Similitud de perfiles de disolución de tabletas de ranitidina 300 mg multifuente e innovador comercializados en el Perú

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y. BI. O Q. UI. M. IC. A. BIOQUÍMICA. IA. Y. Similitud de perfiles de disolución de tabletas de ranitidina 300 mg. TESIS I. :. URQUIZA GAVIDIA Danitza Iraiz. BL. AUTORES. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. multifuente e innovador comercializados en el Perú. BI. VALENCIA ALAYO Karen Edith Merari de los Santos. ASESOR. :. Dr. Q. F. CASTILLO SAAVEDRA Ericson Felix TRUJILLO – PERU 2017. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A Dios. Por la vida que me ha dado ya que sin Él no estaría en este mundo, por permitir mi existencia aún en esta tierra, por lo que me da cada día, por cada una de las respuestas que me da a su tiempo, por permitir que una de mis grandes metas se pueda. O Q. A mis padres y a mi familia. UI. M. IC. A. realizar. Toda la gracia, la gloria y la honra a Dios.. Y. BI. Quienes permanentemente me apoyaron con su espíritu alentador, me acompañaron a. IA. lo largo de mi camino, brindándome consejos, orientación y fuerza en los momentos. M. AC. cruciales de mi vida, levantándome cuando me caí y sosteniendo mi vuelo en los. A mis Amigos(a)s. IO TE. CA. DE. FA R. grandes momentos de mí existir.. Por estar allí en cada momento cuando las necesité, Diana Urquiza y Sheylla Urquiza. BI. BL. porque a pesar de cualquier dificultad me brindaron un aliento para poder continuar en este camino y que en cada caído estuvieron allí para levantarme.. Danitza Iraiz. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A Dios A Dios, por darme la oportunidad de vivir y por estar conmigo en cada paso que doy, por fortalecer mi corazón e iluminar mi mente y por haber puesto en mi camino a aquellas personas que han sido mi soporte y compañía durante todo el periodo de. A. estudio.. O Q. UI. M. IC. A mis padres y mi familia. BI. A mis abuelos Trinidad, Julia, Rosa y Florencio; más que mis abuelos, son como mis. Y. padres, gracias por sus enseñanzas y su sabiduría inculcada en cada consejo que me. FA R. M. AC. IA. fueron encaminando por el sendero para lograr mis objetivos y metas propuestas.. A mis padres, por ser el pilar fundamental en todo lo que soy, en toda mi educación,. DE. tanto académica, como de la vida, por su incondicional apoyo perfectamente mantenido. CA. a través del tiempo, por la perseverancia y constancia que me han infundado. IO TE. siempre, por sus consejos, sus valores, por la motivación constante que me ha. BI. BL. permitido ser una persona de bien.. Karen Edith. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Agradecemos a Dios Todopoderoso por estar con nosotros en cada paso que dimos, por fortalecer nuestros corazones e iluminar nuestras mentes, y por haber puesto en nuestro camino a personas que han sido de soporte y compañía, así como habernos. O Q. UI. M. IC. A. ayudado a culminar nuestros estudios.. BI. Un agradecimiento especial a nuestro asesor Dr. Ericson Felix Castillo Saavedra. Y. por su apoyo constante y desinteresado, por su amistad, por sus enseñanzas y disposición. FA R. M. AC. IA. en la conducción del desarrollo de este trabajo de investigación.. DE. Agradecemos también, a los respetables señores miembros del jurado por el. BI. BL. IO TE. CA. interés y sugerencias para la realización de este trabajo.. Danitza Iraiz y Karen Edith. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO: En cumplimiento de las normas dispuestas en el reglamento interno de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, sometemos a su. PERFILES. DE. DISOLUCIÓN. DE. TABLETAS. IC. DE. DE. M. “SIMILITUD. A. consideración la Tesis I titulado:. UI. RANITIDINA 300 MG MULTIFUENTE E INNOVADOR COMERCIALIZADAS. Y. BI. O Q. EN EL PERÚ”. AC. IA. Con el Propósito de optar el Grado Académico de Bachiller en Farmacia y Bioquímica.. M. Dejamos a vuestra consideración señores miembros del jurado la calificación del. Trujillo, Marzo del 2016. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. siguiente trabajo.. ……………………………. Urquiza Gavidia Danitza Iraiz. ………..…………………… Valencia Alayo, Karen Edith Merari de los Santos. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. O Q. UI. Dr. Ramón, Piminchumo Carranza. M. IC. A. JURADO DICTAMINADOR. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. PRESIDENTE. BL. Mg. Rubén Jesús, Aro Díaz. BI. MIEMBRO. Dr. Q. F. Ericson Felix Castillo Saavedra MIEMBRO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. La presente investigación tuvo como objetivo comparar los perfiles de disolución entre las formulaciones de Ranitidina multifuente fabricado por un laboratorio nacional con el medicamento innovador. El proceso fue llevado a cabo bajo iguales condiciones de temperatura y tiempo, evaluándose 12 tabletas tanto de medicamento multifuente e innovador, en tres medios de disolución (ácido clorhídrico pH 1,2; buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8), los cuales. IC. A. simularon las condiciones fisiológicas a las que están expuestos los medicamentos dentro del. UI. M. organismo. Se utilizó un estándar de ranitidina para elaborar las curvas de calibración, por cada. BI. O Q. medio de disolución, preparándose soluciones a estimulo creciente.. Y. Los valores de f2 (factor de similitud) encontrados fueron 83,2561; 75,8412 y 71,0231 para los. AC. IA. pH 1,2; 4,5 y 6,8 respectivamente, modelo independiente que sirve para comparar los perfiles,. M. encontrándose comprendido entre el rango 50-100, especificación establecida por la Food and. FA R. Drug Administration (FDA), para indicar similitud entre dos perfiles de disolución.. DE. Para evaluar la cinética de liberación del fármaco, se aplicaron cinco modelos matemáticos. CA. (ecuación de orden cero, de orden uno, raíz cuadrada, Higuchi y Weibull). Se identificó que la. IO TE. mejor cinética de disolución de Ranitidina, en tabletas 300 mg multifuente e innovador, utilizando. BL. el modelo Akaike, fue la función de orden uno para los tres pH con respecto al producto. BI. multifuente, y para el innovador fue la función raíz cubica. Los resultados mostraron que no existe diferencias estadísticamente significativas entre los productos, razón por la cual se demostró la similitud del producto multifuente con relación al producto innovador, con base en pruebas de disolución in vitro. Palabras Clave: Ranitidina, perfil, disolución, multifuente, innovador, similitud.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The present research had as objective to compare the dissolution profiles between the formulations of Ranitidina multifuente manufactured by a national laboratory with the innovative drug. The process was carried out under the same conditions of temperature and time, evaluating 12 tablets of both multi-source and innovative medication in three dissolution media (hydrochloric acid pH 1.2, buffer acetate pH 4.5 and phosphate buffer pH 6.8 ), Which simulated. IC. A. the physiological conditions to which the drugs are exposed inside the organism. A ranitidine. UI. M. standard was used to prepare the calibration curves for each dissolution medium, with solutions. O Q. being prepared with increasing stimulation.. BI. The values of f2 (factor of similarity) found were 83,2561; 75.8412 and 71.0231 for pH 1.2; 4.5,. IA. Y. and 6.8, respectively, an independent model used to compare the profiles, being between the 50-. FA R. M. similarity between two dissolution profiles.. AC. 100 range, a specification established by the Food and Drug Administration (FDA), to indicate. To evaluate the drug release kinetics, five mathematical models were applied (zero order, one. DE. order, square root, Higuchi and Weibull equation). It was identified that the best solution kinetics. CA. of Ranitidine, 300 mg multifuente and innovative tablets, using the Akaike model, was the order. IO TE. one function for the three pH with respect to the multifuente product, and for the innovator was the cubic root function. The results showed that there is no statistically significant difference. BI. BL. between the products, which is why the similarity of the multi-source product was demonstrated in relation to the innovative product, based on in vitro dissolution tests.. Key words: Ranitidine, profile, dissolution, multifuente, innovative, similarity.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. Pág.. I.. INTRODUCCION ........................................................................... 1. II.. MATERIAL Y METODO ............................................................... 9. A. 2.1.MATERIAL ................................................................. 9. M. IC. 2.2.REACTIVOS ................................................................ 9. O Q. UI. 2.3.EQUIPOS...................................................................... 9. BI. 2.4.OTROS ......................................................................... 10. IA. Y. 2.5.METODO ..................................................................... 10 RESULTADOS ................................................................................ 17. IV.. DISCUSION ..................................................................................... 26. V.. CONCLUSIONES ........................................................................... 31. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ............................................ 32. VII.. ANEXOS .......................................................................................... 39. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. III.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera la accesibilidad a fármacos esenciales como uno de los problemas de salud pública de mayor importancia, especialmente en países con economías en desarrollo (Franco, Matiz y Pájaro,2012). A. Según la OMS, un medicamento genérico es: “un producto farmacéutico, usualmente. M IC. destinado a ser intercambiable con un producto innovador, que es fabricado sin una licencia. Q. UI. de la compañía innovadora y comercializado después de la fecha de expiración de la patente. BI. O. u otros derechos exclusivos” (Ochaeta, 2014). Además la Food and Drug Administration. Y. (FDA) nos dice que aunque el ingrediente activo es químicamente el mismo que su. AC I. A. contraparte registrada, un medicamento genérico se vende normalmente con un descuento. RM. importante al precio de un producto con marca registrada. (U.S. Food and Drug. DE. FA. Administration, 2014). TE CA. La Unión Europea (UE) también indica que: “Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica,. BI BL IO. y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrado por estudios adecuados de biodisponibilidad. (Aravena, et al, 2008). En la política actual, el medicamento en general ha sido declarado un bien de consumo y, por lo tanto, está sujeto a las leyes del mercado. Si se hace un análisis de las cifras del mercado farmacéutico nacional, se puede verificar el alto precio promedio de los medicamentos en el país, el bajo consumo per cápita y el poco desarrollo del medicamento genérico. (Aravena et al., 2008) 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Las autoridades reguladoras farmacéuticas deben garantizar que todos los productos farmacéuticos, incluyendo los medicamentos multifuentes (genéricos), cumplan con las mismas normas de calidad, eficacia y seguridad exigidas a los productos farmacéuticos innovadores. Por consiguiente, deben establecerse los marcos normativos para demostrar que. A. los medicamentos multifuentes (genéricos) son terapéuticamente equivalentes e. UI. BI. O. Q. requerirían pruebas de bioequivalencia. (Molzon et al., 2005). M IC. intercambiables con sus productos innovadores asociados. Tales marcos normativos. Y. La bioequivalencia es el mecanismo principal usado para vincular el producto multifuente. AC I. A. (genérico) a la documentación original del innovador en su seguridad y eficacia. (Molzon et. FA. RM. al., 2005). DE. El desarrollo de nuevas formulaciones genéricas de medicamentos, requiere la realización de. TE CA. estudios tanto in vitro como in vivo que pongan de manifiesto que estos son capaces de aportar la misma cantidad de principio activo que el producto innovador o el producto de. BI BL IO. referencia. La disolución de un fármaco es prerrequisito para la absorción y respuesta clínica de la mayoría de los fármacos administrados por vía oral. (Jung, Jáuregui, Rubio y Mayet, 2012). Los estudios comparativos de disolución in vitro son útiles cuando la disolución es el paso limitante de la absorción. Asimismo, permite además, establecer especificaciones de disolución, en el control de calidad para probar la consistencia de fabricación y si está documentada la correlación in vitro-in vivo, es posible predecir el comportamiento in vivo a 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. través del modelo encontrado, por lo que el perfil in vitro puede ser empleado como un sustituto de bioequivalencia y por consiguiente es posible solicitar la bioexención. (Jung et al., 2012). Los estudios de bioequivalencia son estudios de biodisponibilidad comparativa entre dos o. A. más medicamentos, del mismo fármaco y evaluados bajo el mismo diseño experimental. Los. M IC. estudios de bioequivalencia tienen por objetivo demostrar que dos formulaciones de un. Q. UI. mismo principio activo presentan un comportamiento farmacocinético tan semejante que se. BI. O. puede asumir que presenten la misma forma y efectos farmacológicos, es decir, son. Y. terapéuticamente equivalentes, por lo tanto son intercambiables. Esta afirmación se basa en. AC I. A. el principio de que a iguales concentraciones plasmáticas de una misma sustancia. FA. RM. corresponden iguales efectos farmacodinámicos. (Martinez, 2009). DE. Para que un fármaco sea absorbido a partir de una forma farmacéutica sólida de. TE CA. administración oral, es necesario que se libere, se disuelva bajo condiciones fisiológicas y posteriormente atraviese las membranas del tracto gastrointestinal. La disolución por tanto. BI BL IO. es un paso clave y depende de las propiedades del medio, de las propiedades del fármaco, factores farmacotécnicos, y de factores fisiológicos. (Martinez, 2009). El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) es un marco científico para clasificar a las sustancias medicamentosas (principio activo) basándose en su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto farmacéutico, el SCB toma en cuenta tres factores principales que rigen la tasa y el grado de la absorción de los medicamentos de Liberación Inmediata de las formas farmacéuticas orales sólidas: la 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. disolución, la solubilidad y la permeabilidad intestinal. Según el SCB, las sustancias medicamentosas se clasifican de la manera siguiente:. Clase 1: Solubilidad alta - Permeabilidad alta Clase 2: Solubilidad baja - Permeabilidad alta. A. Clase 3: Solubilidad alta - Permeabilidad baja. Q. UI. M IC. Clase 4: Solubilidad baja - Permeabilidad baja. BI. O. Además, las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata se clasifican por su. Y. disolución rápida o lenta. En este marco, cuando se cumplen ciertos criterios, el SCB puede. AC I. A. usarse como una herramienta para el desarrollo de medicamentos o para los cambios de. RM. fabricación posteriores a la aprobación, para ayudar a los patrocinadores a justificar las. FA. solicitudes de excepción de los estudios de bioequivalencia (bioexenciones). (Molzon et al.,. TE CA. DE. 2005). La bioexención es la prerrogativa de la autoridad regulatoria para eximir de la obligación de. BI BL IO. tener que presentar estudios in vivo para el establecimiento de la equivalencia terapéutica, la cual puede demostrarse mediante estudios in vitro. En Estados Unidos, por ejemplo, para las solicitudes de nuevos, se determinará si es apropiado otorgar bioexenciones para la mayor concentración posológica en base a estudios de inocuidad y/o eficacia clínica, incluyendo datos sobre la dosis y la conveniencia de la concentración más alta; la cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas; el hecho que la concentración más alta sea proporcionalmente similar a la concentración más baja; y el uso de los mismos procedimientos de disolución para ambas concentraciones y la obtención de resultados de 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. disolución similares, por tanto, deberá generarse un perfil de disolución para todas las concentraciones. (Instituto de Salud Pública de Chile, 2007). A manera general, existen métodos para comparar perfiles de disolución: método basado en análisis de varianza ANOVA, AKAIKE, método del modelo independiente y método del. A. modelo dependiente. Los perfiles de disolución permiten determinar el orden cinético del. M IC. proceso, la constante de velocidad del proceso, el tiempo necesario para que se disuelva un. Q. UI. determinado porcentaje de principio activo, y permiten detectar y cuantificar el tiempo de. Y. BI. O. latencia. (Molzon et al., 2005). AC I. A. El método de modelo independiente, según las guías de la FDA, se basa en el cálculo de los. RM. factores de diferencia (f1) y de similitud (f2) (Navarro y Cabral, 2009). La eficiencia de la. FA. disolución se calcula de los valores obtenidos en el área bajo la curva (AUC) de los perfiles. DE. de disolución aplicando el método de los trapecios. Para caracterizar el perfil de disolución. TE CA. del fármaco se emplea el tiempo medio de disolución (MDT), el cual corresponde al tiempo. BI BL IO. promedio requerido para la disolución del fármaco. (Pereda, Pérez, Martínez y Chang, 2001). La OMS recomienda tener la demostración de Equivalencia Terapéutica y declaración de Intercambiabilidad de todos los productos multifuente. Al mismo tiempo recomienda establecer los criterios básicos, tanto para la realización de los estudios (in vivo e in vitro) para asegurar la intercambiabilidad de los productos multifuente sin comprometer la seguridad, calidad y eficacia de los productos farmacéuticos, tomando en cuenta los criterios para las exenciones de los estudios in vivo según el SCB. (Organización Panamericana de la Salud, 2008) 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La ranitidina perteneciente al grupo de fármacos antiulcerosos encontrado en el Petitorio Nacional de Medicamentos 2015, constituye el principio activo del medicamento en estudio, el cual es un antagonista de los receptores histaminérgicos (H 2) de similar acción a la cimetidina, pero más potente que esta última. (Ministerio de Salud, 2015) Inhibe la secreción. A. basal gástrica y la secreción gástrica ácida inducida por histamina, y se utiliza en el. M IC. tratamiento de úlceras duodenales, úlceras gástricas benignas, entre otras. (Martínez, Pereda,. BI. O. Q. UI. Moya, Pérez y Chang, 2004). Y. En el mundo, existen varios estudios realizados sobre ranitidina, respecto a bioequivalencia. AC I. A. tanto in vitro como in vivo. Un estudio realizado en el año 2010 en Rusia evaluó la. RM. equivalencia farmacéutica de ZANTAC® (fármaco de referencia) y 10 genéricos nacionales. FA. y extranjeros de clorhidrato de ranitidina en forma de comprimidos recubiertos de 150 mg. DE. tomando como referencia a la USP 29. El análisis de los coeficientes de similitud. TE CA. determinados para los perfiles de disolución medidos en medios con diferentes valores de pH mostró la no equivalencia biológica de algunos medicamentos genéricos y el fármaco de. BI BL IO. referencia. (Smekhova, Moldaver y Perova, 2010). Del mismo modo, en el año 2004, en el centro de investigación y desarrollo de medicamentos de la ciudad de La Habana (Cuba), realizaron una investigación sobre los perfiles de disolución de 3 lotes de ZANTAC® (GlaxoWellcome), medicamento líder del principio activo ranitidina y de 3 lotes de ranitidina 150 mg de producción nacional. Los resultados indicaron que no son similares respecto al medicamento de referencia. (Martínez et al, 2004). 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Es por ello que la realización de este estudio permite determinar la similitud entre dos fármacos tanto comercial como genérico, beneficiando económicamente a la población ya que la falta de conocimiento de la calidad del producto farmacéutico en la mayoría de personas y entidades se inclinan hacia la compra del medicamento multifuente o en su defecto a uno genérico internacional, sin saber si entre ellos existe una bioequivalencia terapéutica. M IC. A. idónea. (Kreitz, 2006). Q. UI. Además, en el Perú se evidencia una alta incidencia de enfermedades del aparato digestivo y. BI. O. que la terapia profiláctica se ha ido incrementando a través de los años. Es así que en el año. Y. 2002 el Departamento de Enfermedades del Aparato Digestivo del Hospital Nacional. AC I. A. Edgardo Rebagliati se realizaron un total de 28443 atenciones. De acuerdo a estos valores la. RM. incidencia en el servicio es aproximadamente 2,1 casos por año. (Vera, Frisancho, Yoza y. DE. FA. Ruiz, 2004). TE CA. Considerando que en nuestro país existe poca información acerca del comportamiento de la disolución comparada de Ranitidina, el objetivo del presente estudio fue comparar los perfiles. BI BL IO. de disolución de productos conteniendo este fármaco (tabletas) disponibles comercialmente en Perú, utilizando el método Farmacopeico USP y el modelo independiente de comparación de perfiles, factor de similitud (f2), tal es así que se planteó el siguiente problema:. ¿Existe similitud entre los perfiles de disolución de tabletas de Ranitidina 300 mg multifuente e innovador comercializadas en el Perú?. Los objetivos planteados en el presente trabajo son los siguientes: 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . Objetivo general  Establecer la similitud entre los perfiles de disolución de tabletas de ranitidina 300 mg multifuente e innovador comercializadas en el Perú..  Objetivos específicos. A.  Determinar la cinética de disolución de ranitidina 300 mg multifuente e. M IC. innovador.. UI.  Comparar las constantes de velocidad de disolución de ranitidina 300 mg. O. Q. multifuente e innovador.. Y. BI.  Determinar el factor de similitud (f2) de ranitidina 300 mg multifuente e. AC I. Inferir similitud entre los perfiles de disolución de ranitidina 300 mg. RM. . A. innovador.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. multifuente e innovador.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. A. MATERIAL 1. MUESTRA La muestra se conformó por 50 tabletas de liberación inmediata del producto multifuente que declaran contener 300 mg de ranitidina como principio activo. A. por tableta. Para el producto referencia se consideró también 50 tabletas de la. UI. M IC. misma dosis.. BI. O. Q. 2. REACTIVOS Ranitidina estándar secundario. -. Agua destilada. -. HCl 37% ACS. -. Acetato de sodio trihidrato (NaC2H3O2.3H2O) ACS. -. Fosfato monobásico de potássio (KH2PO4) ACS. -. Ácido acético glacial (CH3COOH) ACS. -. Hidróxido de sodio ACS. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. -. -. Cloruro de potasio ACS. 3. EQUIPOS -. Balanza analítica.Marca:METTLER TOLEDO.Modelo: AB2004. -. Equipo de disolución. Marca: VARIAN. Modelo:705 DS. -. Baño María.Marca:MEMMERT. -. pH-Metro.Marca:METTLER TOLEDO. -. Espectrofotómetro UV-visible.Marca:GENESYS 10UV 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4. OTROS. -. Agua destilada. -. Papel filtro Whatman Nª1. -. Material de vidrio de uso de común en el laboratorio. M IC. A. B. METODO. Q. UI. 1. Recolección de muestra. BI. O. Se adquirieron 50 tabletas del medicamento multifuente e innovador de. AC I. A. Y. ranitidina 300 mg, procedentes del mismo lote y fecha de vencimiento.. RM. La adquisición de los medicamentos se realizó en un establecimiento. FA. farmacéutico del distrito de Trujillo registrado y autorizado por la Gerencia. DE. Regional de Salud (GERESA) La Libertad, cuya elección se realizará al azar. TE CA. desde un listado de establecimientos proporcionado por la entidad mencionada.. BI BL IO. 2. Preparación de medios de disolución. 2.1. Medio Ácido Clorhídrico pH 1,2 Colocar 250 mL de la solución de cloruro de potasio en una fiola de 1 litro, agregar 425 mL de la solución de ácido clorhídrico 0,2 N después agregar agua a volumen.. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2. Medio Buffer Acetato pH 4,5 Se pesó y colocó 2,99 g de acetato de sodio trihidrato en un matraz volumétrico de 1 litro, añadiéndosele 14 ml de una solución de ácido. A. acético 2 N; finalmente se agregó agua destilada a volumen y se mezcló.. M IC. 2.3. Medio Buffer Fosfato pH 6,8. Q. UI. Se colocó 250 mL de una solución de fosfato monobásico de potasio 0,2. BI. O. M en un matraz volumétrico de 1 litro, añadiéndole 112 mL de una. Y. solución de hidróxido de sodio 0,2 M; finalmente se agregó agua. Preparación de curvas de calibración. FA. 3.. RM. AC I. A. destilada a volumen y se mezcló. (United State Pharmacopeia 38,2017). DE. Se utilizó un estándar secundario de clorhidrato de ranitidina. Para el medio. TE CA. ácido clorhídrico 0.1 N pH 1, 2 y medios buffer acetato pH 4,5 y fosfato pH 6,8; se preparó soluciones estándar de ranitidina a concentraciones estímulo. BI BL IO. creciente. Las lecturas se realizaron a una longitud de onda de 314 nm.. (Organización Panamericana de la Salud, 2008). 4. Ensayos de disolución Se colocó el volumen 900 mL de medio de disolución (± 1 %) en el vaso del aparato II, se equilibró el medio de disolución a 37 ± 0,5º. Sé colocó 1 tableta en el aparato, verificando que no queden burbujas de aire en su superficie y se puso el aparato en funcionamiento inmediatamente a 50 rpm. Se trabajó con 12 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. tabletas de la formulación multifuente de ranitidina 300 mg y comercial para los diferentes pH. Se tomaron alícuotas filtradas de 10 mL sin reposición en diferentes tiempos que serán designados mediante una prueba piloto, estas fueron extraídas tanto del medio de ácido clorhídrico pH 1,2; medio buffer. A. acetato pH 4,5; y buffer fosfato pH 6,8.. M IC. Las alícuotas se tomaron de una zona equidistante entre la superficie del medio. Q. UI. de disolución y la parte superior de la paleta que no esté a menos de 1 cm de la. Y. BI. O. pared del vaso.. AC I. A. Posteriormente se realizaron las lecturas en el espectrofotómetro UV a 314 nm.. RM. Las concentraciones se determinaron a partir de las curvas estándar previamente. DE. FA. elaboradas. (Jave, Alva, Arbayza y Roncal, 2015). TE CA. 5. Determinación de los parámetros modelo dependientes. BI BL IO. Los porcentajes del principio activo liberado en el tiempo para los lotes de los medicamentos multifuente y el lote de medicamento referencia se evaluó según. los modelos cinéticos:. a. Orden cero (𝑄∞ − 𝑄) = −𝐾0 . (𝑡 − 𝑡0 ) + 𝑄∞ . 𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . 𝑄∞ − 𝑄:fármaco remanente 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . 𝐾0 : constante de velocidad de eliminación. . 𝑡0 : periodo de latencia. b. Primer orden 𝑙𝑛(𝑄∞ − 𝑄) = 𝑙𝑛𝑄∞ − 𝐾𝑑 . (𝑡 − 𝑡0 ) 𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . 𝑄∞ − 𝑄:fármaco remanente. . 𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. O. Q. UI. M IC. A. . BI. c. Raíz cúbica 3. 3. Y. √𝑄∞ − √(𝑄∞ − 𝑄) = 𝐾𝑑 . (𝑡 − 𝑡0 ). 𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . 𝑄∞ − 𝑄:fármaco remanente. . 𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. TE CA. d. Higuchi. DE. FA. RM. AC I. A. . 2. 𝑄 = 𝐾𝑑 . √(𝑡 − 𝑡0 ). 𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. . Q: cantidad de fármaco disuelto a tiempo. BI BL IO. . e. Weibull 𝑙𝑛 (𝑙𝑛. 𝑄∞ ) = 𝛽. 𝑙𝑛(𝑡 − 𝑡0 ) − 𝛽. 𝑙𝑛𝑡𝑑 𝑄∞ − 𝑄. . 𝑡𝑑 : constante de velocidad de disolución. . 𝛽: parámetro de forma adimensional. . Q: cantidad de fármaco disuelto al tiempo. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste se determinó el coeficiente de determinación (R2). De la mejor cinética para cada lote y pH se determinó sus constantes de velocidad de disolución. (Jave et al, 2015). 6. Determinación de los parámetros modelo independientes. M IC. A. A. Factor de similitud (f2): Es definido como una transformación logarítmica. UI. de la suma de cuadrados del error de las diferencias entre el porcentaje de. O. Q. droga disuelta del producto evaluado y el de referencia, en los tiempos. Y. BI. considerados. Es decir, es una medida de la similitud en el porcentaje de. AC I. A. disolución entre ambas curvas. Toma valor cuando los perfiles son. RM. idénticos y tenderá a cero a medida que se hacen más disímiles. Así, FDA. FA. y EMEA sugieren que dos perfiles de disolución se considerarán similares. DE. si el valor de f 2 se sitúa entre 50 y 100.. 1 𝜏1 2 √1 + ∑𝑒=1(𝑅 − 𝑇) ( 𝑛. . 100 ). BI BL IO. TE CA. 𝑓2 = 50. 𝑙𝑜𝑔.  n: número de puntos de muestreo  R: valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de referencia. . T: valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de prueba. (García, Lara y Giménez, 2002). 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. B. Tiempo medio de disolución (TMD): puede considerarse como una función acumulativa en el sentido estadístico, ya que se calcula a partir de las curvas acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo mediante la ecuación, y es el tiempo promedio de residencia del principio activo en la forma farmacéutica, y tiene la ventaja de evaluar. UI. ∑[𝑡𝑖 . ∆𝑄𝑖 ] 𝑄𝑐𝑐. BI. O. Q. 𝑀𝐷𝑇 =. M IC. A. perfiles sin ajustes matemáticos:. A. Y.  ti: tiempo intermedio de los intervalos de tiempos muestreados. AC I.  ΔQi: incremento de las cantidades de fármaco disuelto. FA. RM.  Q∞: cantidad máxima disuelta. (García et al,2002). DE. C. Eficiencia de disolución (ED%): se calculó a partir de los valores. TE CA. obtenidos del área bajo la curva (ABC) del perfil de disolución para cada. BI BL IO. intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides. La ED es expresada en porcentaje y es definida por la siguiente ecuación:. ABC0T ED(%) = . 100 Q100 . T. . ABC0T : área bajo la curva. . Q100 . T: área formada por la máxima cantidad disuelta y el último punto muestreado. (García et al, 2002). 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 7. Evaluación de datos: Los porcentajes temporales disueltos fueron caracterizados mediante un parámetro estadístico descriptivo como el coeficiente de variación porcentual. Los promedios de las constantes de disolución para cada formulación y para cada pH fueron sujetos a un análisis de AKAIKE.. M IC. A. El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud, se realizó según. UI. el modelo matemático independiente factor de similitud (f2), que se calculó a. BI. O. Q. partir de la siguiente expresión:. AC I. A. Y. f2 = 50 • log [1+ (1/n) t=1n (Rt-Tt) 2]-0.5 •100}. RM. Donde:. FA. n: Es el número de puntos de muestreo.. DE. Rt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la. TE CA. formulación de referencia. Tt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la. BI BL IO. formulación de prueba. (Jave, 2015). 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. IC A. TABLA 1. PORCENTAJE DISUELTO DE RANITIDINA MULTIFUENTE E INNOVADOR 300 mg PARA CADA UNO. Q. UI M. DE LOS DIFERENTES TIPO DE pH. BI. O. % DISUELTO DE RANITIDINA pH 4,5. pH 6,8. Y. pH 1,2 C.V. Multifuente. (%). (%). (%). (%). C.V. IA. Innovador. AC. (%). C.V. (%). M. MINUTOS Multifuente. Innovador. C.V. Multifuente. C.V. Innovador. C.V. (%). (%). (%). (%). (%). (%). 13.844 3.056. 16.101. 3.107. 15.158. 2.528. 18.080. 3.512. 10.207. 2.024. 13.096. 2.024. 10. 19.378 3.445. 21.436. 1.741. 20.184. 3.153. 23.014. 2.728. 15.070. 3.060. 18.035. 3.060. 15. 32.730 2.255. 34.373. 2.174. 34.291. 2.024. 35.175. 2.266. 21.327. 1.947. 29.337. 1.947. 20. 42.098 1.868. 42.253. 0.774. 43.607. 1.139. 45.096. 1.143. 37.861. 1.511. 39.218. 1.511. 30. 62.404 0.928. 62.645. 0.951. 62.403. 1.240. 64.464. 0.650. 59.913. 1.113. 60.041. 1.113. 45. 82.866 0.956. 84.440. 0.422. 84.629. 1.125. 88.060. 0.618. 80.561. 0.691. 80.057. 0.691. 60. 90.067 0.385. 93.404. 90.410. 0.632. 95.123. 0.558. 85.033. 0.448. 88.282. 0.448. BL. IO TE. CA. DE. FA R. 5. BI. 0.358. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 2. METODO AKAIKE DE RANITIDINA MULTIFUENTE E INNOVADOR 300 mg PARA CADA UNO DE LOS. IC A. DIFERENTES TIPO DE pH. AKAIKE. UI M. AKAIKE. Ranitidina (INNOVADOR). PROMEDIO. C.V. BI C.V. PROMEDIO. %. %. pH 4,5 C.V. PROMEDIO. %. pH 6,8 C.V. PROMEDIO. C.V %. %. ORDEN 0. 40.054. 0.98. 40.366. 1.40. 42.790. 0.62. 37.814. 1.73. 38.979. 1.14. 38.792. 1.77. ORDEN 1. -17.643. 4.73. -13.901. 4.49. FA R. %. PROMEDIO. Y. C.V. pH 1,2. IA. PROMEDIO. pH 6,8. AC. MODELO. pH 4,5. M. pH 1,2. O. Q. Ranitidina (MULTIFUENTE). 4.00. -11.126. 4.60. -8.216. 3.64. -18.206. 4.70. RAIZ. -14.466. 2.23. -11.493. 2.96. -7.385. 4.94. -16.816. 3.23. -11.787. 4.44. -18.440. 4.64. HIGUCHI. 81.764. 0.08. 82.044. 80.803. 0.12. 82.128. 0.06. 82.592. 0.07. 81.415. 0.58. WEIBULL. -9.899. 4.31. -8.460. -4.468. 4.11. -7.109. 4.86. -5.136. 3.79. -9.062. 4.97. CA. DE. -13.204. IO TE. CUBICA. BL. 0.23. BI. 4.38. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 3. CONSTANTE DE DISOLUCION DE RANITIDINA MULTIFUENTE E INNOVADOR 300 mg PARA CADA UNO DE LOS DIFERENTES pH.. MTF. INV. 1. 0.0414. 0.0687. 0.0432. 0.0723. 2. 0.0430. 0.0676. 0.0422. 3. 0.0412. 0.0682. 0.0413. 4. 0.0419. 0.0702. 0.0422. 5. 0.0414. 0.0702. 6. 0.0412. 0.0693. 7. 0.0412. 8. 0.0408. 9 10. 0.0371. 0.0599. 0.0365. 0.0607. 0.0737. 0.0364. 0.0594. 0.0745. 0.0368. 0.0609. 0.0428. 0.0727. 0.0351. 0.0614. 0.0431. 0.0765. 0.0361. 0.0605. 0.0692. 0.0442. 0.0723. 0.0357. 0.0599. 0.0689. 0.0409. 0.0744. 0.0369. 0.0608. 0.0420. 0.0680. 0.0422. 0.0748. 0.0351. 0.0605. 0.0691. 0.0421. 0.0740. 0.0364. 0.0603. 0.0415. 0.0682. 0.0428. 0.0765. 0.0362. 0.0608. 0.0413. 0.0693. 0.0430. 0.0738. 0.0368. 0.0594. 0.0415. 0.0688. 0.0424. 0.0739. 0.0363. 0.0604. 0.001. 0.001. 0.001. 0.001. 0.001. 0.001. 1.626. 1.311. 2.523. 1.966. 1.844. 1.084. BL. BI. Q. O. 0.0748. BI. Y. AC. M. DE. IO TE. 0.0402. PROMEDIO. C.V (%). INV. UI M. INV. 12. MTF. IA. pH 6,8. FA R. pH 4,5. MTF. 11. D.S. pH 1,2. CA. TABLETAS. IC A. KD. MTF: Multifuente INV: Innovador. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 4. T50 DE RANITIDINA MULTIFUENTE E INNOVADOR 300 mg PARA CADA UNO DE LOS DIFERENTES pH.. pH 1,2. 1. 16.7391. 10.0873. 16.0417. 2. 16.1163. 10.2515. 16.4218. 3. 16.8204. 10.1613. 16.7797. 4. 16.5394. 9.8718. 5. 16.7391. 9.8718. 6. 16.8204. 7. 16.8204. 8. 16.9853. 9. 16.6986. 10 11. D.S C.V (%). INV. 9.5851. 18.6792. 11.5693. 9.2647. 18.9863. 11.4168. 9.4030. 19.0385. 11.6667. 16.4218. 9.3020. 18.8315. 11.3793. 16.1916. 9.5323. 19.7436. 11.2866. 10.0000. 16.0789. 9.0588. 19.1967. 11.4545. 10.0145. 15.6787. 9.5851. 19.4118. 11.5693. 10.0581. 16.9438. 9.3145. 18.7805. 11.3980. 10.2515. 16.3444. 9.0588. 19.4118. 11.4733. 16.6990. 9.8718. 16.0789. 9.3776. 18.8315. 11.4738. 16.8204. 10.0728. 16.4218. 9.3774. 19.0911. 11.5693. 16.1163. 10.0726. 16.3442. 9.5851. 19.0907. 11.2866. 16.6988. 10.0727. 16.3443. 9.3775. 19.0909. 11.4735. 0.266. 0.131. 0.411. 0.183. 0.356. 0.124. 1.592. 1.304. 2.517. 1.952. 1.864. 1.085. BI. Y. IA. AC. M. DE. CA. BL. PROMEDIO. MTF. BI. 12. INV. UI M. MTF. Q. INV. O. MTF. pH 6,8. FA R. pH 4,5. IO TE. TABLETAS. IC A. T50. MTF: Multifuente INV: Innovador. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 5. TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN (TMD) DE RANITIDINA 300 mg MULTIFUENTE E INNOVADOR 300 mg PARA CADA UNO DE LOS DIFERENTES pH.. pH 1,2 INV. MTF. INV. UI M. MTF. pH 6,8. MTF. INV. 22.5556. 23.1845. 22.6238. 22.4000. 23.0731. 23.7288. 2. 23.0286. 23.2864. 21.9349. 22.6370. 23.4471. 23.6010. 3. 23.0025. 23.0736. 22.7602. 23.4684. 23.6806. 4. 22.8679. 23.2910. 22.0610. 22.7701. 23.6188. 23.6720. 5. 23.1885. 23.4263. 22.3966. 22.3694. 23.3490. 23.7966. 6. 22.8327. 23.6214. 22.5007. 22.5973. 23.1364. 23.5267. 7. 22.5305. 23.3466. 22.5108. 22.2410. 23.6426. 23.7466. 8. 22.9652. 23.2778. 22.1077. 22.9980. 23.4771. 23.3624. 9. 22.8717. 23.3130. 22.5108. 22.5771. 23.0731. 23.6393. 10. 23.1885. 22.3624. 22.5773. 23.3490. 23.6390. 11. 22.5556. 23.3138. 22.3616. 22.3694. 23.4010. 23.6010. 12. 22.8711. 23.6214. 21.9349. 22.9980. 23.4020. 23.3624. 22.8714. 23.3134. 22.3620. 22.5772. 23.4015. 23.6393. 0.2295. 0.1627. 0.2945. 0.2410. 0.2065. 0.1403. 1.0035. 0.6979. 1.3171. 1.0676. 0.8825. 0.5937. D.E. C.V.%. BI. 22.6047. Y. IA. AC. M. FA R. DE. CA. IO TE. BL BI. TMD prom.. 23.2864. O. 1. Q. Tableta. pH 4,5. IC A. TMD RANITDINA. MTF: Multifuente INV: Innovador. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 6. EFICIENCIA DE DISOLUCION (ED%) DE RANITIDINA 300 mg MULTIFUENTE E INNOVADOR 300 mg. M. UI M. O. Q. INV 22.2311 22.2960 22.1401 22.1943 22.2645 22.4605 22.3082 22.0897 22.2480 22.2645 22.2482 22.2311 22.2481 0.114 0.513. BI Y. AC. IA. MTF 21.3127 21.3675 20.9886 21.3775 21.2550 21.2573 21.3708 21.2087 20.9886 21.2670 21.3775 21.2670 21.2673 0.129 0.606. FA R. DE. INV 21.4492 21.3423 21.4433 21.5567 21.3461 21.3145 21.4450 21.4348 21.3145 21.4160 21.470 21.4450 21.4165 0.079 0.368. CA. BL. MTF 21.0499 20.9627 20.8289 20.9987 20.6901 20.8498 20.9798 20.8418 20.8498 20.9000 20.9004 20.9627 20.9002 0.118 0.565. BI. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ED prom. D.E. C.V.%. pH 1,2. IO TE. Tabletas. ED % RANITIDINA pH 4,5. IC A. PARA CADA UNO DE LOS DIFERENTES pH.. pH 6,8. MTF 19.6983 19.3784 19.5069 19.4374 19.2664 19.5522 19.2714 19.4919 19.4374 19.4500 19.4508 19.5522 19.4504 0.145 0.748. MTF: Multifuente INV: Innovador. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. INV 19.9552 20.1037 19.9180 20.1626 20.1093 20.0586 20.0152 20.1756 20.0620 20.1626 20.0586 20.0626 20.0623 0.094 0.467.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 7. FACTOR DE SIMILITUD (f2) RANITIDINA MULTIFUENTE E INNOVADOR 300 mg PARA el pH 1,2.. IC A. RANITIDINA pH 1,2 MTF (pH 1,2). UI M. INV (pH 1,2) % PROM. DISOL.. C.V.%. Rt. % PROM. DISOL.. C.V.%. Tt. 5. 16.1005. 3.1068. 16.1005. 13.8435. 0.4231. 13.8435. 5.0940. 10. 21.4358. 1.7410. 21.4358. 19.3775. 0.6676. 19.3775. 4.2366. 15. 34.3728. 2.1743. 34.3728. 32.7301. 0.7381. 32.7301. 2.6982. 20. 42.2526. 0.7741. 42.2526. 42.0975. 0.7864. 42.0975. 0.0241. 30. 62.6451. 0.9507. 62.6451. 62.4038. 0.5788. 62.4038. 0.0583. 45. 84.4403. 0.4224. 84.4403. 82.8662. 0.7926. 82.8662. 2.4777. 60. 93.4040. 0.3584. 93.4040. 90.0672. 0.3464. 90.0672. 11.1341. ∑n t1=. 25.7230. N= 7. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. TIEMPO (MIN). (Rt-Tt)2 RAIZ. MTF: Multifuente INV: Innovador. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 2.1621. f2. 83.2561.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 8. FACTOR DE SIMILITUD (f2) RANITIDINA MULTIFUENTE E INNOVADOR 300 mg PARA el pH 4,5.. IC A. RANITIDINA PH 4,5 INV (pH 4,5). MTF (pH 4,5). RAIZ. f2. 15.1575. 8.5436. 3.0421. 75.8412. 3.1527. 20.1845. 8.0081. 34.2909. 2.0242. 34.2909. 0.7823. 43.6068. 1.1388. 43.6068. 2.2163. 62.4032. 1.2403. 62.4032. 4.2485. 84.6286. 1.1253. 84.6286. 11.7727. 90.4103. 0.6318. 90.4103. 22.2099. ∑n t1=. 57.7814. % PROM. DISOL.. C.V.%. Rt. % PROM. DISOL.. Tt. 5. 18.0805. 3.5124. 18.0805. 15.1575. 2.5285. 10. 23.0143. 2.7282. 23.0143. 20.1845. 15. 35.1754. 2.2659. 35.1754. 20. 45.0955. 1.1431. 45.0955. 30. 64.4644. 0.6500. 64.4644. 45. 88.0597. 0.6184. 60. 95.1230. 0.5585. DE. FA R. M. AC. IA. BI. O. Q. C.V.%. Y. UI M. (Rt-Tt)2. TIEMPO (MIN). 95.1230 N= 7. BI. BL. IO TE. CA. 88.0597. MTF: Multifuente INV: Innovador. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 9. FACTOR DE SIMILITUD (f2) RANITIDINA MULTIFUENTE E INNOVADOR 300 mg PARA el pH 6,8.. IC A. RANITIDINA pH 6,8 MTF (pH 6,8) Rt. % PROM. DISOL. C.V.%. (Rt-Tt)2 RAIZ. f2. Tt. 13.0964. 2.0235. 13.0964. 10.2074. 10. 18.0355. 3.0605. 18.0355. 15.0702. 15. 29.3372. 1.9467. 29.3372. 21.3273. 20. 39.2183. 1.5108. 39.2183. 30. 60.0407. 1.1129. 60.0407. 45. 80.0574. 0.6908. 80.0574. 60. 88.2818. 0.4482. 3.9969. 15.0702. 8.7927. 4.1929. 21.3273. 64.1595. 37.8615. 2.2031. 37.8615. 1.8411. 59.9125. 1.5027. 59.9125. 0.0164. 80.5613. 1.2021. 80.5613. 0.2540. 85.0328. 0.5576. 85.0328. 10.5562. ∑n t1=. 93.9661. Y. IA. AC M. FA R. DE. CA. 8.3463 3.7979 71.0231. n= 7. BL. IO TE. 10.2074. BI. MTF: Multifuente INV: Innovador. 88.2818. 3.9115. BI. 5. O. Q. TIEMPO (min) % PROM. DISOL. C.V.%. UI M. INV (pH 6,8). 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSION. Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas, en las que para alcanzar un balance ideal requieren de la correcta aplicación de las artes y ciencias farmacéuticas. En estos sistemas de entrega del fármaco, a las considerables ventajas de uniformidad de dosis, facilidad de transporte, estabilidad química y economía de escala, se contraponen una. M IC. A. menor liberación, disolución y biodisponibilidad presentes en una fórmula desbalanceada.. O. Q. UI. (Franco, Matiz y Pájaro, 2012). Y. BI. De acuerdo a los resultados obtenidos en el presente estudio realizado entre tabletas de. AC I. A. Ranitidina Multifuente y Ranitidina Innovador de 300 mg en los diferentes tipos de pH. RM. tanto 1,2; 4,5 y 6,8 factor que influye en la disolución de cualquier medicamento ya que. FA. representan condiciones fisiológicas, simulando así el fluido gástrico, duodenal e. TE CA. DE. intestinal respectivamente. (U.S. Food and Drug Administration, 2016). Según la Tabla 1 indican que para el pH 1,2 (fluido gástrico), pH 4,5 (fluido duodenal) y. BI BL IO. pH 6,8 (fluido intestinal) el porcentaje de disolución en cada uno de los tiempos deseados tanto para Ranitidina Multifuente (MTF) e Innovador (INV); según la USP indica que no menos del 80% de la cantidad declarada (300 mg) de Ranitidina se disuelve en 45 minutos, y de acuerdo con los datos obtenidos para este tiempo ambas presentaciones cumplen con lo establecido, sin embargo son cercanos a este porcentaje; teniendo mayor porcentaje de disolución en el pH 4,5 Ranitidina Innovador.(United State Pharmacopeia 38,2017). 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los factores de formulación y fabricación de un medicamento influyen directamente en la disolución del principio activo del mismo, tomando en cuenta principalmente las propiedades fisicoquímicos de los principios activos, los procedimientos y la composición y selección de excipientes. Pueden existir diversas variaciones en estos factores lo que se. A. refleja en los resultados obtenidos. (Alva et al,2015). M IC. La cantidad disuelta de Ranitidina es importante debido a que la adecuada disolución de. Q. UI. esta permite una absorción necesaria para un efecto farmacológico deseado, tanto para los. BI. O. otros pH 1,2; 4,5 y 6,8 el porcentaje de disolución para las dos presentaciones (MTF e. AC I. A. Y. INV) llegan al porcentaje estimado.. RM. El análisis de estos datos para cada uno de los pH y para las dos presentaciones se realizó. FA. con el método Akaike (AIC) teniendo como modelo dependiente (orden cero, primer. DE. orden, Hixson-Crowell, Higuchi, Weibull) y modelo independiente (factor de similitud f2,. TE CA. eficiencia de la disolución, y tiempo medio de disolución. Este método que es uno de los criterios de información más utilizado consiste en seleccionar el modelo que minimiza la. BI BL IO. Probabilidad negativa penalizada por el número de parámetros. Específicamente, AIC tiene como objetivo encontrar el mejor modelo de aproximación para el verdadero proceso de generación de datos desconocidos. (Demirtürk y Levent, 2005) (Acquah, 2010). Según la Tabla 2 indica los resultados de los pH 1,2; 4,5 y 6,8 de Ranitidina MTF, el menor modelo dependiente fue de la cinética orden uno, -17,64; -13,90 y -13,20 respectivamente; este modelo sugiere que la velocidad de liberación depende de la concentración de fármaco disuelto. Las formas farmacéuticas que siguen este perfil de 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. disolución, tales como las que contienen fármacos solubles en agua en matrices porosas, liberan el fármaco de manera proporcional a la cantidad de principio activo remanente en su interior, de tal manera que la cantidad liberada por unidad de tiempo disminuye. (Acquah, 2010) (Costa y Sousa, 2001). A. En la misma tabla también se indica los resultados de los diferentes pH 1,2; 4,5 y 6,8 de. M IC. Ranitidina INV, el menor modelo dependiente fue la de raíz cubica, -16,816; -11,787 y -. Q. UI. 18,440 respectivamente; que describe que la velocidad constante de liberación es. BI. O. independiente de las propiedades físicas y químicas del componente activo. (Caucoto,. AC I. A. Y. 2014) (Sandoval, Baena, Aragón, Rosas y Ponce, 2008). RM. Con la identificación de esta cinética de ambos productos se obtuvo los datos para. FA. determinar la constante de disolución, se observa que el producto que mostró la menor. DE. velocidad de disolución en los tres medios evaluados es la del fármaco multifuente como. TE CA. se muestra en la Tabla 3, esto refleja la influencia que pueden tener las condiciones de disolución (medio de disolución y pH, tipo de equipo, velocidad de agitación) no solo. BI BL IO. sobre la velocidad de disolución sino también sobre la cinética de liberación de los fármacos. (Colorcon, 2009) (Ponce, León, Oviedo y Aiache, 2005). El T50% que es el tiempo que tarda en disolverse el 50% del fármaco se observa los datos obtenidos en la Tabla 4 teniendo como resultado para Ranitidina MTF 16,6988; 16,3443 y 19,0909 para pH 1,2; 4,5 y 6,8 respectivamente y para Ranitidina INV 10,0727; 9,3775 y 11,4735 para cada uno de los pH 1,2; 4,5 y 6,8. (Ocaña, 2009). 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Con respecto a los parámetros modelo independientes tanto Tiempo Medio de Disolución (TMD), Eficiencia de disolución (ED%) y factor de similitud (f2) se determinaron para cada uno de productos. (Pérez, Orobio y Baena, 2013). El TMD indica el tiempo promedio requerido para que el fármaco se disuelva, siendo de. A. menor tiempo para Ranitidina multifuente para los tres pH indicando en la Tabla 5;. M IC. MTF=22,8714 y INV=23,3134 para pH 1,2; MTF=22,3620 y INV=22,5772 para pH 4,5;. BI. O. Q. UI. y MTF=23,4015 INV=23,6393 para pH 6,8. (Pérez et al, 2013). Y. La eficiencia de disolución (ED%) caracteriza la liberación del fármaco para ambos. pH. 4,5=21,2673. y. pH. 6,8=19,4504;. y Ranitidina. Innovador. RM. 1,2=20,9002;. AC I. A. productos teniendo como resultado en la Tabla 6 para Ranitidina Multifuente pH. FA. pH1,2=21,4165; pH4,5=22,2481; pH6,8=20,0623. Teniendo como mayor porcentaje al. DE. Innovador pH=4,5 indicando así que el fármaco del estudio ha ese pH se disuelve en. TE CA. mayor porcentaje. (Franco, Matiz y Pájaro, 2012). BI BL IO. Según se muestra en la Tabla 7, 8 y 9 los resultados que se realizaron entre la comparación entre ambos productos multifuente e innovador usando el método de modelo independiente según las recomendaciones de la FDA, las cuales se basan en el cálculo del factor de similitud (f2). El factor f2 es una transformación logarítmica de la sumatoria del error al cuadrado de las diferencias entre el producto en prueba y el de referencia en los períodos de tiempo (puntos de muestreo). Para cada uno de los pH 1,2; 4,5 y 6,8 se obtuvo los siguientes valores 83,2561: 75,8412 y 71,0231 respectivamente cumpliendo así lo que al FDA indica que estén entre 50 y 100 . 33 (Pérez, Orobio, y Baena., 2013) 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Las diferencias de los valores obtenidos con respecto al f2 son distintos debido a la variabilidad de la formulación de las tabletas, esta también puede ser inherente al comportamiento de disolución de las formulaciones, o puede ser un artefacto del método de disolución, por ejemplo, de conicidad, el aterrizaje de la tableta y se pegue a una posición fuera del centro en virtud de la paleta, formación de la cápsula película, giro de. A. la unidad de dosificación, y una variedad de otras anomalías de disolución claramente. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. perceptibles.(Stevens, Gray, Dorantes, Gold y Pham,2015) (Emami, 2010). 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. 1. Los perfiles de disolución entre Ranitidina 300 mg Multifuente e Innovador son similares. 2. Utilizando el modelo Akaike para identificar la cinética de disolución, el mejor modelo fue el de orden uno para pH 1,2; 4,5 y 6,8 para Ranitidina Multifuente y para. A. Ranitidina Innovador fue la función de raíz cubica para los tres tipos de pH.. Q. UI. menor la de Ranitidina Multifuente en los diferentes pH.. M IC. 3. Entre la constante de disolución de Ranitidina 300 mg Multifuente e Innovador fue. BI. O. 4. El factor de similitud (f2) para Ranitidina 300 mg que se encontró estuvieron dentro. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. del rango permitido; 83,2561 a pH 1,2; 75,8412 a pH 4,5 y 71,0231 a pH 6,8.. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. Acquah, H. (2010). Comparison of Akaike information criterion (AIC) and Bayesian information criterion (BIC) in selection of an asymmetric price relationship. Journal of Development and Agricultural Economics, 2(1), 001-006. Recuperado. A. de http://www.academicjournals.org/article/article1379662949_Acquah.pdf. M IC. Alva, P., Caballero, O., Cruzado, P., Ganoza, M., Castillo, E., y Paredes, A. Comparación. UI. de perfiles de disolución de albendazol en tabletas 200 mg, multifuente e. BI. O. Q. innovador, comercializadas en Perú. Rev Pharmaciencia, 3(1),19-24. Recuperado. Y. de. AC I. A. https://www.google.com.pe/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=6&c. RM. ad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiMxuXiyP_RAhXLJiYKHVZuDfsQFgg6MAU. FA. &url=http%3A%2F%2Frevistas.unitru.edu.pe%2Findex.php%2Ffarmabioq%2F. DE. article%2Fdownload%2F1045%2F973&usg=AFQjCNGqa2_mQKYJaJquVrHI. TE CA. xcjhwvYR3A&sig2=q9eVE2rLyeNi8xVVy2RPug&bvm=bv.146496531,d.eWE Aravena V, Calero C, Martínez O, Navarro M., y Villarreal R. (2008) Desarrollo del. BI BL IO. medicamento. genérico. en. el. Perú.. Recuperado. de:. http://www.esan.edu.pe/publicaciones/2011/05/06/desarrollo_del_medicament o_generico.pdf. Caucoto, V. (2014). Liberación de epicatequina en sistemas hidrofóbicos desde micropartículas con inulina (Tesis de pregrado). Universidad de Chile, Chile. Recuperado. de. http://repositorio.uchile.cl/bitstream/handle/2250/130100/Liberacion-de-. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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