10 ng / ml according t

3,4 Average value relation to age group

Figure 3 shows the the 124 patients accordi four age groups and its r average value of free PSA; years group the average v ng/ml, being the lowest others, while in the 51 the value was 1.9 ng/m serum level was 3.2 ng/ml 61 - 70 years and 2.1 ng of 71 – 80 years.

Pe rc e n ti le e 9 ,5 % re fe re n c e v a lu e 7 0,25-2,7 4 0,54 -3,4

6 0,30-3,6 8 0,6-3,8

al PSA value and

ned that the SA of 4.1 -10.00

of 40 - 50 years the second of 51 % (n = 26), in the 0 the percentage

on the contrary in 80 years falls in the total PSA an 10ng/ml in the no impact, in the

4%, in the fourth eased to 18%, in group decreases 2)

f total PSA value / ml and greater ng to age group

of free PSA in

he distribution of ding to age into ts relation to the SA; in the 40 - 50 ge value was 1.8 st in relation to

(13)

Figure 3: Correlation of average value with each a

3.5 Index percentage free / to

Table 2 summarizes thes and shows that, taking as a lower value of 23%. It is fou (n = 40) patients, 68% (n = a higher percentage of according to the index of t free PSA / total the patients greater than 23% will be consi possible diagnosis of benign pr hyperplasia (HBP) and the than 23% as prostate cancer

AGE GRUOP

INDEX PSA fre < 23 %

CaP

f %

40 - 50 1 1 8

51 - 60 9 7 2

61 - 70 13 10 3

71 - 80 17 14 2

TOTAL 40 32 8

Table 2: Relation free /tota patients with PSA between

and values over 10 n

In the present investigat relating the serum free / total the age was established that i group 40 -50 years the 1% had prostate cancer, while affected by HBP; in the 5 group the 9% referred CaP HBP; in 61 - 70 years group t cases of CaP and 35% of last group of 71-80 year

free PSA age group.

/ total PSA

hese findings a parameter ound the 32% 84) was with of 23%, so

f the relation s with values considered a nign prostatic lower ones r (CaP).

ree / total > 23 %

HBP f % 8 7 21 17 35 28 20 16 84 68

otal PSA in n 4-10 ng/ ml

ng /ml.

tigation after otal PSA with hat in the age % of patients le 7% were 1 - 60 years

and the 21% up the 13% of f HBP; in the ears showed

percentages of 17 and cancer and hyperplasia These results show that age groups had more inc than prostate cancer, b that it is the definitive diagn prostatic diseases, since additional tests to confirm disease, such as: examination (TR), transre examination (ETR), transrectal biopsy (BTR).

3.6 Total PSA in pte. CaP

In Figure 4 shows the of total PSA in relation to with possible diagnosis of and prostate cancer ac index free / total PSA; a that the value of PSA was rising as age increa say, in 40 -50 years group i an average 4.76 ng /ml; years group reached a /ml; in patients 61 - 70 y ml, and the group that value was in the 71 - 80 y 13ng/ml; revealing in this patients with CaP has a than those with HBP.

Figure 4: Relation of av total PSA in patients with

3.7 Relation of free PS

CaP pte

Similarly, it was relat free PSA with the age of the hyperplasia (HBP) and pr

20 % in prostate sia, respectively. at patients in all ncidence of HBP but it cannot say diagnosis in both

e it is necessary irm or reject the

digital rectal srectal ultrasound

followed by ).

with HBP and

he average value to age of patients s of hyperplasia according to the and it was noted

in CaP patients eased: that is to oup it was gained

l; in the 51 - 60 value of 6.92 ng years, 8.14 ng / had the highest 0 years group with

his form that the higher PSA level

average value of th HBP and CaP

PSA in HBP and

lated the value of f the patients with prostate cancer

(14)

(CaP) possible diagnosis the index free / total PSA, and in the age group of 40 -higher value (2, 5 ng / ml) in pat HBP and a lower value (1.1 ng prostate cancer, the same happe other age groups, so in the years group a value of 2.88 ng/ CaP and 1.01 ng/ml for HBP years group 4.01 ng/ml in CaP ng / ml in HBP, in the last group years, 2.83 to 1.3 ng/ml for pa CaP and HBP, respectively. demonstrated that the values ar in patients diagnosed HBP tha with possible diagnosis of CaP of the population tested. (Figur

Figure 5: Relation of average f in patients with a diagnosis of

CaP

3.7. Prostate symptoms

Of the 124 patients with prostate disease and a the data provided in the survey frequently reported sympt nocturia (78%), reduced force stream with 76% of c mentioned they present urinate; 29% reported continu the lower back, hips or pelvis

according to nd was found

50 years a n patients with

1 ng / ml) for happened in the of 51-60

88 ng/ml for BP, in 61 - 70

CaP and 0.97 roup of 71-80 patients with y. Had been es are higher

than in those aP in all ages gure 5)

age free PSA s of HBP and

ts diagnosed according to vey, the most mptom was rce of urinary cases, 40% inability to inued pain in s

Prostate Sympto

Reduced force of urine s Dribbling at end of urinat Nocturia

Inability to urinate Continuous pain in the hips or pelvis

Other

Table 3: Symptoms p patient surve 4 Discussion

In this study it was observ the 500 patients tested sh values greater than 4ng/m of urgent needed the clin of this population regardin of prostatic disease.

The criteria taken into ac different group of patien who presented results bet ml and greater than 10 ng / done in order to be clear patients may have greater prostate cancer or be hyperplasia index taking f PSA.

For this reason it is ver carry out the quantifica PSA and free PSA, since differentiate a benign from this can be determined af /total PSA.

In making the quantification the biopsies are avoided, the free PSA increases possibilities of prostate ca free PSA makes up mor the total PSA, the pros unlikely. If free PSA is less probability of prostate ca higher and it is necessary biopsy. (Rasa and Garcia

As can be seen in Table 2

! ptom % stream 76 nation 60 78 40 lower back, 29 20

erceived by the rvey.

erved that 25% of showed total PSA g/ml, therefore is linical verification ding the presence

account was the ents divided into between 4-10 ng /

ng / ml, This was ar that groups of ater probability of benign prostatic g free PSA / total

very important to cation both total ce they help us to

rom a malignant, after relate free

ation of free PSA, d, because while es, will be less cancer. When the ore than 23% of ostate cancer is ess than 10%, the

cancer is much ary to carry out a

a 2005)

(15)

the index of the relation free PSA / total the 68% of patients with values greater than 23% were considered as a possible diagnosis of benign prostatic hyperplasia and 32% were with lower values than 23%, these cases were considered as prostate cancer.

Studies in the Institute SELADIS (Pelaez and Garcia 2007) in La Paz, Bolivia show an incidence of benign prostatic hyperplasia of the 68%, while the 32% had prostate cancer which is consistent with our results shows in this form that the two most frequently pathologies which affect the prostate are hyperplasia and prostate cancer.

.

The obtained results indicate that after 50 years old, the possibility of developing some form of prostate disease is higher, and the age group most likely to develop prostate disease is the 61-70 years old group with 35% with possible diagnosis of HBP; and 14 % diagnosed with possible prostate cancer in 71-80 years old group.

In consultation with the literature in a study in Bogota in 2007 on the comparison of total PSA, free and its relationships in the detection of prostate cancer mention that in patients with 50-59 years old, 10% referred prostate cancer, 25% hyperplasia; and in those between 60 - 69 years old the 15% prostate cancer and the 32% hyperplasia; in the 70-79 years the 17% 25% prostate cancer and hyperplasia and therefore our results are consistent with it, since there is much similarity with the results obtained in this investigation (Pelaez 2007)

From the data obtained from the relation of the average value of total PSA and free PSA as possible diagnosis in patients with prostate cancer and hyperplasia as seen in Figure 4 the patients with prostate cancer have a

more elevated level of total PSA than those with HBP, for otherwise the free PSA values in patients with prostate cancer are lower in patients with prostate hyperplasia, this can be seen in Figure 5

In a study in the Spanish hospital in 2008, revealed that patients with HBP had higher rates of free PSA than those with prostate cancer. (Alapont et al 2008.)

Our results are consistent with the reviewed literature and studies by Mc Cormack in a population of 280 individuals revealed that patients with HBP had a PSA <10ng /ml. However, free PSA was greater than 2.5ng/ml.

This could be due to the PSA in the blood travels a greater proportion attached to substances that serve as transport, leaving a small part of it circulating in free form (free PSA). The PSA in prostate cancer patients traveling predominantly bound to a protein, so that the free PSA found in the blood of these patients is lower. The determination of PSA levels is currently considered the best analysis for early detection of prostate cancer. (Gonzalez et al 2006)

After you have associated age with serum total PSA can see there is a direct relationship between age and total PSA values, this may be due to prostate volume increases over the years and thus will alter the gradually increases the histological architecture of the passage of PSA to the circulation. (Restrepo 2009; Blanes 2005)

(16)

define the medical diagnosis. (National Cancer Institute 2008) From a clinical standpoint, the most frequently reported symptom was nocturia (78%).

Several studies have evaluated the type and frequency of symptoms associated with prostatic disease. A study conducted in Spain among men older than 50 years of the general population, found an increase in nocturnal urinary frequency (59.7%), polaquiuria urinary frequency (43.3%) and the decrease in strength and size of the jet (36.5%) as the most frequently reported symptoms. (Rodriguez et al. 2004). The differences between these data and this study may be due to differences between the populations studied, patients who consult for the presence of symptoms in this study, compared to a general population sample. Data from various countries around the world including Scotland, France, USA and Japan, have confirmed that the most common symptoms in the general population are frequency, by the nocturnal urinary frequency, urgency, and post void dribbling (Carballido et al.2005)

The study indicates that the presence of symptoms are a warning to the existence of pathology at the level of the gland; but it is not represent determinant factors in the early diagnosis of prostate cancer and HBP. The quantification of PSA and its fractions, associated with the clinical-epidemiological test, represent appropriate tools to help early detection of prostate cancer and HBP, taking into account that these serological findings alone are not useful to detect asymptomatic cancers.

4. Conclusions

The total PSA is an important biochemical marker for predicting the presence of prostatic disease and therefore it was considered that 75% of the analyzed patients showed normal values of total PSA, and the 25% high levels of total PSA

There is a direct relationship between age and PSA concentration.

The free PSA (free PSA) achieves a better discrimination between benign prostatic hypertrophy and prostate cancer than total PSA (total PSA).

The measure index free / total PSA is useful for increasing the specificity of the total PSA measurement, especially in patients with total PSA concentrations between 4-10ng/ml and higher concentrations> 10ng/ml.

Taking into account the relation free / total PSA was possible to determine an incidence of 32.2% of patients with possible cancer diagnosis, while 67.7% present benign prostatic hyperplasia.

By grouping patients in age ranges decades, it was found that the group had the highest number of cases of hyperplasia was 61 to 70 years (28%) and 71 to 80 years (14%) with possible diagnosis prostate cancer.

The total PSA measurement and interpretation must be accompanied by clinical and laboratory examinations (digital rectal examination, transrectal ultrasound, biopsy, transrectal) increasing the predictive value of prostate diseases.

(17)

(symptoms) represent appropriate tools for early detection of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia.

Acknowledgements

I would like to thank Dr Romel Torres and all the staff working in the Clinical Laboratory Physicians, for their invaluable assistance and support in developing this research, the Bq. Zorayda Toledo for reviewing the text and her suggestions.

Referencias

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Carballido J, Rodríguez J, Llan J.2005.

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(19)

FIN DEL PROYECTO

Contribuir al campo médico para la prevención; tratamiento temprano y

oportuno de la patología prostática en personas con condiciones de riesgo

asociadas, logrando obtener un impacto directo sobre la calidad de vida de los

pacientes.

PROPÓSITO DEL PROYECTO

El propósito de esta presente investigación correlacionar factores de riesgo

como edad, antecedentes familiares, síntomas urológicos y la cuantificación

sanguínea del PSA total y libre en hombres mayores a 40 años con hallazgos

predictivos de patología prostática

COMPONENTES DEL PROYECTO

Los resultados que se aspira obtener para lograr el propósito de la presente

investigación son:

Incidencia del aumento del Antígeno Prostático Total (tPSA) en

pacientes de 40 a 80 años de edad.

Determinar la presencia de la patología prostática en función de la

cuantificación de antígeno prostático libre (PSA libre) a aquellos

pacientes cuyos valores de antígeno prostático total (PSA total) superen

los rangos de normalidad.

(20)

2. INTRODUCCIÓN

El cáncer de próstata se ha convertido en una patología muy estudiada en los últimos

años debido al incremento de la tasa de mortalidad y morbilidad en la población

masculina adulta. Según las actuales estadísticas mundiales es considerado como la

segunda causa más frecuente de decesos en el hombre después del cáncer de

pulmón. 1

En el año 2008 hubo 913.000 nuevos casos de cáncer de próstata en el mundo.2 Uno

de cada seis hombres será diagnosticado de cáncer de próstata durante toda su vida,

pero sólo uno de cada 32 morirá por esta enfermedad. 3

Las tasas de incidencia y mortalidad varían de país en país; según datos estadísticos

de la OMS en el año 2009 en Europa se estima que fueron diagnosticados 338. 000

nuevos casos.

En todos los países de América Latina la mortalidad por cáncer de próstata muestra un

aumento moderado; en Estados Unidos se diagnosticaron 218,900 nuevos casos de

cáncer de próstata. 4

En la mayor parte de América del Sur; el cáncer de próstata tiene mayor incidencia

así en Ecuador para el año 2009 la tasa de incidencia estandarizada por cada 100 mil

habitantes es de 50,1%; llegando a ocupar el puesto 32 de incidencia de esta

patología de acuerdo a la escala latinoamericana; constituyendo la segunda causa de

muerte en nuestro país en pacientes de sexo masculino, en la ciudad de Loja se ha

incrementado en forma notable; según las estadísticas que mantiene el Instituto

Oncológico de Solca en la región sur tasa de incidencia para el año 2010 es del 23,1%

por cada 100 mil habitantes.5

1

Pelaez y Garcia 2007 2

Ferlaya et al. 2010 3

Granado et al 2006 4

American Cancer Society (2010) 5

(21)

La patología prostática benigna o maligna representa en conjunto las patologías

urológicas más frecuentes en la consulta urológica; la hiperplasia es el tumor benigno

más frecuente observado a partir de los 50 años de edad y está íntimamente

relacionado con el cáncer de próstata. Se observa un ritmo de crecimiento prostático

de los 31 y hasta los 50 años de 1,6 g por año, entre los 50 a 75 años el volumen se

duplica cada 5 años, y posterior a esta edad, cada 10 años es por eso que los

hombres de mayor edad también corren el riesgo de presentar cáncer de próstata. 6

Estadísticamente se menciona que:

• Aproximadamente el 61% de la población reporta sintomatología prostática, a partir de los 55 años; 25% sufre de daños obstructivos a los 75 años, y el 50%

refiere disminución de la fuerza y calibre del chorro urinario.

• A los 60 años de edad un 50% de los varones presenta hallazgos

microscópicos de hiperplasia benigna prostática y se dice que el 90% lo sufre a

los 85 años. A los 80 años no menor del 60% de los hombres presentan

síntomas. 7

Las opciones terapéuticas efectivas para el cáncer de próstata avanzado son escasas,

de tal manera que esfuerzos intensivos para detectar cáncer en estadios más

tempranos pueden mejorar la sobrevida. 8

El diagnostico de casos de cáncer de próstata ha aumentado en los últimos años a

nivel mundial, sobre todo por el uso de la prueba del Antígeno Prostático Específico

(tPSA) la cual determina las concentraciones sanguíneas del total del antígeno que se

produce en la próstata; esta prueba ha contribuido a la detección temprana de cáncer

e hiperplasia prostática benigna, especialmente en pacientes asintomáticos.9

La mayor relevancia bioquímica de la determinación sanguínea del PSA es en el

diagnóstico y seguimiento clínico de pacientes tratados por cáncer de próstata y

detección de recidivas luego de la prostactectomía.

6

Vergara et al 2007. 7

Blanco y Carvajal 2006 8

Garzotto y Beer 2005.

"

(22)

Actualmente se han establecido valores de referencia del PSA, con valores menores

de 4 ng/dl como normales.10 El 26% de los hombres con niveles de PSA entre 4 y 10

ng/dl tienen cáncer de próstata, que correlaciona con la histología revelada por

biopsia. Un método para mejorar el valor diagnóstico de la determinación sérica de

PSA es medir su fracción libre, calculando el índice porcentual: PSA libre/ total x 100.

La relación PSA libre/ total permite la diferenciación entre un cáncer de una

Hiperplasia benigna de próstata, contribuyendo con esta determinación a un mejor

diagnóstico y a aumentar la sobrevida de los pacientes afectados.

Esta relación es mayor en Hiperplasia benigna de próstata que en cáncer y es el

mejor parámetro para discriminar entre cáncer e Hiperplasia benigna de próstata,

especialmente en los casos clínicos con valores de PSA hasta 10 ng/dl en hombres

mayores de 40 años. 11

Con los datos antes mencionados la finalidad de este trabajo es determinar en suero

de la relación Antígeno Prostático total y libre en el diagnóstico de cáncer e

hiperplasia benigna de próstata en varones mayores de 40 años.

10

Rasa y Garcia 2005 11

(23)

2.1 ANTECEDENTES

2.2 ANATOMÍA Y ESTRUCTURA DE LA PRÓSTATA

Anatómicamente la glándula prostática es el órgano masculino aquejado más a

menudo por tumores ya sean benignos o malignos. Está localizada en la cavidad

pélvica del hombre, detrás del pubis, delante del recto y debajo de la vejiga. Envuelve

y rodea el primer segmento de la uretra justo por debajo del cuello vesical.

La próstata, como glándula, está constituida por tejido adenomatoso y fibroso. El 30%

de su peso es fibro-muscular y el 70% son elementos glandulares que van a producir

el líquido prostático.

La glándula normal tiene el tamaño de una “nuez”. Normalmente la próstata en el

adulto pesa de 20 a 25 gramos, 12 lo que suele mantenerse estable hasta los 40 años,

edad en la que se produce una serie de cambios histológicos, la glándula crece y

bloquea la uretra o la vejiga, causando dificultad al orinar e interferencia en las

funciones sexuales que con el tiempo pueden dar lugar a hiperplasia benigna de

próstata (HBP).13 La próstata constituye parte del sistema urinario y reproductor,

relacionándose anatómicamente con otras estructuras como los conductos deferentes

y las vesículas seminales.

El modelo anatómico comúnmente aceptado en la actualidad descrito por McNeal,

(Fig. 1) considera 3 zonas glandulares en la próstata: periférica, central y de transición,

y una zona no glandular o estroma fibromuscular; las mismas que son asiento de

distintas patologías.

Considerando así a la zona periférica como el sitio donde se originan

aproximadamente un 60-70% de todos los carcinomas (CaP); la zona central es

relativamente resistente al desarrollo de patología aunque se cree que el 5-10% de

cáncer de próstata tienen su origen en ella; y la zona transicional es el asiento de la

Kumar et al 2008. 13

(24)

hiperplasia benigna de próstata (HBP) aunque en ella pueden originarse hasta un

10-20% de cáncer de próstata.

Figura 1. Anatomía de la glándula prostática descrito por McNeal

Estas características anatómicas propician que todos los cambios y procesos

patológicos tanto benignos como malignos que se produzcan en esta glándula

provoquen alteraciones más o menos notables en la micción.14

2.3 FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA PROSTÁTICA

La glándula prostática sirve de sostén a la base vesical, y tiene como función ayudar al

control urinario mediante la presión directa contra la parte de la uretra que rodea.13

La próstata secreta un líquido poco denso, lechoso, la misma que contienen iones

citrato, fosfatasa ácida y antígeno específico de la próstata (PSA), calcio y fosfato.

Estas sustancias proporcionan junto con el semen, nutrientes y un medio adecuado

para la supervivencia de los espermatozoides.16

Su función primaria es la licuefacción del coágulo seminal mediante la proteólisis de

las proteínas formadoras de gel principalmente semenogelinas I y II y fibronectina

(producidas por las vesículas seminales) en fragmentos más pequeños y solubles

liberando de esta forma los espermatozoides15 durante la fase de emisión de la

eyaculación, por contracción de la musculatura lisa. 16

Esta glándula produce y se afecta por múltiples hormonas, como la testosterona y la

dihidrotestosterona. La mayoría de los cánceres de próstata (CaP) tienen lugar en la

14

Moore y Dalley 2007 15

Sokoll y Chan 2004 16

(25)

periferia de la próstata, mientras que en la HPB la zona de transición es comúnmente

la más afectada. Aunque se ha reportado cáncer de próstata (CaP) en un 15% en la

zona de transición y en un 5% en la porción central.17

2.4 PATOLOGÍAS DE LA PRÓSTATA

Solo tres procesos patológicos afectan a la glándula prostática con lo son:

Prostatitis

Aumento nodular benigno o Hiperplasia prostática benigna.

Cáncer de próstata

De estas tres, hiperplasia prostática benigna y carcinoma prostático son los más

frecuentes, y se dan usualmente en la edad avanzada. Considerando a los procesos

inflamatorios de menor significado clínico.

2.4.1 HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HBP)

La hiperplasia o hipertrofia prostática benigna (HBP) es un fenómeno casi universal

en el anciano y se caracteriza por un aumento del tamaño de la glándula que

ocasiona grados variables de obstrucción en la evacuación de la vejiga. Constituye

la segunda causa de ingreso para intervención quirúrgica y la primera causa de

consulta en los servicios de urología.18

El desarrollo de esta patología involucra el crecimiento prostático en la zona que

rodea a la uretra proximal, denominada zona de transición. Un agrandamiento

permanente de la próstata conduce progresivamente a retención urinaria, disfunción

renal e infección.19

El desarrollo de la HBP comienza alrededor de la cuarta década de la vida con un

fenómeno focal de origen estromal. A partir de la quinta década se produce un

17

Guyton y Hall 2006. 18

Eaton 2003. 19

(26)

incremento global y rápido del volumen debido a un aumento de las células del

tejido fibromuscular y glandular, tanto en la zona periuretral como transicional. 20

A medida que progresa la HBP y van creciendo los nódulos, se desplaza el tejido

prostático normal, que queda reducido a una fina lámina. Este fenómeno ocurre en

fases:

Fase 1: se produce un aumento en el número de nódulos, inicialmente de naturaleza estromal y después glandular (a partir de los 40 años). 21

Fase 2: posteriormente se produce un gran crecimiento de estos nódulos (a partir de los 50 años). Desde el punto de vista histológico, la hiperplasia,

consistente en un aumento en el número de células: epiteliales, de músculo

liso y del tejido conectivo. La presencia de obstrucción debida al crecimiento

en la zona de transición genera una serie de alteraciones funcionales y

anatómicas a nivel vesical. 21

El aumento del volumen prostático es causado por hiperplasia celular y apoptósis

reducida.

Se ha demostrado la expresión de péptidos regulatorios del crecimiento prostático.

La acción paracrina o autocrina de los factores de crecimiento, también está

involucrada en el desarrollo de la HBP.22

Muchos autores sugieren que una edad superior a 50 años y la presencia de

hormonas androgénicas producidas por los testículos juegan un papel importante

en la génesis de HBP, así como la existencia en la célula prostática de 5-Y

-reductasa, enzima que transforma la testosterona en dihidrotestosterona (DHT),

metabolito activo; siendo responsable en buena medida del crecimiento fisiológico y

patológico de la glándula.15

A partir de los 40 años los testículos tienden a secretar menor cantidad de

testosterona. Esta disminución en la cantidad de la hormona masculina circulante

estimula la producción de factores de crecimiento celular a nivel prostático

20

Algaba et al 2004. 21

González et al 2005. 22

(27)

"

originando el progresivo aumento del tamaño de la glándula. Otro factor implicado

es el aumento de los niveles intraprostáticos del factor de crecimiento similares a la

insulina I (IGF-l) 23

Aunque la HBP histológicamente puede aparecer en varones de 40 años,

clínicamente se suele manifestar a partir de los 60 años. Por esto algunos autores

consideran la edad como un factor importante en la génesis de la enfermedad. Con

el envejecimiento se produce una serie de cambios morfológicos a nivel de la zona

cervical de la vejiga en su unión con la uretra y la próstata, pudiendo comprimir ésta

a partir del lóbulo medio, elevando la zona cervical, variando su eje y favoreciendo

la obstrucción.24

La sintomatología temprana puede ser mínima porque la hiperplasia compensadora

de la musculatura detrusora de la vejiga puede compensar la resistencia

aumentada al paso de la orina.25

Los síntomas se han divido en síntomas obstructivos y síntomas irritativos.

Conforme aumenta la obstrucción:

Disminuye el calibre y la fuerza del chorro de orina.

Dificultad para iniciar la micción.

Goteo después de la micción.

Sensación de no haber terminado de orinar y a veces, sobreviene retención urinaria.

Estos síntomas pueden ser característicos de obstrucción del tracto de salida o bien

indicar una alteración de la contractilidad del músculo detrusor.26

Los síntomas de obstrucción deben distinguirse de los producidos por la irritación,

que ocurren en la fase de llenado de la vejiga e incluyen:

Disuria

Nicturia

Urgencia miccional.

23

Mattson 2007. 24

Kumar et al 2008 25

Blanco y Carvajal 2006 26

(28)

Incontinencia por urgencia miccional y disuria 27

Diagnóstico: La evaluación inicial de los hombres con probable HPB incluye:

Tacto rectal: se emplea para examinar la superficie externa de la próstata

Análisis de orina: permite detectar bacterias, glóbulos blancos o hematuria

microscópica en presencia de infección e inflamación

Evaluación del nivel sérico de la creatitina: se emplea para calcular el índice

de filtración glomerular y la función renal.

La evaluación del nivel de PSA se utiliza como control de seguimiento de

pacientes con HPB pero no es específico como el fin de detectar un posible

cáncer de próstata. 28

Algunas otras pruebas recomendadas por los urólogos incluyen la cistoscopia,

mediciones del flujo urinario, ultrasonido, imágenes radiológicas y biopsia

Es probable que la existencia de síntomas miccionales obstructivos y/o irritativos

derivados de una HBP, conlleve una mayor vigilancia urológica y, por lo tanto, se

diagnostiquen más cánceres prostáticos.

2.4.2 CÁNCER DE PRÓSTATA (CaP)

Es el cáncer de próstata también es edad-dependiente. La prevalencia del cáncer

prostático aumenta con .la edad; menos del 1% de casos de cáncer de próstata se

diagnostica en hombres con menos de 40 años, sin embargo entre el 30 y 40% de

los hombres entre 50 y 70 años y el 70% se diagnostican en hombres mayores de

70 años. 23

La incidencia es variable en los distintos países, pero según una estimación

realizada por la Asociación Española de Urología, un millón y medio de hombres

27

Burgos y Chicharro 2006 28

(29)

con edades comprendida entre 50 y 75 años constituyen un grupo de riesgo.29

La incidencia de parece ser elevada cuando existen antecedentes familiares, se ha

calculado que los hombres con un familiar de primer grado y segundo grado

afectado tienen un riesgo ocho veces mayor.30

La etiología del cáncer de próstata es desconocida. Sin embargo, sobre la base de

diversos estudios epidemiológicos, se ha sugerido la existencia de posibles agentes

caudales de esta neoplasia por ejemplo: antecedentes familiares de cáncer

prostático, edad avanzada; factores genéticos.31

EDAD: es un factor importante en la aparición de tumores prostático. Como ya se mencionó previamente la prevalencia del cáncer prostático aumenta con la

edad de forma rápida que en cualquier otro tipo de cáncer.32

HORMONAS: En términos de influencias hormonales, se considera que los andrógenos cumplen una función en la patogenia del cáncer de próstata. El

mecanismo por el cual los andrógenos favorecen el desarrollo del CaP parece

encontrarse en la capacidad anabolizante, promoviendo la proliferación celular

e inhibiendo la apoptosis. Otro factor hormonal que se ha implicado en el

cáncer de próstata es el nivel aumentado de IGF-l que actúan promoviendo la

actividad mitogéna de las células epiteliales prostáticas.27

El cáncer de próstata se origina en el 70% de los casos en la zona periférica, entre

el 15-20% en la zona transicional y entre el 5 y 10% en la zona central.33

Debido a su localización el CaP solo produce síntomas miccionales en las etapas

tardías de la patología, lo cual implica que ya se haya generado metástasis 34 Estos

cambios incluyen tenesmo vesical, polaqiuria, nocturia, intermitencia, disuria,

hematuria. La metástasis ósea suele asociarse con dolor lumbar.35

29

Zapata et al. 2004. 30

Pelaez y Garcia 2007. 31

Vergara y Bautista 2007. 32

Valenzuela et al 2006. 33

Vera et al 2003. 34

Geneser 2006. 35

(30)

Estudios de detección: las pruebas disponibles en la actualidad son el tacto rectal,

la medición del nivel de PSA y la ecografía transrectal.

2.5 ANTÍGENO PROSTÁTICO (PSA)

Características bioquímicas y regulación de la expresión:

La molécula del PSA (Antígeno Prostático Específico) conocido como hK3 o

calicreína humana 3 es una glicoproteína de cadena única compuesta por 237

aminoácidos (aa). 36 Su peso molecular es de 28.430 daltons; formada por un 93%

de aminoácidos y un 7% de carbohidratos. 34

El gen que codifica el PSA se localiza en el brazo largo del cromosoma 19 y tiene un

tamaño aproximado de 6 kilobases (kb), estando formado por 4 intrones y 5 exones.

Este gen se ha denominado KLK3. El PSA es miembro de la familia de la calicreína

humana tisular, localizada en el cromosoma 19q13.4 37

La transcripción del gen de PSA está regulada positivamente por el receptor de

andrógenos (AR). La testosterona sérica, principal andrógeno circulante, ingresa a la

célula prostática convirtiéndose en dihidrotestosterona por acción de la

5-alfa-reductasa y regula la función celular de las células prostáticas. Esta hormona forma

un complejo con el receptor de andrógenos (ARE), que uniéndose a secuencias

específicas del ADN, modula la expresión del gen de PSA.30

2.6 SÍNTESIS DE ANTÍGENO PROSTÁTICO

El PSA es sintetizado en el epitelio ductal y acinos prostáticos en forma de

propéptido.38 Se encuentra en tejido prostático normal, hiperplásico, tumoral y

metastásico de la próstata. El PSA es segregado hacia la luz de los conductos

prostáticos mediante exocitosis y se convierte en un componente del plasma seminal,

alcanzando el torrente sanguíneo tras su difusión desde las células luminales a través

de la membrana basal epitelial y del estroma prostático. 39

36

Alapont et al. 2008 37

Balk, et al 2003. 38

Pereda et al 2004. 39

(31)

El PSA, que es segregado en la luz de la próstata, se introduce en el fluido seminal

cuando éste atraviesa la glándula prostática. El PSA actúa produciendo la licuefacción

del coágulo seminal mediante proteólisis de las proteínas formadoras de gel

(principalmente semenogelinas I y II y fibronectina) en fragmentos más pequeños y

solubles, liberando de esta forma los espermatozoides.

La biosíntesis se inicia a partir de una forma no activa denominada prepro-PSA con

una secuencia en su inicio de 17 aa (aminoácidos), que en el interior celular se cliva a

una proteína precursora inactiva de 244 aa pro-PSA zimógeno, éste pasa al lumen

donde se transforma en PSA activo por acción de la kalicreína hK2 ya que se produce

un corte de 7 aa en el extremo N-terminal de la molécula de proPSA genera la enzima

activa. 40

Dicha forma activa actúa en el fluido seminal y puede ir a circulación donde se une a

las proteínas inhibidoras o por proteólisis dentro del lumen se inactiva pasando a

circulación como PSA libre (PsaL)

La molécula de PSA al ser liberada al torrente sanguíneo, puede ser encontrada en

dos formas moleculares:

• En su forma libre (PSAl) de 30kd que representa el 10-30% del PSA es enzimáticamente inactivo y detectable por inmunoanálisis.

Unido a proteínas inhibidoras: es la forma enzimática activa y sus principales subtipos son:

PSA- U-1 antiquimotripsina: representa del 70 a 90% del PSA

detectable en el suero, de 90 kd que se une a ésta en su sitio activo;

es detectable por inmunoranálisis.

PSA - U- 2 macroglobulina: de 800 Kd que encapsula toda la molécula

de PSA, inactivándola; por lo que su concentración sérica es

desconocida e indetectable por inmunoanálisis. 19

40

(32)

PSA- U-1 antitripsina: Con antitripsina: Concentración sérica

desconocida e indetectable por inmunoanálisis 41

A pesar de las suposiciones iniciales en el sentido de que el PSA era un antígeno con

especificidad tisular y especificidad de sexo, los métodos inmunohistoquímicos y de

inmunoensayo han permitido detectar la presencia de PSA en diversos tejidos y

estructuras de la mujer y el hombre como las glándulas periuretrales, las glándulas

anales; además se producen pequeñas cantidades en mama, ovario, endometrio,

líquido amniótico, leche y fluidos mamarios. 11

El PSA alcanza su mayor concentración en el compartimento seminal o luz de la

glándula (3 ng/ml) principalmente en forma libre donde la proteasa ejerce su acción

primaria, seguida en concentración por el interior de la glándula donde alcanza

valores de 1 mg/ml y finalmente por el compartimento vascular donde apenas alcanza

concentraciones de 0-4 ng/ ml, cumpliendo sin embargo una función como potencial

marcador tumoral al aumentar sus valores indicando que una mayor concentración

pasa a través de la membrana basal rota hacia el compartimento vascular. 42

Para realizar la medición de la concentración de PSA se utiliza una inmunorreacción

mediante el uso de anticuerpos mono y policlonales, añadiendo al suero a probar un

anticuerpo específico (sólo reconoce esta proteasa) el cual se fija a las moléculas de

PSA reconocidas, siendo el resto del suero eliminado por un lavado. Posteriormente

se aplica un marcador radioactivo o enzimático para medir la cantidad de este

anticuerpo que se ha fijado, lo que representa la cantidad de PSA que existe en el

suero testeado.

2.7 FORMAS MOLECULARES DEL ANTÍGENO PROSTÁTICO (PSA):

Al saber que el PSA circula en la sangre de dos formas, una molecular unida a

proteínas y otra libre, ha impulsado el interés por desarrollar técnicas que permitan

detectarlas y relacionarlas con la capacidad de detectar cáncer de próstata. Es así

como se ha logrado demostrar que los pacientes con cáncer presentan niveles más

41

Mikolajczyk et al.2004. 42

(33)

elevados de la fracción de PSA unido a proteínas, con disminución relativa del PSA

libre.43

Un método para mejorar el valor diagnóstico de la determinación sérica de PSA es

medir su fracción libre, y de este modo tras relacionarlos se puede calcular el índice

porcentual (I): PSA libre / total x 100 mejorando la eficacia diagnóstica para las

patologías prostáticas. Desde 1990 se han desarrollado estudios que indican que el

índice porcentual PSA libre/ total es mayor a 0.23 o 23% en hiperplasia prostática

benigna (HPB) que en cáncer de próstata (CaP) y es el mejor parámetro para

discriminar entre CaP y HPB, especialmente en los casos clínicos con valores de PSA

entre 4 y 10 ng/ml en hombres mayores de 40 años con una sensibilidad de 71% y

especificidad de 95%. 11

2.8 CONSIDERACIONES CLÍNICAS DEL VALOR DEL ANTÍGENO PROSTÁTICO

Las investigaciones pretenden determinar un aumento en la capacidad del PSA para

distinguir entre hiperplasia prostática benigna (HPB) y cáncer prostático (CaP). Así, se

ha relacionado su valor con distintas situaciones clínicas, para permitir un diagnóstico

con mayor sensibilidad y especificidad, con la sola determinación del valor del PSA. 44

Así tenemos:

2.8.1 Niveles del Antígeno Prostático según la edad:

El aumento del valor del PSA tiene directa relación con la edad, dado que a mayor

edad mayor volumen de la glándula, que por sí solo modifica su estructura. De esta

forma al relacionar el valor del PSA con la edad del paciente se tiene una valoración

más exacta del antígeno. 45

Ya se ha mencionado que la próstata incrementa su volumen a través de los años

(con mayor velocidad en edades avanzadas) y de esta forma se va alterando su

arquitectura histológica, con incremento gradual del paso de PSA a la circulación

(0.2 ng/ml por cada gramo de adenoma), por lo tanto debe considerarse que

niveles aumentados de PSA en paciente de edad avanzada no solo indica

43

Filella et al.2003 44

Zuñiga et al 2004. 45

(34)

crecimiento prostático, sino puede deberse a patologías de la glándula, como

prostatitis crónica subclínica, infarto prostático, neoplasia prostática o pérdida de los

mecanismos de barrera que impiden el paso libre del PSA a la circulación. 46

De esta forma, se sugiere considerar la edad del paciente antes que el valor de

corte de 4 ng/ml, pues así en pacientes jóvenes se puede sospechar lesiones

neoplásicas precozmente y en pacientes mayores se evitaría realizar estudios

innecesarios. Por esto, en grupos con sospecha clínica (tacto rectal alterado o

factores de riesgo) debe considerarse la relación edad/ PSA como apoyo ante la

sospecha de patología tumoral maligna. 47

Diferentes estudios han establecido diferentes valores de PSA para cada grupo de

edad (Tabla 1). La finalidad es mejorar la sensibilidad en el diagnóstico de CaP en

sujetos menores de 60 años y la especificidad en los mayores. 48

Sin embargo, y como podemos apreciar en la Tabla 1 existe una gran variabilidad

en los puntos de corte de PSA para cada grupo de edad. Además, el aumento de

la especificidad que proporciona el PSA-edad en los sujetos mayores de 60 años

conlleva una pérdida en el diagnóstico de un 20-30% de CaP.

En la mayoría de los laboratorios una concentración sérica de 0,10 y 4.0 ng/ dl se

considera como valor límite entre la normalidad y la anormalidad; el aumento

progresivo de los valores del PSA por encima de este rango constituye un factor

predictivo que ha posibilitado el diagnóstico precoz de la enfermedad cuando la

misma está confinada a la glándula. 49

El PSA es específico de órgano pero no es específico de cáncer. Aunque las

concentraciones séricas de PSA se hallan elevadas en menor cuantía en la

hiperplasia benigna, en comparación con el cáncer hay una superposición

considerable.

Derivadas determinaciones de las concentraciones séricas del PSA en un gran

grupo de hombres de diversas edades sin cáncer de próstata, las gamas de

46

Blanes M, Vázquez G, 2005. 47

Inzunza et al 2004. 48

Argente y Alvarez 2008. 49

(35)

referencia superiores específicas por edades recomendadas por Oesterling et al.

para el PSA sérico son:

REFERENCIA OESTERLING

Edad 40-49 50-59 60-69 70-79

PSA (ng/ml)

2,5 3,5 4,5 6,5

Tabla 1. Rangos de referencia de edad específicos (PSA- edad)

2.9 FACTORES QUE MODIFICAN LA CONCENTRACIÓN SÉRICA DEL PSA

Los valores séricos del PSA se ven aumentados en cuadros que modifican la

arquitectura prostática normal, debido a una difusión del antígeno dentro del tejido

prostático pasando luego a la circulación. Es así como puede verse alterado en

cuadros patológicos y en la manipulación de la glándula, no siendo su aumento

indicador estricto de un mayor volumen de la próstata.

2.9.1 Patología prostática

Al considerar las causas que con más frecuencia producen una elevación de los

niveles séricos de PSA, vemos que no sólo es un indicador de la presencia de

enfermedades malignas, pues entre un 21% y un 86% de los hombres con hiperplasia

prostática tienen valores elevados.

De esta forma las tres causas más comunes de alza son: prostatitis, hiperplasia

benigna y cáncer prostático. Es importante tener en cuenta esta consideración, ya que

comúnmente se cae en el error de relacionar valores elevados con cáncer prostático.

Al medir las concentraciones de PSA, debe tenerse en cuenta la indemnidad de la

glándula previa a la medición, pues como se ha señalado, la manipulación (alteración

de la arquitectura) eleva su valor debiendo medirse antes de realizar el tacto rectal. 50

A continuación se señalan distintas situaciones en la práctica urológica en las que se

elevan los niveles de PSA.

50

(36)

2.9.2 Manipulación de la próstata

Biopsia prostática: eleva el valor en un promedio de 7.9 ng/ml, volviendo este

valor al nivel basal en cerca de 2 semanas (pudiendo encontrarse elevado por

esta razón hasta 4 semanas) 51

Resección transuretral (RTU), produce una elevación promedio de 5.9 ng/ml

volviendo a su nivel basal en aproximadamente 17 días.

Tacto rectal: produce elevación en aproximadamente 0.4ng/ml

Masaje prostático y ecotomografía transrectal: elevan el antígeno prostático

sérico en forma significativa en un 15% y en un 11% respectivamente.52

Actividad sexual: influye en los niveles séricos del PSA; está demostrado que

su valor aumenta sustancialmente hasta un día después de una eyaculación.

Por el contrario, los niveles de PSA pueden disminuir en otras situaciones, entre ellas

las terapias que modifican los niveles de testosterona, radioterapia prostática o uso de

inhibidores de Y-reductasa como finasteride. 53

Los estudios realizados para evaluar la sensibilidad del PSA en la detección de cáncer

de próstata, indican que el antígeno en su rol de marcador tumoral presenta una

especificidad para órgano de origen de 98%, una sensibilidad para CaP, entre el 57%

a 79% y una especificidad para CaP de entre 59% y 68%.54

51

Yuan et al. 2005 52

Crawford, et al. 2004. 53

Tchetgen et al. 2001. 54

(37)

"

3. MATERIALES Y MÉTODOS

El cáncer de próstata es el segundo tumor maligno más frecuente en hombres del

cantón Loja, con 178 casos, que representan el 14, 2% del total de la población

masculina adulta y debido a las graves complicaciones que conlleva la falta de control

de esta patología fueron razones para el desarrollo del presente trabajo de

investigación el mismo que consistió en la valoración de 500 pacientes con una edad

comprendida entre 40 a 80 años de edad que acudieron al Laboratorio Clínico

Médicos en el período comprendido de Febrero 2009 - Febrero 2010, solicitando la

realización de la prueba de PSA total para confirmar o descartar el diagnóstico de

cáncer de próstata o hiperplasia benigna de próstata.

3.1 ANÁLISIS DE LABORATORIO

La prueba de laboratorio como la determinación de Antígeno Prostático (PSA) es

útil en el diagnóstico precoz de cáncer de próstata y en el control de la eficacia del

tratamiento.

El porcentaje de PSA libre ayuda a mejora el valor diagnóstico de la determinación

sérica de PSA total y es importante en la diferenciación entre cáncer de próstata

de otras condiciones prostática benignas. De modo que el medir la relación del

PSA libre / PSA total parece ser de particular interés en eliminar biopsias

innecesarias en hombres con niveles de PSA entre 4 y 10.

Contribuyendo con esta determinación a un mejor diagnóstico y a aumentar la

sobrevida de los pacientes afectados.

3.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Para la realizar del examen los pacientes fueron incluidos en forma consecutiva

cuya edad este comprendida entre los 40 a 80 años a partir de una consulta

Figure

Figure 2: Correlation of tobetween 4.1 -10.00 ng / mthan 10 ng / ml according tf total PSA value / ml and greater ng to age group

Figure 2:

Correlation of tobetween 4.1 -10.00 ng / mthan 10 ng / ml according tf total PSA value / ml and greater ng to age group p.12
Table 1: PSA reference values ofwith normal PSAues of patients A

Table 1:

PSA reference values ofwith normal PSAues of patients A p.12
Figure 1: Number of patientsor absence of prostatic diseasbasis of the quantificationwith presence ease on the n of PSA

Figure 1:

Number of patientsor absence of prostatic diseasbasis of the quantificationwith presence ease on the n of PSA p.12
Figure 3: Correlation of

Figure 3:

Correlation of p.13
Figure 4: Relation of avaverage value of total PSA in patients withth HBP and CaP

Figure 4:

Relation of avaverage value of total PSA in patients withth HBP and CaP p.13
Table 2:   Relation free /totaotal PSA in

Table 2:

Relation free /totaotal PSA in p.13
Table 3: Symptoms p

Table 3:

Symptoms p p.14
Figure 5: Relation of average fin patients with a diagnosis ofCaP age free PSA s of HBP and

Figure 5:

Relation of average fin patients with a diagnosis ofCaP age free PSA s of HBP and p.14
Figura 1. Anatomía de la glándula prostática descrito por McNeal

Figura 1.

Anatomía de la glándula prostática descrito por McNeal p.24
Tabla 1. Rangos de referencia de edad específicos (PSA- edad)

Tabla 1.

Rangos de referencia de edad específicos (PSA- edad) p.35
Tabla 2: Valores s de referencia de PSA de pacientes con PSA

Tabla 2:

Valores s de referencia de PSA de pacientes con PSA p.42
Tabla 3: Relación PSA libre/ total en pacientes con PSA total entre  4-10 ng/ml y valores mayores a 10 ng/ml

Tabla 3:

Relación PSA libre/ total en pacientes con PSA total entre 4-10 ng/ml y valores mayores a 10 ng/ml p.47
Tabla 4: Sintomatología percibida según la encuesta realizada al paciente

Tabla 4:

Sintomatología percibida según la encuesta realizada al paciente p.53

Referencias

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