Manifestaciones cutneas de la porfiria variegata y la coproporfiria hereditaria

Manifestaciones cutáneas de la

WVYÄYPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPH

hereditaria

Resumen

Las pVYÄYPHZOLWm[PJHZHN\KHZZVUJ\H[YVLUMLYTLKHKLZYHYHZJH\ZHKHZ WVYT\[HJPVULZNLUt[PJHZX\LVJHZPVUHUKLÄJPLUJPHZLUaPTm[PJHZLU la vía biosintética del grupo hemo. Se caracterizan clínicamente por ataques agudos de síntomas neuroviscerales y son indistinguibles LU[YLLSSHZ(KLTmZSHWVYÄYPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH pueden causar lesiones cutáneas por fotosensibilidad, que a su vez son JH\ZHKHZWVYSHHJ\T\SHJP}UKLWVYÄYPUHZLUSHWPLS`Z\PU[LYHJJP}U JVUSHS\a]PZPISL7HYHPKLU[PÄJHYLS[PWVKLWVYÄYPHHN\KHKL\UWH-JPLU[LW\LKLUTLKPYZLWVYÄYPUHZ[V[HSLZ`MYHJJPVUHKHZJ\HU[PÄJHYZL actividades enzimáticas y analizarse el ADN de los genes implicados. 5VOH`[YH[HTPLU[VLZWLJxÄJVKLSHZSLZPVULZJ\[mULHZWVYSVX\L prevenirlas es la única alternativa. Además, los tratamientos de las le-ZPVULZWVYWVYÄYPHJ\[mULH[HYKHWVYLQLTWSVÅLIV[VTxHJSVYVX\PUH o hidroxicloroquina) no son útiles, por lo que están contraindicados. PALABRAS CLAVE:JVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPHWVYÄYPH]HYPLNH[HWVY-ÄYPHZOLWm[PJHZ[YHZ[VYUVZKLMV[VZLUZPIPSPKHK

Jaramillo-Calle DA1_{, Velásquez-Lopera M}2

1 _{/ŶƐƟƚƵƚŽĚĞ/ŶǀĞƐƟŐĂĐŝŽŶĞƐDĠĚŝĐĂƐ͘}

2 _{Jefa de la Sección de Dermatología, Centro de} In-ǀĞƐƟŐĂĐŝŽŶĞƐĞƌŵĂƚŽůſŐŝĐĂƐ;/ZDͿ͘

&ĂĐƵůƚĂĚ ĚĞ DĞĚŝĐŝŶĂ͕ hŶŝǀĞƌƐŝĚĂĚ ĚĞ ŶƟŽƋƵŝĂ͕

Medellín, Colombia.

Correspondencia

Dr. Daniel A Jaramillo Calle [email protected]

ƐƚĞĂƌơĐƵůŽĚĞďĞĐŝƚĂƌƐĞĐŽŵŽ

Jaramillo-Calle DA, Velásquez-Lopera M.

Mani-ĨĞƐƚĂĐŝŽŶĞƐ ĐƵƚĄŶĞĂƐ ĚĞ ůĂ ƉŽƌĮƌŝĂ ǀĂƌŝĞŐĂƚĂ LJ ůĂ ĐŽƉƌŽƉŽƌĮƌŝĂŚĞƌĞĚŝƚĂƌŝĂ͘ĞƌŵĂƚŽůZĞǀDĞdž͘ϮϬϭϴ

ene;62(1):27-41.

ZĞĐŝďŝĚŽ͗ febrero 2017

ĐĞƉƚĂĚŽ͗ junio 2017 Jaramillo-Calle DA1_{, Velásquez-Lopera M}2

Cutaneous manifestations of

variegate porphyria and hereditary

coproporphyria.

Dermatol Rev Mex2018 January;62(1):27-41.

Abstract

Acute hepatic porphyrias are four rare diseases caused by genetic muta-[PVUZ[OH[WYVK\JLLUa`TH[PJKLÄJPLUJPLZPU[OLIPVZ`U[OL[PJWH[O^H` of the Heme group. They are characterized clinically by acute attacks of neurovisceral symptoms that are indistinguishable between them. Furthermore, porphyria variegata and hereditary coproporphyria may present skin lesions due to photosensitivity, which are caused by the accumulation of porphyrins in the skin and their interaction with visible light. To identify the type of porphyria, it is possible to evaluate total and fractionated porphyrins, enzymatic activities, and DNA mutations. ;OLYLPZUVZWLJPÄJ[YLH[TLU[MVYZRPUSLZPVUZ"ZVWYL]LU[PVUPZ[OLVUS` therapeutic option. In addition, therapies for skin lesions due to por-phyria cutanea tarda are not useful and are therefore contraindicated.

ANTECEDENTES

La porfiria variegata (PV, MIM:176200) y la

JVWYVWVYÄYPH OLYLKP[HYPH *7/ 404! ZL KPZ[PUN\LU KL SHZ KLTmZ WVYÄYPHZ OLWm[PJHZ

agudas por causar lesiones cutáneas además de síntomas neuroviscerales intermitentes, por lo

X\LZLSLZJVUVJLJVTVWVYÄYPHZUL\YVJ\[mULHZ

o mixtas.1 _{Las manifestaciones dermatológicas}

ZVUT\JOVTmZMYLJ\LU[LZLUSHWVYÄYPH]HYPLNH[H X\LLUSHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH2_,USHWVYÄYPH variegata, 60 a 80% de los pacientes padecen exclusivamente lesiones en la piel y 10 a 20%, síntomas neuroviscerales o ambos. En la

copro-WVYÄYPH OLYLKP[HYPH SHZ SLZPVULZ J\[mULHZ ZVU

excepcionales y menos de 10% de los pacientes las sufren. No obstante, éstas coexisten con los síntomas neuroviscerales en 20 a 25% de los casos.2,3 _{Este artículo tiene como objetivo revisar} estas dos enfermedades con insistencia en sus manifestaciones dermatológicas. Los síntomas neuroviscerales están fuera de su alcance.

Origen y patogenia

3HWVYÄYPH]HYPLNH[HLZJH\ZHKHWVYT\[HJPVULZ LU LS NLU 776? 404! JYVTVZVTH X X\L VJHZPVUHU SH KLÄJPLUJPH WHYJPHS KLSHWYV[VWVYMVIPYPU}NLUVV_PKHZH776?,*

1.3.3.4), que es la séptima enzima de la vía bio-sintética del grupo hemo y cataliza la oxidación

KLWYV[VWVYMVIPYPU}NLUV0?HWYV[VWVYÄYPUH0?

Hasta la fecha se han reportado 181 mutaciones patogénicas,4 SHTH`VYWHY[LLZWLJxÄJHZWVYMH-milias o individuos, aunque en algunas regiones se han encontrado mutaciones recurrentes en sujetos no relacionados.5 _{Asimismo, la}

copropor-ÄYPHOLYLKP[HYPHLZWYV]VJHKHWVYT\[HJPVULZLU LSNLU*76?404!JYVTVZVTHX X\LWYVK\JLU\UKtÄJP[YLSH[P]VKLJVWYVWVYMV-IPYPU}NLUVV_PKHZH*76?,*X\LLZ

la sexta enzima de la vía biosintética del grupo hemo y cataliza la descarboxilación oxidativa en dos pasos del coproporfobirinógeno III al

producto intermediario harderoporfobirinógeno

`ÄUHSTLU[LHSWYV[VWVYMVIPYPU}NLUV0?/HZ[HSH

fecha se han reportado 69 mutaciones patogéni-cas,6_{[VKHZLZWLJxÄJHZWVYMHTPSPHZVPUKP]PK\VZ} con excepción de la mutación K404E que se ha encontrado en varios sujetos no relacionados.7 En los portadores de mutaciones heterocigóticas, la actividad enzimática normalmente es menor a 50%, mientras que en los portadores de muta-ciones homocigóticas es menor a 10%.

Historia y epidemiología

En 1937, Van der Bergh y Grotepass8

descri-IPLYVU LS WYPTLY JHZV KL WVYÄYPH ]HYPLNH[H

Desde entonces se ha conocido como: varie-gata (por su manifestación clínica variable),7

WYV[VJVWYVWVYÄYPHWVYZ\WH[Y}UKLL_JYLJP}U KL WVYÄYPUHZ LU OLJLZ WVYÄYPH NLUt[PJH KL

Sudáfrica (por su alta prevalencia en ese país) y enfermedad de la realeza (por su supuesta existencia en el rey británico Jorge III).9 _Esta última denominación fue desestimada por algunos autores por ser una suposición mal

M\UKHTLU[HKH`X\LUVOHWVKPKVJVUÄYTHY-se.10 _{La mayor prevalencia de la enfermedad} en todo el mundo se reportó en Sudáfrica, con 3000 casos por cada millón de habitantes caucásicos.11_{(SSxLZSHWVYÄYPHOLWm[PJHHN\KH} más común y alrededor de 95% de los casos son portadores de la mutación R59W debido a un efecto fundador.12 _{Estos casos se consideran} descendientes de Jan Gerrit Van Deventer y Ariaantje Adriaansem, una pareja de

inmigran-[LZOVSHUKLZLZKLSZPNSV?=0013 _{En Europa, es la}

ZLN\UKHWVYÄYPHOLWm[PJHHN\KHTmZMYLJ\LU[L KLZW\tZKLSHWVYÄYPHPU[LYTP[LU[LHN\KH`Z\

KLSHPUJPKLUJPHKLWVYÄYPHPU[LYTP[LU[LHN\KH `J\H[YV]LJLZSHKLJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH14

En 1936, Dobriner reportó por primera vez el caso de una mujer con enfermedad psiquiátrica

` L_JYLJP}U LSL]HKH KL JVWYVWVYÄYPUHZ 0 ` 000

en heces.16 _{Posteriormente, en 1949, Watson} y colaboradores17 _{describieron otros dos} ca-sos asintomáticos con excreción elevada de

JVWYVWVYÄYPUH 000 ` SSHTHYVU H LZ[H JVUKPJP}U JVWYVWVYÄYPU\YPHPKPVWm[PJH,U LZ[HLU[P-KHKM\LYLJVUVJPKHJVTV\UHWVYÄYPHHN\KHWVY

Berger y Goldberg,18 _{quienes la denominaron}

ÄUHSTLU[LJVTVJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPHiZ[H LZSHTmZYHYHKLSHZWVYÄYPHZOLWm[PJHZHN\KHZ

dominantes.19 _{Su prevalencia en Dinamarca} se estimó en 2 casos por cada millón de habi-tantes.20 _{En Europa su incidencia anual media} se estimó en 0.2 nuevos casos por cada diez millones de habitantes.14

Manifestaciones dermatológicas

Son causadas por fotosensibilidad a la luz visible y según su tiempo de aparición después de la

MV[VL_WVZPJP}UZLJSHZPÄJHUJVTVSLZPVULZWVY

fotosensibilidad retardada y fotosensibilidad aguda.

Lesiones por fotosensibilidad retardada

Las lesiones por fotosensibilidad retardada se

THUPÄLZ[HUS\LNVKL]HYPVZ días desde la

fotoex-posición y son [xWPJHZKLSHZWVYÄYPHZOLWm[PJHZL

PUKPZ[PUN\PISLZLU[YLSHWVYÄYPH]HYPLNH[HSHJV-WYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH`SHWVYÄYPHJ\[mULH[HYKxH

(PCT, MIM:176090-100).21 _{Por lo general, inician} luego de la pubertad,22 _{disminuyen en edades} avanzadas23 _{y son menos frecuentes en invierno,} en las regiones nórdicas (donde la intensidad del sol es menor) y en la raza negra.24-26 _{Su principal} característica es la fragilidad cutánea,13,27 _que

ZLTHUPÄLZ[HJVTVOLYPKHZHU[L[YH\TH[PZTVZ

mínimos por desprendimiento de la epidermis

de la dermis y formación de vesículas luego de la exposición a la luz, que a menudo son de contenido sanguinolento y cuando se rompen dejan costra.25 _{Afectan exclusivamente áreas} fotoexpuestas, como las manos, la cara, el cuello y los antebrazos,13 _{aunque según la} vestimen-ta, pueden encontrarse en las piernas y en el dorso de los pies.26,28 _{El área más comúnmente}

HMLJ[HKHLZLSKVYZVKLSHTHUVZLTHUPÄLZ[H

hasta en 90% de los casos (Figura 1).29 _{La cara,} a pesar de la exposición crónica al sol, se afecta en menor medida debido a que las manos son más propensas a sufrir traumatismos en la vida diaria.30 _{La cicatrización de las lesiones es lenta} y puede tomar varias semanas, por lo que es común encontrarlas infectadas. Por la misma razón, pueden ocasionar cambios cutáneos

JY}UPJVZJVTVSPX\LUPÄJHJP}UOPWLYX\LYH[VZPZ

y poiquilodermia (áreas de hiper e hipopig-mentación).29 _{Luego de que las vesículas sanan} pueden aparecer quistes de milia, especialmente en el dorso de las manos. Con menor frecuencia (< 30%) puede manifestarse hipertricosis en las

mejillas, las cejas y las regiones temporales; habitualmente de tipo lanugo con pelos largos (~ 1 cm). Figura 2

En un caso se reportaron linfangiectasias papu-lares centrofaciales.31

Lesiones por fotosensibilidad aguda

Las lesiones por fotosensibilidad aguda surgen después de un breve periodo de horas desde la fotoexposición y se caracterizan por la aparición masiva de bulas, eritema, edema y dolor intenso.23

:VU[xWPJHZKLSHWYV[VWVYÄYPHLYP[YVWV`t[PJHWLYV

en rarísimas ocasiones pueden verse en pacientes

JVUWVYÄYPH]HYPLNH[HVJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH

con disfunción hepatobiliar concomitante,23 _por ejemplo, los pacientes con coledocolitiasis con-comitante32 _{y las mujeres gestantes o que toman} anticonceptivos orales33 _{(el aumento de los} es-trógenos promueve la colestasis). Estos pacientes generalmente muestran ictericia,33 _{cuyo curso e} intensidad se relaciona directamente con una

in-]LYZP}UKLSWH[Y}UKLL_JYLJP}UKLJVWYVWVYÄYPUH `WYV[VWVYÄYPUHKLZKLSHZOLJLZOHJPHHSHVYPUH33

,Z[V‚S[PTVZLKLILHX\LSHZWVYÄYPUHZYLWYLZHKHZ

en las vías biliares son reabsorbidas en el torrente sanguíneo, lo que promueve su excreción urinaria y depósito en la piel.25 _{Algunos pacientes pueden} manifestar este tipo de lesiones sin hepatopatía concomitante después de un episodio grave de síntomas neuroviscerales cuando la actividad bioquímica de la vía del hemo esta marcadamente aumentada.23

El diagnóstico diferencial de las lesiones

cu-[mULHZ PUJS\`L SHZ JH\ZHKHZ WVY V[YHZ WVYÄYPHZ

(porfiria eritropoyética congénita y porfiria cutánea tardía) y enfermedades, como pelagra,

KLYTH[VZPZHTWVSSVZHZ`WZL\KVWVYÄYPHPUK\JPKH

por medicamentos.23

Histopatología de piel

Los cambios histopatológicos se observan predominantemente en los vasos sanguíneos

Z\WLYÄJPHSLZKLSHKLYTPZWHWPSHYKLWPLSMV[V-expuesta, especialmente en las vénulas debido a que son más reactivas y vulnerables que las arteriolas.34 _{El principal hallazgo en la} micros-copia de luz es el engrosamiento homogéneo de las paredes vasculares hasta tres veces su valor normal. Se ha demostrado que tal engrosamiento es causado por reduplicación de la lámina basal y acumulación de depósitos perivasculares.29,35,36 La lámina basal reduplicada puede estar for-mada hasta por 20 capas, lo que es causado Figura 2.4HUPMLZ[HJPVULZJ\[mULHZKLSHZWVYÄYPHZ

por el proceso de daño-regeneración repetitivo en el que una nueva lámina basal se deposita sobre la lámina basal original lesionada.37 _Los depósitos perivasculares se tiñen positivamente con el reactivo de ácido peryódico de Schiff y están conformados por mucopolisacáridos neutros, glicoproteínas, lípidos, triptófano, in-munoglobulinas y complemento. En estudios

KL PUT\UVÅ\VYLZJLUJPH KPYLJ[H ZL VIZLY]HU

abundantes depósitos homogéneos de IgG e, infrecuentemente, IgM, IgA y complemento (C3).29,36,38-40 _{La existencia de estos elementos} inmunológicos en la dermis se considera secun-daria al daño vascular –que facilita su fuga desde el espacio intravascular– y no su causa. Esto es

HWV`HKVWVYSHMHS[HKLJtS\SHZPUÅHTH[VYPHZLU

muestras de piel tomadas durante la fase ampo-llosa de las lesiones, la ausencia de anticuerpos circulantes y la abundancia de depósitos de IgG en comparación con IgA e IgM, estas últimas con

TH`VY[HTH|VTVSLJ\SHYX\LSLZKPÄJ\S[HLSWHZV

desde el lumen vascular. Todos los hallazgos anteriores también pueden observarse en piel fotoprotegida de pacientes con excreción

ele-]HKHKLWVYÄYPUHZH\UX\LLUTLUVYJHU[PKHK

e intensidad que en áreas fotoexpuestas. Esto

Z\NPLYLX\LSHZWVYÄYPUHZWVYZxTPZTHZ[PLULU

un efecto dermatotóxico o que incluso expo-siciones mínimas a la luz pueden inducir los cambios mencionados.29 _{Sin embargo, debido a} que estos cambios no son patognomónicos de las

WVYÄYPHZ`ZLLUJ\LU[YHUJVUTH`VYMYLJ\LUJPH

en personas con diabetes mellitus o exposición prolongada a la radiación UVA, su existencia en áreas fotoprotegidas no puede atribuirse

comple-[HTLU[LHSHZWVYÄYPUHZ5VVIZ[HU[LSHTH`VYxH

de los pacientes con concentraciones normales

KL WVYÄYPUHZ UV T\LZ[YHU LZ[VZ OHSSHaNVZ29,34 En la microscopia de luz de las ampollas se observa que son de localización subepidérmica, con dermis papilar edematosa en la base y sin

JtS\SHZPUÅHTH[VYPHZ39,41 _{En raras ocasiones, en} piel fotoexpuesta y crónicamente afectada puede encontrarse hiperqueratosis, hipergranulosis y acantosis.38

Fisiopatología de las lesiones cutáneas

3HZSLZPVULZJ\[mULHZKLSHZWVYÄYPHZZVUJH\-sadas por la interacción entre las porfirinas acumuladas en la dermis y la luz visible. Para entender esta interacción es fundamental cono-cer algunas de las propiedades fotobiológicas y

ÄZPJVX\xTPJHZKLSHZWVYÄYPUHZ

Propiedades fotobiológicas de las porfirinas y daño fotodinámico

3HZWVYÄYPUHZ[PLULU\UHLZ[Y\J[\YH[L[YHWPYY}SPJH

KLKVISLZLUSHJLZX\LSLZWYV]LLSHJVUÄN\YH-ción electrónica y geométrica necesaria para absorber energía a partir de diferentes longitudes de onda de la luz visible.42 _{Su rango de} absor-ción más importante se encuentra alrededor de 400 nm (espectro de luz violeta), en la llamada banda de Soret. Además, tienen otros picos de absorción de menor intensidad entre 600 y 650 nm (espectro de luz roja).43

La absorción de energía lumínica cambia a las

WVYÄYPUHZ KL Z\ LZ[HKV IHZHS H TVStJ\SHZ

ZPU-gletes excitadas, que luego pueden convertirse espontáneamente a formas triples excitadas.37 Estas moléculas excitadas regresan a su estado

IHZHSSPILYHUKVLULYNxHLUMVYTHKLS\aÅ\V-YLZJLU[L`MVZMVYLZJLU[LJHSVYV[YHUZÄYPtUKVSH

a otras moléculas biológicas. De esa manera pueden generar daño tisular directo e indirecto al ceder la energía recibida de los fotones por medio de reacciones de dos tipos.37 _{En las de tipo}

0SHZTVStJ\SHZZPUNSL[LZ[YHUZÄLYLULSLJ[YVULZ`

Solubilidad de las porfirinas y tipo de lesiones cutáneas

Las lesiones por fotosensibilidad aguda y por fotosensibilidad retardada son causadas por los mismos mecanismos generales mencionados anteriormente. Se considera que las diferen-cias clínicas entre estos tipos de lesiones son explicadas por variaciones en la solubilidad de

SHZWVYÄYPUHZX\LZLHJ\T\SHULUSVZKPZ[PU[VZ [PWVZKLWVYÄYPHZ43_{3HZWVYÄYPUHZZL]\LS]LUTmZ} hidrofílicas a medida que aumenta el número de grupos carboxilos en sus anillos, lo que de-termina los elementos con los que interactúan, los lugares donde se acumulan y las estructuras

X\L KH|HU 3H \YVWVYÄYPUH ¶SH WVYÄYPUH TmZ

cambio a un estado de oxígeno singlete, que es altamente reactivo y el principal responsable del

KH|VJ\[mULVPUK\JPKVWVYSHZWVYÄYPUHZ42 _Estas moléculas actúan como agentes oxidantes sobre numerosos componentes biológicos, como lípi-dos, colesterol, aminoácidos y ácidos nucleicos. Así causan la peroxidación de las membranas lipídicas, inhibición de enzimas citosólicas y mi-tocondriales, pérdida de la integridad y función de las membranas celulares, daño de organelas intracelulares, lesión del ADN y muerte celular.40 Debido a que todos estos mecanismos de daño cutáneo son mediados por oxígeno, se considera que las lesiones por fotosensibilidad inducida

WVYSHZWVYÄYPUHZZVUKLUH[\YHSLaHMV[VKPUmTPJH

(Figura 3).

Figura 3.,ZX\LTHX\LYLWYLZLU[HSHÄZPVWH[VSVNxHKLSHZSLZPVULZJ\[mULHZPUK\JPKHZWVYSHZWVYÄYPUHZ

3_O

2: oxígeno triplete; 377!WVYÄYPUHZLULZ[HKV[YPWSL[L"(+5!mJPKVKLZV_PYYPIVU\JSLPJV",96!LZWLJPLZYLHJ[P]HZ

hidrofílica, con ocho grupos carboxilo– y la

JVWYVWVYÄYPUH¶KLZVS\IPSPKHKPU[LYTLKPHJVU

cuatro grupos carboxilo– se acumulan y causan daño principalmente en estructuras hidrofílicas,

JVTVJP[VZVSLPU[LYZ[PJPV3HZWVYÄYPHZLUSHZX\L

ZLHJ\T\SHULZ[HZWVYÄYPUHZJH\ZHUWYLKVTPUHU-temente lesiones por fotosensibilidad retardada.

3HWYV[VWVYÄYPUH¶Z\THTLU[LSPWVZVS\ISLJVU

dos grupos carboxilo– se acumula y causa daño en estructuras hidrofóbicas o membranas celula-res, especialmente de células endoteliales. Esta

WVYÄYPUHZLHJ\T\SHWYLKVTPUHU[LTLU[LLUSH WYV[VWVYÄYPHLYP[YVWV`t[PJHX\LZLJHYHJ[LYPaH

por lesiones por fotosensibilidad aguda.

Diagnóstico de pacientes con lesiones activas

Siempre que las lesiones cutáneas sean

causa-KHZWVY\UHWVYÄYPHSHWYVK\JJP}U`L_JYLJP}U KL WVYÄYPUHZ LZ[HYmU LSL]HKHZ44 _{por lo que la}

L]HS\HJP}UKLSHZJVUJLU[YHJPVULZKLWVYÄYPUHZ

[V[HSLZLUÅ\PKVZJVYWVYHSLZLZ‚[PSWHYHKL[LYTP-nar si las lesiones cutáneas activas son causadas

WVY\UHWVYÄYPHH\UX\LUVWLYTP[LKPZJYPTPUHY LZWLJxÄJHTLU[L WVY J\mS (KLTmZ [VKHZ SHZ WVYÄYPHZ [PLULU \U WH[Y}U KPZ[PU[P]V KL L_JYL-JP}UKLWVYÄYPUHZLUVYPUH`OLJLZX\LWLYTP[L

diferenciarlas, por lo que si se encuentran

con-JLU[YHJPVULZ[V[HSLZLSL]HKHZKLWVYÄYPUHZKLILU

evaluarse por separado los diferentes isómeros

KLWVYÄYPUHZFigura 4).45 _{Para diferenciar entre}

SHWVYÄYPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH

sólo se necesitan dos pruebas:

espectrofoto-TL[YxHKLÅ\VYLZJLUJPHLUWSHZTH`TLKPJP}U MYHJJPVUHKHKLSHZWVYÄYPUHZMLJHSLZ

Porfirinas en plasma

3HTLKPJP}UKLSHÅ\VYLZJLUJPHWSHZTm[PJHWVY TLKPVKLLZWLJ[YVMV[VTL[YxHKLÅ\VYLZJLUJPHJVU

fotomultiplicadores sensibles al rojo, permite

eva-S\HYJ\HSP[H[P]HTLU[LSHL_PZ[LUJPHKLWVYÄYPUHZ

en plasma. Se considera la mejor prueba inicial en el abordaje de las lesiones cutáneas activas

X\LZLZVZWLJOHZVUJH\ZHKHZWVY\UHWVYÄYPH

debido a que es más fácil de realizar que la

me-KPJP}UKLWVYÄYPUHZLUV[YVZÅ\PKVZJVYWVYHSLZ` \UYLZ\S[HKVULNH[P]VKLZJHY[H[VKHZSHZWVYÄYPHZ

cutáneas.45,46_{,USHWVYÄYPH]HYPLNH[HZLKL[LJ[H\U}

WPJVTm_PTVKLLTPZP}UKLÅ\VYLZJLUJPHHSYLKL-dor de 626 nm (623-627 nm) que es causado por

SH L_PZ[LUJPH KL JVTWSLQVZ WVYÄYPUVWLW[xKPJVZ ¶X\L UV ZL LUJ\LU[YHU LU V[YHZ WVYÄYPHZ¶ LU JVTIPUHJP}UJVUV[YHZWVYÄYPUHZ,Z[LOHSSHaNV LZJHYHJ[LYxZ[PJVKLSHWVYÄYPH]HYPLNH[H`WLYTP[L PKLU[PÄJHYSH WVY SV X\L LUJVU[YHY \U WPJV KL

emisión > 623 nm en un paciente adulto permite

JVUÄYTHY LZ[L KPHNU}Z[PJV JVU HS[H JVUÄHIP-SPKHK ZLUZPIPJVUÄHIP-SPKHK! ` LZWLJPÄJPKHK!

99-100%).47,48 _{3H WYV[VWVYÄYPH LYP[YVWV`t[PJH `}

SHWYV[VWVYÄYPHSPNHKHHSJYVTVZVTH?W\LKLU

presentar picos de emisión entre 630 y 634 nm; no obstante, estas condiciones generalmente se

THUPÄLZ[HULUSHPUMHUJPH[LTWYHUH`JVUSLZPVULZ

por fotosensibilidad aguda.2_{,USHJVWYVWVYÄYPH}

OLYLKP[HYPH ` SHZ KLTmZ WVYÄYPHZ J\[mULHZ

HT-pollosas se detecta un pico de emisión común alrededor de 620 nm (520-615 nm) que es

causa-KVWVYSHL_PZ[LUJPHWYLKVTPUHU[LKL\YVWVYÄYPUH `JVWYVWVYÄYPUH,ULZ[LJHZVZLJVUZPKLYHX\LSH

prueba es de tamizaje debido a que el hallazgo de

LZ[LWPJVJVT‚UJVUÄYTHX\LSHZSLZPVULZHJ[P]HZ ZVUJH\ZHKHZWVY\UHWVYÄYPHWLYVUVWLYTP[L PKLU[PÄJHY J\mS 7VY LZH YHa}U HS LUJVU[YHY \U

pico de emisión < 623 nm deben medirse las

WVYÄYPUHZLUVYPUHOLJLZVHTIHZWHYHKPZJYPTP-UHYLU[YLSHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH`SHZKLTmZ WVYÄYPHZJ\[mULHZHTWVSSVZHZ49,50 _{Al interpretar} los resultados de esta prueba debe tenerse en cuenta que su sensibilidad varía con la edad de los pacientes (< 16 años: < 30%, 16 a 20 años: 71%, 21 a 40 años: 89%, 41 a 80 años: 60-84%)

`JVULSUP]LSKLHJ[P]PKHKKLSHZWVYÄYPHZ51

Porfirinas en heces

KPHNU}Z[PJV KL WVYÄYPH ]HYPLNH[H [PLUL TLUVY

YLUKPTPLU[VX\LSHLZWLJ[YVMV[VTL[YxHKLÅ\V-rescencia en plasma.47 _{En ambas enfermedades} se encuentran concentraciones totales elevadas

KLWVYÄYPUHZJVUTHYJHKVH\TLU[VKLWYV[V-WVYÄYPUH ` JVWYVKLWVYÄYPUHZJVUTHYJHKVH\TLU[VKLWYV[V-WVYÄYPUH :PU LTIHYNV LU SH JVWYVWVYÄYPH OLYLKP[HYPH WYLKVTPUHU SHZ JVU-JLU[YHJPVULZKLJVWYVWVYÄYPUH`LUSHWVYÄYPH ]HYPLNH[H SHZ KL WYV[VWVYÄYPUH ,U LS HUmSPZPZ KL SVZ PZ}TLYVZ KL JVWYVWVYÄYPUH KLIL [LULY-ZL LU J\LU[H X\L LU JVUKPJPVULZ ÄZPVS}NPJHZ

normales, el isómero I predomina sobre el III, con razón III/I < 1.52 _{Por el contrario, cuando la}

WVYÄYPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH

son sintomáticas hay una inversión en el patrón de excreción fecal de tales isómeros con pro-ducción del isómero III que sobrepasa a la del isómero I y razón III/I > 1.5.52-54 _{La producción} del isómero III es mucho mayor en la

copropor-ÄYPHOLYLKP[HYPHX\LLUSHWVYÄYPH]HYPLNH[H`WVY

ello, una razón de los isómeros III/I > 15.5 tiene

LZWLJPÄJPKHK KL WHYH KPZJYPTPUHY LU[YL

ambas enfermedades.48

Porfirinas en orina

3HTLKPJP}UKLWVYÄYPUHZLUVYPUHUVWLYTP[L KPZJYPTPUHY LU[YL SH WVYÄYPH ]HYPLNH[H ` SH JV-WYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH,UHTIHZLUMLYTLKHKLZ

hay elevación de las concentraciones totales de

WVYÄYPUHZ JVU WYLKVTPUPV KL JVWYVWVYÄYPUH

III. Sin embargo, la causa más frecuente de las

HS[HZ JVUJLU[YHJPVULZ [V[HSLZ KL WVYÄYPUHZ LZ \UH WVYÄYPU\YPH ZLJ\UKHYPH WVY JVUKPJPVULZ T\JOVTmZWYL]HSLU[LZX\LSHZWVYÄYPHZJVTV!

químicos, medicamentos, metales pesados, dis-función hepática, enfermedades hematológicas, diabetes mellitus, embarazo, ayuno, infecciones, entre otras.55_{7HYHKPMLYLUJPHYLU[YLSHZWVYÄYPHZ}

`SHWVYÄYPU\YPHZLJ\UKHYPHZLKLILZVSPJP[HYSH

Figura 4.7H[YVULZKLL_JYLJP}UKLWVYÄYPUHZ`Z\ZWYLJ\YZVYLZLUWVYÄYPH]HYPLNH[H`JVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH En la parte superior en óvalos amarillos están representadas las enzimas afectadas. Debajo en los cuadrados la LUMLYTLKHKX\LVJHZPVUHU`KLU[YVKLtZ[VZSHZIHYYHZYLWYLZLU[HUSHL_JYLJP}UKLWVYÄYPUHZ`Z\ZWYLJ\YZVYLZ en orina y heces en cada enfermedad.

(3(!mJPKVHTPUVSL]\SxUPJV"*76!JVWYVWVYMVIPYPU}NLUV"*76?!JVWYVWVYMVIPYPU}NLUVV_PKHZH"/4)!OPKYV-_PTL[PSIPSHUV"7).!WVYMVIPYPU}NLUV"776!WYV[VWVYMVIPYPU}NLUV"776?!WYV[VWVYMVIPYPU}NLUVV_PKHZH"<96! uroporfobirinógeno; UROS: uroporfobirinógeno sintasa.

Coproporfiria hereditaria Orina

Succinil CoA + Glicina

ALA

PBG

HMB

URO

Heces

ALA PBG URO CPO CPO PPO

Porfiria variegata

Orina Heces

ALA PBG URO CPO CPO PPO

Coproporfobirinógeno Protoporfirina XI

CPOX PPOX

TLKPJP}U MYHJJPVUHKH KL WVYÄYPUHZ LU VYPUH

y heces.55 _{En la intoxicación por plomo y las} enfermedades hepatobiliares puede observarse

WYLKVTPUPVKLJVWYVWVYÄYPUH000LUVYPUHZPTP-SHYHSKLSHWVYÄYPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPH OLYLKP[HYPH 5V VIZ[HU[L LU SHZ WVYÄYPU\YPHZ

secundarias usualmente no hay elevación de

V[YHZWVYÄYPUHZLUVYPUH`SHZJVUJLU[YHJPVULZ MLJHSLZKLWVYÄYPUHZZVUUVYTHSLZ50

Diagnóstico diferencial

3HWVYÄYPHJ\[mULH[HYKxH`SHWZL\KVWVYÄYPHW\L-den causar lesiones dermatológicas y hallazgos histopatológicos indistinguibles de los vistos en

SHZWVYÄYPHZUL\YVJ\[mULHZ5VVIZ[HU[LLZ[HZ

condiciones no muestran los síntomas

neuro-]PZJLYHSLZKLSHZWVYÄYPHZOLWm[PJHZHN\KHZ3H WVYÄYPHJ\[mULH[HYKxHLZSHTmZJVT‚UKL[VKHZ SHZ WVYÄYPHZ ` WVY [HU[V ZPLTWYL KLIL MVYTHY

parte del diagnóstico diferencial de las lesiones ampollosas por fotosensibilidad sugerentes de

WVYÄYPH+LTHULYHJHYHJ[LYxZ[PJHSVZWHJPLU[LZ JVUSLZPVULZHJ[P]HZWVYWVYÄYPHJ\[mULH[HYKxH

tienen concentraciones urinarias elevadas de uroporfirina y heptacarboxilporfirina III con

WYLJ\YZVYLZ KL WVYÄYPUHZ UVYTHSLZ ,U OLJLZ W\LKLLUJVU[YHYZLPZVJVWYVWVYÄYPUHX\LLZWH-[VNUVT}UPJH`JVUÄYTHSHLUMLYTLKHKCuadro

1,USHWZL\KVWVYÄYPHHWLZHYKLVIZLY]HYZLSHZ

mismas lesiones cutáneas por fragilidad que en

SHZWVYÄYPHZHTWVSSVZHZ`SVZTPZTVZJHTIPVZ

histopatológicos, no hay aumento en las

concen-[YHJPVULZKLWVYÄYPUHZ,Z[HJVUKPJP}UW\LKLZLY

causada por radiación UV, medicamentos, enfer-medad renal crónica y cámaras de bronceado.

Diagnóstico de pacientes asintomáticos

Los pacientes asintomáticos pueden diagnos-ticarse por medio de análisis bioquímicos, medición de actividades enzimáticas o análisis del ADN de los genes implicados. La

espectro-MV[VTL[YxHKLÅ\VYLZJLUJPHWLYTP[LPKLU[PÄJHY

WHJPLU[LZJVUWVYÄYPH]HYPLNH[HZ\IJSxUPJHKL-bido a que después de un episodio sintomático

SHZ WVYÄYPUHZ WSHZTm[PJHZ W\LKLU WLYTHULJLY

elevadas por muchos años.48 _{Sin embargo, su} rendimiento diagnóstico es menor para

iden-[PÄJHYHLZ[VZWHJPLU[LZX\LHSVZZPU[VTm[PJVZ

(sensibilidad: 50-86%).47,56,57 _{Además, no es útil} para identificar sujetos prepuberales asinto-máticos (sensibilidad < 25%).47,56,57 _Asimismo, los pacientes con coproporfiria hereditaria

Z\IJSxUPJH W\LKLU PKLU[PÄJHYZL WVY TLKPV KL SH L]HS\HJP}U KL WVYÄYPUHZ LU OLJLZ KLIPKV H X\LLSH\TLU[VKLSHYHa}UKLJVWYVWVYÄYPUHZ

III/I puede persistir por largos periodos.48,52 _Las mediciones de las actividades enzimáticas de

776?`*76?WLYTP[LUPKLU[PÄJHYWVY[HKVYLZ HZPU[VTm[PJVZKLWVYÄYPH]HYPLNH[H`JVWYVWVY-ÄYPHOLYLKP[HYPHYLZWLJ[P]HTLU[L:PULTIHYNV

estas pruebas son difíciles de realizar y poco disponibles debido a que ambas enzimas son mitocondriales y requieren células nucleadas.50 Además, son mucho más costosas que las pruebas bioquímicas y, por tanto, se consideran innecesarias. El análisis de ADN tiene sensibili-dad de 97 a 100%. Se deben secuenciar todos

SVZL_VULZ`Z\ZYLNPVULZÅHUX\LHU[LZ:PUVZL

encuentran mutaciones y la sospecha es eleva-da, debe secuenciarse adicionalmente la región 5’UTR y, si fuera necesario, realizar un análisis de deleciones/duplicaciones intragénicas.58

Variantes homocigóticas

Las variantes homocigóticas son extremadamen-te raras y se caracextremadamen-terizan por mínima actividad enzimática residual y graves manifestaciones

JSxUPJHZ:LOHUYLWVY[HKVJHZVZKLWVYÄYPH

variegata homocigótica,59 _{que se han} manifes-tado durante la infancia como fotosensibilidad, deformidades en las extremidades, retardo men-tal, retraso del crecimiento y convulsiones.21,60

+LSHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPHZLOHUKLZJYP[V

tipo, los pacientes son pequeños y sufren foto-sensibilidad, alteraciones neurológicas y retraso psicomotor.27 _{El segundo tipo se conoce como}

OHYKLYVWVYÄYPH`M\LKLZJYP[VWVYWYPTLYH]LaLU

1983 por Nordmann y colaboradores.61 _{Es una}

]HYPHU[LLYP[YVWV`t[PJHKLSHJVWYVWVYÄYPHOLYL-ditaria de herencia autosómica recesiva y puede ser causada por mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas con alelo nulo.62 Hasta el momento, sólo se han reportado seis casos con esta condición, cinco de los cuales era portadores de mutaciones K404E en el exón 6 (sustitución de lisina por ácido glutámico en la posición 304)62 _{y uno era portador de una} mutación p.H327R en el exón 5 (sustitución de arginina por histidina en la posición 327).63 _En términos bioquímicos se distingue por la acu-mulación y excreción de cantidades excesivas

KL OHYKLYVWVYÄYPUH 000 ` JVWYVWVYÄYPUH 00064

+LZKLLSW\U[VKL]PZ[HJSxUPJVZLTHUPÄLZ[HLU

recién nacidos como anemia hemolítica, icte-ricia, hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneas y, en raras ocasiones, síntomas neuroviscerales agudos.63

Tratamiento y prevención de las lesiones cutáneas

5VOH`\U[YH[HTPLU[VLZWLJxÄJVKLSHZSLZPV-ULZJ\[mULHZJH\ZHKHZWVYWVYÄYPH]HYPLNH[H`

JVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPHWVYSVX\LLSWPSHY[LYH-péutico es la prevención de su aparición (Cuadro

2). Todo paciente con estas enfermedades debe

recibir asesoría e indicaciones precisas para proteger su piel de la luz visible.21 _{Lo primero} y más importante es aclarar que las lesiones cutáneas son causadas por fotosensibilidad a la luz visible y no exclusivamente por la luz solar. Como consecuencia, los bloqueadores solares convencionales no son efectivos para proteger la piel, pues no bloquean ni absorben la luz visible, por lo que debe recomendarse un bloqueador especial (con óxido de cinc u óxido de titanio).65 Asimismo, debe preferirse el uso de ropa larga, que cubra toda la piel (como cuello de tortuga, sombrero, guantes y zapatos cubiertos); usar gafas de sol para proteger los ojos y la piel cir-cundante, y evitar salir en los días demasiado calurosos y brillantes. Todo lo anterior conlleva Cuadro 1.+PMLYLUJPHZIPVX\xTPJHZLULSKPHNU}Z[PJVKLWVYÄYPH]HYPLNH[H`JVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPHLUWHJPLU[LZZPU[VTm[PJVZ

7VYÄYPH]HYPLNH[H *VWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH 7VYÄYPHJ\[mULH[HYKxH

7VYÄYPUHZLYP[YVJP[HYPHZ Normal Normal Normal

7VYÄYPUHZLUWSHZTH *VTWSLQVZWVYÄYPUVWtW[PKVZ

WVYÄYPUHZ? Copro Normal

Fluorescencia en plasma 623-627 nm 615-620 nm 615-620 nm

7VYÄYPUHZLUVYPUH Copro III* Copro III* Uro (I > III)

/LW[HJHYIV_PWVYÄYPUH

Precursores en orina PBG > ALA PBG > ALA Normal

Heces Proto > Copro III

Copro III/I > 1.5

Copro III/I > 1.5

(Copro III/I > 15.5)‡ 0ZVJVWYVWVYÄYPUH

ALA: ácido aminolevulínico; PBG: porfobirinógeno.

*VWYV0000%[PLULLZWLJPÄJPKHKKLWHYHKPZJYPTPUHYLU[YLWVYÄYPH]HYPLNH[H`JVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH

Cuadro 2. Recomendación para la prevención de las lesiones por fotosensibilidad

1. Explicar que las lesiones son causadas por la luz visible y no por la luz UV

2. Usar protector solar contra luz visible (por ejemplo, pantallas físicas con óxido de cinc o dióxido de titanio) 3. Cubrir la piel con ropa de cuello alto, mangas largas,

pantalones, zapatos cubiertos, sombrero y guantes 4. Usar gafas de sol

a una limitada exposición a la luz solar, por lo que las concentraciones de vitamina D deben vigilarse regularmente y suplementar de manera adecuada cuando sea necesario. Es importante tener en cuenta que, a pesar de que las

mani-MLZ[HJPVULZJ\[mULHZKLSHWVYÄYPH]HYPLNH[H`SH JVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPHZVUPUKPZ[PUN\PISLZKL SHZKLWVYÄYPHJ\[mULH[HYKxHLS[YH[HTPLU[VLZ-[mUKHYKLSHZSLZPVULZWVYWVYÄYPHJ\[mULH[HYKxH ÅLIV[VTxHJSVYVX\PUHVOPKYV_PJSVYVX\PUHLZ

inefectivo para tratar las lesiones cutáneas por

WVYÄYPHZOLWm[PJHZHN\KHZ22

CONCLUSIÓN

3HWVYÄYPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP-[HYPHZVUSHZ‚UPJHZWVYÄYPHZOLWm[PJHZHN\KHZ

que causan lesiones en la piel. Las princi-pales características de estas lesiones son la fotosensibilidad a la luz visible y la fragilidad cutánea. Son causadas por la acumulación de

WVYÄYPUHZLUSHZKPMLYLU[LZJHWHZKLSHWPLSX\L

interaccionan con ondas de luz con longitud alrededor de 400 nm y, como consecuencia, producen radicales libres de oxígeno que lesio-nan directa e indirectamente el tejido cutáneo. Estas lesiones pueden manifestarse como vesí-culas, bulas, costras e hipersensibilidad a las quemaduras solares. La mejor prueba inicial

WHYH KPHNUVZ[PJHY \UH WVYÄYPH J\[mULH LZ SH LZWLJ[YVMV[VTL[YxHKLÅ\VYLZJLUJPHWSHZTm[PJH

porque un resultado negativo descarta a las

WVYÄYPHZ JVTV JH\ZH KL SHZ SLZPVULZ KLYTH-[VS}NPJHZ,SKPHNU}Z[PJVKLWVYÄYPH]HYPLNH[H W\LKLJVUÄYTHYZLHSOHSSHY\UWPJVTm_PTVKL Å\VYLZJLUJPHLU[YL`UTH\UX\LZ\

ausencia no lo descarta. En caso de encontrar un pico menor de 623 nm debe recurrirse a la

TLKPJP}UKLWVYÄYPUHZMYHJJPVUHKHZWHYHPKLU-[PÄJHYSVZWH[YVULZKLWVYÄYPUHZLZWLJxÄJVZKL JHKH WVYÄYPH OLWm[PJH HN\KH ,S [YH[HTPLU[V

de las lesiones cutáneas es principalmente preventivo y se basa en evitar la exposición a la luz visible.

Agradecimientos

A la Dra. Ángela M Londoño García y a la señora Daniela Carrasquilla Zuluaga por sus valiosas su-gerencias para mejorar el contenido, redacción y comprensión del texto.

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37. ƌƵŶ ͕ ^ĂŶĚďĞƌŐ ^͘ DĞĐŚĂŶŝƐŵƐ ŽĨ ƉŚŽƚŽƐĞŶƐŝƟǀŝƚLJ ŝŶ ƉŽƌƉŚLJƌŝĐƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƐƉĞĐŝĂůĞŵƉŚĂƐŝƐŽŶĞƌLJƚŚƌŽƉŽŝĞƟĐ ƉƌŽƚŽƉŽƌƉŚLJƌŝĂ͘:WŚŽƚŽĐŚĞŵWŚŽƚŽďŝŽůϭϵϵϭ͖ϭϬ;ϰͿ͗ϮϴϱͲ ϯϬϮ͘K/͗ϭϬ͘ϭϬϭϲͬϭϬϭϭͲϭϯϰϰ;ϵϭͿϴϬϬϭϱͲ

38. Epstein JH, Tuffanelli DL, Epstein WL. Cutaneous

changes in the porphyrias: A microscopic study. Arch

ĞƌŵĂƚŽů ϭϵϳϯ͖ϭϬϳ;ϱͿ͗ϲϴϵͲϵϴ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϬϬϭͬĂƌĐŚ -ĚĞƌŵ͘ϭϵϳϯ͘ϬϭϲϮϬϮϬϬϬϬϳϬϬϮ

ϯϵ͘ ŽƌĞLJ d:͕ Ğ>ĞŽ s͕ ŚƌŝƐƟĂŶƐŽŶ ,͕ WŽŚͲ&ŝƚnjƉĂƚƌŝĐŬ D͘ sĂƌŝĞŐĂƚĞƉŽƌƉŚLJƌŝĂ͘:ŵĐĂĚĞƌŵĂƚŽůϭϵϴϬ͖Ϯ;ϭͿ͗ϯϲͲϰϯ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϬϭϲͬ^ϬϭϵϬͲϵϲϮϮ;ϴϬͿϴϬϮϵϬͲϴ

40. Poh-Fitzpatrick M. Molecular and cellular

mecha-ŶŝƐŵƐ ŽĨ ƉŽƌƉŚLJƌŝŶ ƉŚŽƚŽƐĞŶƐŝƟnjĂƟŽŶ͘ WŚŽƚŽĚĞƌŵĂƚŽů ϭϵϴϲ͖ϯ;ϯͿ͗ϭϰϴͲϱϳ͘

41. DĂLJŶĂƌĚ͕WĞƚĞƌƐD^͘,ŝƐƚŽůŽŐŝĐĂŶĚŝŵŵƵŶŽŇƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞ ƐƚƵĚLJŽĨĐƵƚĂŶĞŽƵƐƉŽƌƉŚLJƌŝĂƐ͘:ƵƚĂŶWĂƚŚŽůϭϵϵϮ͖ϭϵ;ϭͿ͗ϰϬͲ ϳ͘K/͗ϭϬ͘ϭϭϭϭͬũ͘ϭϲϬϬͲϬϱϲϬ͘ϭϵϵϮ͘ƚďϬϭϱϱϳ͘dž

42. WŽŚͲ&ŝƚnjƉĂƚƌŝĐŬD͘WŽƌƉŚLJƌŝŶͲƐĞŶƐŝƟnjĞĚĐƵƚĂŶĞŽƵƐƉŚŽ -ƚŽƐĞŶƐŝƟǀŝƚLJ͘WĂƚŚŽŐĞŶĞƐŝƐĂŶĚƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ůŝŶĞƌŵĂƚŽů ϭϵϴϱ͖ϯ;ϮͿ͗ϰϭͲϴϮ͘K/͗ϭϬ͘ϭϬϭϲͬϬϳϯϴͲϬϴϭy;ϴϱͿϵϬϬϯϰͲϯ

43. Poh-Fitzpatrick MB. [43] Porphyrias: Photosensitivity

44. Hindmarsh JT, Oliveras L, Greenway DC. Plasma porphyrins

ŝŶ ƚŚĞ ƉŽƌƉŚLJƌŝĂƐ͘ ůŝŶ ŚĞŵ ϭϵϵϵ͖ϰϱ;ϳͿ͗ϭϬϳϬͲϲ͘ ŚƩƉ͗ͬͬ ĐůŝŶĐŚĞŵ͘ĂĂĐĐũŶůƐ͘ŽƌŐͬĐŽŶƚĞŶƚͬϰϱͬϳͬϭϬϳϬ͘ůŽŶŐ

45. ĞĂĐŽŶ͕ůĚĞƌ',͘WĞƐƚWƌĂĐƟĐĞEŽϭϲϱ͗ĨƌŽŶƚůŝŶĞ ƚĞƐƚƐĨŽƌƚŚĞŝŶǀĞƐƟŐĂƟŽŶŽĨƐƵƐƉĞĐƚĞĚƉŽƌƉŚLJƌŝĂ͘:ůŝŶ WĂƚŚŽůϮϬϬϭ͖ϱϰ;ϳͿ͗ϱϬϬͲϳ͘K/͗ϭϬ͘ϭϭϯϲͬũĐƉ͘ϱϰ͘ϳ͘ϱϬϬ

46. Enriquez de Salamanca R, Sepulveda P, Moran M,

^ĂŶƚŽƐ :͕ Ğƚ Ăů͘ ůŝŶŝĐĂů ƵƟůŝƚLJ ŽĨ ŇƵŽƌŽŵĞƚƌŝĐ ƐĐĂŶŶŝŶŐ

of plasma porphyrins for the diagnosis and typing

ŽĨ ƉŽƌƉŚLJƌŝĂƐ͘ ůŝŶ džƉ ĞƌŵĂƚŽů ϭϵϵϯ͖ϭϴ;ϮͿ͗ϭϮϴͲϯϬ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϭϭϭͬũ͘ϭϯϲϱͲϮϮϯϬ͘ϭϵϵϯ͘ƚďϬϬϵϵϮ͘dž

47. Hift RJ, Davidson BP, Van Der Hooft C, Meissner DM,

DĞŝƐƐŶĞƌ WE͘ WůĂƐŵĂ ŇƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞ ƐĐĂŶŶŝŶŐ ĂŶĚ ĨĞĐĂů

porphyrin analysis for the diagnosis of variegate porphyria:

WƌĞĐŝƐĞ ĚĞƚĞƌŵŝŶĂƟŽŶ ŽĨ ƐĞŶƐŝƟǀŝƚLJ ĂŶĚ ƐƉĞĐŝĮĐŝƚLJ ǁŝƚŚ

detection of protoporphyrinogen oxidase mutations

ĂƐ Ă ƌĞĨĞƌĞŶĐĞ ƐƚĂŶĚĂƌĚ͘ ůŝŶ ŚĞŵ ϮϬϬϰ͖ϱϬ;ϱͿ͗ϵϭϱͲϮϯ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϯϳϯͬĐůŝŶĐŚĞŵ͘ϮϬϬϯ͘ϬϮϱϮϭϯ

48. Whatley SD, Mason NG, Woolf JR, Newcombe RG, et al.

ŝĂŐŶŽƐƟĐƐƚƌĂƚĞŐŝĞƐĨŽƌĂƵƚŽƐŽŵĂůĚŽŵŝŶĂŶƚĂĐƵƚĞƉŽƌ

-ƉŚLJƌŝĂƐ͗ZĞƚƌŽƐƉĞĐƟǀĞĂŶĂůLJƐŝƐŽĨϰϲϳƵŶƌĞůĂƚĞĚƉĂƟĞŶƚƐ ƌĞĨĞƌƌĞĚ ĨŽƌ ŵƵƚĂƟŽŶĂů ĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƚŚĞ ,D^͕ WKy͕ Žƌ WWKyŐĞŶĞ͘ůŝŶŚĞŵϮϬϬϵ͖ϱϱ;ϳͿ͗ϭϰϬϲͲϭϰ͘K/͗ϭϬ͘ϭϯϳϯͬ

clinchem.2008.122564

ϰϵ͘ WŽŚͲ&ŝƚnjƉĂƚƌŝĐŬD͘ƉůĂƐŵĂƉŽƌƉŚLJƌŝŶŇƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞŵĂƌ

-ŬĞƌĨŽƌǀĂƌŝĞŐĂƚĞƉŽƌƉŚLJƌŝĂ͘ƌĐŚĞƌŵĂƚŽůϭϵϴϬ͖ϭϭϲ;ϱͿ͗ϱϰϯͲ ϳ͘K/͗ϭϬ͘ϭϬϬϭͬĂƌĐŚĚĞƌŵ͘ϭϵϴϬ͘ϬϭϲϰϬϮϵϬϬϱϯϬϭϬ

50. ůĚĞƌ',͕^ŵŝƚŚ^'͕^ŵLJƚŚ^:͘>ĂďŽƌĂƚŽƌLJŝŶǀĞƐƟŐĂƟŽŶŽĨ ƚŚĞƉŽƌƉŚLJƌŝĂƐ͘ŶŶůŝŶŝŽĐŚĞŵϭϵϵϬ͖Ϯϳ;WƚϱͿ͗ϯϵϱͲϰϭϮ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϭϳϳͬϬϬϬϰϱϲϯϮϵϬϬϮϳϬϬϱϬϭ

51. ,ŝŌZ:͕dŚƵŶĞůů^͕ƌƵŶ͘ƌƵŐƐŝŶƉŽƌƉŚLJƌŝĂ͗&ƌŽŵŽďƐĞƌǀĂ -ƟŽŶƚŽĂŵŽĚĞƌŶĂůŐŽƌŝƚŚŵͲďĂƐĞĚƐLJƐƚĞŵĨŽƌƚŚĞƉƌĞĚŝĐƟŽŶ ŽĨƉŽƌƉŚLJƌŽŐĞŶŝĐŝƚLJ͘WŚĂƌŵĂĐŽůdŚĞƌϮϬϭϭ͖ϭϯϮ;ϮͿ͗ϭϱϴͲϲϵ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘ƉŚĂƌŵƚŚĞƌĂ͘ϮϬϭϭ͘Ϭϲ͘ϬϬϭ

52. <ƺŚŶĞů͕'ƌŽƐƐh͕ŽƐƐDK͘,ĞƌĞĚŝƚĂƌLJĐŽƉƌŽƉŽƌƉŚLJƌŝĂ ŝŶ 'ĞƌŵĂŶLJ͗ ůŝŶŝĐĂůͲďŝŽĐŚĞŵŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ϱϯ ƉĂƟĞŶƚƐ͘ ůŝŶ ŝŽĐŚĞŵ ϮϬϬϬ͖ϯϯ;ϲͿ͗ϰϲϱͲϳϯ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϬϭϲͬ^ϬϬϬϵͲ ϵϭϮϬ;ϬϬͿϬϬϭϱϵͲϰ

53. Jacob K, Doss MO. Excretion pattern of faecal

copro-porphyrin isomers I-IV in human porphyrias. Eur J Clin

ŚĞŵ ůŝŶ ŝŽĐŚĞŵ ϭϵϵϱ͖ϯϯ;ϭϮͿ͗ϴϵϯͲϵϬϮ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϱϭϱͬ ĐĐůŵ͘ϭϵϵϱ͘ϯϯ͘ϭϮ͘ϴϵϯ

54. Allen KR, Whatley SD, Degg TJ, Barth JH. Hereditary

coproporphyria: Comparison of molecular and

bioche-ŵŝĐĂůŝŶǀĞƐƟŐĂƟŽŶƐŝŶĂůĂƌŐĞĨĂŵŝůLJ͘:/ŶŚĞƌŝƚDĞƚĂďŝƐ ϮϬϬϱ͖Ϯϴ;ϱͿ͗ϳϳϵͲϴϱ͘K/͗ϭϬ͘ϭϬϬϳͬƐϭϬϱϰϱͲϬϬϱͲϬϬϵϮͲnj

55. Bonkovsky HL, Barnard GF. Diagnosis of porphyric

syndromes: A practical approach in the era of

mo-ůĞĐƵůĂƌ ďŝŽůŽŐLJ͘ ^ĞŵŝŶ >ŝǀĞƌ ŝƐ ϭϵϵϴ͖ϭϴ;ϭͿ͗ϱϳͲϲϱ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϬϱϱͬƐͲϮϬϬϳͲϭϬϬϳϭϰϭ

56. Long C, Smyth S, Woolf J, Murphy G, Finlay A,

Newcom-ďĞ Z͕ Ğƚ Ăů͘ ĞƚĞĐƟŽŶ ŽĨ ůĂƚĞŶƚ ǀĂƌŝĞŐĂƚĞ ƉŽƌƉŚLJƌŝĂ ďLJ ŇƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞĞŵŝƐƐŝŽŶƐƉĞĐƚƌŽƐĐŽƉLJŽĨƉůĂƐŵĂ͘ƌ:Ğƌ

-ŵĂƚŽůϭϵϵϯ͖ϭϮϵ;ϭͿ͗ϵͲϭϯ͘K/͗ϭϬ͘ϭϭϭϭͬũ͘ϭϯϲϱͲϮϭϯϯ͘ϭϵϵϯ͘

tb03303.x

57. Ă ^ŝůǀĂ s͕ ^ŝŵŽŶŝŶ ^͕ ĞLJďĂĐŚ :͕ WƵLJ ,͕ EŽƌĚŵĂŶŶ z͘ sĂƌŝĞŐĂƚĞƉŽƌƉŚLJƌŝĂ͗ĚŝĂŐŶŽƐƟĐǀĂůƵĞŽĨŇƵŽƌŽŵĞƚƌŝĐƐĐĂŶ -ŶŝŶŐŽĨƉůĂƐŵĂƉŽƌƉŚLJƌŝŶƐ͘ůŝŶŚŝŵĐƚĂϭϵϵϱ͖Ϯϯϴ;ϮͿ͗ϭϲϯͲ ϴ͘K/͗ϭϬ͘ϭϬϭϲͬϬϬϬϵͲϴϵϴϭ;ϵϱͿϬϲϬϴϱͲZ

58. tŚĂƚůĞLJ ^͕ ĂĚŵŝŶƚŽŶ D͘ ZŽůĞ ŽĨ ŐĞŶĞƟĐ ƚĞƐƟŶŐ ŝŶ ƚŚĞ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŝŶŚĞƌŝƚĞĚ ƉŽƌƉŚLJƌŝĂ ĂŶĚ

their families. Ann Clin Biochem 2013;50(Pt 3):204-16.

K/͗ϭϬ͘ϭϭϳϳͬϬϬϬϰϱϲϯϮϭϮϰϳϯϮϳϴ͘

ϱϵ͘ Deybach JC, Puy H. Hepatocellular carcinoma without

ĐŝƌƌŚŽƐŝƐ͗ƚŚŝŶŬĂĐƵƚĞŚĞƉĂƟĐƉŽƌƉŚLJƌŝĂƐĂŶĚǀŝĐĞǀĞƌƐĂ͘ : /ŶƚĞƌŶ DĞĚ ϮϬϭϭ͖Ϯϲϵ;ϱͿ͗ϱϮϭͲϰ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϭϭϭͬũ͘ϭϯϲϱͲ Ϯϳϵϲ͘ϮϬϭϭ͘ϬϮϯϱϴ͘dž

60. Horner ME, Alikhan A, Tintle S, Tortorelli S, et al.

Cuta-neous porphyrias part I: epidemiology, pathogenesis,

ƉƌĞƐĞŶƚĂƟŽŶ͕ĚŝĂŐŶŽƐŝƐ͕ĂŶĚŚŝƐƚŽƉĂƚŚŽůŽŐLJ͘/Ŷƚ:ĞƌŵĂƚŽů ϮϬϭϯ͖ϱϮ;ϭϮͿ͗ϭϰϲϰͲϴϬ͘K/͗ϭϬ͘ϭϭϭϭͬŝũĚ͘ϭϮϯϬϱ

61. EŽƌĚŵĂŶŶz͕'ƌĂŶĚĐŚĂŵƉ͕ĚĞsĞƌŶĞƵŝů,͕WŚƵŶŐ>͕ĞƚĂů͘

Harderoporphyria: A variant hereditary coproporphyria. J

ůŝŶ/ŶǀĞƐƚϭϵϴϯ͖ϳϮ;ϯͿ͗ϭϭϯϵͲϰϵ͘K/͗ϭϬ͘ϭϭϳϮͬ:/ϭϭϭϬϯϵ

62. ^ĐŚŵŝƩ͕'ŽƵLJĂ>͕DĂůŽŶŽǀĂ͕ĂŵĂĚƌŽ:͕ĞƚĂů͘DƵƚĂ -ƟŽŶƐ ŝŶ ŚƵŵĂŶ WK ŐĞŶĞ ƉƌĞĚŝĐƚ ĐůŝŶŝĐĂů ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ĞŝƚŚĞƌŚĞƉĂƟĐŚĞƌĞĚŝƚĂƌLJĐŽƉƌŽƉŽƌƉŚLJƌŝĂŽƌĞƌLJƚŚƌŽƉŽŝĞƟĐ ŚĂƌĚĞƌŽƉŽƌƉŚLJƌŝĂ͘,ƵŵDŽů'ĞŶĞƚϮϬϬϱ͖ϭϰ;ϮϬͿ͗ϯϬϴϵͲϵϴ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϬϵϯͬŚŵŐͬĚĚŝϯϰϮ

63. Hasanoglu A, Balwani M, Kasapkara Ç, Ezgü F, et al.

Harde-roporphyria due to Homozygosity for coproporphyrinogen

ŽdžŝĚĂƐĞ ŵŝƐƐĞŶƐĞ ŵƵƚĂƟŽŶ ,ϯϮϳZ͘ : /ŶŚĞƌŝƚ DĞƚĂď ŝƐ ϮϬϭϭ͖ϯϰ;ϭͿ͗ϮϮϱͲϯϭ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϬϬϳͬƐϭϬϱϰϱͲϬϭϬͲϵϮϯϳͲϵ͘ ,ZZKWKZW,zZ/

64. ^ƚĞŝŶ W͕ ĂĚŵŝŶƚŽŶ DE͕ ZĞĞƐ ͘ hƉĚĂƚĞ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ

the acute porphyrias. Br J Hematol 2017;176(4):527-38.

K/͗ϭϬ͘ϭϭϭϭͬďũŚ͘ϭϰϰϱϵ

65. ŚƌŝƐƟĂŶƐĞŶ>͕ĂŐĂĂƌĚ>͕<ƌĂŐ͕ZĂƐŵƵƐƐĞŶ>D͕LJŐƵŵ

A. Cutaneous porphyrias: Causes, symptoms, treatments

1.

¦*\mSLZSHKLÄJPLUJPHLUaPTm[PJHJHYHJ[L-YxZ[PJHKLSHWVYÄYPH]HYPLNH[H&

)

a coproporfobirinógeno oxidasa )

b hidroximetibilano sintasa )

c protoporfobirinógeno oxidasa

2. ¿En cuál de los siguientes países existe un efecto fundador para la mutación R59W en

LSNLU776?JH\ZHU[LKLWVYÄYPH]HYPLNH[H&

)

a Francia )

b Sudáfrica )

c Suecia

3. ¿Las lesiones dermatológicas observadas en

SVZWHJPLU[LZJVUWVYÄYPH]HYPLNH[H`JVWYV-

WVYÄYPHOLYLKP[HYPHZVUJH\ZHKHZWYPUJPWHS-mente por cuál de los siguientes

mecanis-TVZ&

)

a fotosensibilidad a la luz visible por su

PU[LYHJJP}UJVUSHZWVYÄYPUHZHJ\T\-ladas en la dermis )

b hipersensibilidad a la luz solar por su

PU[LYHJJP}UJVUSHZWVYÄYPUHZHJ\T\-ladas en la dermis )

c inmunológico por desgranulación de mastocitos y depósitos de inmunoglo-bulinas

4. ¿Cuál es el tratamiento de las lesiones

der-TH[VS}NPJHZJH\ZHKHZWVYWVYÄYPH]HYPLNH[H `JVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH&

)

a esteroides tópicos )

b ÅLIV[VTxH JSVYVX\PUH V

OPKYV_PJSV-roquina )

c protección de la piel por métodos de barrera

5. La mejor prueba diagnóstica/tamizaje ini-cial en un paciente con lesiones ampollosas

por fotosensibilidad en quien se sospecha

\UHWVYÄYPHJ\[mULHLZ!

)

a biopsia )

b LZWLJ[YVMV[VTL[YxH KL Å\VYLZJLUJPH

plasmática )

c WVYÄYPUHZMLJHSLZ`\YPUHYPHZ[V[HSLZ`

fraccionadas)

6. Las lesiones cutáneas causadas por la

por-ÄYPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH

se caracterizan principalmente por: )

a edema, eritema e intenso dolor )

b fragilidad cutánea y ampollas no

in-ÅHTH[VYPHZ

)

c poiquilodermia e hirsutismo

7. Las lesiones dermatológicas típicas de la

WVYÄYPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP-taria son: )

a causadas por fotosensibilidad aguda e indistinguibles de las lesiones por

WYV[VWVYÄYPHLYP[YVWV`t[PJH

)

b causadas por fotosensibilidad retar-dada e indistinguibles de las lesiones

WVYWVYÄYPHJ\[mULH[HYKxH

)

c causadas por fotosensibilidad retar-dada e indistinguibles de las lesiones

WVYWYV[VWVYÄYPHLYP[YVWV`t[PJH

8. El mecanismo etiopatogénico de las lesio-nes por fotosensibilidad observadas en la

WVYÄYPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP-taria es principalmente: )

a inmunológico )

b fotolumínico )

c mecánico

serva en las biopsias de piel de las lesiones

WVYMV[VZLUZPIPSPKHKJH\ZHKHZWVYSHZWVYÄ-YPH]HYPLNH[H`SHJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH&

)

a HJ\T\SHJP}UKLJtS\SHZPUÅHTH[VYPHZ

y las arteriolas )

b depósitos de inmunoglobulinas y las arteriolas

)

c engrosamiento de la lámina basal por reduplicación y las vénulas

10. ¦*\mSLZLSWH[Y}UKLWVYÄYPUHZJHYHJ[LYxZ[P-co que se observa en un paciente ¦*\mSLZLSWH[Y}UKLWVYÄYPUHZJHYHJ[LYxZ[P-con lesio-nes cutáneas por fotosensibilidad causadas

WVYJVWYVWVYÄYPHOLYLKP[HYPH&

)

a WPJV Tm_PTV KL Å\VYLZJLUJPH WSHZ-Tm[PJH#UTWVYÄYPUHZMLJHSLZ UVYTHSLZJVWYV0000#WVYÄYPUHZ \YPUHYPHZLSL]HKHZ\YVWVYÄYPUH%JV-WYVWVYÄYPUH

)

b WPJV Tm_PTV KL Å\VYLZJLUJPH WSHZ-Tm[PJH#UTWVYÄYPUHZMLJHSLZ LSL]HKHZJVWYV0000%WVYÄYPUHZ

urinarias elevadas (copro > proto) )

c WPJV Tm_PTV KL Å\VYLZJLUJPH WSHZ- Tm[PJHUTWVYÄYPUHZMLJH-