TEMA 3
SÍNTESIS DE AMINAS
Tema 3. Síntesis de aminas
3.1. Síntesis de aminas.
3.2.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.
3.2.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico.
3.1.3. Quimioselectividad en reacciones intramoleculares.
3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos.
3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.
3.3. Síntesis de aminas primarias.
3.3.1. Mediante reducción de iminas yoximas.
3.3.2. Mediante reducción de nitrilos.
3.3.3. Mediante reducción de azidas.
3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos.
3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias.
Síntesis Orgánica 1
Tema 3. Síntesis de aminas
3.1. Síntesis de aminas
Una amina se puede analizar como un compuesto C-X. Una desconexión análoga ya se ha visto en el tema 1 al tratar el análisis de los éteres. A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el carbocatión metilo).
N R
H CH3
C-N
CH3
N R
H
Desconexión de una amina
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La síntesis se debería efectuar por reacción SN2
entre el nucleófilo (la amina) y la especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la amina primaria. La amina secundaria competirá con la amina primaria en el ataque al yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará al CH3I y formará una sal de amonio.
El resultado de la reacción será una mezcla de aminas y de la sal de amonio sin interés preparativo.
Síntesis:
sal de amonio
CH3-I
amina secundaria amina terciaria
R N
H CH3
R N
H3C
CH3 R N
H3C CH3 CH3
I
CH3-I CH3-I
R N
H H
amina primaria
La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular
3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico
Tema 3 2
O
N H3C
CH3
CH3
+ CH3 CH3
CH3 N H O
Br
amina terciaria
amina secundaria
Este efecto estérico, que afecta al par de electrones solitario del nitrógeno, se aprecia en la conformación de mínima energía de la amina terciaria cuya síntesis se acaba de comentar:
Representación de mímina energía de la amina terciaria
N=azul oscuro Oxígeno=rojo Hidrógeno=azul claro Carbono=gris En rosa el par electrónico solitario del nitrógeno
Como se puede ver en la representación molecular, el par electrónico libre del átomo de nitrógeno está estéricamente bloqueado por la presencia de los grupos voluminosos, como el grupo t-butilo, que se encuentran enlazados al nitrógeno.
3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico
La reacción de N-alquilación de la isopropilamina con el bromoacetato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrón-atrayente que ejerce la parte de éster. En el producto de la reacción el átomo de nitrógeno experimenta una disminución de su densidad electrónica debido al efecto inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo éster. Esta retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del átomo de nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.
Br COOEt
NH2
+ N COOEt
H
Quimioselectividad debido al efecto electrón-atrayente del grupo éster
Síntesis Orgánica 3
3.1.3. Quimioselectividad en reacciones intramoleculares
La reacción que se indica a continuación es un ejemplo de una reacción de N-alquilación intramolecular. Este tipo de reacciones permiten la obtención de compuestos cíclicos.
+ MsOH N
H (intramolecular)
SN2
H2N MsO
N-alquilación intramolecular
Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones intermoleculares. El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reacción anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra molécula externa tenga tiempo de producirse.
3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos 3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas
El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las cetonas.
Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida.
amida amina
R1 O
N R
H base
+ R1 O
Cl N
R H
H
Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.
estructuras resonantes de una amida R1
O
NHR R1
O
NHR
Tema 3 4
la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para
convertirla en amina:
N R H H R1 O Cl
+ base R
1
O
N H
R
amina primaria amida
Síntesis quimioselectiva de aminas mediante N-acilación/reducción
LiAlH4
amina secundaria
R1 N
H R
Un mecanismo que explica la reducción de amidas a aminas se indica a continuación. Este mecanismo se inicia con la reacción ácido-base entre la amida y el LiAlH4. Este proceso
provoca el desprendimiento de hidrógeno y la formación de AlH3 y la base conjugada de la
amida. El AlH3 es un ácido de Lewis fuerte y se compleja con uno de los pares electrónicos
libres del oxígeno carbonílico. Esta complejación provoca un aumento de la reactividad del doble enlace C=N que es atacado nucleofílicamente por el anión hidruro que libera el LiAlH4.
El intermedio tetrahédrico que resulta de esta reacción regenera el doble enlace C=N con expulsión concomitante de Li2AlH3O y formación de una imina. que genera la base conjugada
de la amida y adición de hidruro al átomo de carbono carbonílico de la sal de amida, va seguida de la pérdida del átomo de oxígeno en forma de óxido de aluminio y de la formación de una imina: R1 O N H R
amida H Al H
H H Li
H H +
R1 H N R Li Li R1 O N R AlH3 H Li H Al H H H Li R1 O N R Al H H H R1 O N R Al H H H Li AlH3 O Al H H H Li Li + AlH3 imina
Síntesis Orgánica 5 amina R1 H N H H R + H2O
R1 H N AlH3 R Li H Al H H H R1 H N H R
AlH3 Li AlH3 Li R1 H N H R AlH3
3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas
Las iminas son los productos de condensación entre los aldehídos o cetonas y las aminas
imina amina
aldehido o cetona
R1 R2
N R3
+ H2O
R1 R2
O N H H R +
Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (cianoborohidruro de sodio). Este último reactivo tiene la ventaja de ser un
dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarización del enlace.
amina
R1 R2
N R3 H H Na H B H H CN
R1 R2
N R3 H
sal de imonio
R1 R2
N R3 H
+ H
imina
R1 R
2
N R3
Mecanismo para la reducción de iminas con NaBH3CN en medio ácido
Tema 3 6
+ R N
H
H
R1 R2
O
aldehido o cetona amina
R1 R2
N R3
imina
H2
catali.
R1 R2
N R3
H H
amina
A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la síntesis de la isopropil(1-metilbutil)amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación:
Retrosíntesis de una amina secundaria
N H
IGF
N C-N NH2 + O
isopropil(1-metilbutil)amina
La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina primaria y a una cetona.
Síntesis
N H
( o NaBH3CN)
H2, cat
imina N
+ O
NH2
La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del siguiente modo:
N H
IGF
N C-N O + H2N
Retrosíntesis alternativa
Según el análisis anterior la síntesis sería:
O H2N
+
N
imina
H2, cat
( o NaBH3CN)
Síntesis Orgánica 7
En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la etil(isopentil)amina.
+ H2N O
Cl C-N
N H
O amida IGF
+ O Cl NH2
C-N
amida N H
O IGF
+ C-N
C-N
IGF
+
N
imina
NH2 O
H H2N
O
H imina
N
IGF
N H
aldehído amina primaria
amina primaria aldehído
amina primaria cloruro de ácido
cloruro de ácido amina primaria
3.3. Síntesis de aminas primarias
3.3.1. Mediante reducción de iminas yoximas
Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas. Uno de los
métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas, también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de amoníaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante
el método de reducción in situ de las correspondientes iminas:
R1 NH2
R2 o NaBH3CN
H2, cat.
imina de amoníaco
R1 NH
R2
NH3
R1 O
R2
+
Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de iminas de amoniaco
Tema 3 8
R1 O
R2
Síntesis de aminas primarias por reducción de oximas
+
R1 N
R2
OH
oxima
H2, cat.
o LiAlH4
R1 NH2
R2
N O H
H H
hidroxilamina
Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias porque da bajos rendimientos:
+ NH3
R Cl
O
R NH2
R NH2
O
3.3.2. Mediante reducción de nitrilos
La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro.
SN2 + KCN R Br
o LiAlH4 H2, cat.
R C N R CH2 NH2
Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de nitrilos
nitrilo
3.3.3. Mediante reducción de azidas
Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de alquilo y azida sódica (NaN3).
amina primaria
R Br SN2
N N N
Na + NaBr
azida sódica azida de alquilo
N N
N R
N N
N R
H2, cat.
o LiAlH4
H2N R
Síntesis Orgánica 9
3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos 3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias
La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2
-).
R C-N N
R H
H
amina primaria
N H
H
anión amiduro
Desconexión directa de una amina primaria
El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en el NaNH2
(amiduro sódico). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminación E2 y no en reacciones SN2.
La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida sódica o potásica como equivalente sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la
reacción es una N-alquilftalimida. La reacción se para en el proceso de monoalquilación porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un segundo equivalente de haluro de alquilo.
Síntesis de Gabriel de aminas primarias
ftalimida potásica ftalimida
K
+ H2O
N O
O
+ KOH
N O
O H
1º. Formación de la ftalimida potásica
N-alquilftalimida
+ KBr
N O
O
R
N O
O
SN2 R Br
K
Tema 3 10
amina primaria
+ H2N R
NH NH
O
O
+
hidrazina H2N NH2
N O
O
R
3º. Hidrazinólisis de la N-alquilftalimida
3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter
Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de los métodos
descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en presencia de una cantidad catalítica de ácido.
+ CH3 C N OH
R1 R3 R2
Ritter N
R1
R3
R2
H O
CH3
IGF NH2
R1
R3
R2
Retrosíntesis de una N-t-alquilamina primaria
Síntesis Orgánica 11
azaenol de la amida amida R1
R3
R2 N C CH3
O H
+ H R1
R3
R2 N C CH3
O H R1
R3
R2 N C CH3
O H H O H H R1 R3
R2 N C CH3
R1
R3
R2 N C CH3
N C CH3
R1 R3 R2 + R1 R3
R2 O
H H O R1 R3 R2 H H + H
OH R1 R3 R2 N R1 R3 R2 H O CH3
azaenol de la amida Mecanismo de la reacción de Ritter
La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la reacción de Ritter:
+ CH3COONa NH2
R1
R3
R2 amina + NaOH