Aplicación de las GLP en el desarrollo de una metodología validada para cuantificar compuestos bioreducidos usando la cromatografía líquida de alta resolución

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO ESCUELA DE POST GRADO. PO. SG. RA DO. DOCTORADO EN INGENIERÍA QUÍMICA AMBIENTAL. TE CA. DE. “APLICACIÓN DE LAS GLP EN EL DESARROLLO DE UNA METODOLOGIA VALIDADA PARA CUANTIFICAR COMPUESTOS BIOREDUCIDOS USANDO LA CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA RESOLUCION”. TESIS. LI O. PARA OBTAR EL GRADO ACADEMICO DE DOCTOR EN INGENIERIA QUIMICA AMBIENTAL. BI B. Autor : MsC José Alfredo Cruz Monzón Asesor: Dr. José Vicente Sinisterra Gago Dr. Noé Idelfonso Costilla Sánchez. Trujillo – Perú 2013. N° REGISTRO ……………………. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RA DO. JURADO DICTAMINADOR. _________________________ Dr. Alberto Quezada Álvarez Secretario. TE CA. DE. PO. SG. ______________________ Dr. José Rivero Méndez Presidente. BI B. LI O. ______________________ Dr. Noé Costilla Sánchez Asesor. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. PRESENTACION DEDICATORIA AGRADECIMIENTOS. RA DO. ÍNDICE DE TABLAS ÍNDICE DE FIGURAS ÍNDICE DE ANEXOS RESUMEN. SG. ABSTRACT. I.2 Conceptos Generales. PO. I. INTRODUCCION I.1 Aspectos Generales. 3 4. I.4 Los Sistemas de Gestión de Calidad (S.G.C.). 8. DE. I.3 Buenas Prácticas de Laboratorio (G.L.P´s). 9. I.6 Requisitos de un S.G.C. según ISO 9001:2008. 10. I.7. Componentes de la Cualificación de Instrumentos. 14. TE CA. I.5 Principios del Sistema de Gestión de la Calidad. 16. I.9 Reglas y Responsabilidades en la Recepción de Instrumentos.. 21. I.10 Validación del Software. 22. I.11 Control de Cambios. 24. I.12 Clasificación de Instrumentos según Metodología del S.G.C. 25. LI O. I.8 La Cualificación Analítica del Instrumento (AIQ). MATERIAL Y MÉTODOS. 29. II.1 Ubicación. 29. II.2 Gestión del Almacén de Reactivos. 30. II.3 Gestión del Material de Vidrio. 31. II.4 Material de Estudio. 31. II.5 Tamaño de Muestra. 31. II.6 Criterios de Selección y Formación de Personal. 32. II.7 Cualificación del Personal que Trabaja en el grupo.. 32. II.8 Fase de Cualificación de Instrumentos. 33. II.9 Fase de Desarrollo de Metodología Validada. 34. BI B. II.. 1. 1. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESULTADOS III.1 Ubicación del Laboratorio. 40. III.2 Revisión de la Gestión del Almacén de reactivos. 41. III.3 Revisión de la Gestión del Material de Vidrio. 44. III.4 Revisión del Material de Estudio. 46. III.5 Revisión del Tamaño de Muestra. 46. III.6 Revisión de Criterios de Selección y formación de nuevo Personal. 46. RA DO. III.. 47. III.8 Revisión de Fase de Cualificación de Instrumentos. 47. III.9 Revisión de Fase de Validación del Método Analítico. 48. III.10 Aplicación del Método Validado en la Cuantificación.. 58. III.11 Estudio Estadístico y Modelamiento del Proceso de Bioreducción.. 68. SG. III.7 Revisión de Cualificación del Personal en el Grupo de Investigación. DISCUSIÓN. V.. CONCLUSIONES. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. DE. PO. IV.. 99 101. BI B. LI O. TE CA. VII. ANEXOS. 88. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. RA DO. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO. Cumpliendo con el Reglamento de Graduación de la Escuela de Postgrado de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestra consideración la tesis doctoral. SG. titulado: “Aplicación de las Buenas Prácticas de Laboratorio GLP, en el Desarrollo de una Metodología Validada para Cuantificar Compuestos Bioreducidos usando la. PO. Cromatografía Liquida de Alta Resolución HPLC”, con el que aspiro alcanzar el Grado. BI B. LI O. TE CA. DE. de Doctor en Ingeniería Química Ambiental.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. Para. Agustín. e. Isabel. por. sus. RA DO. consejos, sacrificios y sobre todo ejemplo que me ha permitido avanzar. SG. en la vida.. A mi esposa Rossy por su amor y. PO. comprensión. A mis hijas Camila y Alejandra que son la razón de una. DE. constante superación. Javier,. TE CA. A mis hermanos Luis, Cesar, Liliana y con. quienes. tengo. los. recuerdos más gratos de la niñez y con. LI O. quienes ahora somos aún más amigos. BI B. en la adultez.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO A Dios y a mis padres Agustín e Isabel, por haberme guiado a través de los años.. RA DO. A la Universidad Nacional de Trujillo, en la Escuela de Postgrado, por haberme permitido perfeccionarme.. SG. A los colegas del Grupo de Biotransformaciones y Productos Naturales de la Facultad de Ingeniería Química de la Universidad Nacional de Trujillo, es especial al Dr Alberto. encaminar el presente trabajo. PO. Quezada por sus sugerencias, aportes y sobre todo por su amistad que hicieron posible. DE. Al Dr José Félix Rivero Méndez, por la oportunidad, consejos y sobre todo amistad. TE CA. sincera a lo largo de los años. Al Dr Noé Costilla Sánchez por las facilidades y sugerencias brindadas como co-asesor. LI O. en el desarrollo del presente trabajo.. Finalmente un agradecimiento muy especial a mi asesor el Dr. José Vicente Sinisterra. BI B. Gago, Director del Grupo de Biotransformaciones Industriales del Parque Científico de Madrid - Universidad Complutense de Madrid, por su apoyo invaluable y desinteresado, tanto en la parte académica, profesional como personal, que permiten visualizar el camino hacia metas superiores.. A los Señores miembros del Jurado que con sus valiosos aportes han optimizado la presentación del presente trabajo.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE DE TABLAS 41. Tabla Nº 2. Material de Vidrio Clasificado según Clase.. 44. Tabla Nº 3. Valores de Tiempos de retención y Ancho de Pico en muestras reales.. 49. Tabla Nº 4. Valores de Tiempo de retención y Ancho de Pico en Estándar. 49. Tabla Nº 5. Valores Comparativos de Tiempo de Retención y Ancho de Pico entre Muestras y Estándar.. 50. Tabla Nº 6. Valores de Patrón Comercial de Acetofenona y 1-feniletanol en Recta de Calibrado.. 51. Tabla Nº 7. Valores Resumen Comparativo de repetitividad en muestras diferentes.. 51. SG. RA DO. Tabla Nº 1. Reactivos Disponibles de Acuerdo al Fabricante.. 52. Tabla Nº 9. Valores Resumen de Recta de Calibración Acetofenona a 217,4 nm. 54. PO. Tabla Nº 8. Resumen de Datos de Recta de Calibrado del 1-feniletanol a 217,4 nm. 58. Tabla Nº 11. Valores Limite de Detección y Limite de Cuantificación Acetofenona. 58. Tabla Nº 12. Cuantificación de Desaparición de Acetofenona en el tiempo usando Monascus Kaoliang como biocatalizador.. 62. Tabla Nº 13. Cuantificación de Formación del 1-feniletanol en el tiempo usando Monascus Kaoliang como biocatalizador.. 63. Tabla Nº 14. Variación de la Concentración de Acetofenona y 1-feniletanol en el Tiempo de bioreducción con Monascus Kaoliang. 64. Tabla Nº 15. Cuantificación de Desaparición de Acetofenona en el tiempo usando Diplogelasinospora Grovessi como biocatalizador. 65. LI O. TE CA. DE. Tabla Nº 10. Valores Límite de Detección y Límite de Cuantificación 1-feniletanol. 66. Tabla Nº 17. Variación de la Concentración de Acetofenona y 1-feniletanol en el Tiempo de bioreducción con Diplogelasinospora Grovessi.. 66. BI B. Tabla Nº 16. Cuantificación de Formación del 1-feniletanol en el tiempo usando Diplogelasinospora Grovessi como biocatalizador.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE DE FIGURAS 14. Figura Nº 2. Plano del Laboratorio de Biotransformaciones y Pdtos Naturales: Inicio. 31. Figura Nº 3. Plano Disposición Equipos y Materiales del Laboratorio de Biotransformaciones y Productos Naturales: Final. 40. Figura Nº 4. Recta de Calibración Rango 0 – 5,0010 mM en 1-feniletanol.. 53. Figura Nº 5. Recta de Calibración Rango 0 – 10,0020 mM en 1-feniletanol. 53. Figura Nº 6. Recta de Calibración Rango 0 – 5,0407 mM en Acetofenona. 55. Figura Nº 7. Recta de Calibración Rango 0 – 10,0814 mM en Acetofenona. 55. Figura Nº 8. Conversión de la Acetofenona en 1-feniletanol en el tiempo. 64. Figura Nº 9. Desaparición de Acetofenona vs Formación del 1-feniletanol usando Diplogelasinospora Grovessi como biocatalizador. 67. Figura Nº 10. Reducción de Acetofenona con Monascus Kaoliang. Modelo Exponencial. 70. Figura Nº 11. Reducción de Acetofenona con Monascus Kaoliang. Modelo Hill. 71. Figura Nº 12. Reducción de Acetofenona con Monascus Kaoliang. Modelo Latencia/Estallido.. 72. Figura Nº 13. Formación del 1-feniletanol usando Monascus Kaoliang. Modelo Exponencial.. 75. Figura Nº 14. Formación del 1-feniletanol usando Monascus Kaoliang. Modelo Hill.. 76. Figura Nº 15. Formación del 1-feniletanol usando Monascus Kaoliang. Modelo Latencia/Estallido.. 77. Figura Nº 16. Bioreducción de Acetofenoan con Diplogenospora Grovessi. Modelo Exponencial.. 80. Figura Nº 17. Bioreducción de Acetofenoan con Diplogenospora Grovessi. Mod Hill.. 81. Figura Nº 18. Bioreducción de Acetofenoan con Diplogenospora Grovessi. Modelo Latencia/Estallido. 82. BI B. LI O. TE CA. DE. PO. SG. RA DO. Figura Nº 1. El triangulo para alcanzar la Calidad. Figura Nº 19. Formación del 1-feniletanol usando Diplogenospora Grovessi. Modelo Exponencial.. 85. Figura Nº 20. Formación del 1-feniletanol usando Diplogenospora Grovessi. Modelo Hill.. 86. Figura Nº 21. Formación del 1-feniletanol usando Diplogenospora Grovessi. Modelo Latencia/Estallido. 87. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE DE ANEXOS. Anexo I:. 103. I.T Balanza Analítica Radwag AG 220/C/2. 104. O.Q. Balanza Analítica Radwag AG 220/C/2. 112 120. I.T. Micropipetas. RA DO. Anexo II:. 121. O.Q. Micropipeta Dragón Med (100 – 1000 µL ) O.Q. Micropipeta Lab Mate (100 – 1000 µL ). PO. O.Q. Micropipeta Pipet 4U (20 – 200 µL ). 144. SG. O.Q Micropipeta Dragon Med (20 – 200 µL ). O.Q. Micropipeta Microlit (20 – 200 µL ) Anexo III:. 129. 157 172 197 211 212. O.Q. Espectrofotómetro UV-VIS Hewlett Packard Diode array. 218. Anexo IV:. TE CA. DE. I.T. Espectrofotómetro UV-VIS Hewlett Packard Diode array. 235 236. P.Q. Cromatógrafo Líquido de Alta Eficiencia Agilent 1100 Series. 258. P.N.T. Cromatógrafo Líquido de Alta Eficiencia Agilent 1100 Series. 304. LI O. I.T. Cromatógrafo Líquido de Alta Eficiencia Agilent 1100 Series. Anexo V:. BI B. I.T. Elaboración del Cuaderno de Laboratorio.. Anexo VI:. I.T. Limpieza del material de Laboratorio.. 337 338 346 347. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El objetivo de la presente investigación fué desarrollar una metodología validada que permita cuantificar los compuestos bioreducidos producidos por el “Monascus kaoliang” y a la “Diplogelasinospora grovesii”, usando la Cromatografía Liquida de alta Resolución, y al mismo tiempo usando las “Buenas Prácticas de Laboratorio” (BPL), como una filosofía de. RA DO. trabajo que garantice que el trabajo del laboratorio que de alguna forma interviene en la investigación, asegure la veracidad de los resultados. Al mismo tiempo ha permitido hacer una miniauditoria al laboratorio de Biotransformaciones y Productos Naturales de la Facultad de Ingeniería Química de la Universidad Nacional de Trujillo, como primer estudio. SG. concreto en un laboratorio de ésta casa de estudios, camino a su acreditación.. Se determino las características del laboratorio y se propuso la ubicación adecuada de cada instrumento así como la documentación necesaria mínima que cumpla con las normas. PO. básicas de calidad. Se documentó los procedimientos a seguir para asegurar la veracidad de los resultados proporcionados por los equipos e instrumentos que se usen, a través de “Instrucciones de trabajo, Cualificación de Operación, Protocolos de Cualificación y. DE. Procedimientos Normalizados de Trabajo”. En base a éste trabajo previo, se desarrollo la metodología validada, y al mismo diseñar un método de separación para la mezcla. TE CA. 1-feniletanol – acetofenona, que sólo fue factible usando el punto isosbéstico de la mezcla.. En base al trabajo previo realizado, los resultados obtenidos demuestran que con la metodología validada desarrollada es posible hacer un seguimiento de manera clara, sin la presencia de productos secundarios, del proceso de bioreducción realizado tanto por el Monascus kaoliang como por la Diplogelasinospora grovesi. Permitió además concluir que. LI O. al Monascus Kaoliang tiene mejores conversiones de sustrato que la obtenidas con la Diplogelasinospora Grovesii, asimismo se propusieron algunos modelos que permitan hacer. BI B. el seguimiento tanto del consumo del sustrato acetofenona, así como de la formación del 1-feniletanol generado durante la bioreducción.. Palabra clave: Documentación, Gestión de Calidad, Validación de métodos analíticos, Reducciones biocatalizadas.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The objective of present investigation was to develop a validated methodology that allow to us quantifying compounds bioreduced produced by the Monascus kaoliang and to the Diplogelasinospora grovesii, using High Performance Liquid Chromatography, and at the same time using “Good Laboratory Practices ( GLPs ), as work philosophy in order to. RA DO. guarantee that the work in the laboratory carries to good results and to the veracity of the results. At the same time it has allowed doing a mini-auditing to Bio transformations Laboratory and Natural Products of the Faculty of Chemical Engineering of the National University of Trujillo, as the first concrete study in a laboratory of this one university, way to. SG. his accreditation.. I determine the characteristics of the laboratory proposing the suitable location of every instrument as well as the necessary minimal documentation that expires with the basic. PO. procedure of quality. One documented the procedures to continue to assure the veracity of the results provided by the equipments and instruments that should be used, across “Instructions of work, Qualification of Operation, Protocols of Qualification and Procedures. DE. Normalized of Work ". On the basis of this one previous work, I develop the validated methodology, and to the same one to design a method of separation for the mixture 1-. TE CA. feniletanol - acetofenona, that only was feasible using the isosbéstic point of the mixture. On the basis of the previous realized work, the obtained results demonstrate than it is possible to do a tracking of obvious way, without the presence of byproducts, of the process of bioreduction accomplished so much by the Monascus kaoliang with the validated developed methodology like for the Diplogelasinospora grovessi. It allowed besides. LI O. concluding that you have better conversions of substratum to the Monascus kaoliang than the obtained with the Diplogelasinospora grovesii. The same way that he was offered proposes. BI B. some models that allow doing the tracking so much of the consumption of the substratum acetofenona, that way I eat of the formation of the 1 feniletanol generated during the bioreduction. Allow doing the tracking. Key words: Documentation, Quality Control, analytic methods validation, whole cell catalyzed reduction. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCION. I.1- Aspectos Generales En la década de 1960 surge en la industria farmacéutica norteamericana el concepto de Buenas Prácticas de Fabricación (BPFs), a partir de varios incidentes relacionados con la. RA DO. fabricación de medicamentos, que culminaron en serios perjuicios, incluso la muerte de pacientes. Con él se establece un modo de “hacer bien” o “de forma correcta” todos los procesos relacionados con la fabricación de los medicamentos, de manera que se evite la posible. SG. afectación de la identidad, la seguridad y la eficacia de los productos, lo cual podría constituir un riesgo para la salud de la población. Como parte de la guía elaborada para las BPFs, surgió el. PO. concepto de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPLs). En un capítulo de la citada guía se establecían los elementos que un laboratorio debía asegurar a fin de lograr que los resultados de sus ensayos tuvieran una confiabilidad apropiada. [ 1 ]. DE. Con el incremento de la competencia comercial, el desarrollo tecnológico de potentes industrias y laboratorios automatizados, el aumento de la cultura de los consumidores, y la. TE CA. consolidación de Agencias Estatales o supra-estatales como rectores de políticas, que velan por la seguridad de la población, resulta indispensable en la actualidad que todo laboratorio para el control de medicamentos realice su labor en virtud de los principios de las BPLs [ 2 ].. LI O. Por otro lado, la globalización de la economía, la liberación de los mercados, la presencia y ampliación de nuevos bloques económicos, y sobre todo, las exigencias cada vez. BI B. más crecientes de los clientes, ha llevado a las entidades de todo el mundo al convencimiento de la necesidad del desarrollo e implantación de sistemas de gestión de la calidad sobre la base de la norma ISO 9001:2008 (de la International Organization for Standardization, en inglés, Organización Internacional de Normalización) [3-6]. Si se tiene en cuenta que los laboratorios son los que en última instancia confirman la calidad de los productos de acuerdo con sus especificaciones, es importante el buen desempeño de su labor para el correcto desenvolvimiento del comercio, la garantía de los negocios, la seguridad de los productos para el consumo y la prevención de pérdidas económicas, por lo que la garantía de la. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. calidad en los laboratorios es un indicador de su competencia de gran importancia para la seguridad. Aparte del hecho de que la industria farmacéutica confía en la precisión y la exactitud de instrumentos analíticos para obtener datos válidos para investigación, desarrollo de la manufactura, y el control de calidad. Todo lo expuesto exige que los laboratorios tengan cada vez más la necesidad de operar con sistemas de gestión de la calidad. [ 5 ]. RA DO. Todo ello ha llevado a que las compañías establezcan procedimientos de Gestión de la Calidad que aseguren que los instrumentos están generando datos fiables utilizando pruebas testigo se aseguren el buen funcionamiento de todo el laboratorio. Las reglas dictadas en. SG. distintos países, no eran concordantes, por lo que abundaban opiniones irreconciliables referentes a la validación de instrumentos, los procedimientos, los documentos y las. PO. responsabilidades de la gente que los realiza. [10]. Consecuentemente, la Asociación Americana de Científicos Farmacéuticos, patrocinó un taller titulado, "Nuevo Enfoque Científico para la Validación Analítica de un Instrumento,". DE. con la “Federación Internacional de Farmacéuticos (FIP)” y con el copatrocinio de la “Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica”(ISPE), evento realizado en Arlington Virginia en el. TE CA. año 2003, en donde se marcó con una cruz en la sección de asistentes, usuarios, especialistas de comprobación de calidad, científicos reguladores, expertos de validación, asesores, y los representantes de fabricantes de instrumentos.. LI O. Los objetivos de la convención fueron:. 1. Revisar y proponer un proceso efectivo y eficiente de validación del instrumento que. BI B. enfoca la atención en resultados, y no sólo al generar documentación. 2. Proponer un proceso basado en riesgos de validación fundamentado en la ciencia competente.. 3. Definir los documentos y responsabilidades asociados con la validación de un instrumento. 4. Determinar las diferencias existentes entre validaciones realizadas en laboratorios que adoptan las regulaciones de las “Buenas Prácticas de Laboratorio (GLPs)” y las que adopten las “Buenas Prácticas de Manufactura (GMPs)”.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5. Establecer los parámetros esenciales para la validación del desempeño del instrumento. 6. Establecer la terminología común. 7. Publicar un documento claro que pueda auxiliar en el desarrollo formal de la validación analítica de un instrumento, siendo las directivas futuras, enviadas a los organismos con potestad normativa.. RA DO. Las diversas partes presentes coincidieron que los procesos son "validados" y los instrumentos son "cualificados”. Por consiguiente, en el documento empezó a utilizarse la frase " Analytical Instrument Qualification (AIQ), en lugar de " Analytical Instrument Validation”.. procedimientos analíticos y desarrollo del software [ 9 ]. PO. I.2. CONCEPTOS GENERALES. SG. El término "validación" de ahora en adelante debería ser restringido para procesos que incluya. En primer lugar se definen conceptos y terminologías que serán utilizadas en la presente Tesis. 1. Certificación de Conformidad de Tercera Parte.-Acto por el cual una tercera parte. DE. testifica que ha obtenido la adecuada confianza en la conformidad de un producto, proceso o servicio, debidamente identificado, con una norma u otro documento normativo. TE CA. especificado.. 2. Acreditación.- Procedimiento por el que un organismo autorizado declara formalmente la competencia técnica de un organismo para llevar a cabo tareas específicas.. LI O. 3. Norma.- Especificación técnica u otro documento, accesible al público, establecido con la cooperación y el consenso o la aportación general de todas las partes interesadas,. BI B. basado en los resultados conjuntos de la ciencia, la tecnología y la experiencia, que tiene por objeto el beneficio óptimo de la comunidad y que ha sido aprobado por un organismo cualificado en el ámbito nacional, regional o internacional.. Los Comités Técnicos preparan normas nacionales, europeas o internacionales. Cuyos proyectos circulan entre los organismos miembros de los Comités Técnicos para su estudio y valoración aprobándose posteriormente por votación. La publicación como Norma ISO requiere la aprobación por al menos el 75% de los organismos miembros con derecho a voto. Así la NORMA ISO 9001 es una norma ISO estudiada en el Comité. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Técnico 176 de Gestión y Aseguramiento de la calidad y de su Subcomité SC2 centrado en Sistemas de la Calidad. 4. Gestión de la Calidad.-Actividades coordinadas para dirigir y controlar una organización en lo relativo a la calidad. 5. Planificación de la Calidad –Parte de la gestión de la calidad enfocada al. RA DO. establecimiento de los objetivos de la calidad y a la especificación de los procesos operativos necesarios de los recursos relacionados para cumplir los objetivos de la calidad.[ 7 ]. SG. I.3- BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO (GLP´S). Este sistema de calidad se puede definir de dos maneras muy similares.. PO. Definición 1.-Es un sistema de calidad relacionado con los procesos organizativos y las condiciones bajo las cuales los estudios no clínicos que afectan o pueden afectar la Seguridad Sanitaria (o de Seguridad medioambiental), son planificados, realizados, controlados,. DE. registrados, archivados e informados.. Definición 2.-Conjunto de reglas, procedimientos operativos y prácticas adecuados para. TE CA. garantizar que los datos generados por los laboratorios de control de medicamentos sean confiables. [ 11]. Son Principios o partes de las Buenas Prácticas de Laboratorio: 2. Instalaciones y locales.. 3. Documentación.. 4. Equipos e instrumentos.. LI O. 1. Organización y personal.. 6. Muestras de ensayo y de referencia.. 7. Métodos de ensayo. Validación.. 8. Auto inspecciones y auditorías.. BI B. 5. Materiales y reactivos.. 9. Aseguramiento de la calidad de los ensayos.. I.3. 1- Requisitos Básicos de las Buenas Prácticas de Laboratorio 1. Las normas o procedimientos son documentos básicos para establecer la calidad y evaluar la conformidad de los productos fabricados. 2. El muestreo, inspección y ensayo de los diferentes materiales se efectúa por personal cualificado, con el empleo de los medios adecuados y sobre la base de normas y procedimientos.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3. Las muestras se toman sólo por el personal cualificado y según los métodos aprobados. 4. Todos los métodos de ensayo son validados. 5. Los registros se exponen de manera explícita, demostrando que las muestras, procedimientos de inspección y ensayo se ejecutaron en realidad. Cualquier desviación será cuidadosamente registrada e investigada.. RA DO. 6. Los productos terminados cumplen con las especificaciones declaradas, están envasados y etiquetados correctamente.. 7. La evaluación del producto incluye una revisión y evaluación de la documentación del. SG. proceso y la evaluación de las desviaciones.. 8. Ningún lote de producto es liberado antes de ser certificado por el personal autorizado, de. PO. acuerdo con los requisitos especificados.. 9. Los especímenes de ensayo obtenidos o generados durante el proceso analítico, se conservan según procedimientos establecidos, manteniéndolas adecuadamente identificadas, en las. DE. condiciones de almacenamiento especificadas.. 10. La Unidad de Control de la Calidad es independiente de la de Producción, pero dependiendo. TE CA. directamente de la Dirección... 11. El personal de Control de la Calidad tendrá acceso a las áreas de producción con los fines procedentes.. LI O. 12. Esta Unidad debe estar bajo la autoridad de una persona calificada y competente, y contará con uno o más laboratorios, con los recursos necesarios para garantizar que todas las. BI B. decisiones del Control de la Calidad se ejecutan de forma fiable. I. 3. 2.-Recepción, manipulación, toma de muestras y almacenamiento. 1. Deberá registrarse la hora de recepción de muestras, así como la caracterización de los productos de ensayo y de referencia, fecha de recepción, fecha de caducidad, y cantidades recibidas y utilizadas en los estudios. (20.2.2004 ES Diario Oficial de la UE L 50/53) 2. Deberán establecerse procedimientos validados de manipulación, toma de muestras y almacenamiento, a fin de asegurar el mayor grado posible de homogeneidad y estabilidad, y de evitar la contaminación o la mezcla.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3. Los recipientes de almacenamiento deberán llevar indicados los datos de identificación, nombre del promotor del estudio, fecha de caducidad e instrucciones específicas de almacenamiento. I.3.3-Términos Usados en GLPs. RA DO. 1.- Estudio no clínico con implicancia en seguridad sanitaria y/o medioambiental- Experimento ó conjunto de experimentos en los cuales el producto de ensayo es examinado bajo las condiciones del laboratorio ó del medio ambiente a fin de obtener datos de sus propiedades. SG. y/o su seguridad, destinados a ser presentados ante las autoridades reguladoras.. 2.- Estudio de corta duración – es el realizado en un plazo corto con técnicas rutinarias. PO. comúnmente utilizadas. 3.-Protocolo: documento en que se definen los objetivos y el diseño experimental para la realización del estudio, incluidas sus posibles modificaciones.. iniciación del mismo.. DE. 4.- Modificación del protocolo: cambio intencionado del protocolo después de la fecha de. iniciación. TE CA. 5.- Desviación del protocolo: cambio no intencionado del protocolo después de la fecha de. 6.- Producto de ensayo: muestra física, química o biológica que va a ser sometida al estudio.. LI O. 7.-Sistema experimental: todo sistema biológico, químico, físico o combinación de éstos utilizados en el estudio.. BI B. 8.- Datos primarios: registros y documentos originales del laboratorio o copias compulsadas de los mismos, generados durante el estudio.. 9.- Espécimen: todo material derivado del sistema experimental para su examen, análisis o almacenamiento.. 10.- Fecha de inicio del experimento: Describe el momento en que se empiezan a recoger datos. 11.- Fecha de finalización del experimento: Describe el momento en que cesa la recogida de datos. 12.- Fecha de inicio del estudio: Momento en que el director del estudio firma el protocolo. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 13.- Fecha de finalización del estudio: Momento en que el director firma indicando la finalización del estudio. 14. Producto de referencia (producto control) elemento usado para proporcionar una base trazable de comparación con el producto de ensayo 15.- Lote: cantidad específica de un producto de ensayo o de referencia. Debe presentar un. RA DO. carácter uniforme.. 16.-Vehiculo: todo agente portador usado para mezclar, dispersar o solubilizar un producto de ensayo o de referencia a fin de facilitar la administración o la aplicación al sistema. SG. experimental.. PO. 17. Promotor: Entidad física o jurídica que encarga el estudio.. I.3.4 – Principios generales de aplicación a aparatos materiales y reactivos. 1.- Los aparatos, incluidos los sistemas automatizados validados, utilizados para la obtención,. DE. almacenamiento y recuperación de datos y para el control de factores medioambientales relevantes para el estudio deberán estar debidamente ubicados (Cualificación de Instalación. TE CA. (IQ)) y contar con el diseño y la capacidad adecuados. 2.-Los aparatos utilizados en un estudio deberán ser examinados, limpiados, mantenidos y calibrados periódicamente, siguiendo procedimientos normalizados de trabajo. Cada una de. LI O. estas actividades deberá registrarse debidamente. La calibración deberá, en su caso, responder a normas de medición nacional o internacional.. BI B. 3.- Los aparatos y materiales utilizados en un estudio no deberán interferir negativamente con los sistemas experimentales.. 4.-Las sustancias químicas, los reactivos y las soluciones deberán etiquetarse indicando la identidad (señalando, si procede su concentración), fecha de caducidad y las condiciones específicas de almacenamiento. La información referente a la procedencia, fecha de preparación y estabilidad deberá estar disponible. La fecha de caducidad podrá retrasarse mediante evaluación o análisis debidamente documentados.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. 3.5.- Normativa referida al producto de ensayo 1. Todo producto de ensayo y de referencia deberán ser debidamente identificado [ejemplo: por código interno, número de CAS (Chemical Abstracts Service), nombre y parámetros biológicos (según el caso)]. 2. En cada estudio deberá conocerse, la identidad, incluidos el número de lote, pureza,. RA DO. composición, concentraciones y demás características necesarias para definir cada lote de producto de ensayo o de referencia.. 3. En los casos en que el producto de ensayo sea suministrado por el promotor, deberá existir un. identidad del producto de ensayo objeto del estudio.. SG. mecanismo desarrollado en colaboración entre el promotor y el laboratorio, para verificar la. PO. 4. En todos los estudios deberá conocerse la estabilidad de los productos de ensayo y de referencia en condiciones de almacenamiento y de ensayo.. 5. Si el producto de ensayo se administra o se aplica en un vehículo, deberá determinarse la. DE. homogeneidad, concentración y estabilidad del producto de ensayo en ese vehículo. En el caso de los productos de ensayo utilizados o preparados en estudios de campo (como por. TE CA. ejemplo las mezclas en tanques), estos valores pueden determinarse mediante diferentes experimentos de laboratorio.. 6. En todos los estudios, excepto los estudios de corta duración, deberá conservarse una muestra. LI O. a efectos analíticos de cada lote de producto de ensayo. I. 4.- Los Sistemas de Gestión de la Calidad (S.G.C.). BI B. En las normas ISO 9001:2008, se define el SGC como la entidad de gestión para definir y controlar una organización con respecto a la calidad. Las normas ISO 9001 [6] ISO 9004 se han desarrollado como un par coherente de normas para los Sistemas de Gestión de la Calidad, diseñados para complementarse entre sí. Las normas ISO 9001 especifican los requisitos para un SGC que puede tener aplicación interna en las organizaciones, para certificación o con fines contractuales; es decir, está confeccionada para velar por la satisfacción del cliente y la eficacia, mientras que la norma ISO 9004 proporciona la orientación sobre un rango más amplio de objetivos, especialmente para la mejora continua del. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. desempeño y de la eficiencia global de la organización, así como de su eficacia, la satisfacción del cliente y de otras partes interesadas. I.5-Principios del Sistema de Gestión de Calidad Todo sistema de Gestión de Calidad debe estar diseñado de acuerdo al tipo de organización, a sus objetivos y necesidades, a su producción y servicios y a la relación con sus clientes y. RA DO. proveedores. 1. Enfoque al cliente. Las organizaciones dependen de sus clientes, y por tanto, deberían comprender sus. SG. necesidades actuales y futuras, satisfacer sus requerimientos y esforzarse por exceder sus expectativas.. PO. 2. Liderazgo. La dirección de la organización establece la unidad de propósitos y la orientación de la organización. Ellos deberían crear y mantener un ambiente interno en el cual el personal. 3. Participación del personal. DE. pueda llegar a involucrarse totalmente en el logro de los objetivos de la organización.. TE CA. El personal es la esencia de una organización, y su compromiso con la organización posibilita que sus habilidades se utilicen en beneficio de ella. 4. Enfoque del proceso. LI O. Un resultado deseado se alcanza más eficientemente cuando las actividades y los recursos relacionados se gestionan como un proceso.. BI B. 5. Enfoque del sistema para la gestión Identificar, entender y gestionar los procesos interrelacionados como un sistema, contribuye a la eficacia y eficiencia de una organización en el logro de sus objetivos.. 6. Mejora continua La mejora continua del desempeño global de la organización debería ser su objetivo permanente. 7. Enfoque basado en evidencias para la toma de decisiones Las decisiones eficaces se basan en el análisis de los datos y la información.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 8. Relaciones mutuamente beneficiosas con los proveedores Una organización y sus proveedores son interdependientes, y una relación mutuamente beneficiosa aumenta la capacidad de ambos para crear valor.. Sistema de Gestión de la Calidad. RA DO. I.6- REQUISITOS DE UN S.G.C. SEGÚN ISO 9001:2008. La organización debe establecer, documentar, aplicar, mantener y mejorar su sistema de gestión de la calidad. Para ese SGC, identificará los procesos necesarios.. SG. Responsabilidad de la Dirección. La alta dirección debe proporcionar evidencia de su compromiso con el desarrollo, la aplicación. PO. y la mejora del SGC, comunicando a la organización la importancia de satisfacer los requerimientos legales y reglamentarios del cliente, estableciendo la política de la calidad,. la disponibilidad de los recursos. Gestión de los Recursos. DE. asegurando que se cumplan los objetivos de la calidad, llevando a cabo revisiones y asegurando. TE CA. La organización debe determinar y proporcionar los recursos necesarios para aplicar y mantener el SGC, mejorar continuamente su eficacia, aumentar la satisfacción del cliente mediante el cumplimiento de sus requerimientos.. LI O. Realización del Producto. La organización debe planificar y desarrollar los procesos necesarios para la realización del. BI B. producto pensando siempre en el cliente; concebir y controlar su diseño y desarrollo, definir e implementar procesos de compras que aseguren que el producto adquirido cumple los requisitos de compra especificados. Para ello, debe seleccionar y evaluar a los proveedores, además de verificar el producto comprado. Debe, además, planificar y llevar a cabo la producción y prestación del servicio y el control de los dispositivos de seguimiento y medición.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Medición, Análisis y Mejora La organización debe planificar y poner en práctica procesos de seguimiento, medición, análisis y mejora necesarios para demostrar la conformidad del producto, asegurar la conformidad del SGC y mejorar continuamente la eficacia del SGC. Las ventajas del SGC se basan en el convencimiento de la necesidad del cambio hacia la nueva. RA DO. forma de llevar a cabo la calidad. Estas ventajas son:. 1. Obliga a definir objetivos, políticas de calidad, tareas, responsabilidades, métodos de medidas, criterios de evaluación.. SG. 2. Hace énfasis en las actividades de planificación y prevención de problemas, frente a inspección final, revisiones periódicas, mejora continua, formación (entrenamiento).. PO. 3. Mejoras internas con respecto a la comunicación, motivación, control de proveedores, capacidad de cambio y adaptabilidad de las personas. Productividad. 4. Mejoras externas con respecto a la calidad de los productos, satisfacción del cliente,. DE. imagen corporativa, fidelidad de los clientes.. Integración. TE CA. 5. Reduce esfuerzos inútiles, reprocesamientos, costos, recambio del personal.. Del estudio de la definición, los principios y requisitos de las BPL se desprende que existe una alineación con los principios y requisitos del Sistema de Gestión de a Calidad que plantea la. LI O. norma ISO 9001:2008. Además, en este documento se prevé y sugiere la integración del SGC con otros sistemas que se encuentren implantados o se pretendan implantar en una entidad.. BI B. Cuando se comparan ambos documentos, se puede apreciar una relación en lo que plantean, en lo esencial, porque su finalidad principal es establecer los principios y requisitos sobre los que se debe trabajar en aras de conseguir un nivel de aseguramiento de la calidad adecuado. La mayoría de los requisitos de las BPLCM se recogen en las normas ISO 9001:2008,. tales como: control de documentos, control de registro, auditorías internas, revisión de instalaciones por la dirección y personal; con excepción de otros muy específicos que se tratan de forma minuciosa en las BPLCM, como los relacionados con los reactivos, medios de cultivo, materiales de referencia, con algunos procesos como la esterilización y la filtración, los estudios. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de estabilidad y validación, monitoreo ambiental de las áreas y el control de los desinfectantes, las características de los equipos, la higiene del personal y el retiro de los productos del mercado. También hay diferencias conceptuales y de enfoque y alcance en el tratamiento de los temas que tienen un impacto sobre la calidad, asi tenemos: BLP. 1. Establece la documentación de todo el Sistema de Calidad. y. de. origen. 1. Establece la documentación de parte del Sistema de calidad. 2. Establece el control de la documentación interna. RA DO. ISO 9001 : 2008. y. el. de. los. 2. Establece algunos elementos para el control de documentos.. organización de cualquier tipo o tamaño 4. No enfatiza las peculiaridades de las instalaciones para el manejo de sustancias.. laboratorios de control de calidad. 4 Enfatiza en las peculiaridades que deben tener las. instalaciones para el manejo de sustancias.. 6. Son de aplicación obligatoria. DE. 5. Son de aplicación voluntaria. 3. El marco de aplicación se limita a los. PO. 3. El marco de aplicación puede ser cualquier. SG. suministradores. TE CA. De una manera más amplia e integrada, en las normas ISO se caracterizan los elementos que inciden en todo el ciclo de calidad de un producto, desde la identificación de las necesidades de los clientes, hasta la comprobación de su satisfacción, incluyendo la mejora continua, pero por su carácter multisectorial no recogen todos los detalles necesarios, los requerimientos. LI O. específicos del sector farmacéutico.. Además, la norma ISO 9001 contempla requisitos vitales para desarrollar e implementar SGC. BI B. eficientes que garanticen el cumplimiento permanente de los requisitos de las BPL, así como aquellos que tienen que ver con la concepción de los SGC y los principios en que se sustentan. Las BPL abarcan documentos más específicos del sector farmacéutico, que identifican requisitos indispensables para el desarrollo de sus actividades y procesos, pero con visión menos integradora y sin abarcar asuntos indispensables para gestionar eficientemente tales actividades y procesos. Los requisitos técnicos para un laboratorio son la confiabilidad y validez de los resultados, rapidez en la entrega de producto y además de forma adecuada. Por ello los objetivos generales Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de un sistema de calidad son evitar que ocurran errores e ineficiencias, detectar e identificar los elementos causantes de los errores, corregir y mejorar los procesos, además de demostrar con evidencias que se han cumplido los requisitos. La idea es que empresa es una sola y funciona como un Sistema Integrado por varios sistemas. Por consiguiente, los temas contenidos en la organización general, métodos y estilos de la. RA DO. dirección, así como en la calidad, entre otros, son soportes para garantizar el cumplimiento de las BPL.. Los pasos propuestos para abordar conjuntamente el SGC y las BPL son:. SG. 1. Evidenciar el compromiso de la dirección, porque sin él, las tareas no pueden ser coordinadas eficaz y eficientemente, y hacer patente el liderazgo.. PO. 2. Designar a una persona como representante de la dirección.. 3. Elaborar cronogramas de trabajo, con etapas definidas, responsables, fechas y recursos estimados.. DE. 4. Recopilar y analizar la documentación que existe en la entidad. 5. Diseñar y elaborar la documentación.. TE CA. 6. Implantación del sistema.. 7. Comprobación del grado de implementación. 8. Supervisión y monitoreo.. LI O. La implementación de un SGC en cualquier laboratorio es un proceso que se enmarca en un periodo que dependerá, en gran parte, del convencimiento de la dirección del trabajo de. BI B. acometer y de hacer que todos los trabajadores adquieran conciencia de las ventajas que aporta para la entidad, por tanto, debe llevarse a cabo con la participación de todos sus integrantes. Los sistemas de gestión de la calidad constituyen una nueva forma de organización del. trabajo, motivan al personal hacia una mejora continua, logran una mayor comunicación e información entre todos los niveles de dirección y los operarios, por lo que garantizan resultados confiables de los ensayos emitidos por los laboratorios.[ 1 ] Resulta conveniente integrar los requisitos específicos de las BPL y de las normas ISO 9001:2000 para crear un SGC, que aproveche el carácter más abarcador, integrador y sistémico. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de estas normas, y posibilite un mejor control del cumplimiento de las BPL y, a su vez, un nivel superior de organización y eficiencia como fundamento para la satisfacción de los clientes y para su competitividad.. I. 7 COMPONENTES DE LA CUALIFICACION DE INSTRUMENTOS. RA DO. Un requisito básico para la instalación de cualquier sistema de gestión de calidad, es la documentación que demuestre que los equipos y sistema de medida, se encuentren en perfecto estado de uso. Ello implica por un lado la cualificación de los mismos y por otro lado el. SG. desarrollo de un plan de mantenimiento total (preventivo y externo).. La cualificación analítica de los instrumentos ayuda a justificar el uso continuado de equipo,. PO. pero por si sola no asegura la calidad de los datos. La cualificación analítica del instrumento es uno de los cuatro componentes críticos de calidad de datos.. La Figura Nº 1, muestra cada uno de las etapas par alcanzar el control de calidad en el. TE CA. DE. funcionamiento.. Quality Control Checks. LI O. System Suitability Test. Analytical Methods Validation. BI B. Analytical Instrument Qualification. Figura 1. “El triangulo para alcanzar la Calidad” Fuente: “Qualification of Analytical Instruments for Use in the Pharmaceutical Industry” 2004. Así tenemos: - La Cualificación analítica del Instrumento o “Analytical Instrument Qualification”. Es el primer paso y se centra en los instrumentos o sistemas de medida a utilizar.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. - La Validación Analítica de Métodos o “Analytical Methods Validation”. Es el segundo paso y solo se puede realizar cuando se trabaja con instrumentación previamente cualificada - Las Pruebas de Acomodamiento de Sistema o “System Suitability Tests”. Es un análisis sencillo y rápido sobre si nuestro sistema “instrumentación + método de análisis” es. RA DO. adecuado para un análisis concreto. - Inspección de Control de Calidad o “Quality Control Checks”. Se refiere al sistema de. SG. gestión total de la calidad incluido supervisión de patrones etc... Los cuales son descritos más detalladamente a continuación:. PO. La Cualificación Analítica del Instrumento (AIQ). Es la prueba documentada de que un instrumento (o equipo de medida), funciona en conformidad con el propósito con que fue cualificado y que permanece cualificado en el tiempo.. DE. El uso de un instrumento declarado competente en análisis contribuye a la confianza en la veracidad de datos generados. En resumen, AIQ y validación analítica de método asegura la. TE CA. calidad de un resultado, lo cual se tiene seguridad antes y durante los ensayos.. La Validación Analítica de Métodos. LI O. Es la prueba documentada que un método analítico hace lo que se propone hacer y da los atributos requeridos. El uso de un método validado debería instruir confianza de que se. BI B. obtendrán datos de calidad aceptable. Los diversos grupos de usuarios y los organismos con potestad normativa han definido procedimientos para la validación de métodos. Los principales parámetros obtenidos durante la validación de un método analítico, son: -. Exactitud. - Precisión. - Sensibilidad. -. Especificidad. - Repetitividad. - Linealidad. -. Estabilidad Analítica.[ 13 ]. Pruebas de Adecuación del Sistema “System Suitability Tests”. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se realizan antes de que el sistema realice pruebas de análisis, y tienen por finalidad comprobar que las pruebas de acondicionamiento de sistema confirman que cumple con las expectativas de actuación y set de criterios previamente definidos, por lo cual, en adelante se afirma que el sistema encontró un estándar aceptable de actuación Inspección del Control de Calidad. RA DO. La mayoría de análisis se realizan usando estándares de referencia o patrones de calibración, (sean a través de calibraciones individuales o multipunto o con correlación de estandarización respuesta instrumental), en cantidades y calidades de analito conocido. Patrones de referencia. SG. y estándares se preparan utilizando materiales y reactivos certificados para el ensayo. Además de la calibración o la estandarización, algunos análisis también requieren la inclusión de pruebas. PO. del sistema de control de calidad lo cuál da una seguridad en proceso de acomodamiento de actuación de la prueba.. El trabajo del bioanalitico, mayormente requiere más controles de calidad durante la recepción,. DE. el almacenado y realización del análisis de la muestra que lo ensayos de materias químicas.. TE CA. I.8 LA CUALIFICACIÓN ANALÍTICA DEL INSTRUMENTO (AIQ) Las siguientes secciones se ocupan en detalle al proceso de cualificación del instrumento, donde los otros tres componentes para certificar la calidad en datos analíticos, ( la validación de los. LI O. métodos analíticos, la adecuabilidad del sistema a las pruebas, y el control de la calidad), se. BI B. verán más adelante.. I.8.1-FASES DE LA CUALIFICACIÓN La cualificación de instrumentos es un proceso que es resultado de muchas actividades complementarias. Estas actividades han sido agrupadas en cuatro fases de cualificación: . Cualificación del Diseño o Design Qualification. (DQ). . Cualificación de instalación o Installation Qualification. (IQ). . Cualificación de Operación o Operational Qualification. (OQ). . Cualificación del Desempeño o Performance Qualification (PQ). Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Estas fases de la cualificación se adoptaron por la AIQ (Analytical Qualification of Instruments), a causa de su extensa aceptación dentro de la comunidad de usuarios, fabricantes, y de aseguradoras de la calidad. Algunas fases de la cualificación tienen su origen en los. RA DO. procesos BPMs, pero otros son específicos de esta metodología.. I.8.1.1-Cualificación del Diseño (DQ). La Cualificación del Diseño se define como la adecuación del instrumento a la labor que va a. SG. realizar. Lo lleva a cabo el fabricante del instrumento, software etc. Esta parte suele ir incorporada a los catálogos de equipos, donde se muestran sus “ventajas” frente a. PO. instrumentación análoga de la competencia.. Los usuarios no necesitan repetir todos los aspectos del DQ. Sin embargo, deben asegurar que los instrumentos disponibles comercialmente cumplan para las aplicaciones requeridas, y que el. DE. fabricante ha desarrollado y adoptado un sistema de calidad. Los usuarios deben también establecer que los fabricantes y vendedores presten un adecuado soporte en cuanto a la. TE CA. instalación, servicio, y entrenamiento. Los métodos para averiguar la cualificación del diseño del fabricante y la conformidad de un instrumento para un determinado requerimiento dependen de la naturaleza del instrumento, la complejidad de la aplicación propuesta, y la extensión de la. LI O. interacción previa de usuarios con el fabricante. El vendedor debe suministrar al comprador la documentación necesaria para satisfacer los requerimientos del DQ. En general los aspectos más. BI B. relevantes del DQ se presentan en reuniones informales entre vendedor y comprador. I.8.1.2- Cualificación de la Instalación (IQ) La cualificación de la instalación es la recopilación documentada de las actividades necesarias. para instalar el instrumento en el laboratorio del usuario. La IQ se aplica a un instrumento nuevo o usado pero no cualificado previamente. Las actividades a realizar y la documentación asociada con el IQ son los siguientes:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. a- Descripción del Sistema: Implica proporcionar una descripción del instrumento que incluye fabricante, modelo, número de serie, versión de software, etc, utilizando dibujos y diagramas de flujo en su caso. b Instrumento de Expedición: Hay que asegurarse que el instrumento, el software, los manuales, los materiales, y cualquier otros accesorios no estén dañados, lleguen con las. RA DO. instrucciones, así como con la orden de compra especifica. Para un instrumento de segunda mano o previamente existentes en el laboratorio los manuales y documentación deben obtenerse.. SG. c Implicaciones medioambientales: Se debe verificar que el sitio de la instalación cumple satisfactoriamente con los requisitos medioambientales que especifican los proveedores.. humedad exacta para el instrumento.. PO. Se debe medir el voltaje del instrumento normativo de tensión y los requerimientos de. d Sistemas de almacenamiento de datos y facilidades de Internet: Algunos sistemas de análisis. DE. requieren que los usuarios proporcionen conexiones de red y capacidades de almacenamiento de datos en el sitio de instalación.. TE CA. e Montaje e Instalación: Montar e instalar el instrumento y realizar diagnósticos y pruebas iniciales. Las pruebas de instalación suministradas por los proveedores establecidos y las guías proporcionan una base de referencia valiosa para determinar la aceptación del. LI O. instrumento por parte del comprador. Por ello, el montaje e instalación de un instrumento complejo se hace mejor por el vendedor o ingeniero especializado, mientras. BI B. que los usuarios puedan montar e instalar los equipos más simples. Cualquier evento anormal observado durante el montaje e instalación debe ser documentado. Si el equipo es de segunda mano o no está cualificado se debe hacer el montaje e instalación como se especificado anteriormente y luego desarrollar el procedimiento de verificación de la instalación. f. Verificación de. Instalación:. realizar. el diagnóstico inicial y de. comprobación del. instrumento después de la instalación. Cuando se obtengan los resultados aceptables, el. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. usuario y el ingeniero de la instalación deberían confirmar que la instalación fue satisfactoria por escrito. I.8.1.3 Cualificación Operacional (OQ) Después de realizado el IQ, el instrumento está listo para realizar el protocolo de cualificación operacional (OQ). En la fase de OQ hay dos tipos de parámetros de prueba:. RA DO. a Parámetros Fijos: Estas pruebas miden los parámetros invariables del instrumento como la longitud, la altura, el peso, etc. Si las especificaciones suministradas por el proveedor para estos parámetros satisfacen al usuario se puede renunciar a la prueba requerida. Sin embargo. SG. si el usuario quiere confirmar estos parámetros, las pruebas deben desarrollarse en el sitio del usuario. Los parámetros fijos no cambian durante la vida de los instrumentos y por lo tanto. PO. no necesitan volver a determinarse.. Nota: estas pruebas también podrían ser desarrolladas durante la fase del IQ y entonces, los parámetros fijos no se deben volver a determinar en el OQ.. DE. b. Pruebas de Funcionalidad del instrumento: Estas pruebas permiten verificar si el instrumento opera como está diseñado por el fabricante y es requerido por el usuario.. TE CA. El usuario debe seleccionar los parámetros importantes del instrumento para las pruebas de acuerdo con el uso del instrumento. La información suministrada por el proveedor es útil en la identificación de las especificaciones del estos parámetro, con lo cual, las pruebas deben. LI O. ser diseñadas para evaluar los parámetros indicados. El usuario o representante calificado, deben desarrollar estas pruebas para verificar que el instrumento cumple con las. BI B. especificaciones del proveedor y usuario. Las pruebas OQ pueden ser modulares u holísticas. La prueba modular de los componentes individuales del sistema puede facilitar el intercambio de componentes sin volver a cualificar el equipo y se debe hacer siempre que sea posible. Las pruebas holísticas (holístico significa que el. sistema completo se comporta de un modo distinto que la suma de sus partes), son aceptables en lugar de la pruebas modulares. Habiendo completado exitosamente las pruebas OQ, el instrumento está cualificado para su uso en pruebas de muestras reguladas.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La extensión de las pruebas OQ de un instrumento depende de las aplicaciones previstas. Por lo tanto, no ofrecen pruebas específicas de OQ para cualquier instrumento o aplicación. Así por ejemplo para un HPLC la OQ, considera las siguientes pruebas: Velocidad de flujo de la bomba. - Linealidad del Gradiente. -. Precisión de la longitud de onda del detector. - Linealidad del detector. -. Temperatura del horno de columna. - Precisión del tiempo de retención. -. Precisión del área máxima de pico. RA DO. -. Las pruebas de rutina de análisis no constituyen pruebas de OQ. Las pruebas de OQ están específicamente para. determinar. la. operación cualificación debe verificar. el. SG. diseñadas. funcionamiento del instrumento de acuerdo a las especificaciones en el entorno del usuario. Las. PO. pruebas OQ tienen porque repetirse de manera regular en el tiempo. También cuando el instrumento se somete a importantes reparaciones o modificaciones, deberá repetirse el. DE. OQ para verificar si el instrumento continúa operando satisfactoriamente.. I.8.1.4 Cualificación de Funcionamiento (PQ). TE CA. Después de haber desarrollado el IQ y OQ, se ha de comprobar que el instrumento funciona adecuadamente en el análisis para el que se va a utilizar. La fase de PQ incluye estos parámetros:. LI O. a. Los Controles del Rendimiento: Se realizan una serie de ensayos en las condiciones de trabajao de manera continuada. Algunas pruebas pueden parecerse a las que se. BI B. realizan durante el OQ, pero las especificaciones de sus resultados pueden ser diferentes y se suelen. realizar. de. manera. independiente. a. los. ensayos. OQ.. Las. especificaciones PQ pueden ser un poco menos rigurosas que las especificaciones OQ pero en todo caso el instrumento debe cumplir las especificaciones del usuario sin problemas.. Los ensayos PQ se pueden realizar de manera modular o integral. Dado que muchos módulos dentro de un sistema interactúan, las pruebas integrales en general suelen ser más eficaces mediante. la. evaluación. de. todo. el. sistema y. no sólo los. distintos. módulos individuales del sistema.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La prueba de frecuencia depende de la robustez del instrumento y la importancia de las pruebas realizadas. Las pruebas deben ser programadas cada vez que el instrumento se utiliza, o cuando suceden eventos a intervalos regulares, por ejemplo, semanal, mensual, anual, siendo la experiencia con el instrumento quien puede influir en tal decisión. En general, las mismas pruebas PQ se repiten cada vez que el historial de rendimiento del instrumento se puede. RA DO. compilar. Algunas pruebas de idoneidad del sistema o de control de calidad que se ejecutan al mismo tiempo que las muestras, de tal manera que permiten comprobar que el instrumento está funcionando adecuadamente. Sin embargo, a pesar de las pruebas de aptitud del sistema se. SG. puede complementar con pruebas PQ periódicas, ellas no pueden ser reemplazadas.. I.8.1.5 Mantenimiento Preventivo y Reparaciones: Cuando la prueba de PQ(s) no cumple especificaciones,. el instrumento requiere. un. mantenimiento o. reparación. Para. PO. con las. los instrumentos de medida se recomienda un mantenimiento preventivo periódico aun cuando estén en uso correcto. Es necesario repetir los ensayos PQ (s) después el mantenimiento para. DE. garantizar que el instrumento sigue estando cualificado. Se debe tener un cuaderno o archivo. sea el caso). TE CA. electrónico para documentar cada actividad de mantenimiento, calibración y reparación (según. I. 9 REGLAS Y RESPONSABILIDADES EN LA RECEPCIÓN DE INSTRUMENTACIÓN.. LI O. I. 9.1- Usuario:. Los usuarios son los últimos responsables de las operaciones que se van a realizar con los. BI B. instrumentos de medida. El concepto de usuarios incluye analistas, supervisores, y la gestión de calidad de la organización. Los usuarios deben estar debidamente capacitados en el manejo del instrumento, y sus registros de entrenamiento debe mantenerse actualizados como lo exige la norma ISO-9001. Los usuarios deben ser responsables de la cualificación de sus instrumentos (PQ y Protocolos de Mantenimiento). El sistema de Gestión de Calidad o el Director del Laboratorio deberá garantizar su formación actualizada y diseñar una serie de pruebas de evaluación para el acceso. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de nuevos investigadores a los instrumentos. La cualificación del personal debe comprobarse por los miembros del Sistema de Gestión de Calidad en Auditorías internas. I. 9.2- Fabricante El fabricante es responsable por el DQ del diseño del instrumento. También es responsable de validar los procesos pertinentes para la fabricación y montaje de los equipos y para la validación. RA DO. del software asociado con el instrumento, así como de cualquier otro software independiente utilizado en el procesado de los datos primarios o secundarios dentro del trabajo analítico. El fabricante debe probar el instrumento montado antes del envío para el usuario. El fabricante. SG. debe poner a de los usuarios de una fuente de datos primarios de una validación y también de los resultados del instrumento final y las pruebas de software. También debe crear las. PO. secuencias críticas de comandos funcionales utilizados para cualificar el instrumento y/o el software en el sitio del usuario disposición. Por ejemplo, el fabricante puede ofrecer una base de. laboratorio (LIMS).. DE. datos y ensayos de pruebas funcionales en función de la red de gestión del sistema del. Por último, el fabricante debe notificar a todos los usuarios conocidos sobre los defectos de. TE CA. hardware o software descubiertos después de lanzar un producto al mercado, garantizar la formación de los usuarios y ofrecer asistencia para la instalación, e invitar a las auditorías de usuario cuando sea necesario.. LI O. I.10- VALIDACIÓN DE SOFTWARE. El software utilizado en el trabajo analítico puede clasificarse dentro de las siguientes categorías:. BI B. • Firmware. • Control de Instrumentos, adquisición de datos y procesamiento de software • Software independiente. I.10.1 Firmware (Software de la Casa Suministradora o ROM-BIOS) Es un programa de sólo lectura que se almacena en una memoria ROM, volviéndose una parte permanente de un equipo computarizado, y que es conocido generalmente como ROM BIOS. Funcionalmente el Firmware es la interfaz de comunicación entre las órdenes externas que. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.