Introducción
Psicoestimulantes y práctica clínica
El uso de fármacos estimulantes en la práctica mé-dica se remonta a los años treinta, cuando empeza-ron a indicarse efedrina y anfetamina para el trata-miento sintomático de la narcolepsia [1]. Poco des-pués, en 1937, se llevó a cabo el primer estudio clí-nico (registrado) que avaló la eficacia de un estimu-lante, en este caso la bencedrina, para el tratamiento del síndrome hipercinético. Por entonces, Charles Bradley dirigió un ensayo en Providence (Rhode Is-land) [2] en el que administró este principio activo a un grupo de niños hiperactivos, y observó mejo-ras significativas; a pesar de ello, la importancia de este hallazgo no fue muy apreciada.
En 1944, Panizzon sintetizó por primera vez el metilfenidato, utilizando bencilcianida y 2-cloro-piridina como reactivos principales. La molécula co-múnmente conocida como metilfenidato tiene el nombre sistemático de metil-2-fenil-2 (piperidin-2yl) acetato, su fórmula molecular es C14H19NO2 y
tiene una masa molecular de 233,31 g/mol. La mo-lécula contiene un donador de enlace por puentes de hidrógeno, tres aceptores y cuatro enlaces ro-tatorios, por lo que cumple plenamente con la re-gla Lipinski. La molécula posee también dos este-reocentros que generan cuatro posibles isómeros. Estos isómeros se dividen en dos pares de enan-tiómeros, eritro (2R,2’R y 2S,2’S)y threo (2R,2’S y 2S,2’R) [3].
La primera formulación comercializada (Cente-drin) contenía una mezcla de los cuatro isómeros; la separación, interconversión y preparación de los isómeros aislados solo fue foco de interés tras des-cubrir que las formas isoméricas threo estaban aso-ciadas con los efectos estimulantes. Desde que la forma (R)-threo fue identificada como la especie ac-tiva, todos los esfuerzos se enfocaron en producir exclusivamente este isómero, lo que culminó con la comercialización del dexmetilfenidato.
CIBA Pharmaceuticals registró la patente para la síntesis del metilfenidato en 1940 y más tarde, en 1954, registró su uso para el tratamiento de patolo-gías psiquiátricas.
Efectos secundarios del metilfenidato en población infantil
y juvenil
Marta Espadas, Inmaculada Insa, Marta Chamorro, José A. Alda-Díez
Introducción. El uso de fármacos psicoestimulantes está presente en la práctica médica habitual desde principios del siglo xx
y ha experimentado un incremento exponencial en cuanto a prescripciones.
Objetivo. Revisar el estado de conocimiento actual sobre los efectos secundarios de los psicoestimulantes en población infantil y juvenil.
Desarrollo. Se realiza una revisión tras consultar diferentes bases de datos, incluyendo en esta revisión análisis clínicos, metaanálisis, estudios prospectivos observacionales y revisiones sistemáticas. Se observa un incremento mínimo en la tensión arterial y la frecuencia cardíaca, pero algunos estudios recientes apuntan a una infraestimación del riesgo a largo plazo. En lo que se refiere al apetito y el crecimiento, casi toda la bibliografía actual apunta a una ralentización del ritmo de crecimiento, que se recupera al interrumpir el tratamiento. Un factor importante, como es la evolución en paralelo de la edad ósea, no se ha valorado en la mayoría de los estudios realizados. En el sueño no habría empeoramiento significa-tivo en los pacientes tratados con psicoestimulantes respecto a los no tratados. En relación con el sistema nervioso cen-tral, no parece haber evidencia de un incremento del riesgo de aparición o empeoramiento de tics tras introducir el trata-miento. El afecto y la emoción son áreas poco exploradas.
Conclusiones.Es importante tener una mayor evidencia de la seguridad de estos fármacos. Para ello es imprescindible poder disponer de estudios de una extensión en el tiempo consecuente con la duración de estos tratamientos.
Palabras clave. Adolescentes. Efectos secundarios. Evidencia. Metilfenidato. Niños. Psicoestimulantes. Seguridad. Trata-miento.
Centro de Salud Mental Infanto Juvenil; Hospital Sant Joan de Déu; Mollet del Vallès, Barcelona (M. Espadas, I. Insa, M. Chamorro). Unidad de Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad; Hospital Sant Joan de Déu; Esplugues de Llobregat, Barcelona, España (J.A. Alda-Díez).
Correspondencia:
Dr. José A. Alda Díez. Unidad de Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad. Hospital Sant Joan de Déu. Pg. Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona).
E-mail:
jalda@sjdhospitalbarcelona.org
Aceptado tras revisión externa:
04.12.17.
Cómo citar este artículo:
Espadas M, Insa I, Chamorro M, Alda-Díez JA. Efectos secundarios del metilfenidato en población infantil y juvenil. Rev Neurol 2018; 66: 157-62.
Farmacocinética del metilfenidato en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)
El metilfenidato estimula el sistema nervioso cen-tral. El modo en que esto sucede no se conoce en su totalidad.
Efectos del metilfenidato sobre el sistema dopaminérgico
El metilfenidato ejerce una inhibición por compe-tencia sobre el transportador de la dopamina y so-bre el transportador de la norepinefrina. El bloqueo sobre el transportador de la dopamina inhibe la re-captación de dopamina, con el resultado de un in-cremento de los niveles de este neurotransmisor en el espacio extracelular. La hipótesis es que esta acu-mulación incrementa la activación de los autorre-ceptores presinápticos D2 y D3, y genera una dis-minución de la liberación de dopamina vesicular, lo que a su vez reduce la señalización dopaminérgica de los receptores D1 y D2 en el espacio postsináp-tico, y genera una menor hiperactividad motora. También se ha postulado que, tras la administra-ción de metilfenidato, podría disminuir la concen-tración basal de dopamina y reducirse la relación señal/ruido en las células estriadas, lo que provoca-ría un incremento de la señal en relación con el im-pulso generado por la tarea, mejorando la atención y disminuyendo la distractibilidad.
En el estriado, el bloqueo del transportador de la dopamina por metilfenidato es dependiente de la do-sis. Este bloqueo varía entre un 41-72% de los trans-portadores cuando se utilizan dosis de 0,25 mg/kg. Esta disparidad en el nivel de bloqueo de receptores podría explicar la diferente respuesta al tratamiento farmacológico y estaría asociada a las diferencias interindividuales del tono basal dopaminérgico en las células estriadas.
Efectos del metilfenidato sobre la norepinefrina y otros neurotransmisores
Se ha demostrado que la administración oral de metilfenidato bloquea el transportador de la nore-pinefrina en dosis inferiores a las necesarias para bloquear el transportador de la dopamina, lo que sugiere una potencial relevancia en la inhibición del transportador de la norepinefrina en los efectos te-rapéuticos del fármaco. Se ha postulado que la do-pamina puede ser transportada por el transporta-dor de la norepinefrina; además, la norepinefrina se sintetiza a partir de la dopamina, por lo que este receptor podría ser un punto de intersección entre los sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos.
Estado actual del uso de psicoestimulantes en población infantil y juvenil
El incremento en los últimos años del uso de metil-fenidato en muchos países europeos ha planteado un dilema importante sobre el posible sobretrata-miento de la población infantil y juvenil con psico-estimulantes. De hecho, en algunos países europeos, como por ejemplo el Reino Unido, se ha experimen-tado un incremento de las prescripciones hasta de ocho veces en las últimas dos décadas. Esto se debe tanto al incremento de los pacientes diagnosticados como a la cantidad de pacientes que reciben trata-miento farmacológico y continúan tomándolo [4].
Las guías europeas de práctica clínica recomien-dan el uso de metilfenidato en los casos de mayor gravedad sintomática e impacto funcional. En los casos donde la sintomatología es moderada o leve, la primera recomendación es el entrenamiento de los padres, y sólo cuando éste genera una respuesta insuficiente y persisten los problemas de funciona-miento, se ha de considerar el tratamiento farmaco-lógico.
En noviembre de 2015 se publicó una revisión Cochrane con el objetivo de valorar los efectos be-neficiosos y perjudiciales del tratamiento con me-tilfenidato en población infantil y juvenil con diag-nóstico de TDAH. En dicha publicación se pone de manifiesto que la calidad de la evidencia obtenida hasta el momento sobre los efectos tanto positivos como negativos del tratamiento no permite cono-cer a ciencia cierta la magnitud de los beneficios y riesgos de éste.
Las conclusiones aportadas por esta revisión ge-neraron gran impacto y han abierto un debate polé-mico acerca del posible uso o mal uso de los psico-estimulantes en una población especialmente frágil y sensible como son los menores de edad.
El objetivo de este trabajo es realizar una revi-sión de lo publicado hasta el momento actual acer-ca de la seguridad y efectos secundarios del trata-miento con metilfenidato en niños y adolescentes.
Metodología
Para exponer de forma más clarificadora la in-formación revisada se decidió un abordaje por áreas de afectación: efectos cardiovasculares, apetito y crecimiento, sueño, sistema nervioso central (tics, afecto y cognición) y otros.
Efectos cardiovasculares
El European ADHD Guidelines Group recomienda que los pacientes con TDAH en los que se indica tratamiento farmacológico con psicoestimulantes deben tener una exploración clínica que valore también los posibles antecedentes sobre patología cardíaca, historia de síncopes e historia familiar de muerte súbita en menores de 40 años. De forma ba-sal, se debe valorar la tensión arterial y la frecuencia cardíaca, y tiene que repetirse esta valoración cada 3-6 meses. Si las primeras medidas detectan una frecuencia superior a 100 latidos por minuto o la presión sistólica o diastólica está por encima del percentil 95, se debe repetir a los 10 minutos. Si la taquicardia es persistente o hay una historia suges-tiva de arritmia o existen antecedentes familiares, lo apropiado es solicitar una valoración electrocar-diográfica de 24 horas [5].
Los estudios sobre los efectos cardiovasculares del metilfenidato muestran un posible incremento de la presión arterial y la frecuencia cardiaca a cor-to plazo. En la mayoría de los individuos, escor-tos in-crementos son mínimos (1-4 mmHg en la presión sistólica, 1-2 mmHg en la diastólica y 1-2 latidos por minuto en la frecuencia). A pesar de que estos cambios son mínimos en cuanto a magnitud, con-tribuyen a que exista preocupación sobre una aso-ciación con la aparición de efectos cardiovasculares graves [6].
La evidencia empírica no asocia el uso de psico-estimulantes con cambios electrocardiográficos, in-cluidos los intervalos PR, QRS y QT [7].
En la revisión de buenas prácticas publicada en 2013 por Cortese se mencionaba, en este sentido, que si bien en la mayoría de los estudios hasta aquel momento toda la evidencia iba a favor de estas con-clusiones, existían cuestiones metodológicas en el análisis estadístico de los resultados (volumen de intervalos de confianza utilizados) que podrían ha-cer que hasta un 50% del riesgo no hubiese sido re-gistrado.
Apuntaban también, como dato reseñable, que los trabajos realizados alcanzaban como máximo una observación de 24 meses, cuando sabemos que estos tratamientos pueden prolongarse mucho más. Un estudio de cohortes prospectivo realizado en
Dinamarca aporta resultados de mayor calidad en este sentido, y ha sido capaz de realizar un segui-miento a 9 años, concluyendo que en los pacientes con TDAH existía un mayor riesgo para presentar un evento cardiovascular (razón de riesgo: 2,4; in-tervalo de confianza al 95%, IC 95%: 1,15-4,75). Los efectos registrados fueron en mayor proporción pa-tología cardiovascular no especificada (40%), alte-raciones del ritmo (23%), patología cardiaca no es-pecificada (14%), enfermedad cerebrovascular (9%), hipertensión (8%), patología isquémica cardíaca (2%), fallo cardíaco (2%), patología cardíaca de origen reu-mático (2%), patología cardiopulmonar (< 1%) y pa-ro cardíaco (1%) [8].
Recientemente, se ha publicado otro estudio [9] que apunta también hacia la infraestimación del riesgo cardiovascular, en este caso un estudio de se-rie de casos en Corea del Sur, que ha detectado un incremento del riesgo de efectos cardiovasculares (principalmente arritmias) tras la prescripción de psicoestimulantes. El riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de cardiopatías congénitas y, so-bre todo, en los primeros 56 días tras el inicio del tratamiento.
En conclusión, si bien la mayor parte de los estu-dios publicados en la actualidad no asocian el trata-miento con psicoestimulantes a un incremento en la aparición de efectos cardiovasculares graves, po-dría existir una infraestimación de este riesgo debi-do a la poca duración de la mayoría de los estudios y a una baja significación estadística.
Pérdida de apetito y retraso en el crecimiento
Los metaanálisis que analizan ensayos clínicos alea-torizados con metilfenidato en niños y adolescentes revelan que la pérdida de apetito es significativa-mente más frecuente en los casos tratados que en los individuos que reciben placebo. En un 10,5% de los casos [10] se observa una pérdida importante de apetito. Los estudios analizados tenían una du-ración aproximada de unas tres semanas, con lo que no es posible valorar si esta pérdida de apetito se atenuaba en el tiempo.
Un estudio prospectivo de cohortes realizado en Sídney [12] con un seguimiento de tres años quería valorar el efecto del tratamiento con estimulantes en el crecimiento y la edad ósea. Se estudió el creci-miento y la edad ósea en niños con TDAH compa-rándolo con un grupo de controles sanos, y no exis-tieron diferencias basales significativas. La hipóte-sis de trabajo era que antes del tratamiento farma-cológico no existirían diferencias entre pacientes y controles, pero con el inicio de aquél, la edad ósea se retrasaría de forma proporcional con el peso y la altura. Se concluyó que, a pesar de la disminución de la velocidad de crecimiento (5,1 cm/año, IC 95%: 4,7-5,5, frente a 6,3 cm/año, IC 95%: 5,7-6,8, p = 0,002; y 2,7 kg/año, IC 95%: 2,1-3,3, frente a 4,4 kg/ año, IC 95%: 3,5-5,3, p = 0,005), los pacientes trata-dos no experimentaban un retraso en la madura-ción. Esta falta de concordancia podría tener impli-caciones desfavorables para el potencial de creci-miento, aunque otra posibilidad es que la correla-ción esperable entre crecimiento en altura y edad ósea no se mantenga en niños bajo tratamiento con psicoestimulantes.
Teniendo en cuenta lo anterior, podemos afirmar que en una proporción no desdeñable de pacientes tratados existe una disminución de la velocidad de crecimiento, y hasta el momento actual la mayor parte de la evidencia apunta a una recuperación de ésta tras la interrupción del tratamiento estimulan-te, aunque sería interesante que se replicasen estu-dios como el realizado por el equipo australiano, ya que de confirmarse los hallazgos obtenidos, esta re-cuperación no llegaría a compensar los déficits pro-ducidos durante la duración del tratamiento.
Sueño
La prevalencia de trastornos del sueño en niños y adolescentes con TDAH se sitúa en el 25-55% [13].
Existe una asociación entre el TDAH, problemas para conciliar el sueño y parasomnias; sin embargo, el conocimiento actual no aborda la naturaleza ni la direccionalidad de la causalidad [14]. Un estudio de casos y controles concluye que la frecuencia de problemas del sueño en el grupo con TDAH es un 84,8%, mayor que en el grupo control, incluyendo una peor calidad de vida y una peor salud física y psicosocial [15].
Cortese et al [11] publicaron un metaanálisis so-bre TDAH y trastornos del sueño en niños en el que, según los indicadores subjetivos, los niños con TDAH presentaban más problemas a la hora de acostarse y más despertares nocturnos que los
con-troles sanos; y según los parámetros objetivos, ma-yor fragmentación del sueño, mala eficiencia del sue-ño, trastornos respiratorios durante el sueño y ex-cesiva somnolencia diurna. Partiendo de esta base, si añadimos la variable del tratamiento con psicoes-timulantes, la relación TDAH-sueño se vuelve aún más compleja.
En el metaanálisis de Schachter et al [10] se con-cluyó que el insomnio era más frecuente en los pa-cientes en tratamiento con psicoestimulantes de li-beración inmediata que en el grupo placebo, con una diferencia media intergrupo de prevalencia del 17% (IC 95%: 8,3-25,8%). Los estudios incluidos te-nían una duración media de tres semanas, ante lo cual tampoco podía valorarse la posible atenuación del problema con el tiempo.
En un ensayo clínico aleatorizado de metilfeni-dato OROS controlado con placebo de cuatro se-manas de duración, que examinaba las alteraciones del sueño en niños, se halló una prevalencia de alte-raciones del sueño del 10% en los pacientes que ha-bían iniciado el fármaco, que se incrementó de for-ma proporcional en función de la dosis utilizada, particularmente en niños con un bajo peso/índice de masa corporal, a pesar de que una parte impor-tante de los niños que tenían dificultades previas al tratamiento no comunicaba problemas de sueño tras estar con dosis altas (54 mg en niños > 25 kg), y se encontró una mayor presencia de ellas en el gru-po placebo y en el que estaba recibiendo dosis bajas de fármaco, pero no en los que recibían dosis me-dias o altas [16].
Sistema nervioso central
Tics
Los psicoestimulantes incrementan los niveles de dopamina en la hendidura sináptica. Se cree que el aumento de la actividad dopaminérgica en los gan-glios de la base está involucrado en la patogenia de los tics.
En la práctica clínica, en numerosas ocasiones existen reticencias a la hora de prescribir psicoesti-mulantes en pacientes con antecedentes personales o familiares de tics, debido a la posibilidad de desen-cadenar un empeoramiento o un inicio de éstos.
empeoramien-to de tics, y el riesgo hallado en los dos grupos fue similar (razón de riesgo: 0,99; IC 95%: 0,78-1,27; z = ‒0,05; p = 0,962). Según los resultados obtenidos, la aparición o el empeoramiento de los tics observa-dos en algunos pacientes trataobserva-dos con psicoestimu-lantes tendrían un carácter casual más que causal.
En otro estudio [18] se mantiene la hipótesis so-bre una probable mayor susceptibilidad de desarro-llar tics en pacientes tratados con metilfenidato que eran portadores del polimorfismo 5-HTTLPR en el gen que codifica para el transportador de la seroto-nina SLC6A4. La presencia de esta variante estaría asociada a una mayor tendencia a presentar tics (respectivamente, p < 0,001 y p = 0,017).
Afecto y cognición
No encontramos demasiadas publicaciones donde se analice el impacto de los psicoestimulantes en el ámbito afectivo y emocional, pero no es desdeñable la proporción de pacientes en los que se relata que, tras el inicio del tratamiento, presentan mayor labi-lidad emocional, irritabilabi-lidad y a veces la sensación subjetiva de experimentar de forma diferente las emociones. Tampoco existen demasiadas herramien-tas para determinar la presencia de efectos secun-darios en este sentido. Siguiendo esta dirección, se publicó un trabajo multicéntrico [19] que, median-te la recogida de datos de historias clínicas y tras su análisis, propuso un cuestionario para analizar la presencia de efectos secundarios en esta área. Den-tro del mismo cuestionario también valoraban as-pectos como la motivación y la cognición.
En lo que se refiere al riesgo de presentar idea-ción suicida como efecto secundario al tratamiento, no existe evidencia de un mayor riesgo de suicidio en pacientes tratados con psicoestimulantes que en la población general [5].
Síntomas psicóticos
La aparición de síntomas psicóticos tras el inicio del tratamiento psicoestimulante es un efecto muy poco frecuente, si bien cuando se presenta genera intensa alarma tanto al paciente como a los padres. La evidencia actual es que no existe mayor riesgo que en la población general. Sí podría existir un ma-yor riesgo en pacientes con riesgo genético para psi-cosis [20].
Un reciente estudio descriptivo [21] trabaja bajo la hipótesis de que la presencia de historia familiar de enfermedad mental grave (trastornos afectivos mayores y enfermedades del espectro de la psicosis) podría incrementar la vulnerabilidad a
experimen-tar síntomas psicóticos inducidos por psicoestimu-lantes. En este estudio se evaluó la presencia de sín-tomas y experiencias psicóticas en pacientes que tenían al menos uno de los dos progenitores con un diagnóstico de trastorno mental grave. Se observa-ron síntomas psicóticos en el 62,5% de los pacientes que habían recibido tratamiento con psicoestimu-lantes en comparación con el 27,4% de los que no habían tomado el fármaco.
Conclusiones
Tras realizar una revisión exhaustiva de la bibliogra-fía existente sobre los principales efectos secunda-rios asociados al uso de psicoestimulantes, persiste una sensación de incertidumbre en algunas áreas.
El aspecto que más influye en esta percepción de falta de evidencia clara es la corta duración de la mayoría de los trabajos. Como ya hemos señalado, el tratamiento con estos fármacos se puede prolon-gar casi en la totalidad de los casos, y es en esos años precisamente cuando el niño o adolescente experi-menta grandes cambios neurobiológicos.
Esta realidad debería ser suficiente para que se efectuaran estudios rigurosos y de amplia duración con el fin de poder realizar prescripciones de forma más segura, pero dado el incremento exponencial objetivado del diagnóstico de TDAH y su tratamien-to farmacológico, tratamien-todavía se hace más necesario que desde la comunidad científica, e incluso desde los servicios de salud pública, se haga un movimien-to en esta dirección.
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Side effects of methylphenidate in children and the young
Introduction. The use of psychostimulants has been present in common medical practice since the 20th century and has undergone an exponential growth in terms of the number of prescriptions.
Aim. To review the current state of knowledge about the side effects of psychostimulants in the child and teen populations.
Development. A review was performed by searching in different databases and included clinical analyses, observational prospective studies and systematic reviews. A minimum increase in blood pressure and heart rate are observed, but some studies highlight an underestimation of the long-term risk. As regards appetite and growth, almost all the current literature points to a slowing of the rate of growth, which is regained on interrupting treatment. One important factor, as is the parallel evolution of bone age, has not been evaluated in most of the studies carried out to date. No significant worsening of sleep was noted in patients treated with psychostimulants with respect to those who are not being treated. With regard to the central nervous system, there does not seem to be any evidence of an increased risk of the appearance or exacerbation of tics following introduction of the treatment. Affect and emotion are areas that have been barely explored.
Conclusions. It is important to have more evidence on the safety of these drugs. It is therefore essential to have access to studies that cover a period of time consistent with the duration of these treatments.
