Validacion retrospectiva del proceso de manufactura de sildenafilo citrato 100 mg tabletas recubiertas

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. UI M. IC A. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI O. Q. VALIDACION RETROSPECTIVA DEL PROCESO DE MANUFACTURA DE SILDENAFILO CITRATO 100 mg TABLETAS RECUBIERTAS.. Y. INFORME DE INTERNADO. AC I. DE. A. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO. M. QUÍMICO FARMACÉUTICO. . FA R. AUTOR:. DE. Br. BARTRA VALDERRAMA JOHN ELVIS. Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA. BI. BL. IO. TE. . CA. ASESOR:. TRUJILLO – PERU 2013. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Agradecimientos. A DIOS porque siempre está a mi lado. IC A. en todas las pequeñas y grandes. UI M. aventuras que tengo en mi vida.. Q. A mis padres LEONIDES y PALMIR,. BI O. por todo el amor que me han brindado y por toda la amistad que me demuestran. Y mis amigos de la universidad, hoy colegas, que estuvieron durante todo este camino académico forjando con su ayuda conocimiento, compañerismo y ganas de seguir venciendo retos.. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. A cada uno de mis hermanos.. AC I. A. Y. día a día, los amo padres.. John Bartra. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO. (MIEMBRO). ................................. (MIEMBRO). BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. Q. ................................. UI M. IC A. ................................ (PRESIDENTE). iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. UI M. IC A. Señores miembros del jurado:. Q. De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de Grados y Títulos. BI O. de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo-La Libertad, sometemos a vuestro elevado criterio el presente informe de internado titulado: proceso de manufactura de sildenafilo citrato. Y. validación retrospectiva del. AC I. A. tabletas recubiertas.. 100 mg. DE. FA R. del presente informe de internado.. M. Dejamos a vuestra consideración Señores Miembros del Jurado, la respectiva calificación. IO. TE. CA. Trujillo, julio del 2013. BI. BL. John Elvis Bartra Valderrama. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. IC A. El objetivo del presente trabajo fue verificar si el proceso de manufactura de sildenafilo. UI M. citrato 100 mg tabletas recubiertas cumple con los parámetros de validación retrospectiva establecidos por las Buenas Prácticas de Manufactura. Se procedió a realizar el trabajo. Q. tomando al azar 100 unidades de sildenafilo citrato 100 mg tabletas recubiertas, tomadas. BI O. de 10 lotes de producción sucesivos batches (104022, 105032, 116042, 117012, 108012, 109022, 110032, 101013, 102023, 103033) se estableció en el protocolo de validación. Y. retrospectiva, demostrar la confiabilidad y reproducibilidad de una cantidad adecuada de. AC I. A. lotes correspondientes a un tamaño de lote igual a 52,000 kg, para lo cual los equipos y áreas involucrados en el proceso de fabricación y control de calidad se encontraron. M. calificados cumpliendo con las condiciones de control para la fabricación, así como. FA R. también el personal involucrado se encuentran debidamente capacitados y poseen la debida experiencia y están calificados en los procedimientos que ejecutan. La evaluación. DE. estadística se llevó a cabo teniendo en cuenta diferentes variables como la humedad de mezcla, peso promedio de las tabletas, la dureza tanto del granel asi como de las tabletas. CA. recubirtas, variables que están involucradas durante el proceso de fabricación, éstas. TE. cuentan con especificaciones dependiendo del proceso en la que se encuentren, lo cual nos. IO. permite concluir que el proceso es reproducible y consistente, cumpliendo con los criterios. BI. BL. de validación establecidos.. Palabras clave: validación retrospectiva, proceso, fabricación, friabilidad, dureza.. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. IC A. The aim of this study was to verify whether the manufacturing process of sildenafil citrate 100 mg coated tablets meets the retrospective validation parameters established by the Good. UI M. Manufacturing Practices. He proceeded to work randomly taking 100 units of sildenafil citrate 100. Q. mg coated tablets, taken 10 successive production batches (104022, 105032, 116042, 117012,. BI O. 108012, 109022, 110032, 101013, 102023, 103033) was established in the retrospective validation. Y. protocol, demonstrate the reliability and reproducibility of an adequate amount of lots. AC I. A. corresponding to a batch size equal to 52,000 kg, for which the equipment and areas involved in the manufacturing process and quality control were found qualified compliance with control. FA R. M. conditions for manufacturing, as well as personnel involved are properly trained and have the relevant experience and are qualified in the procedures they perform. The statistical evaluation. DE. was carried out taking into account different variables such as humidity mixing, average weight of. CA. the tablets, both the bulk hardness of the tablets also recubirtas, variables that are involved in the. TE. manufacturing process, these specifications have depending on the process in which they are,. IO. allowing us to conclude that the process is reproducible and consistent, meeting the established. BL. validation criteria.. BI. Keywords: retrospective validation, process, manufacturing, friability, hardness.. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE GENERAL. UI M. IC A. Pag.. Agradecimientos.............................................................................................ii. Q. Jurado……………..........................................................................................v. BI O. Presentación…...............................................................................................vi Resumen…………………………………………………………………….vii. AC I. A. Y. Abstract……………….……………………………………………………viii. INTRODUCCIÓN…….……………………………………….. MATERIAL Y MÉTODO…………………………………….... III.. RESULTADOS………………………………………………... IV.. DISCUSIÓN………………………………………………….... V.. CONCLUSIÓNES……………………………………………... VI.. DE. FA R. II.. CA. M. I.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………..…….. BI. BL. IO. TE. VII. ANEXOS …………………………………………………........ vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCION. La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; está constituida por numerosas organizaciones públicas y. IC A. privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de medicamentos para la salud. Al elaborar sus productos destinados a curar la enfermedad,. UI M. salvar o mejorar la calidad de vida, no puede haber el mínimo margen para el error. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de control y fabricación, se exige una mejora continua. BI O. Q. y máximas garantías de la calidad. 1, 2, 3.. La calidad del medicamento deriva de una cuidadosa y sistemática atención de todos y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su investigación hasta el último. Y. análisis sobre el producto final. Para alcanzar este nivel de garantía los medicamentos. A. requieren cumplir parámetros de calidad que se han establecido previamente en una. AC I. serie de guías como Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH), Food and DrugAdministration (FDA), Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). De acuerdo con el. M. axioma “la calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su. FA R. fabricación”, y el avance para conseguir un total dominio de la calidad, es cuando surge el concepto de validación. 4, 5, 6.. DE. El término validación según la Guía de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) es la acción que demuestra, en forma documentada, que un proceso, equipo, material,. CA. actividad o sistema conduce a resultados previstos. Según la FDA es establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento que un proceso específico. TE. producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos. IO. de calidad predeterminados. Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las BPM, los cuales deben efectuarse conforme a protocolos previamente definidos estos. BL. son documento que indica cómo se realizará la validación, incluyendo parámetros de. BI. prueba, características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable, prestándose mayor atención a la validación de los procedimientos de proceso, limpieza y de los métodos analíticos. 4, 5, 6, 7.. Los tres componentes de la definición de validación de un proceso incluyen: la evidencia documentada, incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. fórmula maestra, las especificaciones de producto en proceso, terminado, y el proceso de fabricación aprobado; la reproducibilidad, que asegura la fabricación de múltiples lotes ,por lo menos tres, de tamaño comercial para demostrar que el proceso es reproducible y las especificaciones y atributos de calidad predeterminados, que son los controles para. IC A. el producto en proceso y las especificaciones para el producto terminado, las cuales son establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto. Sabiendo que la validación. UI M. de procesos es una herramienta indispensable en la industria farmacéutica, es necesario que las áreas, equipos e instrumentos, incluyendo aquellos usados para el muestreo,. Q. deben estar diseñados, construidos, adaptados, ubicados, calibrados, calificados según. BI O. sea requerido por las operaciones que se lleven a cabo, deben cumplir los requisitos del laboratorio y las especificaciones del estándar correspondiente. Los cuales son. Y. verificados, calificados y/o calibrados regularmente. 8, 9, 10, 11.. A. Hoy existen básicamente tres aproximaciones a la validación de un proceso de. AC I. fabricación: validación Retrospectiva, estudio para demostrar y establecer. una. evidencia documentada de que un proceso hace lo que estaba previsto sobre la base de. M. una revisión y análisis de información histórica; validación Prospectiva, estudio para. FA R. demostrar y establecer una evidencia documentada de que un proceso hace lo que está previsto basado en un protocolo planificado y validación Concurrente, estudio que demuestra y establece evidencia documentada que un proceso hace lo que debe hacer. CA. DE. basado en la información generada durante una implementación real del proceso. 8, 9, 10, 11.. La calidad de un producto farmacéutico debe estar completamente probada, esto para. TE. cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y sobre todo por brindar un. IO. producto verdaderamente eficaz a la población; por ello, la industria farmacéutica se ha preocupado de implementar metodologías que intenten garantizarla. Es así, como la. BL. Validación se hace indispensable para el aseguramiento de la calidad de los. BI. medicamentos. 10, 11, 12.. Dentro del proceso de validación las cartas de control, permiten observar en forma gráfica si el proceso está bajo control estadístico, así los gráficos promedios nos muestra cualquier cambio en la media del proceso y los gráficos de rangos cualquier cambio en la dispersión del proceso. Ambos gráficos nos permitirán verificar el comportamiento del 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. proceso, si el gráfico no muestra ninguna tendencia anormal entonces concluiremos que el proceso está bajo control .Apoyados también en la implementación de un estudio de capacidad para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. El Índice de capacidad del proceso (Cp) nos muestra la Habilidad potencial que tiene el. IC A. proceso para cumplir las especificaciones de diseño y el Índice de rendimiento ó. UI M. Capacidad real (Cpk) nos muestra su Habilidad real. 9, 10, 11, 12.. Un ingrediente farmacéutico activo es cualquier sustancia o mezcla de sustancias. Q. destinadas a ser usadas en la fabricación de una forma farmacéutica, y que cuando se usa. BI O. de esa manera, se transforma en un ingrediente activo de esa forma farmacéutica. Tales sustancias tienen por objeto suministrar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad o afectar la. Y. estructura y función del cuerpo. Las drogas y otros componentes en estado sólido, en el. A. procesamiento de una forma farmacéutica, en este caso (Tabletas) suelen encontrarse de. AC I. manera más o menos finamente divididos, tratándose de un polvo cuyo estado de subdivisión es crucial para determinar su comportamiento durante el procesamiento y en. FA R. M. la forma farmacéutica terminada.12,13.. Por lo tanto la validación del proceso de manufactura de este producto debe ser. DE. sistemática y debe estar basada en la identificación de las variables del proceso que más influyen en las características de calidad, con el objeto de obtener un método de. CA. fabricación y control, establecidos y calificados, de manera que se asegure de alcanzarán todas las especificaciones del producto, en el presente trabajo de investigación se valida. TE. prospectivamente el proceso de manufactura de sildenafilo citrato 100 mg. tabletas. BI. BL. IO. recubiertas, teniendo en cuenta los parámetros establecidos por las BPM16, 17,18.. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. OBJETIVO GENERAL.  Verificar si el. proceso de manufactura de sildenafilo citrato 100 mg tabletas. IC A. recubiertas cumple con los parámetros se validación retrospectiva establecidos por. UI M. las BPM.. Q. OBJETIVOS ESPECIFICOS. BI O.  Reportar las condiciones de calificación de los equipos y áreas de producción vinculados al proceso de manufactura de sildenafilo citrato 100 mg tabletas. Y. recubiertas.. A.  Determinar parámetros de validación del proceso de manufactura de sildenafilo. AC I. citrato 100mg tabletas recubiertas, promedios, rangos, índice de capacidad del. M. proceso e índice de capacidad real del proceso.. FA R.  Evaluar si los parámetros del proceso de producción de sildenafilo citrato 100mg tabletas recubiertas, se encuentran dentro de los límites establecidos para ser. BI. BL. IO. TE. CA. DE. considerado validado.. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 1. MATERIAL : 1.1 Muestra: Conformado por 100 unidades de sildenafilo clorhidrato 100 mg tabletas recubiertas,. tomadas de 10 lotes de producción. sucesivos (104022, 105032,. IC A. 116042, 117012, 108012, 109022, 110032, 101013, 102023, 103033) tomadas al. UI M. azar de muestras durante el: inicio, medio y final del proceso. 8, 9, 10, 11.. 1.2 Áreas: Previo a la validación de sildenafilo citrato 100mg tabletas recubiertas se que la calificación de las áreas que intervienen en el proceso se. Q. verificara. BI O. encuentre vigente. Para esta calificación se realizan: controles de temperatura, humedad relativa, presión diferencial, cambios de aire por hora, conteo de. Y. partículas viables y no viables. 8, 9, 10, 11.. A. 1.3 Equipos: Previo a la validación de sildenafilo citrato 100mg tabletas recubiertas se. AC I. verifica que los equipos que intervienen en el proceso de manufactura así como los que intervienen en el análisis de control de calidad cuenten con calificación vigente.. M. Para evidenciar se presentara los dictámenes de calificación Los equipos que. FA R. intervienen en el proceso de validación son los listados a continuación. 8, 9, 10, 11.. 1.4 Personal: El personal involucrado en la manufactura y el control de calidad del. DE. producto sildenafilo citrato 100mg tabletas recubiertas, está capacitado, posee la debida experiencia y está calificado en los procedimientos que ejecutan. Previa a. CA. esta validación se verifica la calificación del personal involucrado y se cuidará de mantener una adecuada capacitación de modo que la variabilidad del personal sea. BI. BL. IO. TE. despreciable. 8, 9, 10, 11.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. MÉTODO:. 2.1. SELECCIÓN DE LOTES PARA ESTUDIO:. IC A. a. CRITERIO DE SELECCIÓN El criterio de selección de los lotes que fueron incluidos en el estudio de validación. UI M. retrospectiva se basó en: i. La presentación del producto:. Q. Todos los lotes incluidos tuvieron la misma presentación Sildenafilo Citrato 100 mg. BI O. tabletas. ii. La secuencia de lotes: Los lotes considerados fueron consecutivos.. Y. iii. El estado de aprobación:. A. Todos los lotes seleccionados fueron aprobados.. AC I. iv. Cumplimiento con las especificaciones:. Los lotes cumplieron con las especificaciones establecidas para cada característica del. M. producto.. FA R. v. Estandarización del proceso de fabricación Los lotes elegidos para un estándar de 100 000 tabletas fueron fabricados bajo el mismo método. Fórmula:. DE. vi.. Durante el período de estudio no se presentó cambio alguno en su fórmula. Tamaño de lote:. CA. vii.. TE. El tamaño de lote se mantuvo constante: 52,000 kg.. IO. b. LOTES SELECCIONADOS El periodo de estudio de los lotes seleccionados abarca desde marzo del 2012 hasta a. BI. BL. marzo del 2013. A continuación se detalla el número de cada lote. En total 10.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Lotes seleccionados. 116042. 101013. 117012. 102023. 108012. 103033. UI M. 110032. Q. 105032. Y. BI O. 109022. COMPROBACION DE LA HOMOGENIDAD DE LOTES SELECCIONADOS. A. c.. 104022. IC A. LOTES SELECCIONADOS. AC I. Para comprobar la homogeneidad de los lotes seleccionados se revisó si hubieron o no cambios significativos en los siguientes aspectos: Cambios en la fórmula del producto. M. 1.. FA R. Durante la revisión de los lotes involucrados en la validación retrospectiva se ha observado que la fórmula ha permanecido invariable. Cambios de Equipos o piezas de equipos e instrumentos. 2.. DE. No se han reportado cambios significativos de las piezas de máquinas y equipos. Cambios en los métodos de manufactura. CA. 3.. Los métodos de manufactura han sido los mismos desde el primer hasta el. TE. último lote, los que se seleccionaron para fines de validación. La versión de la. BI. BL. IO. guías de fabricación se mantuvo vigente durante el proceso.. En el caso de la. versión de las guías de fabricación (etapa recubrimiento) de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas tienen también vigencia dentro del proceso de validación. La actualización de las guías de fabricación (etapa de fabricación – núcleo y etapa de recubrimiento) se realiza para alinear la formulación con la empleada en el lote 001019. Cabe señalar que la formulación empleada en los 10 lotes que participan en la validación se mantiene constante.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . Cambios en los métodos analíticos empleados para controlar el proceso.. Los métodos analíticos empleados para el análisis del producto final han permanecido constantes durante el período de estudio. . Cambios en los insumos. IC A. Los insumos siempre han sido los mismos tal como se describe en el protocolo. . UI M. de validación retrospectiva. Cambios en los proveedores. protocolo de validación retrospectiva. . BI O. Cambios en el tamaño de lote estándar. Q. Los proveedores siempre han sido los mismos tal como se describe en el. El tamaño de lote de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas se ha mantenido. . Y. constante (52,000 kg) en los lotes evaluados.. A. Cambios en la Presentación. AC I. El producto tiene la siguiente presentación:. M.  Sildenafilo citrato 100 mg TAB X 10. FA R. d. DESCRIPCIÓN DE LA TECNICA EMPLEADA Para el estudio de validación retrospectiva de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas se ha tomado como fuente de evaluación los atributos y variables propios de los procesos de. DE. fabricación y envasado.. ATRIBUTOS. CA. e.. Los atributos evaluados son:. TE. . Aspecto del producto intermedio (Granulado). . Aspecto de la tableta. . Desintegración de la tableta. . Friabilidad de la tableta. . Aspecto del producto terminado. . Rendimiento final (como parámetro informativo). BI. BL. IO. . 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. f.. VARIABLES 3.3.1 Las variables evaluadas son: a) Humedad de granulado. IC A. b) Peso promedio de la tableta * c) Dureza promedio de la tableta. UI M. d) Peso promedio de la tableta recubierta *. Q. e) Dureza promedio de la tableta recubierta. BI O. *Estas variables están sujetas a evaluación de capacidad de proceso debido a que presentan límites de especificación superior e inferior. Criterios de muestreo:. Y. g.. A. Se estableció que el número de muestras a tomar para la verificación de cada uno. AC I. de los parámetros establecidas durante el proceso, éste debe asegurar la representatividad del lote para ello, se tomó al azar muestras durante el: inicio,. h.. FA R. M. medio y final del proceso. 8, 9, 10, 11.. Especificaciones del producto:. El producto en el proceso (Núcleos y Tabletas recubiertas) y producto terminado.. DE. Devieron cumplir las especificaciones de calidad establecidas en el protocolo. CA. correspondiente aprobado por DIGEMID. 5, 7.. 3. EVALUACION DE DATOS:. TE. Para la evaluación de los datos obtenidos de este estudio, se aplicó el uso de 2. IO. herramientas:. BI. BL. 4.1. Cartas de control: Nos permitió observar en forma gráfica si el proceso está bajo control estadístico. En este estudio estableceremos: Limites de control superior y Limites de control inferior. 8, 9, 19, 20.. 4.2 Gráficos X ó de promedios; Nos muestra cualquier cambio en la media del proceso. Se grafican los límites de control superior y límite de control inferior, se. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. observó si los datos obtenidos de la validación están dentro de la especificación y el comportamiento que muestran. 8, 9, 19, 20.  Cálculo de límites: Los límites se calculan con las siguientes fórmulas. IC A. abreviadas: _. Límite De Control Inferior : LIC( x)  x  A2 R. Q. Línea central = X. UI M. Límite De Control Superior : LSC( x)  x A2 R. BI O. Dónde: x = Promedio de promedios, A2 =Factor obtenido de la tabla de constantes para graficas de control, R = Promedio de rangos.. Gráficos R o de rangos: Nos muestra cualquier cambio en la dispersión del. Y. 4.3. A. proceso. Se graficaron los límites de control superior y límite de control inferior para. AC I. R y se observa si los datos obtenidos de la validación están dentro de la especificación. M. y el comportamiento que muestran. 8, 9, 19, 20.. FA R.  Cálculo de los Límites: Los límites se calcularon con las siguientes fórmulas abreviadas:. DE. Límite De Control Superior (LSC (R)) = D4 R. CA. Limite De Control Inferior (LIC (R)) = D3 R. BI. BL. IO. TE. Dónde: D4=Factor obtenido de la tabla de constantes para gráficas de. 4.4. control, D3=Factor obtenido de la tabla de constantes para gráficas de control R = Promedio de Rangos.. Control. estadístico. determinación. de. del. promedios. proceso y. Inicialmente. desviaciones. efectuamos. estándares.. la. Luego. implementamos un estudio de capacidad y determinaremos el Cp y Cpk. 8, 9, 19, 20.. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Estudios de capacidad: Se efectuó un estudio de capacidad para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se determinó los siguientes índices. 8, 9, 19, 20.. Índice de capacidad del proceso (Cp): Este índice muestra la Habilidad potencial. IC A. . que tiene el proceso para cumplir las especificaciones de diseño. El Cp es definido. UI M. como la relación del ancho de la especificación (LSE – LIE) a la variabilidad del proceso medido (6σ). El índice Cp no toma en cuenta la localización del proceso en. Limite Superior Especificado  Limite Inferior Especificado 6( ). A. Y. Cp . BI O. Q. relación con la especificación. 8, 9, 19.. . R d2. FA R. M. AC I. Dónde: σ = desviación estándar, obtenida de la fórmula:. LSE=Límite superior especificado. DE. LIE=Límite inferior especificado. R = Promedio de los rangos de la carta de control. Índice de rendimiento ó Capacidad real (Cpk): El parámetro Cpk muestra la. TE. . CA. d2 = Constante de cálculo de la tabla.. IO. Habilidad real que tiene el proceso. Este índice refleja tanto la localización (en. BI. BL. relación al punto medio de la especificación) como la variabilidad del proceso medido. El máximo valor de Cpk es igual al Cp y ocurre cuando la distribución del proceso está centrado en el punto medio de la especificación 8, 9, 19, 20. Se calcula según la fórmula siguiente:. Cpk . Z min 3. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Dónde: Zmin es el menor valor, obtenido de comparar los valores de Zs y Zi.. LSE  X. Zi . . X  LIE. . UI M. Zs . IC A. Para calcular los valores de Zs y Zi se aplican las siguientes formulas:. Q. Dónde: LSE: Límite superior especificado, LSI: Límite inferior. BI O. especificado, Zs=Superior y Zi=Z inferior.. 4. CRITERIOS DE ACEPTACION PARA EVALUAR LOS RESULTAD DE LA. Y. VALIDACION:. A. Para este estudio de validación concurrente, aplicamos los siguientes criterios de . AC I. aceptación. 10, 19.. Cartas de control: Los gráficos de X y R deben mostrar datos dentro de. . FA R. M. especificaciones y una tendencia normal de los mismos. 10,19.. Control estadístico del proceso (CEP): Se basa en los cálculos de los distintos índices de capacidad, obtenidos a partir del análisis estadístico al. DE. cual fue sometido los parámetros de estudio. Considerar la siguiente tabla. CA. de especificaciones para valores de cp y cpk: 10,19.. TE. VALOR INDICE. BI. BL. IO. Cp> 1,33. CONDICION Adecuado. 1<Cp< 1,33. Adecuado, pero requiere un control estricto.. 0,67<Cp< 1. No adecuado, requiere un análisis del proceso. Cp< 0.67. No adecuado, requiere modificaciones.. Cpk= Cp. El proceso está centrado.. Cpk<Cp. El proceso no está centrado.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Tabla 01: Resultados de la evaluación del proceso de fabricación de sildenafilo. hermeticidad. 108012 109022 110032 101013 102023 103033. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C C NC. C C C. C C C. C C C. C C C. C C C. C C C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C C C. C C C. C C C. Q. C. Y. Rendimiento final. 116042 117012. UI M. 104022 105032. BI O. Atributos/Lotes Aspecto del Granulado Aspecto de la tableta Desintegración de la tableta Friabilidad de la tableta. IC A. citrato 100mg tabletas.. A. Tabla 02: Características de la humedad del granulado correspondiente al proceso. Lotes. M. %. 104022. 2,10. Conformidad Conforme. 105032. FA R. 2,00. Conforme. 116042. 1,20. Conforme. 117012. 1,18. Conforme. 108012. 1,60. Conforme. 109022. 1,80. Conforme. CA. DE. Criterio de aceptación. AC I. de producción de Sildenafilo citrato 100 mg tabletas.. IO. TE. Contenido de Humedad del Granulado (máximo 2.5 %). Conforme. 110032. BL. 2,10 Conforme. BI. 101013 1,30. Conforme. 102023 2,00. Conforme. 103033 Promedio:. 1,658 %. 1,30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 03: Test de normalidad de la humedad del granulado correspondiente al. Resultado. Distribución. <0.081. Normal. UI M. Criterio de aceptación p-Value mayor o igual a 0,05 a. IC A. proceso de producción de Sildenafilo citrato 100 mg tabletas.. Q. Figura 01: Distribución Normal – Minitab de la Humedad del Granulado de. BI O. Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas.. Normal. 95. AC I. 90. 70 60 50 40 30. 1.658 0.3863 10 0.610 0.081. M. Porcentaje. 80. 10 5. 1.0. 1.5. 2.0. 2.5. Humedad del Granulado. BI. BL. IO. TE. CA. DE. 0.5. FA R. 20. 1. Media Desv .Est. N AD Valor P. A. 99. Y. Gráfica de Probabildad de Humedad del Granulado. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 02: Carta de control de medias de la humedad del granulado de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas. Gráfica I de Humedad del Granulado. IC A. 3.0. LCSr=2.852 %. UI M. LES = 2.5 %. 2.0. _ X=1.658 %. 1.5. Q. Valor individual. 2.5. BI O. 1.0. 0.5 3. 4. 5 6 Observación. 7. 8. 9. Y. 2. 10. AC I. A. 1. LCIr=0.464 %. LES: límite de especificación superior; LCSr: límite de control superior; X :. M. promedio de medias; LCIr: límite de control inferior.. FA R. Figura 03: Carta de control de rangos de la Humedad del Granulado Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas. Gráfica de rangos móviles de Humedad. DE. 1.6. LCSr=1.467. 1.4. 1.0 0.8 0.6. __ MR=0.449. 0.4 0.2 0.0. LCIr=0 1. 2. 3. 4. BI. BL. IO. TE. Rango móvil. CA. 1.2. 5 6 Observación. 7. 8. 9. 10. LCSr: límite de control superior; MR: rango promedio; LCIr: límite de control inferior. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 04: Peso promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg. mg. Conformidad. 104022. 500,76. Conforme. 105032. 500,59. Conforme. 116042. 498,81. Conforme. 117012. 499,41. Conforme. 108012. 499,43. Conforme. 109022. 500,59. Q. BI O. Y A. AC I. Peso promedio del granel (tabletas) 499,25 mg/tab (474,29mg–524,21 mg)/tab. UI M. Lotes. Criterio de aceptación. IC A. Tabletas. M. 110032. FA R. Conforme. 499,87 Conforme. 101013 499,99. Conforme. 102023 500,59. Conforme. 103033. DE. Conforme. 500,36. CA. Promedio total: 500.04 mg/Tab (100.16 %). BI. BL. IO. TE. Tabla 05: Test de normalidad de la variable: Peso promedio de tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas.. Criterio de aceptación p-Value mayor o igual a 0,05. Resultado. Distribución. 0,213. Normal. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 04: Distribución Normal – Minitab del peso promedio de tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas. Gráfica de Probabildad de Peso Promedio de Tabletas Normal. 99. 95 90. 70. UI M. Porcentaje. 80 60 50 40 30. Q. 20 10. 499.0. 499.5 500.0 500.5 501.0 Peso Promedio de Tabletas. 501.5. Y. 498.5. BI O. 5. 1. 500.0 0.6533 10 0.452 0.213. IC A. Media Desv .Est. N AD Valor P. A. La distribución es normal ya que el p: 0,213 es mayor al p-value de 0,05.. AC I. Figura 05: Evaluación de la capacidad de proceso de Sildenafilo Citrato. M. 100 mg Tabletas.. FA R. Capacidad de proceso de Peso Promedio de Tabletas LIE. LSE. P rocesar datos. Dentro de General. 474.29 * 524.21 500.04 10 0.531915 0.653333. C apacidad (dentro) del potencial Cp 15.64 C PL 16.14 C PU 15.15 C pk 15.15. DE. LIE O bjetiv o LS E M edida de la muestra N úmero de muestra D esv .E st. (D entro) D esv .E st. (G eneral). C apacidad general. D esempeño observ ado P P M < LIE 0.00 P P M > LS E 0.00 P P M Total 0.00. 47. 6.. 0. 48. 2.. 8. 48. 9.. 6. E xp. D entro del rendimiento P P M < LIE 0.00 P P M > LS E 0.00 P P M Total 0.00. 49. 12.73 13.14 12.33 12.33 *. 4 2 0 8 6 6. 03. 10. 16. 23. 5 5 5 5 E xp. Rendimiento general P P M < LIE 0.00 P P M > LS E 0.00 P P M Total 0.00. BI. BL. IO. TE. CA. Pp PPL PPU P pk C pm. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 06: Carta de control de medias del peso promedio de tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas Gráfica I de Peso Promedio de Tabletas 530. IC A. LES = 524.21 mg. UI M. 510. LCSr = 501.64 mg _ X=500.04 mg LCIr = 498.44 mg. 8. 500. Q. 490 480. BI O. Valor individual. 520. LEI = 474.29 mg. 2. 3. 4. 5 6 Observación. 7. 8. 9. 10. AC I. A. Y. 1. FA R. M. Figura 07: Carta de control de rangos del peso promedio de tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas Gráfica de rangos móviles de Peso Promedio de Tabletas LCSr =1.960. DE. 2.0. 1.0. __ MR=0.6. 0.5. 0.0. LCIr =0 1. 2. 3. 4. 5 6 Observación. 7. 8. 9. 10. BI. BL. IO. TE. CA. Rango móvil. 1.5. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 06: Dureza Promedio de tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas. Lotes. Kp. 104022. Conformida d Conforme. IC A. Criterio de aceptación. Conforme. 105032 19,21. Conforme. 116042. 18,76. Conforme. 108012. Y. 20,47 109022. BI O. Conforme. 117012. Conforme. 110032. A. 20,70. AC I. Dureza promedio del granel de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas (mayor a 5 Kp). Q. 20,05. UI M. 18,11. Conforme. 20,29. FA R. M. 101013. 19,16 Conforme. 102023 19,67. Conforme. DE. 103033. Promedio total: 19.63 Kp. Conforme. 19,89. CA. Tabla 07: Test de normalidad de la variable: Dureza promedio de tabletas. BI. BL. IO. TE. Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas. Criterio de aceptación p-Value mayor o igual a 0,05. Resultado. Distribución. 0.860. Normal. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 08: Distribución Normal – Minitab de la Dureza promedio de la tableta de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas Gráfica de Probabildad de Dureza Promedio de Tabletas Normal. IC A. 99. Media Desv .Est. N AD Valor P. 95. UI M. 90 80 70 60 50 40 30. Q. Porcentaje. 19.63 0.8162 10 0.192 0.860. BI O. 20 10 5. 1. 19 20 21 Dureza Promedio de Tabletas. 22. AC I. A. Y. 18. La distribución es normal ya que el p: 0,860 es mayor al p-value de 0,05. M. Figura 09: Carta de control de medias de la Dureza promedio de. FA R. tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas Gráfica I de Dureza Promedio de Tabletas LCSr = 21.83 kp _ X=19.63 kp. 17.5. LCIr = 17.43 kp. DE. 20.0. 15.0. BI. BL. IO. TE. CA. Valor individual. 22.5. 12.5 10.0 7.5 5.0. LEI = 5 kp 1. 2. 3. 4. 5 6 Observación. 7. 8. 9. 10. LCSr: límite de control superior; X: promedio de medias; LCIr: límite de control inferior; LEI: Límite de Especificación Inferior.. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 10: Carta de control de rangos de la Dureza promedio de tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas Gráfica de rangos móviles de Dureza Promedio de Tabletas 3.0. IC A. LCSr =2.701 2.5. UI M. 1.5. Q. 1.0 0.5 0.0 2. 3. 4. 5 6 Observación. 7. 8. 9. __ MR=0.827. LCIr =0 10. A. Y. 1. BI O. Rango móvil. 2.0. M. AC I. LCSr: límite de control superior; R: rango promedio; LCIr: límite de control inferior.. Tabla 08: Peso promedio de la tableta recubierta de Sildenafilo Citrato. FA R. 100 mg Tabletas. Lotes. mg. Conformidad. 104022. 517,37. Conforme. 105032. 515,00. Conforme. 116042. 515,27. Conforme. 117012. 518,60. Conforme. 108012. 513,00. Conforme. 109022. 519,40. Conforme. BI. BL. IO. TE. CA. DE. Criterio de aceptación. Peso promedio del granel (Tabletas recubiertas) 520,75 mg/tab (494,7mg –546,8 mg)/tab. Conforme. 110032 513,00 37. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Conforme. 101013 515,56. Conforme. 102023 516,70. Conforme. 103033. IC A. 513,22. UI M. Promedio total: 515.7 mg (99.03%). Distribución. 0,559. Normal. Y. Resultado. A. Criterio de aceptación p-Value mayor o igual a 0,05. BI O. Q. Tabla 09: Test de normalidad de la variable: Peso promedio de tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas.. AC I. El p-value es mayor a 0,05, por tal motivo se evidencia que los datos son de distribución. M. normal.. FA R. Figura 11: Distribución Normal – Minitab del peso promedio de tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas. Gráfica de Probabildad de Peso Promedio de Tabletas Recubiertas Normal. DE. 99. Media Desv .Est. N AD Valor P. 95. CA. 90. 515.7 2.293 10 0.281 0.559. BI. BL. IO. TE. Porcentaje. 80 70 60 50 40 30 20 10 5. 1. 510. 512 514 516 518 520 Peso Promedio de Tabletas Recubiertas. 522. La distribución es normal ya que el p: 0,559 es mayor al p-value de 0,05.. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 11: Evaluación de la capacidad de proceso proceso del peso promedio de tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas. Capacidad de proceso de Peso Promedio de Tabletas Recubiertas LSE Dentro de General. 494.7 * 546.8 515.712 10 3.10776 2.2928. C apacidad (dentro) del potencial Cp 2.79 C PL 2.25 C P U 3.33 C pk 2.25. UI M. LIE O bjetiv o LS E M edida de la muestra N úmero de muestra D esv .E st. (D entro) D esv .E st. (G eneral). IC A. LIE P rocesar datos. C apacidad general 3.79 3.05 4.52 3.05 *. BI O. Q. Pp PPL PPU P pk C pm. 497 504 511 518 525 532 539 546 E xp. Rendimiento general P P M < LIE 0.00 P P M > LS E 0.00 P P M Total 0.00. Y. E xp. Dentro del rendimiento P P M < LIE 0.00 P P M > LS E 0.00 P P M Total 0.00. A. D esempeño observ ado P P M < LIE 0.00 P P M > LS E 0.00 P P M Total 0.00. AC I. Resultado: Cpk= 2.25 proceso satisfactorio. Como los valores de Cpk, CPL y CPU son diferentes los datos no están centrados, y no se emplea. FA R. M. Cp sino el valor obtenido como Cpk.. Figura 12: Carta de control de medias del peso promedio de tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg. DE. Gráfica I de Peso Promedio de Tabletas Recubiertas. 550. LES = 546.8 mg. 530. LCSr=525.04 mg. 520. _ X=515.71 mg. 510 LCIr =506.39 mg 500 LEI = 494.7 mg 490 1. 2. 3. 4. BI. BL. IO. TE. Valor individual. CA. 540. 5 6 Observación. 7. 8. 9. 10. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 13: Carta de control de rangos del peso promedio de tabletas recubiertas Gráfica de rangos móviles de Peso Promedio de Tabletas Recubiertas 12. IC A. LCSr =11.45. 10. UI M. 6. __ MR=3.51. Q. 4 2 0 2. 3. 4. 5 6 Observación. 7. 8. 9. LCIr=0 10. Y. 1. BI O. Rango móvil. 8. AC I. A. LCSr: límite de control superior; R: rango promedio; LCIr: límite de control inferior.. M. Tabla 10: Dureza Promedio de tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato. FA R. 100 mg Tabletas. sucesivos (104022, 105032, 116042, 117012, 108012, 109022, 110032, 101013, 102023, 103033). CA. DE. Criterio de aceptación. BI. BL. IO. TE. Dureza promedio del granel (Tabletas recubiertas) de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas (mayor a 5 Kp). Lotes. Kp. 104022. Conformida d Conforme. 21,18 Conforme. 105032 22,25. Conforme. 116042 18,60. Conforme. 117012 19,40. Conforme. 108012 22,78. Conforme. 109022 20,50. Conforme. 110032 22,78. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Conforme. 101013 22,55. Conforme. 102023 21,40. Conforme. 103033. Promedio total: 21.47 Kp. UI M. IC A. 23,30. Tabla 11: Test de normalidad de la variable: Dureza promedio de. BI O. Distribución. 0.335. Normal. Y. Resultado. AC I. A. Criterio de aceptación p-Value mayor o igual a 0,05. Q. tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas. Figura 14: Distribución Normal – Minitab de la Dureza promedio de la. M. tableta recubierta de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas. FA R. Gráfica de Probabildad de Dureza Promedio de Tabletas Recubiertas 99. 95. Media Desv .Est. N AD Valor P. DE. 90. Normal. 21.47 1.567 10 0.378 0.335. 70 60 50 40 30. CA. Porcentaje. 80. BI. BL. IO. TE. 20 10 5. 1. 17. 18. 19 20 21 22 23 24 25 Dureza Promedio de Tabletas Recubiertas. 26. La distribución es normal ya que el p: 0,335 es mayor al p-value de 0,05. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 15:. Carta de control de medias de la Dureza promedio de. tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas Gráfica I de Dureza Promedio de Tabletas Recubiertas LCSr =26.42 kp. IC A. 25. UI M. 20. LCIr =16.53 kp. 15. Q. Valor individual. _ X=21.47 kp. BI O. 10. 5 2. 3. 4. 5 6 Observación. 7. 8. 9. 10. Y. 1. LEI = 5. AC I. A. LCSr: límite de control superior; X: promedio de medias; LCIr: límite de control inferior; LEI: Límite de Especificación Inferior.. Carta de control de rangos de la Dureza promedio de. M. Figura 16:. FA R. tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg Tabletas Gráfica de rangos móviles de Dureza Promedio de Tabletas Recubiertas LCSr = 6.077. DE. 6. 4 3. __ MR=1.86. 2 1 0. LCIr =0 1. 2. 3. 4. BI. BL. IO. TE. CA. Rango móvil. 5. 5 6 Observación. 7. 8. 9. 10. LCSr: límite de control superior; R: rango promedio; LCIr: límite de control inferior.. 42 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 12: Parámetros críticos de proceso. Tiempo de mezcla de granulado sin lubricar. 40 minutos. Tiempo de mezcla de granulado lubricado. 3 minutos. 104022. Conformidad. 40 minutos. Conforme. 3 minutos. Conforme. 105032. 108012. 474,29 – 524,21 mg/Tab (95 – 105 %). 109022. Tiempo de recubierta del granel (tabletas). 5 h a 5 h 30 min. Peso de tableta. 494,7 – 546,8 mg / tab (95 – 105 %). 494,7 – 546,8 mg / tab (95 – 105 %). Conforme. 103033. 175 – 200 °C. Conforme. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. 175 – 200 °C. Conforme. AC I. Temperatura de sellado. 5h 30 min. 110032 101013. Conforme. Q. 117012. 474,29 – 524,21 mg/Tab (95 – 105 %). UI M. 116042. 102023 ENVASADO. Resultados. BI O. Peso de tableta. Lotes. IC A. Especificación. Y. Parámetro. A. RECUBIERTA. COMPRESIÓN. FABRICACIÓN. Etapa. 43 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. Para el análisis del proceso, se tomaron 10 lotes. Todos los lotes fueron fabricados marzo del 2012 hasta a marzo del 2013. Para las etapas de fabricación y envasado de los lotes estudiados se utilizaron los mismos equipos y utensilios. El. IC A. análisis a realizar se enfocará en la evaluación de la conformidad de los atributos y. variables definidos en el protocolo de validación retrospectiva. La conformidad de. UI M. todos estos datos determinará la conformidad de la validación del producto.. En la tabla N° 01 se presenta el resumen de los resultados de los atributos por la evaluación de los tiempos de fabricación y. Q. cada lote estudiado, es así que. BI O. envasado han sido recogidas y registradas, las cuales sirven como parámetro referencial, según lo establecido en la guías de fabricación de Sildenafilo citrato 100. Y. mg Tabletas ( Etapa Fabricación – Núcleo; Etapa de recubrimiento) y a la guía de envasado de Sildenafilo Citrato 100 mg TAB X 10, en esta tabla se describe que el. AC I. A. aspecto del producto intermedio (granulado) y el aspecto de las tabletas siempre se han reportado conforme a las especificaciones establecidas, se observó también la desintegración que se realiza de acuerdo a la técnica USP vigente, siendo los. M. resultados conformes, otro punto fue el de la friabilidad que se realiza de acuerdo a la. FA R. técnica de la USP, siendo los resultados conformes, continuando con el proceso y dentro de esta categoría se evaluó la hermeticidad, importante al momento del acondicionado del producto y primordial para su aprobación final, los resultados de. DE. esta prueba para todos los lotes fueron conformes, lo cual indica que el proceso de emblisterado se efectuó de acuerdo a los criterios de aceptación establecidos y por. CA. último, y como dato extra se midió el rendimiento final para este proceso observando. TE. que 9 de los 10 lotes evaluados se encuentra dentro de los criterios de aceptación establecidos. Respecto al lote 104022 este presenta un porcentaje de rendimiento. IO. (92.46 %) por debajo de las especificaciones (93 %) hecho que se atribuye a la etapa. BL. muy larga de compresión, generando mayor merma por la cantidad de muestra tomada durante los controles en proceso, para ello se plantea ampliar los tiempos de. BI. controles en proceso; como friabilidad la cual se debe medir cada 2 horas a 6 horas. Con las acciones correctivas realizadas se corrige la merma en el rendimiento final de los sucesivos lotes fabricados. Entonces se concluye que los atributos de un lote de 100 000 tabletas no evidencia alteraciones que puedan llevar a producir lotes fuera de especificación. 44. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En cuanto a las variables, la evaluación aplica para lotes cuyo tamaño es de 100 000 tabletas, los datos obtenidos de estos lotes de describen a lo largo de los cuadros. IC A. y figuras presentados en los resultados, el objetivo principal es demostrar que los parámetros a analizar se encuentren bajo control, para ello las variables fueron. las reglas establecidas con las pruebas. UI M. evaluadas en base a la comparación de. diseñadas en el programa minitab. Es así que:. En la tabla 02 Se evaluó la humedad del granulado en todos los lotes estudiados,. Q. encontrándose que los resultados se encuentran dentro de los criterios de aceptación. BI O. establecidos: máximo 2.5 % de humedad en cada lote, así como también el promedio total de la humedad del granulado en los lotes analizados es 1.658% resultado dentro. Y. del criterio de aceptación establecido. Con esta conformidad se procesaron los datos. A. de la humedad del granulado en los lotes estudiados, los datos evaluados presentan un. AC I. tipo de distribución normal debido a que el p- value, cuyo resultado es < 0,081 fue mayor a 0,05, dato que se muestra en la tabla 03 y en la figura 01. Respectivamente.. M. También se elaboraron las gráficas de control para la humedad del granulado en. FA R. los lotes evaluado. Es así que en la figura 02 se observa la carta de control de medias para la humedad del granulado en el procesamiento estadístico, donde tenemos que los límites de control superior e inferior es de 2,852 % y 0,464 %. DE. respectivamente, con una media de 1,658 %, teniendo una variación de 2,388 % respecto a los límites de especificación inferior y superior (0 % – 2,5 %) cuya. CA. variación es 2,5 % teniendo de esta manera una condición segura de control, a pesar de que se registran algunas fallas, estas fallas son normales siempre y cuando no. TE. excedan el rango de las especificaciones. Respecto a la carta de control de rangos para la humedad del granulado, descrita en. IO. la figura 03, se tiene que los datos de las muestras presentan una variación de 0.8 %. BL. respecto a los 2,5 % que existe entre los límites de especificación superior e inferior,. BI. teniendo de esta manera una condición segura de control, en esta prueba no se registran fallas. Respecto a lo mencionado de las gráficas de control para la humedad del granulado podemos inferir que el proceso es seguro.. En la tabla 04 se observan los resultado de la evaluación del peso promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en todos los lotes estudiados, 45 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. encontrándose los siguientes resultados: Los resultados del granel de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas evaluado se encuentran dentro de los criterios de aceptación establecidos: 474,29 mg – 524,21 mg, el promedio total del peso promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes analizados es 500,04 mg. IC A. resultado dentro del criterio de aceptación establecido. Con esta conformidad se. procesaron los datos del peso promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg. UI M. tabletas en los lotes estudiados, tabla 05 y figura 04, los datos evaluados presentan un. tipo de distribución normal debido a que el p- value, cuyo resultado es 0,213 fue. Q. mayor a 0,05. Con esta referencia se evalúo la capacidad de proceso para el peso. BI O. promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg, cuyo resultado fue: Cpk= 15,15, esto nos indica que el proceso es satisfactorio, quiere decir que el proceso cumple el objetivo funcional y se obtendrán siempre valores dentro de las. Y. especificaciones establecidas. Se elaboraron las gráficas de control para el peso. AC I. A. promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes evaluados. Respecto a la figura 06 donde se describe la carta de control de medias para el peso promedio de las tabletas Sildenafilo Citrato100 mg tabletas en el procesamiento. M. estadístico, tenemos que los límites de control superior e inferior fueron de 501,64 mg. FA R. y 498,44 mg respectivamente, con una media de 500,04 mg, teniendo una variación de 3.2 mg respecto a los límites de especificación inferior y superior (474,29mg – 524,21 mg) cuya variación es 49.92 mg teniendo de esta manera una condición. DE. segura de control a pesar que en esta prueba se registran algunas fallas. En cuanto a las figura 07, referida a la carta de control de rangos para el peso. CA. promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas se tiene que los datos. TE. de las muestras presentan una variación de 1,78 mg respecto a los 49.92 mg que existe entre los límites de especificación superior e inferior, en esta prueba no se. IO. registran fallas. Respecto a lo mencionado de las gráficas de control para el peso. BL. promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas podemos inferir que el. BI. proceso es seguro.. En la tabla 06 se evaluó la dureza promedio de las tabletas de Sildenafilo. Citrato 100 mg tabletas en todos los lotes estudiados, encontrándose los siguientes resultados: Los resultados de la dureza promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tableta se encuentran dentro de los criterios de aceptación establecidos: >5 46 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Kp, el promedio total de la dureza promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes analizados es 19.63 kp resultado dentro del criterio de aceptación establecido. Con esta conformidad se procesaron los datos de la dureza promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes. IC A. estudiados, los datos evaluados presentan un tipo de distribución normal debido a que el p- value, cuyo resultado es 0,860 y por lo tanto fue mayor a 0,05, este resultado se. UI M. observa en la tabla 07 y en la figura 08.. Se elaboraron las gráficas de control para la dureza promedio de las tabletas de. Q. Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes evaluados.. BI O. En la figura 09 se describe la carta de control de medias para la dureza promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en el procesamiento estadístico,. Y. tenemos que los límites de control superior e inferior fueron de 21.83 Kp y 17.43 Kp. A. respectivamente, con una media de 19.63 Kp, teniendo una variación de 4,4 Kp. Para. AC I. esta variable evaluada solo se contó con un limite de especificación: (> 5 Kp); teniendo de esta manera una condición segura de control, en esta prueba no se. M. registran fallas.. FA R. La figura 10 muestra la Carta de control de rangos para la dureza promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas, se tiene que los datos de las muestras presentan una variación de 1,71 Kp para esta variable evaluada solo se cuenta con un. DE. limite de especificación: (> 5 Kp), teniendo de esta manera una condición segura de control, en esta prueba no se registran fallas. Respecto a lo mencionado de las. CA. gráficas de control para la dureza promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100. TE. mg tabletas podemos inferir que el proceso es seguro.. En la tabla 08 se muestran los resultados de la evaluación del peso promedio de las. IO. tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas (con recubierta) en todos. BL. los lotes estudiados, encontrándose los siguientes resultados: Los resultados del peso promedio de tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas evaluado se. BI. encuentran dentro de los criterios de aceptación establecidos: 474,29 mg – 524,21 mg, el promedio total del peso promedio de las tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes analizados es 515.7 mg resultado dentro del criterio de aceptación establecido. Con esta conformidad se procesaron los datos del peso promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes 47. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. estudiados, los datos evaluados presentan un tipo de distribución normal debido a que el p- value, cuyo resultado es 0,559 fue mayor a 0,05, como muestra la tabla 09 y la figura 11. Con esta referencia se evalúo la capacidad de proceso para el peso promedio de las tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg, cuyo resultado. IC A. fue: Cpk= 2.25, esto nos indica que el proceso es satisfactorio, quiere decir que el. proceso cumple el objetivo funcional y se obtendrán siempre valores dentro de las. UI M. especificaciones establecidas.. En la figura 12 se elaboró las gráficas de control para el peso promedio de las tabletas. Q. recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes evaluados.. BI O. Respecto a la carta de control de medias para el peso promedio de las tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato100 mg tabletas en el procesamiento estadístico,. Y. tenemos que los límites de control superior e inferior es de 546,8 mg y 506,39 mg respectivamente, con una media de 515.71 mg, teniendo una variación de 40.41 mg. AC I. A. respecto a los límites de especificación inferior y superior (494.7 mg – 546.8 mg) cuya variación es 52,1 mg teniendo de esta manera una condición segura de control, en esta prueba no se registran fallas.. M. En la figura 13 se muestra la carta de control de rangos para el peso promedio de las recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas se tiene que los datos de. FA R. tabletas. las muestras presentan una variación de 6.4 mg respecto a los 52,1 mg que existe entre los límites de especificación superior e inferior, en esta prueba no se registran. DE. fallas. Respecto a lo mencionado de las gráficas de control para el peso promedio de las tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas podemos inferir que el. TE. CA. proceso es seguro.. En la tabla 10 se observan los resultados de la evaluación de la dureza promedio de. IO. las tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en todos los lotes. BL. estudiados, encontrándose los siguientes resultados: Los resultados de la dureza promedio de las tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tableta se encuentran. BI. dentro de los criterios de aceptación establecidos: >5 Kp, el promedio total de la dureza promedio de las tabletas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes analizados es 21.47 kp resultado dentro del criterio de aceptación establecido. Con esta conformidad se procesaron los datos de la dureza promedio de las tabletas recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes estudiados, los datos evaluados presentan un tipo de 48 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. distribución normal debido a que el p- value, cuyo resultado es 0,335 y por lo tanto fue mayor a 5 kp como se muestra tanto en la tabla 11 así como en la figura 14. Se elaboraron las gráficas de control para la dureza promedio de las tabletas recubiertas. IC A. de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en los lotes evaluados. Respecto a la carta de control de medias para la dureza promedio de las tabletas. UI M. recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas en el procesamiento estadístico, figura 15, tenemos que los límites de control superior e inferior es de 26,42 Kp y 16,53 Kp respectivamente, con una media de 21,47 Kp, teniendo una variación de 9,89 Kp. Para. Q. esta variable evaluada solo se cuenta con un limite de especificación: (> 5 Kp); teniendo. BI O. de esta manera una condición segura de control, en esta prueba no se registran fallas. Respecto a la Carta de control de rangos para la dureza promedio de las tabletas. Y. recubiertas de Sildenafilo Citrato 100 mg tabletas, figura 16, se tiene que los datos de las. A. muestras presentan una variación de 1,34 Kp para esta variable evaluada solo se cuenta. AC I. con un limite de especificación: (> 5 Kp), teniendo de esta manera una condición segura de control, en esta prueba no se registran fallas. Respecto a lo mencionado de las. M. gráficas de control para la dureza promedio de las tabletas recubiertas de Sildenafilo. FA R. Citrato 100 mg tabletas podemos inferir que el proceso es seguro.. Para finalizar, en la tabla 12, se muestra un resumen de los puntos críticos durante el. DE. proceso de fabricación de sildenafilo citrato 100mg, los mismos que resultaron con conformidad en los lotes evaluados dando mayor seguridad de que el proceso de. BI. BL. IO. TE. CA. fabricación de este producto es seguro y confiable.. 49 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. 1.. CONCLUSIONES. Se verificó el proceso de manufactura de sildenafilo citrato 100mg tabletas recubiertas teniendo como resultado la conformidad a los parámetros de validación. 2.. IC A. establecidos por las BPM.. Las áreas, equipos y personal vinculado al proceso de fabricación del sildenafilo. UI M. citrato 100mg cumple con las condiciones de calificación establecidas para tener un proceso confiable y seguro.. Se determinaron los parámetros de validación del proceso de manufactura teniendo. Q. 3.. BI O. resultados de los promedios, rangos, índices de capacidad e índice de capacidad real, siendo estos conformes. 4.. Luego del análisis de los resultados obtenidos, con respecto a las variables críticas. Y. del proceso, podemos concluir que el proceso es estable y se considera validado en. AC I. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. manufactura de este producto.. A. las condiciones establecidas en el protocolo de validación retrospectiva para la. 50 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Introducción a la formulación magistral. [Fecha de acceso 16 de Junio de 2012].. Formato. PDF.. Disponible. en:. http://www.mcgraw-. IC A. hill.es/bcv/guide/capitulo/844816928X.pdf 2. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. UI M. de Productos Farmacéuticos – Reglamento de buenas Prácticas De. Distribución. Disposición (ANMAT) 3475/05. Del 10/6/2005. B.O.: 22/6/2005. Apruébese el "Reglamento Técnico Mercosur sobre Buenas. Q. Prácticas de Distribución de Productos Farmacéuticos", Resolución Mercosur. BI O. GMC Nº 49/2002.. 3. Buenas prácticas sanitarias de transporte de insumos y productos. Y. farmacéuticos. Administración Nacional Medicamentos, Alimentos y Tec. A. Médico. 2010. [Fecha de acceso 21de Febrero del 2012]. Disponible en:. AC I. http://www.loa.org.ar/legNormaDetalle.aspx?id=13008. 4. DECRETO 1545 DE 1998 (Agosto 4). "Por el cual se reglamentan. M. parcialmente los Regímenes Sanitarios, del Control de Calidad y de Vigilancia. FA R. de los Productos de aseo, higiene y limpieza de uso doméstico y se dictan otras. disposiciones".. Colombia.. Disponible. en:. DE. http://www.alcaldiabogota.gov.co/sisjur/normas/Norma1.jsp?i=9241 5. FDA. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices.2011. [Fecha de acceso 16 de Julio de 2012]. Disponible. CA. en:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfo. TE. rmation/Guidances/UCM070336.pdf 6. Norma de Buenas Prácticas de Distribución, Organización Mundial de la. IO. Salud. Serie de Informe Técnico 863, Comité de Expertos de la Organización. BL. Mundial de la Salud en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, Informe 34. Ginebra 1996 y Organización Mundial de la Salud. Serie de. BI. Informe Técnico 908, Comité de Expertos de la Organización Mundial de la Salud en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, Informe 37. Ginebra 2003.. 7. DIGEMID. R.M. No 585-99-SA/DM.: Manual de Buenas Prácticas de Manufactura. Lima. Perú. 1999. [Fecha de acceso 03 de setiembre de 2012]. 51 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.