Validación del sistema de tratamiento, almacenamiento y distribución de agua purificada en el laboratorio farmacéutico Vitaline S A C

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. IA. Y. INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES. FA. RM. AC. Validación del sistema de tratamiento, almacenamiento y distribución de agua purificada en el laboratorio farmacéutico Vitaline S.A.C.. DE. PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL DE. BI BL. AUTOR:. IO. TE. CA. QUÍMICO FARMACÉUTICO. Br. PADILLA VELÁSQUEZ, Orlando Edward. ASESOR: Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Felix. TRUJILLO – PERÚ 2018. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA A Dios por haberme dado la vida y permitirme llegar hasta este momento de mi vida profesional, por protegerme durante todo este camino y darme fuerzas para superar obstáculos y dificultades a lo largo de mi vida. Doy gracias infinitas a Dios porque tuve la oportunidad de crecer dentro de una maravillosa. IC A. familia bien constituida. Mis padres siempre me. UI M. demostraron amarse, mis hermanos comparten conmigo con mucha alegría cada instante vivido,. O. Q. y también las gracias por permitirme conocer a la. IA. Y. BI. mujer que amo y que forma parte de mi vida.. AC. A mi madre Rosalía que con su demostración de una. RM. madre ejemplar me ha enseñado a no desfallecer ni. FA. rendirme ante nada y siempre perseverar con sus. DE. consejos.. A mi padre Marcial quien con sus consejos ha sabido. un objetivo, y enfrentarme ante cualquier adversidad para culminar mi carrera profesional.. BI BL. IO. TE. CA. guiarme y enseñarme que con esfuerzo y trabajo se logra. A mis hermanos que siempre me brindaron un apoyo constante durante mi carrera profesional.. A la Sra. Gladis que para mí es como mi madre ella quien me apoyo, muchas veces dándome sus consejos y brindándome toda su confianza para yo sentirme como si estuviera muy cerca a mi familia.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Mi especial gratitud a mi asesor del Departamento de Farmacotecnia, de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo: Dr. Castillo Saavedra, Ericson Félix Por su apoyo desinteresado, las orientaciones y valioso tiempo para la realización del presente trabajo.. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Que Dios lo bendiga en lo profesional y personal.. Orlando.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores Miembros del Jurado Dictaminador:. Dando cumplimiento a lo establecido con las Disposiciones Legales y Vigentes del Reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, sometemos a vuestra consideración y elevado. IC A. criterio profesional el presente informe intitulado:. UI M. “Validación del sistema de Tratamiento, Almacenamiento y distribución de Agua. Q. Purificada en el laboratorio farmacéutico Vitaline S.A.C.”. BI. O. El cual se elaboró para contribuir a nuestro desarrollo profesional y al de nuestra. Y. alma mater.. IA. Esperando que vuestro criterio sea de comprensión por errores u omisiones. Trujillo, junio del 2018. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. cometidos en la elaboración del presente informe, lo someto a vuestro dictamen.. ………………………………...….. Padilla Velásquez Orlando Edward. JURADO CALIFICADOR. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. …………………………………………………….. IC A. Mg. SEGUNDO MANUEL MIRANDA LEYVA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. PRESIDENTE. FA. …………………..……….…………………………. MIEMBRO. BI BL. IO. TE. CA. DE. Dr. ERICSON FELIX CASTILLO SAAVEDRA. . .……………………..…………………………… Dr. DEMETRIO RAFAEL JARA AGUILAR MIEMBRO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El objetivo del presente informe fue validar el sistema de tratamiento, almacenamiento y distribución de agua purificada utilizada en la fabricación y envasado de líquidos estériles en el laboratorio farmacéutico Vitaline S.AC. Para lo cual se realizó en tres fases. Fase I: muestreo diario durante un periodo de 2 semanas. Fase II: Muestreo diario durante 2 semanas y Fase III: Muestreo semanal durante 12 meses, según la exigencia. IC A. de las entidades reguladoras como; Organización Mundial de la Salud (OMS),. UI M. Organización Internacional de la Normalización (ISO), Administración de Alimentos y. O. Q. Medicamentos (FDA), Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica (ISPE),. Y. BI. Dirección General de Insumos y Medicamentos (DIGEMID). En la Fase I, se confirmó. IA. que el sistema produce y suministra agua de calidad y cantidad requerida, la Fase II nos. RM. AC. permitió demostrar una operación consistente dentro de rangos según especificaciones. FA. y la Fase III diseñada para demostrar que cuando el sistema opera de acuerdo con los. DE. procedimientos durante un largo periodo de tiempo produce agua de calidad deseada.. CA. En cada una de estas tres fases se encontraron resultados favorables, debido a que el. TE. sistema cuenta con el mantenimiento preventivo, correctivo y la verificación en el. BI BL. IO. tiempo recomendado por las entidades regulatorias. Se concluye que el sistema está validado para el uso en los procesos de fabricación de líquidos estériles.. Palabras clave: Validación, agua purificada, líquidos estériles.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The objective of this report was to validate the system of treatment, storage and distribution of purified water used in the manufacture and packaging of sterile liquids in the pharmaceutical laboratory Vitaline S.AC. For which it was carried out in three phases. Phase I: daily sampling during a period of 2 weeks. Phase II: Daily sampling for 2 weeks and Phase III: Weekly sampling for 12 months, according to the requirement. IC A. of regulatory entities such as; World Health Organization (WHO), International. UI M. Organization for Standardization (ISO), Food and Drug Administration (FDA),. O. Q. International Society of Pharmaceutical Engineering (ISPE), General Directorate of. Y. BI. Inputs and Medicines (DIGEMID). In Phase I, it was confirmed that the system. AC. IA. produces and supplies water of quality and quantity required, Phase II allowed us to. RM. demonstrate a consistent operation within ranges according to specifications and Phase. FA. III designed to demonstrate that when the system operates in accordance with the. DE. procedures for a long period of time produces water of desired quality. In each of these. CA. three phases favorable results were found, because the system has preventive, corrective. TE. maintenance and verification at the time recommended by the regulatory entities, it is. liquids.. BI BL. IO. concluded that the system is validated for use in the manufacturing processes of sterile. Keywords: Validation, purified water, sterile fluids.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE RESUMEN………………………………………………………………...….....i ABSTRACT………………………………………..…………...……….….…..ii INTRODUCCIÓN………………………………………...…...………....1. II.. MATERIAL Y MÉTODO...………………………………..……............07. III.. RESULTADOS………………………………………….…...……….....18. IV.. DISCUSIÓN……………………………………………………………..20. V.. CONCLUSIONES ………………………...............................................22. VI.. RECOMENDACIONES………………………………………………..23. VII.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………….....…27. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. I.. BI BL. IO. TE. CA. DE. ANEXOS………………………………………..…………...……….….…….26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. La validación se ha convertido en un importante medio para asegurar la calidad de los sistema, servicios, procesos, equipos y pruebas analíticas, las cuales se encuentran implementadas y debidamente aplicadas en la industria farmacéutica, de esta manera el fabricante puede estar seguro de que el producto que la población consumirá, cumple con las normas de calidad exigidas por los. IC A. organismos reguladores. Por esta razón, el área de aseguramiento de la calidad. BI. O. Q. llevan a cabo dentro de la industria farmacéutica1, 2.. UI M. viene aplicando los estudios de validación a las diferentes actividades que se. Y. Sistema de apoyo crítico es aquel sistema que apoya las actividades de fabricación. RM. AC. IA. de los productos farmacéuticos, teniendo una incidencia directa en su calidad2.. FA. Los sistemas de apoyo crítico tales como los sistemas que producen vapor, aire. DE. comprimido y agua, cumplen un importante papel en la industria farmacéutica. CA. debido a la participación que tienen en los procesos de producción de formas. TE. farmacéuticas; entre ellos se encuentra el sistema de tratamiento de agua. BI BL. IO. purificada, el cual suministra la materia prima para la elaboración de productos de uso parenteral. En este caso, el propósito de la validación es demostrar la capacidad del sistema de tratamiento de agua para que el sistema de tratamiento de agua permita la operación continua de la planta3, 5.. La gran diversidad de aplicaciones del agua en la industria farmacéutica, hacen que, para cada una de ellas, la calidad del agua requerida no sea necesariamente la misma. Por lo que en función del uso que vaya a hacerse de esta, se requerirán unas especificaciones químico-microbiológicas determinadas4. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El agua potable es la materia prima para todas las formas de agua de uso en la industria farmacéutica (agua purificada e inyectables). La composición del agua de alimentación disponible, ya bien sea proveniente de red o de pozo, no satisface las necesidades de calidad químico- microbiológico que se requiere en la fabricación de las diferentes formas de dosificación. Mediante el análisis completo del agua disponible y con las especificaciones de calidad necesarias, en función. IC A. de su posterior uso, se podrá decidir cuál o cuáles son los métodos de obtención. UI M. más aconsejable 5, 3.. O. Q. El agua es el excipiente o vehículo de más utilización en la industria farmacéutica,. Y. BI. tanto en lo que hace referencia a la preparación de formas farmacéuticas estériles. IA. y no estériles, como el lavado del instrumental usado en la preparación. En función. RM. AC. del uso que se prevea realizar del agua, esta deberá responder a una serie de. FA. especificaciones químicas y microbiológicas recogidas en las diferentes. DE. farmacopeas actuales, que así mismo recogen los distintos métodos de obtención. CA. y ensayos 6, 3.. IO. TE. La validación se define como el establecimiento de pruebas documentales que. BI BL. aportan un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuará uniformemente en conformidad con los resultados previstos especificados7, 8.. Toda validación necesita de una estrategia, por lo tanto, se debe disponer de un diseño experimental apropiado, de una metodología adecuada y de un estudio estadístico de los datos obtenidos experimentalmente. Esta metodología debe ser aplicada a cada uno de los factores críticos contemplados dentro del proceso productivo8, 4.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En un proceso de validación se deben tener en cuenta todos aquellos aspectos que puedan incidir en la seguridad y efectividad del producto. Otro punto importante es que el producto objeto de la validación debe haber sido obtenido utilizando el diseño y el proceso de manufactura previamente establecido2, 4. Toda la información es reunida para la elaboración de un plan maestro de validación y el protocolo de validación, los cuales certifican el proceso de. IC A. validación5.. UI M. Los procedimientos son escritos en forma clara, lo cual asegura que sean. Q. comprendidos y ejecutados por el personal responsable de operar los equipos del. BI. O. proceso. Los procedimientos son ejecutados durante el estudio de validación a fin. IA. Y. de obtener datos experimentales adecuados para apoyar su efectividad. El. AC. programa de validación para este sistema de tratamiento de agua incluye la. RM. verificación de los procedimientos utilizados para operar el sistema y mantenerlo. FA. dentro de un estado de control 9, 6.. DE. Un protocolo es un conjunto de instrucciones por escrito que describe los detalles. CA. de un estudio integral y planificado para investigar el funcionamiento uniforme. IO. TE. de un nuevo sistema – equipo, un nuevo procedimiento o la aceptabilidad de un. BI BL. nuevo proceso antes de ejecutarlo2. Los protocolos incluyen antecedentes importantes, explican el fundamento lógico y objetivo de estudio, ofrecen una descripción completa de los procedimientos que han de seguirse, fijan los parámetros que habrán de medirse, describen como se analizarán los resultados y facilitan los criterios de aceptación determinados con anterioridad para extraer las conclusiones1, 2, 6. El sistema de agua purificada de laboratorio Vitaline S.A.C. requiere de agua potable que llega a la planta a través de la red de agua potable de ZED-Paita, 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. constituida por tuberías de Concreto y PVC, esta agua potable debe cumplir con especificaciones establecidas por las normas regulatorias. El agua potable que ingresa a la planta es almacenada en una cisterna de 50 metros cúbicos que posteriormente se lleva por un sistema de tuberías a una cisterna de 12 metros cúbicos, su distribución se realiza por medio de dos sistemas hidroneumáticos, cada uno de los cuales está constituido por una bomba centrífuga. IC A. para agua y su respectivo tanque.. UI M. Uno de los sistemas hidroneumáticos cuenta con un tanque de 2000 L de. Q. capacidad, desde el cual se impulsa el agua potable a presión a los ambientes que. BI. O. la requieren para consumo en general, y el otro dispone de un tanque de 1000 litros. IA. Y. de capacidad, para abastecimiento exclusivo del sistema de agua purificada.. AC. Una vez que el agua potable llega al área de tratamiento ubicada en el segundo. RM. piso de laboratorio Vitaline S.A.C., pasa por los siguientes pasos:. FA. Paso 1: Pasa a través del pre filtro de polipropileno F01, con una porosidad de 5. CA. contaminantes5.. DE. µm y una dimensión de 4.5” x 20”, que sirve para retener partículas grandes y. IO. TE. Paso 2: El agua salida del pre filtro, atraviesa el ablandador de agua, el cual,. BI BL. mediante resinas de intercambio catiónico, elimina los iones que le confieren dureza al agua, como calcio y magnesio; obteniéndose después de esta operación, agua blanda5. Paso 3: El agua blanda llega al filtro de carbón activado F02, el cual adsorbe material orgánico de bajo peso molecular y aditivos oxidantes, como son los compuestos que contienen cloro y cloramina; además ayuda a mejorar el olor y sabor del agua, posteriormente, el agua circula a través de un equipo de ósmosis inversa5. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Paso 4: El agua llega a la ósmosis inversa I, la cual cuenta con una membrana de grado industrial. El proceso de ósmosis inversa utiliza una membrana semipermeable. que. constan. de. “poros”. o. mejor. llamados. espacios. intersegmentales entre las moléculas del polímero, estos espacios tienen el tamaño adecuado para la permeación de las moléculas de agua, pero retienen los iones químicos hidratados, además de quitar del agua, los sólidos disueltos, materia. IC A. orgánica y micro organismos5.. UI M. Paso 5: A la salida del primer equipo de ósmosis inversa PR0500, se cuenta con. Q. resinas de intercambio catiónico F04, aniónico F05 y finalmente de lecho mixto. BI. O. F06. Los intercambiadores iónicos son sustancias granuladas insolubles, las cuales. Y. tienen en su estructura molecular radicales ácidos o básicos que pueden ser. AC. IA. intercambiados5.. RM. La resina catiónica F04 se regenera empleando ácido clorhídrico o ácido sulfúrico,. FA. que reemplazan los iones positivos capturados con iones hidrógeno, esta resina. DE. tiene la propiedad de suavizar el agua eliminando los cationes de esta.. CA. La resina aniónica F05 se regenera con hidróxido de sodio o de potasio, que. IO. TE. reemplazan los iones negativos capturados con iones hidróxido, esta resina tiene. BI BL. la propiedad de suavizar el agua eliminando los aniones de esta5. Finalmente, el agua sale de la resina de intercambio aniónico y pasa a través de la resina de lecho mixto F06, la cual emplea una combinación de las resinas descritas anteriormente, esta resina actúa como un conductor de electricidad que permite que el potencial eléctrico impulse los cationes y aniones capturados a través de la resina y las membranas apropiadas para concentrarlos y eliminarlos en la corriente del agua de desecho5.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Paso 6: Una vez que el agua circula a través de la resina de lecho mixto F06, pasa por un filtro nominal de polipropileno F07 de 0.2 μm de porosidad y se deposita en el tanque de almacenamiento intermedio TA01 de 100 L de material acero inoxidable 316 L, el cual tiene por función optimizar la capacidad del sistema de agua purificada5. Paso 7: Luego el agua proveniente del tanque de almacenamiento intermedio. IC A. atraviesa el segundo equipo de ósmosis inversa PR2300, el cual cuenta con una. UI M. membrana de grado sanitario, este tiene por función retener los iones químicos. Q. hidratados, además de quitar del agua, los sólidos disueltos, materia orgánica y. BI. O. microorganismos, que no han sido removidos en las etapas previas5.. IA. Y. Paso 8: El agua purificada, pasa a través de un sistema de esterilización por luz. AC. ultravioleta, el cual emite una longitud de onda 254 nm, que tiene por función el. RM. control microbiano. El sistema de esterilización por luz ultravioleta tiene. OBJETIVOS. CA. 1.. DE. FA. incorporado además un indicador del nivel de radiación5.. IO. TE. 1.1. Objetivo general:. BI BL. Validar el sistema de tratamiento de agua purificada utilizada en la fabricación de productos oftálmicos en el laboratorio farmacéutico. Vitaline S.A.C. 1.2. Objetivos específicos: . Evaluar el sistema de tratamiento de agua purificada mediante pruebas fisicoquímicas.. . Evaluar el sistema de tratamiento de agua purificada mediante pruebas microbiológicas. 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO. MATERIALES, REACTIVOS Y EQUIPOS Mascarillas descartables. -. Guantes de nitrilo. -. Guante de cuero. -. Guantes estériles. -. Frascos de vidrio de boca ancha con tapa de 500 mL. -. Mechero. -. Tubos de Ensayo de 20 mL. -. Matraces de 125 mL. -. Frascos estériles de vidrio con tapa plástica de 500 mL. -. Pipetas estériles de 1 mL y de 10 mL. -. Placas Petri Estériles. -. Asa Bacteriológica. -. Alcohol etílico al 70%. -. Tiosulfato de sodio al 3,0 %. -. Buffer fosfato pH 7,2. -. Solución estándar de plomo. -. Permanganato de potasio 0,02N. -. Ácido clorhídrico 3N. -. Ácido sulfúrico 1M. -. Hidróxido de sodio. -. Caldo Tripticasa Soja. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. -. BI BL IO. 1.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Caldo MacConkey. -. Caldo Rappaport - Vassiliadis. -. Agar Xilosa Lisina Desoxicolato. -. Agar Cetrimide. -. Agar Sabouraud Dextrosa. -. Agar Tripticasa Soja. -. Agar MacConkey. -. Balanza analítica (OHAUS). -. Equipo Analizador de Carbono Orgánico Total (METTLER TOLEDO). -. Medidor Multiparámetro (HANNA). -. Estufas de incubación a 30°C - 35°C y de 20°C - 25ºC (INCUCELL). -. Cabina de Flujo Laminar. -. Baño María (LAUDA AQL). -. Refrigeradora (MIRAY). -. Autoclave. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. -. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.. MÉTODO. 2.1. PLAN DE MUESTREO Se identificaron los puntos de los cuales se tomaron las muestras y los análisis a realizar durante la ejecución, como se muestra en las siguientes tablas 1.. E. coli. P. aeruginosa. Salmonella. X. x. x. x. Punto de muestreo A. x. x. P-B. Punto de muestreo B. x. P-C. Punto de muestreo C. x. x. x. x. X. x. x. x. RM. A. Y P-A. Dureza. x. pH. x. Punto de muestreo (sala de Pre-tratamiento). Aspecto. x. AC I. BConductividad IO Q RTMA* UI M RTCHL** IC. Ensayos. A. Cuadro 1. Plan de muestreo en la sala de pre- tratamiento. x. x. x. X. x. x. x. x. x. DE. FA. *RTMA: Recuento Total de Microorganismos Aerobios **RTCHL: Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras. pH. TOC*. Dureza. Conductividad. Sustancias oxidables. RTMA**. RTCHL***. E. coli. P. aeruginosa. Salmonella. (sala de tratamiento). P1 P2 P3. Válvula punto de muestreo ingreso agua potable Válvula punto de muestreo ingreso osmosis inversa I Válvula punto de muestreo ingreso a tanque PR0300. Ensayos. x. x. -. X. x. -. x. x. x. x. x. x. x. -. X. x. -. x. x. x. x. x. x. x. x. -. x. x. x. x. x. x. x. BI BL IO. Punto de muestreo. TE CA Aspecto. Cuadro 2. Plan de muestreo en la sala de tratamiento. *TOC: Carbono Orgánico Total **RTMA: Recuento Total de Microorganismos Aerobios ***RTCHL: Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuadro 3. Almacenamiento y loop de distribución. P5. Válvula Punto de muestreo. Área de fabricación-BFS301. x. x. x. x. P6. Válvula Punto de muestreo. Área de envasado – BFS 301. x. x. x. P7. Válvula Punto de muestreo. x. x. x. P8. Válvula Punto de muestreo. x. x. P9. Válvula Punto de muestreo. Área de fabricación – BFS 624. P10 Válvula Punto de muestreo. Área de fabricación –BFS 624. P11 Válvula Punto de muestreo. Área de envasado-BFS 624. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. x. BI. A. Y. x. O. Q. Sala tratamiento de agua purificada Sala tratamiento de agua purificada. M IC. Ubicación. RM. x. Sala tratamiento de agua x x x x purificada *RTMA: Recuento Total de Microorganismos Aerobios **RTCHL: Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras. TE CA. DE. FA. P12 Válvula Punto de muestreo. A. Salmonella. x. P.aeruginosa. x. E. coli. x. RTCHL**. x. RTMA*. Conductividad. Sala tratamiento de agua purificada. Sustancias oxidables. TOC. Válvula Punto de muestreo. UI. pH. P4. Punto de muestreo. AC I. Aspecto. Ensayos. BI BL IO. 2.2. FRECUENCIA DE ANÁLISIS Se realizaron en tres etapas distintas, cuyo tiempo de duración puede aumentar en cualquier momento por decisión de la compañía2, 3. . Fase I: Muestreo diario durante un período de 02 a 04 semanas. . Fase II: Muestreo diario durante un período de 02 a 04 semanas. . Fase III: Muestreo semanal durante 12 meses luego de completar satisfactoriamente la Fase II. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.1. Fase I Tuvo una duración de dos semanas y consistió en establecer límites apropiados a los parámetros de operación del sistema y proveer los datos para el desarrollo de los procedimientos del sistema que. M IC. A. contemplan:. UI. - Operación. O. Q. - Mantenimiento. Y. BI. - Limpieza y sanitización. AC I. A. En el muestreo consideró lo siguiente:. RM. - Muestrear el agua de alimentación para verificar la calidad. FA. - Muestrear después de cada etapa del proceso de purificación del. DE. agua diariamente de acuerdo al plan de muestreo.. TE CA. - Muestrear cada punto de uso y en los puntos de muestreo definidos diariamente acuerdo al plan de muestreo.. BI BL IO. Terminada la fase I se desarrollaron los procedimientos para operar el sistema de agua, y se confirmó que el sistema produce y suministra agua de la calidad y en cantidad requeridas 1.. 2.2.2. Fase II La segunda fase de la validación nos permite demostrar una operación consistente dentro de rangos, asimismo, demostrar una producción consistente y entrega de agua de calidad requerida cuando el sistema opera de acuerdo a los procedimientos. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.3. Fase III La tercera fase de la validación se diseña para demostrar que cuando el sistema se opera de acuerdo con los procedimientos durante un largo período de tiempo produce agua de la calidad deseada.. A. Cualquier variación en la calidad del agua de alimentación que. M IC. pudiera afectar la operación y en última instancia la calidad del. Q. UI. agua es detectada durante esta fase de la validación. En esta fase,. BI. O. el muestreo se puede reducir en frecuencia y locaciones en los. Y. puntos determinados como críticos u optar por continuar con la. FA. RM. AC I. A. misma frecuencia. En este estudio se optó por la segunda opción 1.. DE. 2.3. ESPECIFICACIONES FISICOQUÍMICAS Y MICROBIOLÓGICAS. TE CA. Cuadro 4. Especificaciones sala pre-tratamiento. BI BL IO. Descripción. Ensayo. Especificaciones Líquido transparente, incoloro, inodoro, insípido 6,5 – 8,5. Aspecto Ph Conductividad. < 1500 µS/cm. Dureza Recuento total de Sala premicroorganismos aerobios tratamiento Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras Pseudomona aeruginosa. Máximo 500 ppm No mayor de100 UFC/mL Menor de 1 UFC/mL Ausente. Echerichia coli. Ausente. Salmonella. Ausente. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuadro 5. Especificaciones de la sala de tratamiento Descripción. Ensayo. Especificaciones Líquido transparente, incoloro, inodoro, insípido 5,0 – 7,0. Aspecto Ph Conductividad Carbono orgánico total (TOC) Sustancias oxidables Sala de Recuento total de tratamiento microorganismos aerobios Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras Pseudomona aeruginosa. Máximo 1,3µS/cm ≤ 500 ppb. A. Ausente. M IC. No mayor de100 UFC/Ml. O. Q. UI. Menor de 1 UFC/mL. BI. Echerichia coli. Ausente Ausente. RM. AC I. A. Y. Salmonella. Ausente. FA. 2.4. MUESTREO DE AGUA PARA ANÁLISIS FISICOQUÍMICO. DE. Las muestras se tomaron a la primera hora de la mañana y se hizo de la. TE CA. siguiente forma: Se abrió la llave y se dejó correr el agua dos minutos, se enjuagó el recipiente donde se recolectó la muestra tres veces antes de tomar. BI BL IO. la muestra, se tomó la muestra (500 mL), se cerró el frasco adecuadamente y se llevó al laboratorio 12.. 2.5. MUESTREO DE AGUA PARA ANÁLISIS MICROBIOLÓGICO Se abrió la llave y se dejó correr el agua por unos tres minutos aproximadamente, se cerró y se sanitizó el chorro con alcohol al 70 %, se abrió de nuevo la llave y se dejó correr el agua dos minutos. Se tomó la muestra (300 mL aproximadamente) en un recipiente estéril, tratando de tenerlo el. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. menor tiempo posible destapado, se llevó la muestra al laboratorio y se procesó el mismo día de la recolección. Los puntos de muestreo fueron los mismos que los de muestreo fisicoquímico 12, 9.. 2.6. ANÁLISIS FISICOQUÍMICO. A. 2.6.1. Aspecto. M IC. Se colocaron 30 mL de muestra en un tubo de ensayo limpio y seco.. Q. UI. Empleando luz artificial se observó la muestra que debe ser. BI. O. transparente, incolora, inodora y sin partículas extrañas para. A. Y. considerarlo como conforme5.. AC I. 2.6.2. pH. RM. Se colocaron 100 mL de agua en un beaker y se añadieron 0,3 mL de. DE. FA. una solución saturada de cloruro de potasio, se sumergió el electrodo y el sensor de temperatura hasta cubrirlos totalmente con la solución. TE CA. muestra a analizar5.. BI BL IO. 2.6.3. Conductividad Se determinó la temperatura y conductividad del agua usando una lectura de conductividad que no haya sido compensada por temperatura.. Se. midió. la. temperatura. y. conductividad. aproximadamente a 230 mL de agua5.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.6.4. Test de dureza total Se transfirió aproximadamente 5 mL de muestra, se agregaron tres gotas de reactivo H-1 (En presencia de formadores de dureza la muestra se colorea de color rojo), se colocó la pipeta de valoración suelta sobre el frasco de reactivo H-2 abierta se tiró lentamente del. A. émbolo de la pipeta de valoración desde la posición más baja, hasta. M IC. que el borde inferior de la junta negra del émbolo coincida con la raya. Y. BI. 2.6.5. Carbono orgánico total (TOC). O. Q. UI. de marcado cero de la escala5.. AC I. A. Se colocó la muestra de agua (aproximadamente 500 mL) en el equipo analizador de carbono orgánico total, realizando 3 lecturas. FA. RM. consecutivas para luego obtener un promedio5.. TE CA. DE. 2.7. ANÁLISIS MICROBIOLÓGICO 2.7.1. Recuento total de Microorganismos Aerobios. BI BL IO. Método: Recuento en placa. Se tomó con pipeta estéril 1 mL de muestra de agua y se colocó en una placa Petri debidamente identificada y por duplicado, se adicionó a la placa 15 - 20 mL de Agar Tripticasa de Soja que previamente fue fundido y entibiado en el baño María manteniendo la temperatura a no más de 45ºC 12.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se homogenizó con movimientos circulares y se dejó solidificar a temperatura ambiente, se invirtieron las placas y se puso a incubar de 30°C a 35°C por 3 días. Se determinó la media aritmética de los recuentos obtenidos en cada placa y se calculó el número de unidades formadoras de colonia de la muestra original 12.. M IC. A. 2.7.2. Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras. O. Q. UI. Método: Recuento en placa. Y. BI. Se tomó con pipeta estéril 1 mL de muestra de agua y se colocó en una. AC I. A. placa Petri debidamente identificada y por duplicado, se adicionó a la. RM. placa 15 - 20 mL de Agar Sabouraud 4% Glucosa que previamente fue. FA. fundido y entibiado en el baño María manteniendo la temperatura a no. DE. más de 45ºC 12, 1.. TE CA. Se homogenizó mediante movimientos circulares, se dejar solidificar a temperaturas ambiente, se invirtió las placas y se puso a incubar de. BI BL IO. 20°C a 25°C por 5 días. Se determinó la media aritmética de los recuentos obtenidos en cada placa y calcular el número de ufc de la muestra original 12, 5.. 2.7.3. Microorganismo específicos. Preparación de la muestra e incubación previa Se midió y transfirió con ayuda de una pipeta estéril 10 mL de muestra (agua potable o agua purificada) y se colocó en 90 mL de Caldo 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tripticasa de Soja, se homogenizó con movimientos circulares y se puso a incubar a una temperatura de 30°C - 35°C durante un período de 18 a 24 horas. Escherichia coli Selección y Sub-cultivo: Se transfirió 1 mL de Caldo Tripticasa Soja a. A. 100 mL de Caldo MacConkey y se incubó a una temperatura de 42°C. M IC. a 44ºC durante un período de 24 a 48 horas. Se hizo un sub-cultiva en. Q. UI. una placa de Agar MacConkey a una temperatura de 30°C - 35°C. BI. O. durante un período de 18 a 72 horas 12.. Y. Pseudomona aeruginosa. AC I. A. Se transfirió una asada por separado en una placa de Agar Cetrimide y. RM. se realizó una siembra en estría y se puso a incubar a una temperatura. DE. Salmonella. FA. de 30°C - 35°C durante un período de 18 a 72 horas12, 1.. TE CA. Se transfirió 0,1 mL de Caldo Tripticasa Soja a 10 mL de Caldo Rappaport-Vassiliadis para Enriquecimiento de Salmonella y se. BI BL IO. incubó a una temperatura de 30°C - 35°C durante un período de 18 a 24 horas. Se hizo un sub-cultivo en placas de Agar Xilosa Lisina Desoxicolato. Finalmente se incubó a una temperatura de 30°C - 35°C durante un período de 18 a 48 horas 12,1.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Cuadro 6. Datos del análisis fisicoquímico del agua potable y agua purificada. PUNTO. 6,5 – 8,5. A B C 1 2. Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. A. Conforme. Conforme Conforme. B. Conforme. Conforme Conforme. C. Conforme. Conforme Conforme. Conforme. Conforme Conforme. ≤ 1,500 µS/cm. Conductividad. 1. Conforme. Conforme Conforme Conforme Conforme. B. Conforme. Conforme Conforme. C. Conforme. Conforme Conforme. 1. Conforme. Conforme Conforme. 2. Conforme. Conforme Conforme. 5,00 – 7,00. 3 al 12. Conforme. Conforme Conforme. 3 al 12. Conforme. Conforme Conforme. 3 al 12. Conforme. Conforme Conforme. BI AC I. A. Dureza. Y. 500 ppm. FA. ≤ 1,300 µS/cm. ≤ 500 ppb. BI BL IO. TE CA. DE. Conductividad Agua purificada Carbono orgánico total (TOC). Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. Conforme. O. 2. A. pH. FASE III. RM. Q. Agua potable. FASE II. M IC. pH. FASE I. A. ESPECIFICACIÓN. UI. | PARÁMETRO. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Recuento Total de Microorganismos Aerobios (ufc/mL). ESPECIFICACIÓN. PUNTO. No mayor de 500 ufc / mL. A B C 1 2. Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. Menor de 1 ufc / mL. A B C 1 2. Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. A. Ausente. Ausente. Ausente. B C 1 2 A. Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente. Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente. Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente. B. Ausente. Ausente. Ausente. C 1 2 A B C 1 2. Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente. Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente. Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente. Ausencia / 10 mL. BI. O. Pseudomonas aeruginosa. Q. M IC. Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras (ufc/mL). Y. Microorganismos Escherichia Específicos coli. RM. AC I. A. Ausencia / 10 mL. Ausencia / 10 mL. FASE II. FASE III. TE CA. DE. FA. Salmonella. FASE I. A. PARÁMETRO. UI. Cuadro 7. Datos microbiológicos del agua potable.. BI BL IO. Cuadro 8. Datos microbiológicos del agua purificada.. PARÁMETRO. PUNTO. FASE I. No mayor de 100 ufc / mL. 3 al 12. <1. <1. <1. Menor de 1 ufc / mL. 3 al 12. <1. <1. <1. Pseudomonas aeruginosa. Ausencia /10 mL. 3 al 12. Ausente. Ausente. Ausente. Escherichia coli. Ausencia / 10 mL. 3 al 12. Ausente. Ausente. Ausente. Salmonella. Ausencia / 10 mL. 3 al 12. Ausente. Ausente. Ausente. Recuento Total de Microorganismos Aerobios (ufc/mL) Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras (ufc/mL). Microorganismos Específicos. FASE II. FASE III. ESPECIFICACIÓN. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. La validación tiene cada día más importancia para las autoridades sanitarias y todas las industrias farmacéuticas deben disponer de documentación detallada de la validación de los sistemas, equipos y procesos de fabricación, así como la validación de los métodos analíticos. En el caso de la validación de un sistema de obtención de agua purificada de. A. uso farmacéutico la validación debe mostrar que el sistema de tratamiento de agua para. M IC. uso farmacéutico es confiable, es decir, asegurar que el sistema en las diferentes etapas. O. Q. UI. (Fase I, Fase II, Fase III) se produce de forma constante un agua de calidad requerida10.. BI. En los resultados fisicoquímicos del análisis de agua potable obtenidos demuestran que. A. Y. el sistema asegura la obtención de un agua de calidad para el uso de fabricación de. RM. AC I. líquidos estériles.. FA. En el cuadro 6 se muestran los resultados fisicoquímicos obtenidos del análisis de los. DE. diferentes parámetros que corresponden a las 3 fases de agua potable y agua purificada,. TE CA. de los cuales los valores se encuentran dentro del rango de aceptación declarado por normas regulatorias, aquellos datos verificados en la validación demuestran que se. BI BL IO. encuentran conforme a los parámetros que el usuario requiere en contraste con lo especificado3.. También se realizó el análisis microbiológico en las tres fases del sistema de obtención de agua en todos los puntos de muestreo seleccionados. Los limites microbianos tienen el objetivo evaluar la calidad microbiológica de productos farmacéuticos mediante el recuentro de organismos aerobios, hongos filamentosos y levaduras; así como la investigación de microorganismos específicos11. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En el cuadro 7 se muestran que los resultados obtenidos microbiológicos obtenidos son conformes para todas las fases de evaluación del tratamiento de agua potable y cumple con las especificaciones recomendadas. En el cuadro 8 se muestran que los resultados obtenidos microbiológicos obtenidos son conformes para todas las fases de evaluación del tratamiento de agua purificada y cumple. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. con las especificaciones recomendadas.. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. CONCLUSIONES. 1. Se logró validar satisfactoriamente el sistema de tratamiento de agua purificada utilizada en el laboratorio farmacéutico Vitaline S.A.C.. 2. Se verificó mediante pruebas fisicoquímicas y microbiológicas la eficiencia del. M IC. A. sistema de obtención de agua purificada, cumpliendo con las especificaciones. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. requeridas por entidades regulatorias.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. RECOMENDACIONES. Se deberá recalificar la planta cuando suceda algún evento fuera del alcance de la validación original, en el proceso, procedimientos, métodos, sistemas, áreas, instalaciones, ó se deba realizar una modificación sobre los mismos, bajo un. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Control de Cambio aprobado previamente.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VII.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:. 1.. Salazar R. Cualificación y Validación: Elementos Básicos de la Calidad y Productividad Industrial. 1ra Ed. Barcelona: Romagraft S.A; 2007. pp: 219-430.. 2.. Organización Mundial de la Salud. Requisitos de las prácticas adecuadas de fabricación, Ginebra: OMS; 2006. Serie de Informes Técnicos: 937.. A. Organización Mundial de la Salud. Comité de Expertos en Especificaciones para. M IC. 3.. UI. las Preparaciones Farmacéuticas. Buenas Prácticas de Manufactura para. O. Q. Productos Farmacéuticos. Anexo: Directrices sobre la validación del proceso de. Medina H., Jara W. Validación de un sistema de tratamiento de agua grado. AC I. A. 4.. Y. BI. fabricación, Ginebra: OMS; 1992. Serie de Informes Técnicos: 823. RM. inyectable. [Trabajo de grado]. Perú: Universidad Nacional Mayor de San. FA. Marcos, Facultad de Farmacia y Bioquímica, carrera de química farmacéutica;. Organización Mundial de la Salud. Comité de Expertos en Especificaciones para. TE CA. 5.. DE. 2003.. las Preparaciones Farmacéuticas. Buenas Prácticas de Manufactura para. BI BL IO. Productos Farmacéuticos. Agua para uso farmacéutico, Ginebra: OMS; 2012. Serie de Informes Técnicos: 970 6.. Koster, R. Validation commissioning documents: a checklist approach for facility validation, Journal of Validation Technology. 1997;3(4).. 7.. McCormick P, Cullen L, Pharmaceutical Process Validation, 2nd Ed., edited by I.R. Berry and R.A. Nash; 1993.. 8.. Agalloco P. Cleaning procedures. Points to consider in validation of Equipment. J Parent Sci Technol. 1992;46(5):163-8. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 9.. Brunkow R., et al. Cleaning and Cleaning Validation: A Biotechnology Perspective. 1ra ed. Estados Unidos: CRC Press Bethesda; 1996.. 10. Collentro W. y Angelucci, L. Coordinating validation requirements for pharmaceutical water purification systems, Pharmaceutical Technology, 1992;16(9):68-78.. A. 11. Pelczar M. Microbiología. 4ta. ed. México: McGraw-Hill; 1990, pp. 665-668.. M IC. 12. Farmacopea de los Estados Unidos de América, formulario nacional autorizados. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. por el comité de expertos, Estados Unidos 2018, vol. 1, pp130-144.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1. Resultados Fisicoquímicos del análisis de agua potable. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Gráfico 1. Resultados de pH de agua potable. BI BL IO. TE CA. DE. FA. Gráfico 2. Resultados de Conductividad de agua potable. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Gráfico 3. Resultados de Dureza de agua potable. FA. 2. Resultados Fisicoquímicos del análisis de Agua Purificada. BI BL IO. TE CA. DE. Gráfico 4. Resultados de Conductividad del agua purificada. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Gráfico 5. Resultados de pH del agua purificada. BI BL IO. TE CA. DE. FA. Gráfico 6. Resultados de TOC del agua purificada. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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