La Proteína C Reactiva Como Factor Pronóstico En La Fase Aguda Del Ictus Isquémico

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(1)Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. FO R. MA TI. CA. Universidad Nacional De Trujillo Facultad De Medicina Escuela de Ciencias Médicas. MA S. E. IN. “LA PROTEINA C REACTIVA COMO FACTOR PRONOSTICO EN LA FASE AGUDA DEL ICTUS ISQUEMICO”. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. TESIS PARA OPTAR EL GRADO DE BACHILLER EN MEDICINA. AUTORA. Laura Mirella Cruz López ASESORA Dra. Lucrecia Compén Kong TRUJILLO-PERU 2010. 0. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. INDICE I.. RESUMEN INTRODUCCION. 2.. PROBLEMA. 3.. OBJETIVOS. 5. CA. JUSTIFICACION. MATERIAL. 2.. ANALISIS DE VARIABLES. 3.. DEFINICION OPERACIONAL. 4.. METODO. 5.. ANALISIS ESTADISTICO. 6.. ASPECTOS ETICOS. E. MA S. RESULTADOS. 17-25. DISCUSION. 26-30. CONCLUSION. 31 31. RECOMENDACIÓN REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. IN. A. VII.. ANEXOS 1.. OF. IC. IX.. 6-16. DE. VI.. 6. IN. 1.. SI S. V.. 6. FO R. MATERIAL Y METODOS. IV.. VIII.. 1.. TE. III.. 3-6. MA TI. II.. 2. 32-35 36-50. ANEXO 1: 1.1 HOJA DE REGISTRO 1.2 CONSENTIMIENTO INFORMADO. 2.. ANEXO 2: EVALUACION DE TESIS. 3.. ANEXO 3: RESPUESTA DEL TESISTA. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. I.. RESUMEN OBJETIVO: Determinar el valor de la PCR como factor pronóstico en la fase aguda del ictus isquémico.. CA. MATERIAL Y MÉTODO: Se han estudiado 45 sujetos con enfermedad. MA TI. cerebrovascular en fase aguda, a quienes se les realizaron determinaciones de PCR en las primeras 48 horas después del episodio, así como el perfil. FO R. lipídico, determinaciones hematológicas y tomografía computarizada de cerebro. Se valoró a los pacientes mediante la escala de deterioro. IN. neurológico y se clasificó en 2 grupos atendiendo al pronóstico clínico en el. MA S. escala neurológica de NIHSS.. E. momento del ingreso (ictus favorable e ictus desfavorable) en base a la. RESULTADOS: 22 pacientes se clasificaron con ictus favorable y 23 con. TE. ictus desfavorable. Los valores promedio de la PCR por grupo (favorables y. SI S. desfavorables) fueron de 0.81 ± 0.81 y 9.4 ± 8.5 mg/dl, respectivamente, y las medianas fueron de 0,65 y 8.5 mg/dl, respectivamente.. DE. Se encontró una asociación altamente significativa entre los niveles de. A. Proteína C reactiva (PCR) y el pronóstico neurológico: con, significancia de. IN. p<0.001.. IC. CONCLUSION: Los niveles de Proteína C reactiva mayores de 3.4 mg/dl.. OF. tienen un alto valor pronóstico neurológico desfavorable en la fase aguda del ictus isquémico.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. II. INTRODUCCION Se denomina ictus, al trastorno circulatorio cerebral que ocasiona una alteración transitoria o definitiva de la función de una o varias partes del. MA TI. CA. encéfalo. (1). Existen diferentes tipos de ictus según la naturaleza de la lesión; así de acuerdo a la etiología, se subdivide en isquémico y hemorrágico. El ictus. FO R. isquémico es debido a la falta de aporte de sangre a una determinada zona del parénquima encefálico, mientras que el ictus hemorrágico se debe a la. IN. rotura de un vaso sanguíneo encefálico con extravasación de sangre fuera. MA S. E. del lecho vascular. (1). En todos los países, el ictus se encuentra entre las primeras causas de muerte. TE. y, sobre todo, es la primera causa de invalidez permanente en adultos. Más. SI S. del 60% de los pacientes necesita ayuda para la realización de las actividades de su vida diaria después de dos semanas post ictus. (2). DE. A pesar de los avances en el tratamiento del ictus en fase aguda, la. A. mortalidad y la morbilidad en estos pacientes continúan siendo elevadas, por. IN. lo que se hace necesaria la utilización de marcadores que puedan determinar. IC. el riesgo y predecir el pronóstico con el fin de adecuar mejor el tratamiento.. OF. Entre estos marcadores, está la Proteína C reactiva (PCR). que en los. diferentes estudios se la identifica como un factor de riesgo vascular independiente por ser un mediador del proceso inflamatorio que afecta al endotelio. (3). 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. La PCR es una proteína compuesta por 5 subunidades de 23 kDa, tiene una vida media de 19 h (4). Como reactante de fase aguda es un marcador muy sensible de inflamación y lesión tisular que puede estar involucrado en una. CA. multitud de efectos sobre el endotelio, tales como la adhesión de neutrófilos,. MA TI. la producción y liberación de citocinas y la progresión de la aterosclerosis (3). La concentración sanguínea en individuos sanos es de 0.8 mg/L. FO R. aproximadamente; pero pueden ascender en una variedad de procesos inflamatorios agudos o crónicos, hasta más de 500 mg/L. (4). IN. Pederson y col (5) han observado una activación sistémica transitoria del. E. complemento, después de un ictus, con aumento temprano de la PCR que. MA S. induce a pensar en un posible papel en la activación del complemento que puede contribuir a la inflamación posterior al ictus. Los valores elevados de. TE. PCR actuarían así como mediador, amplificando la respuesta inflamatoria.. SI S. La PCR y las presiones arteriales sistólicas elevadas se asocian a un peor pronóstico en el ictus isquémico agudo.. DE. Bartosik y col (6) afirman que la PCR se ha mostrado como un buen. A. marcador pronóstico en la fase aguda del ictus isquémico. Un valor elevado. IN. en la fase aguda se relaciona con un pronóstico funcional peor y predice un. OF. IC. tamaño mayor del infarto cerebral. Christensen y Boysen (7) han encontrado que la PCR se relaciona significativamente con la gravedad y el pronóstico del ictus; y la PCR > 10 mg/L es un factor de riesgo independiente que predice la mortalidad a un año (odds ratio = 1,1; IC del 95%).. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. En el trabajo realizado por Arévalo-Lorido y col (3) concluyeron que a medida que los valores de PCR al ingreso aumentan, empeora el pronóstico y los valores superiores a 36 mg/L se asocian a una evolución desfavorable.. CA. En el trabajo realizado por Otero (8) se encontró que los valores elevados. MA TI. de PCR tuvieron una asociación significativa al compararlos con la escala neurológica del National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) al ingreso. FO R. y egreso de los pacientes, observándose igualmente que tenían significancia estadística con la presencia de lesiones encontradas en la TAC/RMN, así. Justificación. E. 1.. IN. como mayor mortalidad y una tendencia hacia mayor déficit neurológico.. MA S. A pesar de los avances conseguidos en el tratamiento del ictus en fase aguda, la mortalidad y la morbilidad en estos pacientes continúan. TE. siendo elevadas, por lo que es necesario la identificación de marcadores. SI S. como la PCR para determinar el riesgo y predecir el pronóstico con el fin de adecuar mejor el tratamiento. Por ello, considero que esta. DE. investigación permitirá el empleo de este marcador como factor. A. pronóstico de ictus isquémico, lo que me ha motivado realizar este. IN. estudio.. Enunciado del problema. OF. IC. 2.. ¿Cuál es el valor de la PCR como factor pronóstico en la fase aguda del ictus isquémico?. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. 3.. Objetivos 3.1. General  Determinar el valor de la PCR como factor pronóstico en la. Específicos. MA TI. 3.2. CA. fase aguda del ictus isquémico..  Determinar los valores de PCR en pacientes en la fase aguda del ictus isquémico.. FO R.  Determinar la relación entre los valores de PCR y el pronóstico. III. MATERIAL Y METODOS. IN. de pacientes en fase aguda del ictus isquémico.. MA S. E. El presente estudio tiene un diseño observacional, descriptivo y transversal. 1. MATERIAL. Unidad de análisis: Paciente con diagnóstico de ictus isquémico con. una evolución hasta de 48 horas de iniciado el cuadro. SI S. clínico.. Universo muestral: Pacientes con ictus isquémico con. una. DE. 1.2. TE. 1.1. evolución hasta de 48 horas de iniciado el cuadro clínico y que. IN. A. cumplieron los criterios de inclusión y de exclusión de la Unidad. OF. IC. de Hospitalización de Neurología del Hospital Víctor Lazarte Echegaray – EsSalud-Trujillo durante el período marzoseptiembre del 2008.. 1.3. Muestra: Se obtuvo mediante la fórmula que a continuación se menciona.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. 1.3.1 Tamaño de muestra: Se determinó con la siguiente fórmula:. E2. MA TI. Donde:. CA. n = Z2 * S2. FO R. Z= 1.96 (Coeficiente de confiabilidad para α = 0.005) S= 0.49 (Desviación estándar de PCR según Arévalo y col (3)). IN. X= 3.6 (Mediana de la PCR según Arévalo y col (3)). E. %= Porcentaje de error de la mediana**. MA S. **Este porcentaje se estima en un intervalo entre el 1 y 10%, tomándose normalmente el 5%, pero se ajustó al 4%. TE. debido a que el tamaño muestral resultante era pequeño.. SI S. E= % *X= 0.04*3.6=0.144 (Error de tolerancia) *** (13). DE. ***Bioestadísticamente representa la precisión con que se. OF. IC. IN. A. desea estimar el valor de la PCR como factor pronostico para dicha muestra.. Reemplazando los valores de Z, S y E en la fórmula se obtiene un tamaño muestral de 45 pacientes.. 1.3.2 Características de la muestra Se han estudiado 45 sujetos con enfermedad cerebrovascular de tipo isquémico en fase aguda, a quienes se les realizaron determinaciones de PCR en las primeras 48 horas después del. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. episodio. La edad de los pacientes fue mayor de 45 años y la edad media fue de 67 años. 28 pacientes fueron de sexo femenino y 17 de sexo masculino. Se incluyeron diversos factores de riesgo. CA. en nuestro estudio siendo el de mayor frecuencia Diabetes. MA TI. mellitus 2 (30 pacientes). 1.3.3 Tipo de Muestreo: Aleatorio simple. . FO R. 1.3.4 Criterios de inclusión:. Pacientes con diagnóstico clínico y tomográfico de. IN. ictus isquémico con una evolución hasta de 48 horas. Pacientes de ambos sexos mayores de 45 años de. MA S. . E. de iniciado el cuadro clínico.. edad.. Pacientes que voluntariamente (ellos o sus familiares). TE. . SI S. desean participar en el estudio.. 1.3.5 Criterios de exclusión:. OF. IC. IN. A. DE. . . Pacientes con procesos infecciosos febriles en las 2 semanas previas al estudio. Pacientes. que. hayan. presentado. intervención. quirúrgica o trauma en el mes previo. . Pacientes que tuvieran signos o se diagnosticaran infecciones adquiridas en el hospital durante su ingreso.. . Pacientes con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. . Pacientes con diagnostico de cardiopatía isquémica.. 2. ANALISIS DE VARIABLES Variables de estudio Tipos (según Variables. naturaleza). A. Edad. Independiente. Cuantitativa. B. Sexo. Independiente. Cualitativa. C. Hipertensión Arterial. FO R. MA TI. dependencia). Tipos (según. CA. 2.1. Independiente. Cualitativa. Independiente. Cualitativa. Independiente. Cualitativa. IN. D. Hiperlipidemia. E. E. Fibrilación Auricular. Independiente. Cualitativa. Independiente. Cuantitativa. Independiente. Cuantitativa. I. Lipoproteína de baja densidad. Independiente. Cuantitativa. J. Lipoproteína de alta densidad. Independiente. Cuantitativa. K. Colesterol total. Independiente. Cuantitativa. Independiente. Cuantitativa. Dependiente. Cuantitativa. Dependiente. Cualitativa. O. Volúmen total de lesión tomográfica. Independiente. Cuantitativa. P. Proteína C reactiva. Independiente. Cuantitativa. G. Presión arterial sistólica. DE. SI S. TE. H. Presión arterial diastólica. MA S. F. Diabetes Mellitus II. L. Triglicéridos. IN. A. M. Escala de Ictus del Instituto de. IC. Salud Americano. OF. N. Pronóstico. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. 2.2. Escalas de medición Las variables cualitativas siguen una escala de medición nominal y las cuantitativas una escala de razón.. Ictus isquémico.- Síndrome caracterizado por una alteración focal. MA TI. . CA. 3. DEFINICIONES OPERACIONALES. de la función cerebral, de naturaleza no traumática, que se. FO R. desarrolla rápidamente por falta de aporte de flujo sanguíneo cerebral. (2). Fase aguda de ictus isquémico.- Se considerará un tiempo de. IN. . Hipertensión arterial.- Enfermedad caracterizada por elevación. MA S. . E. hasta 48 horas del ingreso del paciente.(3). persistente en las cifras de presión arterial de PAS ≥ 140 y PAD ≥. Hiperlipidemia.- Enfermedad caracterizada por incremento en las. SI S. . TE. 90. (9). concentraciones séricas de colesterol y lipoproteínas; se define para. Fibrilación Auricular.- Es una taquiarritmia auricular que se. A. . DE. colesterol total > 200, LDL > 130 y triglicéridos> 150. (9). IN. caracteriza por la pérdida de la activación cíclica y ordenada de las. OF. IC. aurículas, sustituída por una actividad continua y desordenada. Lleva a la pérdida de la contracción auricular organizada. En el ECG: Ausencia de onda P, onda f pequeña e irregular de amplitud y de morfología variable, con frecuencias de 350 a 600 Lat. /min.; y complejos QRS con frecuencias variables (R-R variables). (10). 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. . Diabetes Mellitus II.- Enfermedad que caracterizada por niveles persistentes altos de glucosa. Se define para valores de glucosa en plasma en ayunas: 126 mg/dl. y glucosa en plasma posprandial:. Presión arterial sistólica (PAS).- Se consideran los siguientes. MA TI. . CA. 198 mg/dl. (9). rangos; normal: < 120, Prehipertensión: 120-139, Hipertensión. . FO R. estadio I: 140-159, Hipertensión estadio II ≥ 160. (9). Presión arterial diastólica (PAD).- Se consideran los siguientes. IN. rango; normal: < 80, prehipertensión: 80-89, Hipertensión estadio I: 90-99, Hipertensión estadio II ≥110. (9). E. Lipoproteína de baja densidad (LDL).- Se considera óptimo:. MA S. . menos de 100 mg/dL, casi o por encima de lo óptimo: 100-129. TE. mg/dL, límite alto: 130-159 mg/dL, alto: 160-189 mg/dL, muy alto: > 190 mg/dL. (11). Lipoproteína de alta densidad (HDL).- Se considera deseable: >. SI S. . . DE. 40 mg/dL en varones y > 50 mg/dL en mujeres. (11) Colesterol total.- Se considera deseable: < 200 mg/dL, límite alto:. A. 200-239 mg/dL y alto > 240 mg/dL.(11). OF. IC. IN. . Triglicéridos.- Se considera normal: < 150 mg/dL, límite alto: 150-199 mg/dL, alto: 200-499 mg/dL y muy alto: > 500 mg/dL. (11). . Escala de Ictus del Instituto de Salud Americano (NIHSS).Permite valorar el estado neurológico inicial con el fin de predecir su evolución y cuantificar la mejoría en el déficit neurológico. Una. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. función normal sin déficit se puntúa como 0 y en un ictus grave puntuación supera los 20 puntos (1: déficit mínimo; > 1-5: déficit leve; > 5-15: déficit moderado; > 15-20: déficit importante y > 20:. CA. déficit grave) (12). Otero y col. (8) encontraron que un puntaje en. MA TI. la escala del NIHSS por encima de 13 puntos es un factor indicativo de mal pronóstico y deterioro neurológico.. Pronóstico favorable.- Pacientes con mejoría de al menos 4 puntos. FO R. . en la escala de NIHSS a la semana de hospitalización. . IN. comparándola al valor de ingreso. (3). Pronóstico desfavorable.- Pacientes sin mejoría o con mejoría. MA S. E. menor de 4 puntos en la escala de NIHSS a la semana de hospitalización comparándola al valor de ingreso. (3) Volúmen total de lesión tomográfica.- El volúmen de la lesión de. TE. . la TAC craneal se cuantifica como el resultado de multiplicar sus. SI S. diámetros máximos (longitudinal y transversal) en milímetros por. DE. el número de cortes en los que se visualizó (cada corte se separa del siguiente 10 mm) (3). Arévalo y col. (3) encontraron que valores de. IN. A. volumen de lesión tomográfica mayores a 860 cc se asocian a. IC. mayor déficit neurológico.. OF. . Proteína C reactiva (PCR).- La PCR es una proteína compuesta por 5 subunidades de 23 kDa, tiene una vida media de 19 h. Como reactante de fase aguda es un marcador muy sensible de inflamación y lesión tisular. (4). 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. 4. METODOS 4.1. Diagnóstico de Ictus isquémico Pacientes con manifestaciones clínicas (déficit neurológico focal:. CA. motor, sensitivo, visual y de lenguaje) y radiológicas (zona de. MA TI. hipodensidad en TAC sin contraste) determinando un déficit neurológico de más de 24 h. de duración. Selección de paciente. FO R. 4.2. Los pacientes que cumplan los criterios de inclusión y de. 4.3. Registro de paciente. IN. exclusión ingresaron al estudio.. MA S. E. Se utilizó como instrumento de recopilación de la información; una hoja de registro por cada paciente.. TE. Se consideraron factores de riesgo como: edad, sexo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, fibrilación auricular, diabetes. Además se. SI S. registraron los valores de presión arterial sistólica y presión. DE. arterial diastólica tomadas al ingreso. Así mismo se registró datos del perfil lipídico (LDL, HDL, colesterol total y triglicéridos),. IN. A. área de lesión radiológica, valor de PCR y puntaje de escala. IC. neurológica de NIH.. OF. 4.4. Valoración clínica neurológica La valoración clínica de la lesión neurológica se realizó según la escala del Instituto de Salud Americano (National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS) por la asesora, el médico asistente a cargo y la autora. Esta se realizó en dos momentos: al ingreso del. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. paciente (siempre que se encuentre dentro del tiempo considerado como fase aguda) y a la semana de hospitalización. Este último valor obtenido mediante la escala neurológica sirvió para. CA. comparación con el valor obtenido al ingreso. Si el paciente. MA TI. falleció antes de la semana de hospitalización por la complicación neurológica persé se consideró el valor máximo de déficit. FO R. neurológico según la escala mencionada; de lo contrario se eliminará del estudio. Si pidió alta voluntaria antes de la semana. 4.5. IN. de hospitalización se eliminó del estudio. Clasificación de pronóstico. MA S. E. En base a la determinación del puntaje de escala neurológica del NIHSS al ingreso y su comparación con el puntaje de escala de. TE. ictus del NIHSS a la semana se clasificó al paciente en pronóstico favorable y pronóstico desfavorable. Pronóstico favorable:. SI S. pacientes con mejoría de al menos 4 puntos en la escala de. DE. NIHSS a la semana de hospitalización comparándola al valor de ingreso. Pronóstico favorable: pacientes sin mejoría o con. IN. A. mejoría menor de 4 puntos en la escala de NIHSS a la semana de. IC. hospitalización comparándola al valor de ingreso.. OF. 4.6. Valoración radiológica La valoración radiológica se hizo a partir de las imágenes de la TAC cerebral sin contraste por la asesora y la autora. En cada paciente se cuantificó la lesión. Si no aparecieron lesiones, se repitió el estudio dentro de las 48 horas y la lesión se cuantificó. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. según los resultados de esta última. En los casos en que no se identificó la lesión causante de la clínica, se eliminó del estudio. 4.7. Medición de laboratorio. CA. Se determinó los valores cuantitativos de PCR mediante el. MA TI. método de Inmunoturbidimetría. Este método tiene un intervalo de medición de 0.3-30 mg. /dl. El valor de PCR a partir del cual. FO R. se encuentra pronóstico desfavorable (punto de corte) es 3.4 mg/dl con una sensibilidad del 91% y especificidad del 100%.. IN. Se midió además, el perfil lipídico.. 5. ANALISIS E INTERPRETACION DE LA INFORMACION. MA S. E. Todos los datos se registraron en el Programa Microsoft Excel 2007 y se analizaron en el paquete estadístico SPSS17.. TE. Los factores de riesgo (Hipertensión arterial, hiperlipidemia. fibrilación auricular, diabetes) se dicotomizaron en forma de presencia o ausencia. SI S. y se compararon con el pronóstico (favorable y desfavorable) para. DE. establecer si existe significancia estadística. Para la comparación de variables cualitativas se utilizó el test de la χ2. IN. A. con la corrección de Yates.. IC. La comparación de las variables cuantitativas (Presión arterial sistólica,. OF. presión arterial diastólica, LDL, HDL, colesterol, triglicéridos, NIHSS, área total de lesión radiológica y PCR) con el pronóstico (favorable y desfavorable) para establecer si existe significancia estadística; se realizó aplicando la prueba Suma de rangos de Wilcoxon.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Para objetivar una relación entre los valores de PCR y los del NIHSS y el área total de lesión radiológica se utilizó el test de correlación de Pearson.. CA. Por último, se estableció un modelo multivariante de regresión logística. MA TI. (forward) con las variables más significativas para identificar los factores predictivos que se asociasen con el valor de la PCR.. p<0.01. como. muy. FO R. Se considera el coeficiente de correlación p<0.05 como significativo, significativo. 6. ASPECTOS ETICOS. p<0.001. como. altamente. IN. significativo.. y. MA S. E. La investigación será realizó de acuerdo a los principios éticos básicos. Se respetó la autonomía por parte del paciente para participar o no de la. TE. investigación y para retirarse de ella si lo crea necesario. Además se realizó consentimiento informado para la participación de. OF. IC. IN. A. DE. SI S. paciente en la investigación.. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. IV. RESULTADOS De los 45 pacientes, 22 presentaron ictus favorable y 23 ictus desfavorable. Los valores de las diferentes variables por cada grupo se encuentran. CA. representados en la tabla 1.. MA TI. Los valores medios promedios ± DS de la PCR por grupo de evolución favorable y desfavorable fueron de 0.81 ± 0.81 y 9.4 ± 8.5 mg/dl,. FO R. respectivamente, y las medianas fueron de 0,65 y 8.5 mg/dl, respectivamente. Las comparaciones fueron significativas entre los grupos. IN. de evolución favorable y desfavorable (p < 0,001).. ingreso (NIHSSI) tuvo una media en los. MA S. Americano al. E. La valoración clínica medida por la Escala de Ictus del Instituto de Salud. evolución favorable y desfavorable de. grupos de. 7.32 ± 2.46 y 17.13 ± 5.95,. TE. respectivamente, alcanzando siempre significación estadística cuando se los. SI S. comparó por separado (p < 0,001). La valoración radiológica tuvo una media en los grupos de evolución de ± 181.6. y 864 ± 222.4 cc. DE. favorable y desfavorable de 198.5. OF. IC. IN. A. respectivamente.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Tabla 1: Valores de variables estudiadas según pronóstico Pronóstico. Pronóstico. favorable. desfavorable. (n=22). (n=23). PCR (mg/dl). 0.809 ± 0.814. 9.404 ± 8.5. Hipertensión arterial. 14 (63.64%). 15 (65.22%). › 0.05. Hiperlipidemia. 1 (4.55%). 1 (4.35%). › 0.05. Fibrilación Auricular. 1 (4.55%). 1 (4.35%). › 0.05. Diabetes mellitus II. 2 (9.09%). 13 (56.52%). ‹ 0.001. 141.1 ± 15.88. › 0.05. Significancia. MA TI. FO R. IN. Presión arterial. CA. P. 138 ± 30.27. E. sistólica(mmhg) Presión arterial diastólica. 80.522 ±. (mmhg) Lipoproteína de baja. MA S. 75 ± 20.412. ‹ 0.001. › 0.05. 19.339 128.4 1 ± 21.8. › 0.05. 37.77 ± 2.202. 39 ± 2.812. › 0.05. Colesterol total (mg/dl). 166.68 ± 20.56. 171.74 ± 25.428. › 0.05. Triglicéridos (mg/dl). 158.8 ± 24.38. 158.4 ± 30.89. › 0.05. 7.32 ± 2.46. 17.13 ± 5.95. ‹ 0.001. 198.5 ± 181.6. 222.4 ± 864. ‹ 0.001. TE. 124 ± 19.45. densidad (mg/dl). SI S. Lipoproteína de alta. DE. densidad (mg/dl). A. Escala de Ictus del Instituto. IN. de Salud Americano al. IC. ingreso. OF. Volúmen total de Lesión tomográfica (cc). 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Tabla 2: Distribución de pacientes con Ictus isquémico según asociación de PCR con el pronóstico neurológico. CA. PRONOSTICO TOTAL. DESFAVORABLE. FAVORABLE. MA TI. (n=45). (n=23) ≥ 3.4 mg/dl. 21. < 3.4 mg/dl. 2. (n=22) 1. FO R. PCR. 23. 21. 23. 22. 45. IN. TOTAL. 22. E. Se encuentra asociación altamente significativa entre los niveles de Proteína C. MA S. reactiva (PCR) y el pronóstico neurológico: con X2: 30.4889, significancia de. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. p<0.001, OR=220.5 e IC 95% (18.55-2621.20).. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Tabla 3: Distribución de pacientes con Ictus isquémico según asociación de DM II y el pronóstico neurológico. PRONOSTICO DESFAVORABLE FAVORABLE. CA. TOTAL (n=45). (n=22). SI. 13. 2. 15. NO. 10. 20. 30. 22. 45. MA TI. (n=23). FO R. DM II. 23. IN. TOTAL. E. De los factores estudiados se encuentra asociación muy significativa entre la. MA S. presencia de Diabetes mellitus 2 y el pronóstico neurológico: con X2:9.3491,. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. significancia de p<0.01, OR=13 e IC 95% (2.22-69.13).. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Tabla 4: Distribución de pacientes con Ictus isquémico según asociación del NIHSSI y el pronóstico neurológico. CA. PRONOSTICO. TOTAL. MA TI. DESFAVORABLE FAVORABLE (n=23) 20. Instituto de Salud. ≤ 13. E. 3. IN. Americano al ingreso (NIHSSI). (n=22) 2. 22. 20. 23. 22. 45. FO R. Escala de Ictus del > 13. (n=45). 23. MA S. TOTAL. Se encuentra asociación altamente significativa entre el valor de la Escala de. TE. Ictus del Instituto de Salud Americano al ingreso (NIHSSI) y el pronóstico. OF. IC. IN. A. DE. (17.33-2500.2).. SI S. neurológico: con X2: 26.6964, significancia de p<0.001, OR=66.7 e IC 95%. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Tabla 5: Distribución de pacientes con Ictus isquémico según asociación de lesión tomografía y pronóstico neurológico. CA. PRONOSTICO. TOTAL. (n=23). (n=22). 13. 1. lesión. 10 23. 14. 21. 31. 22. 45. MA S. TOTAL. E. < 860 cc. IN. tomográfic a. (n=45). FO R. Volúmen de ≥ 860 cc. FAVORABLE. MA TI. DESFAVORABLE. Se encuentra asociación altamente significativa entre el volúmen de lesión. TE. tomográfica y el pronóstico neurológico: con X2: 11.8253, significancia de. OF. IC. IN. A. DE. SI S. p<0.001, OR=27.3 e IC 95% (3.12-238.83).. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Gáfico 1: Regresión lineal entre NIHSSI y PCR en relación con el. 35. 30. FO R. NIHSSI. 25. MA TI. PRONÓSTICO. CA. pronóstico. 20 15. IN. 10. 0 0. 5. 10. E. 5 15. 20. 25. 30. 35. TE. Y = 0.516x + 11.26 r = 0.91575. MA S. PCR. SI S. Fuente: Datos recolectados. La gráfica muestra relación directa entre los valores de PCR y el pronóstico de. DE. manera que a mayor valor de PCR, se observa mayor puntaje en la Escala de Ictus. A. del Instituto de Salud Americano al ingreso (NIHSSI) y con ello pronóstico. OF. IC. IN. neurológico desfavorable.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Tabla 6: Asociación entre PCR y Pronóstico neurológico. Pronostico. favorable. Desfavorable. r = 0.48. r = 0.83. CA. Pronostico. MA TI. PCR con NIHSI. p‹0.001. FO R. p‹0.005. En cuanto a la correlación de Pearson, se objetivó una relación altamente. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. MA S. E. IN. significativa entre PCR y NIHSSI.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Tabla 7: Análisis multivariante para identificar los factores predictivos que se asociasen con el valor de la PCR. OR. DM II. 1. 0.08608. PCR. 1. 0.00014. CA. P. 12.189. MA TI. GL. FO R. 213.022. En el análisis multivariante (test de regresión logística) tan sólo existe relación de. IN. dependencia significativa (de todas las variables en estudio) entre la diabetes. E. mellitus 2 y PCR que tiene un odds ratio alto (12.189 y 213.022 respectivamente),. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. MA S. las que se consideran como factores predictivos del pronóstico desfavorable.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. V.. DISCUSION Existen diversos factores que se pueden asociar a la severidad del daño neurológico de un paciente con ictus, se ha encontrado que a pesar de los. CA. avances en el tratamiento del ictus en fase aguda, la mortalidad y la. MA TI. morbilidad en estos pacientes continúan siendo elevadas, por lo que se hace necesaria la identificación de marcadores que puedan estratificar el riesgo y. FO R. predecir el pronóstico con el fin de adecuar mejor el tratamiento. En el caso de la PCR, Ridker y col. (14), Bodi y col. (15) la identifican como un factor. E. inflamatorio que afecta al endotelio.. IN. de riesgo vascular independiente al ser un mediador del proceso. MA S. En este estudio intentamos hallar una relación entre este marcador y el pronóstico en fase aguda del episodio cerebrovascular, ya que valores altos. TE. de PCR podrían traducirse en una reacción inflamatoria más intensa y una. SI S. mayor extensión del área de isquemia. Nuestros hallazgos demuestran un incremento significativo de los valores de. DE. PCR en los pacientes que tuvieron peor pronóstico en relación con el grupo. A. con evolución favorable; encontrándose una asociación altamente. IN. significativa entre los niveles de Proteína C reactiva (PCR) y el pronóstico. IC. neurológico, significancia de p<0.001. Además se encontró un mayor déficit. OF. neurológico (valoración realizada por el NIHSS) en el grupo con evolución desfavorable en relación al grupo con evolución favorable; con una asociación altamente significativa entre el valor de la Escala de Ictus del Instituto de Salud Americano al ingreso (NIHSSI) y el pronóstico neurológico (p<0.001), esta asociación es validada también por el test de. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. correlación de Pearson, que objetivó una relación significativa entre PCR y NIHSS (en pronóstico desfavorable p<0.001). Estos hallazgos coinciden con los estudios realizados por Arévalo y col. (3), quienes encontraron que. CA. existe relación entre la gravedad del ictus en su fase aguda y los valores de. MA TI. PCR, de tal forma que los valores mayores de 3,6 mg/dl identifican a los pacientes con más déficit neurológico y peor capacidad funcional. Así. FO R. mismo, Carneado y col. (16) encontraron que los valores de PCR en la fase aguda del infarto cerebral son de 1.04 mg/dl, con el 25 % de los pacientes. IN. con valores por encima de 2.8 mg/dl con una relación significativa independiente del tamaño del infarto cerebral. Otero y col. (8) concluyeron. MA S. E. que los valores de glicemia y PCR basales elevados tuvieron una asociación significativa al compararlos con la escala neurológica Nacional Institutes of. TE. Health Stroke Scale (NIHSS) al ingreso y egreso, igualmente tenían significancia estadística niveles elevados de PCR y glicemia con la. SI S. presencia de lesiones encontradas en la TAC/RMN, además en los pacientes. DE. con niveles altos de proteína C reactiva, glucosa y ferritina, se observó una tendencia hacia mayor déficit neurológico.. IN. A. De la misma manera, también observamos una relación lineal entre los. IC. valores de PCR y el déficit neurológico (Gráfico 1).. OF. En el análisis multivariante se encontró solo una relación de dependencia significativa entre la diabetes mellitus tipo 2 y PCR (Tabla 7), que tiene un odds ratio alto (12.189 y 213.022 respectivamente). El hecho de que el grupo de pronóstico favorable tenga una media de PCR menor que el grupo de pronóstico desfavorable (0.81 frente a 9.4 mg/dl) podría estar relacionado. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. con la proporción de pacientes diabéticos que se observa en cada grupo, ya que en el primer caso el porcentaje de diabéticos es del 9,7%, frente al 37,5% del segundo.. CA. Arévalo y col. (3), Carneado y col. (16), Otero y col. (8) describieron una. MA TI. asociación entre el aumento de los niveles de PCR medidos dentro de las 48 horas del ictus isquémico, en dichos estudios se observaron que la. FO R. determinación de la PCR realizada dentro de 24 a 48 horas del ictus isquémico predice un resultado desfavorable después del evento. IN. cerebrovascular. Aunque podría argumentarse que en estos estudios, al menos, una parte del aumento de PCR se debió a factores pro-inflamatorias. MA S. E. por ejemplo, infección, y que la observación de dicho incremento refleja las complicaciones secundarias de la enfermedad cerebrovascular en lugar de. TE. una respuesta inflamatoria cerebral debido a isquemia (17). Napoli y col. (18, 19 y 20), Rost y col. (21), Beamer y col. (22), Muir y col. (23) entre. SI S. otros han encontrado persistencia en la elevación de PCR o patrones. DE. crescendo que pueden representar o bien el curso de un proceso inflamatorio o la extensión de la isquemia cerebral lo que se han evidenciado en modelos. IN. A. animales y en estudios preliminares en seres humanos; además postulan que. IC. los mecanismos inflamatorios contribuyen a la lesión neuronal secundaria. OF. después de isquemia cerebral, a la mortalidad y nuevos eventos vasculares. En. nuestra. investigación,. el. aumento. de. los. valores. de. PCR. 24 á 48 horas después de la aparición de los síntomas se consideraron los mejores valores asociados con un resultado desfavorable (odds ratio 220,5) y con el volumen inicial de la lesión (odds ratio 27.3). Estos datos. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. confirman los resultados de Beamer y col (22) quienes describen una correlación entre la PCR medida dentro de las 48 horas después del inicio de los síntomas y el tamaño del infarto.. CA. Existen varias explicaciones sobre los valores de PCR durante la. col.. (18,. 19. y. 20),. Rost. y. col.. MA TI. fase aguda del ictus isquémico. Las investigaciones realizadas por Napoli y (21),. concluyen. que. el. FO R. aumento de la concentración de PCR después de inicio del evento cerebrovascular se debió a la inflamación relacionada con la fisiopatología. IN. de la isquemia del evento cerebrovascular y podría reflejar la magnitud del área isquémica. En la fase aguda del accidente cerebrovascular, la. MA S. E. inflamación contribuye al daño iniciado por isquemia cerebral, la cascada inflamatoria es mediado por una creciente concentración de citoquinas. TE. locales, moléculas de adhesión, proteínas de fase aguda, los macrófagos, y leucocitos (24). La hipótesis sobre las altas concentraciones de la PCR en la. SI S. fase aguda del accidente cerebrovascular podrían reflejar el grado y la. DE. gravedad de la lesión cerebral ha sido comprobado en estudios realizados por Napoli y col. (18, 19 y 20), Winbeck y col. (24), Arévalo y col. (3).. IN. A. Beamer y col. (22), Muir y col. (23) realizaron estudios experimentales en. IC. los que encontraron que el tratamiento de las ratas con la PCR humana. OF. resultó en mayores infartos cerebrales después de la oclusión de la arteria cerebral media, lo que demuestra que la PCR contribuye al daño cerebral inducido por la isquemia. En el ámbito clínico, se ha observado que a mayores concentraciones de PCR se asocian a una mayor área de infarto cerebral (24). Por otra parte, los informes de Arévalo y col. (3), Carneado y. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. col. (16), Otero y col. (8) han reportado una asociación positiva entre los valores de PCR y gravedad del evento cerebrovascular o disfunción neurológica.. CA. En definitiva, en nuestro trabajo se encuentra una relación entre la gravedad. MA TI. del ictus en su fase aguda y los valores de PCR, de tal forma que los valores mayores de 3,4 mg/dl identifican a los pacientes con mayor déficit. FO R. neurológico es decir con pronóstico desfavorable.. En este estudio así como el de Arévalo y col. (3) se encontraron que la. IN. relación con la valoración radiológica no es significativa; ya que si bien se observa el creciente grado de extensión de la lesión tomográfica conforme. MA S. E. empeora el pronóstico (p<0.001), al realizar análisis de todas las variables en estudio en relación con el PCR en los pacientes con pronóstico. TE. desfavorable (Tabla 7) no se encuentra dependencia del volumen de lesión tomográfica con el pronóstico, esto podría explicar que pueda no haber una. SI S. clara relación entre el pronóstico y el tamaño de lesión observado en la TAC. DE. cerebral, o bien el método escogido para su cuantificación no ha sido el más. OF. IC. IN. A. adecuado.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. VI. CONCLUSION  Los niveles de Proteína C reactiva mayores de 3.4 mg/dl. tienen un alto valor pronóstico neurológico desfavorable en la fase aguda del ictus. MA TI. CA. isquémico.. VII. RECOMENDACION. FO R.  Se necesitan estudios con mayor tamaño de la muestra, así como la realización en diferentes hospitales para comprobar y poder generalizar. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. MA S. E. IN. nuestros hallazgos.. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. VIII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1.. Ustrell X, Serena J. Ictus. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares. Rev Esp Cardiol 2007; 60(7):753-. Romero B, Aguilera JM, Castela A. Enfermedad cerebrovascular.. MA TI. 2.. CA. 69.. Medicine. 2007; 9(72):4581-4588.. Arévalo JC, Carretero J, Calvo JM, Romero JM, Pérez JL, Gutiérrez. FO R. 3.. C, Ortiz C. Proteína C reactiva en la fase aguda del ictus. Med Clin. Torrabadella P, Pérez H. La proteína C reactiva en los tiempos de la. E. 4.. IN. Barc. 2005; 125(20):766-9.. 5.. MA S. medicina molecular. Med Clin Barc. 2005; 125(20):775-7. Pedersen ED, Waje-Andreassen U, Vedeler CA, Aamodt G, Mollnes. TE. TE. Systemic complement activation following human acute. 6.. SI S. ischaemic stroke. Clin Exp Immunol. 2004; 137:117-22. Bartosik-Psujek H, Belniak E, Stelmasiak Z. Markers of inflammation. Christensen H, Boysen G. C-reactive protein and white blood cell. A. 7.. DE. in cerebral ischemia. Neurol Sci. 2003; 24:279-80.. IN. count increases in the first 24 hours after acute stroke. Cerebrovasc. IC. Dis. 2004; 18:214-9.. OF. 8.. Otero PE, Otero AM, Montes de Oca I. Marcadores inflamatorios y bioquímicos de la evolución del ictus isquémico agudo. Med. Interna Caracas. 2003; 19(1):48-55.. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. 9.. Staessen JA, Wang J, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a qualitative overview updated until March 2003. J Hypertens. 2003; 21: 1055-76. Facal J, Pomi A. Fibrilación Auricular. Algoritmo Terapéutico. J.. CA. 10.. 11.. MA TI. Intern. Med. 1996.. Akosah KO, Schaper A, Cogbill C, Schoenfeld P. Preventing. FO R. myocardial infarction in the young adult in the first place: how do the National Cholesterol Education Panel III guidelines perform? J Am. 12.. IN. Coll Cardiol . 2003; 41(9):1475-9.. Montaner J, Alvarez J. La escala de Ictus del Nacional Institute of. 192-202.. Esebio C. “Estadística aplicada a la investigación en Ciencias de la. TE. 13.. MA S. E. Health (IHSS) y su adaptación al español. Neurología. 2006; 21(4):. Salud”. Ed. Estoco. Pág. 27-28. Argentina. 2000. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-. SI S. 14.. DE. reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2002;. IN. A. 347:1557-65.. Bodi V, Sanchis J, Llacer A, Facila L, Núñez J,Pellicer M, et al. Valor. IC. 15.. OF. independiente de la proteína C reactiva para predecir acontecimientos mayores al primer mes y al año en los síndromes coronarios agudos. 16.. Carneado J, Alfaro A, Turpín L, Martí S, Serna C, Pampliega A,. sin elevación del ST. Med Clin (Barc). 2004; 122: 248-52.. Gracia F, Moltó J. Caracterización de la elevación de la proteína C. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. reactiva en la fase aguda del infarto cerebral aterotrombótico. Neurología. 2005; 20(9):435-528. 17.. Rabadi MH, Coar PL, Lukin M, Lesser M, Blass JP. Admission C -. CA. reactive protein does Not Predict Functional Outcomes in Patients. MA TI. with Strokes in a Subacute Rehabilitation. Unit. Am. J. Phys. Med. Rehabil.2008; 87(9): 731-739.. Napoli M, Papa F, Boccola V. C-Reactive Protein in Ischemic Stroke. FO R. 18.. An Independent Prognostic Factor. Stroke. 2001; 32: 917-924. Napoli M, Swaninger M, Capelli R. Evaluation of C-Reactive Protein. IN. 19.. Measurement for Assessing the Risk and Prognosis in Ischemic Stroke. MA S. E. A Statement for Health Care Professionals From the CRP Pooling Project Members. Stroke. 2005; 36: 1316-1329. Napoli M, Papa F, Boccola V. Prognostic Influence of Increased C -. TE. 20.. reactive protein and Fibrinogen Levels in Ischemic Stroke. Stroke.. Rost N, Wolf P, Kase C. Plasma Concentration of C - reactive protein. DE. 21.. SI S. 2001; 32: 133-138.. and Risk of Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack The. IN. A. Framingham Study. Stroke. 2001; 32: 2575-2579. Beamer NB, Coull BM, Clark WM, Hazel JS, Silberger JR.. IC. 22.. OF. Interleukin-6 and interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke.. 23.. Ann Neurol. 2004; 37: 800–805. Muir KW, Weir CJ, Alwan W, Squire IB, Lees KR. C-reactive protein and outcome after ischemic stroke. Stroke. 2004; 30: 981–985.. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. 24.. Winbeck K, Poppert H, Etgen T. Prognostic Relevance of Early Serial C - reactive protein Measurements after First Ischemic Stroke. Stroke.. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. MA S. E. IN. FO R. MA TI. CA. 2002; 33: 2459-2464.. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. MA S. E. IN. FO R. MA TI. CA. IX. ANEXOS. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. HOJA DE RECOLECCION DE DATOS /. 1. Fecha de ingreso:. /. Fecha a semana de ingreso:. /. /. CA. 2. Nombre: .............................................................................................................. 6. Hiperlipidemia:. SI. 7. Fibrilación auricular:. SI. 8. Diabetes mellitus II:. SI. IN. SI. NO NO NO NO. MA S. 5. Hipertensión arterial:. FO R. M. E. F. 4. Sexo:. MA TI. 3. Edad:. TE. 9. PAS:. SI S. 10. PAD: 11. LDL:. DE. 12. HDL:. IN. A. 13. Triglicéridos:. IC. 14. Colesterol total:. OF. 15. Puntaje Total de Escala de ictus NIH al ingreso(NIHSSI): NIHSSI-E =. 16. Puntaje Total de Escala de ictus NIH a la semana (NIHSSE): 17. TAC:. 18. PCR: 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. HOJA DE RECOLECCION DE DATOS. ESCALA AL INGRESO. Responde una correctamente Incorrecto. 1 2. Realiza ambas correctamente. 0. Realiza una correctamente Incorrecto. 1 2. Normal. 0. Parálisis parcial de la mirada. 1. Desviación oculocefálica. 2. Campos visuales Sin déficit campimétricos. 0. Ordenes LOC. Mirada. Parálisis facial. Cuadrantanopsia. 1. Hemianopsia Homónima Hemianopsia Homónima bilateral , ceguera Movimientos normales y simétricos. 2. Paresia ligera. 0 1. Algún esfuerzo contra gravedad. BM3. 2. Sin esfuerzo contra gravedad. BM2-1 Ningún movimiento. BM0. 3 4. Ausente. 0. Presente en una extremidad. 1. Presente en dos extremidades. 2. Si está presente se localiza en :. 0. Sensibilidad. Brazo derecho (1: si; 0: no) Brazo izquierdo (1: si; 0: no) Pierna derecha (1: si; 0: no) Pierna izquierda (1: si; 0: no) Normal. 0. Hipoestesia ligera a moderada. 1. 3. Hipoestesia severa o anestesia. 2. No claudica. BM5. 0. Normal, sin afasia. 0. Lenguaje. 1. Afasia ligera a moderada. 1. 2. Afasia severa, Broca, Wernicke.... 2. 3. Afasia global o mutismo. 3. Ningún movimiento. BM0. 4. Articulación normal. 0. No claudica. BM5 Claudica. BM4 Algún esfuerzo contra gravedad. BM3 Sin esfuerzo contra gravedad. BM2-1. 0 1. Ligera a moderada Severa a anartria. 1 2. Sin anormalidad. 0. 3. Parcial (solo una modalidad afectada). 1. Ningún movimiento. BM0. 4. Completa (más de una modalidad). 2. DE. Claudica. BM4 Algún esfuerzo contra gravedad. BM3 Sin esfuerzo contra gravedad. BM2-1. IN IC. No claudica. BM5 Claudica. BM4. 2. A. Brazo derecho. 2 3 4. Parálisis completa. SI S. Brazo izquierdo. Ataxia de miembros. 3. 1. TE. Parálisis parcial. Pierna derecha. MA S. Preguntas LOC. Algún esfuerzo contra gravedad. BM3 Sin esfuerzo contra gravedad. BM2-1 Ningún movimiento. BM0. CA. 2 3 0. 0 1. FO R. Estuporoso Coma Responde ambas correctamente. No claudica. BM5 Claudica. BM4. IN. Alerta Somnoliento. MA TI. Escala de Ictus del NIH Pierna 0 izquierda 1. E. Nivel de conciencia. 2. Disartria. Extinción. OF. BM: Balance motor Puntaje Total de Escala de ictus del NIH al ingreso:. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. HOJA DE RECOLECCION DE DATOS. ESCALA A LA SEMANA. Responde una correctamente Incorrecto. 1 2. Realiza ambas correctamente. 0. Realiza una correctamente Incorrecto. 1 2. Normal. 0. Parálisis parcial de la mirada. 1. Desviación oculocefálica. 2. Campos visuales Sin déficit campimétricos. 0. Ordenes LOC. Mirada. Parálisis facial. Cuadrantanopsia. 1. Hemianopsia Homónima Hemianopsia Homónima bilateral , ceguera Movimientos normales y simétricos. 2. Paresia ligera. 0 1. Algún esfuerzo contra gravedad. BM3. 2. Sin esfuerzo contra gravedad. BM2-1 Ningún movimiento. BM0. 3 4. Ausente. 0. Presente en una extremidad. 1. Presente en dos extremidades. 2. Si está presente se localiza en :. 0. Sensibilidad. Brazo derecho (1: si; 0: no) Brazo izquierdo (1: si; 0: no) Pierna derecha (1: si; 0: no) Pierna izquierda (1: si; 0: no) Normal. 0. Hipoestesia ligera a moderada. 1. 3. Hipoestesia severa o anestesia. 2. No claudica. BM5. 0. Normal, sin afasia. 0. Lenguaje. 1. Afasia ligera a moderada. 1. 2. Afasia severa, Broca, Wernicke.... 2. 3. Afasia global o mutismo. 3. Ningún movimiento. BM0. 4. Articulación normal. 0. No claudica. BM5 Claudica. BM4 Algún esfuerzo contra gravedad. BM3 Sin esfuerzo contra gravedad. BM2-1. 0 1. Ligera a moderada Severa a anartria. 1 2. Sin anormalidad. 0. 3. Parcial (solo una modalidad afectada). 1. Ningún movimiento. BM0. 4. Completa (más de una modalidad). 2. DE. Claudica. BM4 Algún esfuerzo contra gravedad. BM3 Sin esfuerzo contra gravedad. BM2-1. IN IC. No claudica. BM5 Claudica. BM4. 2. A. Brazo derecho. 2 3 4. Parálisis completa. SI S. Brazo izquierdo. Ataxia de miembros. 3. 1. TE. Parálisis parcial. Pierna derecha. MA S. Preguntas LOC. Algún esfuerzo contra gravedad. BM3 Sin esfuerzo contra gravedad. BM2-1 Ningún movimiento. BM0. CA. 2 3 0. 0 1. FO R. Estuporoso Coma Responde ambas correctamente. No claudica. BM5 Claudica. BM4. IN. Alerta Somnoliento. MA TI. Escala de Ictus del NIH Pierna 0 izquierda 1. E. Nivel de conciencia. 2. Disartria. Extinción. OF. BM: Balance motor Puntaje Total de Escala de ictus del NIH al ingreso:. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN UN ESTUDIO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA. CA. Título del proyecto: “La proteína C reactiva como factor pronostico en la fase aguda de Ictus. MA TI. isquémico”. FO R. Investigador principal:. E. Sede donde se realizará el estudio:. IN. Laura Mirella Cruz López. MA S. Servicio de Hospitalización del Hospital Víctor Lazarte Echegaray-Es Salud-. Nombre del paciente:. TE. Trujillo.. SI S. ________________________________________________. DE. A usted se le está invitando a participar en este estudio de investigación médica. Antes de decidir si participa o no, debe conocer y comprender cada uno de los. IN. A. siguientes apartados. Este proceso se conoce como consentimiento informado.. IC. Siéntase con absoluta libertad para preguntar sobre cualquier aspecto que le ayude. OF. a aclarar sus dudas al respecto. Una vez que haya comprendido el estudio y si usted desea participar, entonces se le pedirá que firme esta forma de consentimiento, de la cual se le entregará una copia firmada y fechada.. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO A pesar de los avances conseguidos en el tratamiento del ictus en fase aguda, la mortalidad y la morbilidad en estos pacientes continúan siendo elevadas, por lo. CA. que es necesario la identificación de marcadores como la PCR para determinar el. MA TI. riesgo y predecir el pronóstico con el fin de adecuar mejor el tratamiento. Por ello, considero que esta investigación permitirá el empleo de este marcador como. FO R. factor pronóstico de ictus isquémico, lo que me ha motivado realizar este estudio.. IN. OBJETIVO DEL ESTUDIO. E. A usted se le está invitando a participar en un estudio de investigación que tiene. aguda del ictus isquémico.. MA S. como objetivo: Determinar el valor de la PCR como factor pronóstico en la fase. TE. BENEFICIOS DEL ESTUDIO. SI S. En estudios realizados anteriormente por otros investigadores se ha observado que. DE. a medida que los valores de PCR al ingreso aumentan, empeora el pronóstico y los valores superiores a 36 mg/L se asocian a una evolución desfavorable.. IN. A. Con este estudio conocerá de manera clara si usted puede tener una evolución. IC. desfavorable de acuerdo a los niveles de PCR obtenido al ingreso.. OF. Este estudio permitirá que en un futuro otros pacientes puedan beneficiarse del conocimiento obtenido; ya que conociendo el nivel de PCR y sus implicancias clínicas en la morbimortalidad se permitirá adecuar el tratamiento.. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO En caso de aceptar participar en el estudio se le realizarán algunas preguntas sobre usted y sus antecedentes médicos: edad, hipertensión arterial, hiperlipidemia,. CA. fibrilación auricular, diabetes mellitus II. Se registraran datos obtenidos de su. MA TI. historia: su presión arterial sistólica y diastólica al ingreso, además datos del perfil lipídico y evaluación de su TAC. Además será necesario para el estudio tomar una. FO R. muestra de sangre para medir la PCR al ingreso y se le realizará la evaluación de la función neurológica mediante la escala de ictus del NIH al ingreso y a la. IN. semana de hospitalización.. MA S. E. RIESGOS ASOCIADOS CON EL ESTUDIO Este estudio consta de dos fases:. TE. La primera implica la toma de muestra de sangre y posterior a ello se puede. SI S. presentar ligero dolor o se puede llegar a formar una equimosis, eventos que no. DE. implican riesgo y que son pasajeros. La segunda fase consiste en la valoración de la función neurológica, mediante la. IN. A. escala del ictus del NIH el que no implica ningún riesgo.. IC. ACLARACIONES. OF. • Su decisión de participar en el estudio es completamente voluntaria. • No habrá ninguna consecuencia desfavorable para usted, en caso de no aceptar la invitación.. 42 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. • Si decide participar en el estudio puede retirarse en el momento que lo desee, aun cuando el investigador responsable no se lo solicite-, informando las razones de su decisión, la cual será respetada en su integridad.. MA TI. • No recibirá pago por su participación.. CA. • No tendrá que hacer gasto alguno durante el estudio.. FO R. • En el transcurso del estudio usted podrá solicitar información actualizada sobre el mismo, al investigador responsable.. IN. • La información obtenida en este estudio, utilizada para la identificación de cada. E. paciente, será mantenida con estricta confidencialidad por el grupo de. MA S. investigadores.. • Si considera que no hay dudas ni preguntas acerca de su participación, puede, si. TE. así lo desea, firmar la Carta de Consentimiento Informado anexa a este. OF. IC. IN. A. DE. SI S. documento.. 43 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. CONSENTIMIENTO INFORMADO Yo, ____________________________________ he leído y comprendido la información anterior y mis preguntas han sido respondidas de manera. CA. satisfactoria. He sido informado y entiendo que los datos obtenidos en el estudio. MA TI. pueden ser publicados o difundidos con fines científicos. Convengo en participar en este estudio de investigación.. IN. FO R. Recibiré una copia firmada y fechada de esta forma de consentimiento.. Fecha. Fecha. SI S. TE. Testigo. MA S. E. Firma del participante o del padre o tutor. Fecha. DE. Testigo. A. Esta parte debe ser completada por el Investigador (o su representante):. IN. He explicado al Sr(a).. la naturaleza y los. IC. propósitos de la investigación; le he explicado acerca de los riesgos y beneficios. OF. que implica su participación. He contestado a las preguntas en la medida de lo posible y he preguntado si tiene alguna duda. Acepto que he leído y conozco la normatividad correspondiente para realizar investigación con seres humanos y me apego a ella.. 44 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Una vez concluida la sesión de preguntas y respuestas, se procedió a firmar el. CA. presente documento.. Fecha. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. MA S. E. IN. FO R. MA TI. Firma del investigador. 45 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. X.. ANEXOS 2 Y 3 DEL REGLAMENTO DE INVESTIGACION ANEXO Nº 2 EVALUACION DE LA TESIS. Consignar las observaciones y objeciones pertinentes relacionados a los. MA TI. a.. CA. El Jurado deberá:. b.. Anotar el calificativo final.. c.. Firmar los tres miembros del jurado.. FO R. siguientes ítems.. IN. TESIS:....................................................................................................................... ..................................................................................................................................... 1.. MA S. E. .................................................................................................................................... DE LAS GENERALIDADES :. TE. El Título:……………………………………………………………………… .............................................................................................................................. SI S. Tipo de Investigación:…………………………………………........................ 2.. DE. …………………………………………………………………………………. DEL PLAN DE INVESTIGACIÓN :. IN. A. Antecedentes:...................................................................................................... IC. Justificación:....................................................................................................... OF. Problema:........................................................................................................... Objetivos:........................................................................................................... Hipótesis:............................................................................................................ Diseño de contratación:……………………………………………………… Variables:............................................................................................................ 46 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Tamaño muestral:……………………………………….…………………… Análisis estadístico:…………………………………….…………….………. RESULTADOS:………………………………………………………………. 4.. DISCUSION:………………………………………………………………….. CA. 3.. MA TI. …………………………………………………………………………………. CONCLUSIOMES:…………………………………………………………... 6.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:………………….………………….. 7.. RESUMEN:……………………………………………………………….…... 8.. RELEVANCIA DE LA INVESTIGACION:………………………….……. 9.. ORIGINALIDAD:……………………………………………………………. MA S. E. IN. FO R. 5.. JURADO:. Nombre. Código. SI S. TE. CALIFICACIÓN:. Docente. DE. Presidente: Dr. ................................................... Firma. …………… ……….……….. Grado Académico: ……………………………………………...…………..……. A. Secretario: Dr. .................................................. …………… …………..…….. IC. IN. Grado Académico: ………………………….……………………………..…… …………… ……..………….. OF. Miembro: Dr. .................................................. Grado Académico: ………………………………………………….....…………. 47 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.