Estabilidad acelerada y a largo plazo de una solución oftálmica estéril

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Q. UI. M. IC A. ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. O. ESTABILIDAD ACELERADA Y A LARGO PLAZO DE UNA SOLUCIÓN. Y. BI. OFTÁLMICA ESTÉRIL. AC I. A. INFORME DE PRACTICAS PRE-PROFESIONALES. FA R. M. PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL DE:. DE. QUÍMICO FARMACÉUTICO. IO TE. CA. AUTOR: BR RODRÍGUEZ VEGA JOSÉ LUIS. BI. BL. ASESOR: M.Sc. Q.F. SEGUNDO M. MIRANDA LEYVA. TRUJILLO – PERÚ 2012. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Dedico el presente Informe de Internado; a Dios por su gran amor, por guiarme siempre por el sendero. de la verdad y el bien; por ser mi mejor amigo en los momentos más difíciles de mi vida, y estar siempre. IC A. conmigo y juntos superar los obstáculos que se. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. presentan.. Gracias Padre por tu infinita misericordia, y por ser mi amigo; y con tu amor sigue bendiciéndome.. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis padres; Luz Marina Vega Orbegozo y Jorge Luis Rodríguez Gamboa. con profundo amor y. admiración, por su incansable lucha laboral. para poder brindarme laAGRADECIMIENTOS educación, gracias por los concejos y las palabras de aliento, gracias. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. Mamá siempre serás la razón de mis días.. A. mis. hermanos:. Milagros,. Ekatherine y Eduardo por su constante apoyo incondicional.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mi asesor: Q.F. Segundo Miranda Leyva. UI. M. IC A. ; por la confianza brindada, por su apoyo y. BI. O. Q. dedicación constante en el presente informe de. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. prácticas pre-profesionales.. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACION. Señores miembros del jurado: De conformidad con las disposiciones legales y dando cumplimiento a las disposiciones establecidas en el Reglamento de Grados y Títulos de la Facultad. IC A. de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a. UI. M. vuestra consideración y elevado criterio científico el presente informe de. O. Q. Prácticas pre-profesionales intitulado: Estabilidad Acelerada y a Largo Plazo. Y. BI. de una Solución Oftálmica Estéril.. AC I. A. En consecuencia, Señores miembros del Jurado someto el presente informe para. CA. DE. FA R. utilidad para nuestra Facultad.. M. la respectiva evaluación y veredicto final, esperando sea de interés y de gran. BI. BL. IO TE. Trujillo, 16 de Octubre del 2012. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR Los que suscriben, miembros del jurado dictaminador del presente informe, declaran. UI. M. IC A. que éste reúne los requisitos formales y fundamentales exigidos.. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. Presidente: Prof. MARÍA V. GONZÁLES BLAS. BI. BL. Miembro: Prof. ROGER A. RENGIFO PENADILLOS. Asesor: Prof. SEGUNDO M. MIRANDA LEYVA. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE. PAGINAS PRELIMINARES Dedicatoria............................................................................................................. i. IC A. Presentación........................................................................................................... iv. UI. M. Jurado Dictaminador..............................................................................................v. O. Q. Indice …………………………………………………………………………….. vi. Y. BI. RESUMEN ………………………………………..……………………..………..vii. AC I. A. ABSTRACT.…………………………………………………..…………..……....viii. M. INTRODUCCION….………...……………………………....…………..….…… ..1. FA R. MATERIAL Y METODOS……………………….……..……………....………… 7. DE. RESULTADOS…………………………………………………...………………..14. CA. DISCUSION………………………………………………………...……………..16. IO TE. CONCLUSIONES…………………………………………………………………19. BL. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS………………………………....…………. 20. BI. ANEXOS…………………………………………………………………..………24. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El presente es un informe de un estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo de una Solución Oftálmica Estéril, elaborada en el Laboratorio Vitaline S.AC., que se realizó por el método de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), según técnica interna para análisis (CC.CC.TAT.34) propuesta por el Laboratorio Vitaline. IC A. SA.C. Se adoptó las condiciones de la Zona climática IVa.. UI. M. Los resultados del estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo del producto luego. O. Q. de 6 y 12 meses de estudio respectivamente, demuestran que el producto mantiene. Y. BI. los valores dentro de los parámetros de calidad físicos, químicos y microbiológicos. AC I. A. al tiempo final del estudio.. Palabras Claves: Solución Oftálmica Estéril, estabilidad acelerada, estabilidad a. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. largo plazo. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT This is a report of a study of a accelerated stability and a long time of a Basic Solution Ophthalmic,. generated in Vitaline S.A.C. Laboratory This study was. conducted by the High performance liquid chromatography (HPLC) and method internal technical analysis (CC.CC.TAT.34) proposed by the Laboratory Vitaline. UI. M. IC A. S.A.C. Weather conditions were assigned to climatic zone IV a.. O. Q. The results of accelerated stability study of long time product after 6 and 12 months. Y. BI. of study respectively, show that the product maintains the quality parameters of. AC I. A. physical, chemical and microbiological at the end of the study time.. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. Keywords: Solution Ophthalmic, accelerated stability, long time stability. viii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. I.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. INTRODUCCION. Los medicamentos están destinados a atender una necesidad tan esencial como es la salud de las personas. Es por esta razón que los medicamentos deben acreditar su calidad, seguridad y eficacia en todas las etapas, desde su diseño y formulación, hasta su fabricación y control de calidad, hasta su disposición al público 1.. IC A. La proliferación de medicamentos de baja calidad es una situación muy conocida a. M. nivel mundial y constituye un peligro serio para la salud. Es un negocio floreciente. Q. UI. especialmente en los países en desarrollo, en los que la capacidad de regulación,. BI. O. inspección y el control legal son insuficientes y no se dispone de los fondos. A. Y. necesarios para un constante monitoreo de calidad1 .. AC I. Una industria farmacéutica debe asumir la responsabilidad de la calidad de los. FA R. M. productos que comercializa, para asegurar que sean apropiados para el uso previsto,. DE. que cumplan con las especificaciones exigidas por la Autoridad Sanitaria y que no. CA. impliquen ningún riesgo para el paciente, entregándole un producto final seguro y. IO TE. eficaz, para que esto sea posible, deben generarse e implementarse una serie de medidas que aseguren que éstos productos se fabrican en forma uniforme y. BI. BL. controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se le pretenda dar, conforme a las condiciones exigidas para su comercialización2,3,4. Para el caso específico de productos farmacéuticos, las normas que han sido establecidas son conocidas como Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), que además de asegurar su calidad constituyen una exigencia por parte de las autoridades de salud y su incumplimiento puede determinar en el corto plazo, la clausura de una industria5,6.. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Es necesario asegurar la calidad de los medicamentos, ya que ningún producto o sus elementos precursores son estables en un sentido absoluto estricto. Y asegurar, de manera confiable, que cada medicamento que llega al paciente sea seguro y efectivo; ya que su identidad química, color, aspecto, entre otras características puede cambiar durante el tiempo transcurrido desde su manufactura hasta el momento de su consumo final, pues estas son características que al consumidor le confieren. IC A. seguridad de que el medicamento se encuentra en condiciones aceptables. Por ello. M. entidades Internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la. Q. UI. Conferencia Internacional en Armonización de Requerimientos Técnicos para el. BI. O. Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH), respaldan los estudios. Y. de estabilidad como un factor determinante en la obtención de productos. M. AC I. A. farmacéuticos de calidad.7,8,9. FA R. En Latinoamérica, países como México, Cuba, Chile y Guatemala emplean estudios. DE. de estabilidad como parte de su normativa para asegurar la eficacia y seguridad de. CA. los medicamentos que se comercializan en ellos. Así mismo, en Noviembre del 2009. IO TE. se aprueba la “Directiva Sanitaria que reglamenta los estudios de estabilidad de medicamentos”, en nuestro país, la Dirección general de Medicamentos, Insumos y. BI. BL. Drogas (DIGEMID) señala necesaria la realización de estudios de estabilidad con la finalidad de garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan las condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su periodo de vida útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas7,8,9. Estabilidad puede definirse como la aptitud de un principio activo o de un producto para mantener sus propiedades originales dentro de las especificaciones relativas a su identidad, concentración o potencia, calidad, pureza y apariencia física. Por otra parte, la USP XXXV la define como el grado hasta el cual un producto conserva, 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. dentro de límites especificados y durante todo el periodo de almacenamiento y uso (es decir, su vida útil), las mismas propiedades y características que poseía al momento de su fabricación8,10,11. La estabilidad de los productos farmacéuticos acabados depende de factores extrínsecos: a los cuales el producto está expuesto como tiempo, temperatura, luz, oxígeno, humedad, material de acondicionamiento, microorganismos, vibración, etc.,. IC A. y de factores intrínsecos: relacionados a la propia naturaleza de las formulaciones y. UI. M. sobre todo a la interacción de sus ingredientes entre sí y/o con el material de. O. Q. acondicionamiento, pueden existir incompatibilidades de naturaleza física o química. Y. BI. que pueden, o no, ser visualizadas por el consumidor12,14,15,16,17.. AC I. A. Los estudios de estabilidad son una serie de pruebas relacionadas con las. M. características físicas, químicas, biológicas y microbiológicas de un principio activo. FA R. o un producto farmacéutico para obtener información sobre su estabilidad, a fin de. DE. definir su período de eficacia en determinadas condiciones de envase y. CA. almacenamiento. Estos por su importancia son considerados actualmente requisitos. IO TE. indispensables para el registro y venta de medicamentos, siendo parte fundamental. BL. de todo el proceso de investigación y desarrollo que debe hacerse antes de disponer a. BI. un producto farmacéutico a la población, con el fin de determinar el tiempo durante el cual mantiene sus especificaciones de calidad10, 18. Existen diversos tipos de estudios de estabilidad, tales como los estudios de estabilidad acelerada (a corto plazo), los cuales han sido diseñados con el fin de aumentar la velocidad de degradación química o física de un producto, empleando condiciones de almacenamiento extremas o exageradas en su envase original, con el propósito de monitorear las reacciones de degradación y predecir el periodo de vida. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. útil del medicamento; los resultados de éstos estudios deben ser complementados por los estudios efectuados en condiciones normales (estudios de estabilidad a largo plazo) o en condiciones controladas y definidas de almacenamiento, durante el periodo de vida útil estimado del producto, en el envase que se propone circular en el mercado, y el que determina en última instancia el tiempo que será aprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos19.. IC A. Los estudios de estabilidad de un producto farmacéutico acabado se planificarán. UI. M. tomando en consideración las propiedades y características de estabilidad de la. O. Q. sustancia medicamentosa, así como las condiciones climáticas de la zona donde se. Y. BI. ubica el mercado destinatario. Antes de empezar a practicar estudios de estabilidad. AC I. A. de formas farmacéuticas, se debe buscar, compilar y analizar información sobre la estabilidad de la sustancia medicamentosa. Existe información publicada sobre la. FA R. M. estabilidad de muchas sustancias medicamentosas bien establecidas20.. DE. Los estudios de estabilidad para sustancias activas y formas farmacéuticas envasadas. CA. se llevan a cabo mediante pruebas en tiempo real y a largo plazo a temperaturas. IO TE. específicas y humedad relativa que representan las condiciones de almacenamiento. BL. existentes en la cadena de distribución en las zonas climáticas del país o región. BI. involucrado.13. Las zonas climáticas están caracterizadas por la distribución de elementos climáticos conforme a la latitud. Según la OMS, para los fines de las pruebas de estabilidad, en todo el mundo se distinguen cuatro Zonas Climáticas: Zona I, templada; Zona II, subtropical, posiblemente con humedad elevada; Zona III, cálida y seca; y por último Zona IV, cálida y húmeda; distinguidas por sus características climáticas anuales prevalecientes7.. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. En el año 2005, la OMS en su reunión de Génova recomendó dividir la Zona Climática IV (cálida y húmeda) en dos zonas: Zona Climática IVa (30 °C de temperatura y 65% de humedad relativa para estudios de estabilidad a largo plazo) y la Zona Climática IVb (si justificase, 30 °C de temperatura y 75% de humedad relativa para estudios de estabilidad a largo plazo).7 Nuestra Directiva Sanitaria que reglamenta los estudios de estabilidad de. IC A. medicamentos, establece las pautas sobre las condiciones de temperatura y humedad. UI. M. a las cuales deben realizarse los estudios de estabilidad acelerados y a largo plazo,. O. Q. nuestro país se encuentra dentro de la zona climática IVa, junto a los países con. Y. BI. clima tropical. En base a esto, las condiciones de almacenamiento generales son:. AC I. A. temperatura de 30 °C ± 2 °C y una humedad relativa (H.R.) de 65% ± 5% para los. M. estudios a largo plazo, y de 40 °C ± 2 °C de temperatura a 75% ± 5% de H.R. para. FA R. estudios de estabilidad acelerada y las específicas para productos de aplicación. DE. oftálmica y en condiciones de almacenamiento de refrigeración son de temperatura. 19. IO TE. %. CA. 5 °C ± 3 °C para los estudios a largo plazo y de 25 °C ± 2 °C de (T) y H.R. 60% ± 5. BL. El Latanoprost es un medicamento que se utiliza en oftalmología y se aplica en. BI. forma de gotas que se instilan directamente sobre el ojo. Se emplea para controlar la progresión del glaucoma, por tener la propiedad de disminuir la presión intraocular al producir un aumento en el flujo de salida del humor acuoso que circula en la porción anterior del ojo.. El aumento de la presión intraocular o hipertensión ocular es el principal factor de riesgo involucrado en el glaucoma, enfermedad que si no se trata conduce a una pérdida de visión progresiva que puede acabar en ceguera irreversible. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Lo mencionado justifica la realización del estudio de estabilidad de la solución oftálmica estéril, como todo producto farmacéutico debe de cumplir con todos los requisitos de estabilidad física, química y microbiológica durante el tiempo de vida útil. Por lo tanto, es importante evaluar la estabilidad de estos preparados considerando las condiciones de la Zona Climática correspondiente. Objetivo General:. IC A. Determinar la estabilidad física, química y microbiológica de una Solución Oftálmica. Q. UI. M. Estéril.. BI. O. Objetivos Específicos:. Y. 1. Determinar la estabilidad acelerada de una Solución Oftálmica Estéril, durante 6. AC I. A. meses.. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. durante 12 meses del estudio.. M. 2. Determinar la estabilidad a largo plazo de una Solución Oftálmica Estéril,. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. II.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. MATERIAL Y METODO.. 1. MATERIAL:. 1.1. Material de Estudio: Se muestreó 40 unidades de Solución Oftálmica Estéril, Frasco Gotero x 2,5 mL Lote 105071 (10 unidades para estudio acelerado y 30 para estudio a largo plazo). La cantidad a muestrear se determinó en base al procedimiento de estudios de estabilidad de productos. IC A. del sistema de gestión de calidad de Laboratorio Vitaline S.A.C. M. 1.2. Material de Vidrio:. O. Q. UI. Material de vidrio de uso común en el laboratorio verificado frente a patrones.. Y. BI. 1.3. Equipos:. AC I. A. Los equipos utilizados en el presente trabajo fueron calibrados y verificados.. M.  Cromatógrafo de Líquidos de Alta Performance HPLC. FA R. Marca: Lachrom Hitachi. DE. Alcance: Rango UV. IO TE. CA. Modelo:. L-7100 Bomba. L-7200 Inyector automático. BI. BL. L-7350 Horno L-7400 Detector Serie:. 1041-134 Bomba 1265-010 Inyector automático 64261 Horno 1040-078 Detector. Identificación: CC2000. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA.  Potenciómetro. Marca: HANNA Modelo: HI225 Alcance: -2,00 a 16,00 pH Serie: 1677477 Identificación: CC1800. IC A. Calibrado según Certificado de Calibración Nº 164-CLV-. UI Q. Balanza analítica.. O. . M. 2009.. Y. BI. Serie: No indica. AC I. A. Modelo: HZK – 210.. M. Identificación: CC2800. FA R. Rango de pesada: 0 - 210 g. DE. Precisión de lectura: 0,1 mg. IO TE. CA. Calibrada según Certificado de Calibración emitido por. BI. BL. . Cadent S.A.C Nº 178-LM-2010 de fecha 2010-02-27.. Balanza de precisión. Serie: No indica Modelo: HZX – JA510. Identificación: CC3000 Rango de pesada: 0 - 510 g Precisión de lectura: 1 mg Reproducibilidad:. 1mg. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Calibrada según Certificado de Calibración emitido por Cadent S.A.C Nº 180-LM-2010 de fecha 2010-02-27.. 2. METODO: 2.1. PLAN DE MUESTREO DE LA SOLUCIÓN OFTÁLMICA ESTÉRIL PARA ESTUDIOS DE ESTABILIDAD. IC A. La muestra fue tomada para los ensayos a realizarse durante el estudio de. UI. M. estabilidad programada, incluyendo posibles reanálisis, El muestreo estuvo a. Y. A. RECOLECCION DE LA MUESTRA:. BI. O. Q. cargo del analista de Control de Calidad.. AC I. Las muestras fueron escogidas al azar y se encontraron en sus envases. FA R. M. primarios perfectamente sellados y almacenados a 25 °C ± 2 °C, 60% H.R ± 5% en la cabina climática de estabilidad acelerada y a 5 °C ± 3 °C en la cabina. CA. DE. climática de estabilidad a largo plazo del Laboratorio Vitaline S.A.C. IO TE. Muestra: Solución Oftálmica Estéril Frasco gotero x 2.5 mL.. BI. BL. Lote: 105071. * Las muestras recolectadas fueron almacenadas en condiciones apropiadas hasta su análisis. 2.2. MODO OPERATIVO: 2.2.1. ESTUDIO DE ESTABILIDADACELERADA CONDICIONES Temperatura. 25 °C± 2 °C. Humedad Relativa (H.R). 60 % ± 5% .. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Selección de Lotes. 1 lote industrial.. Duración de Estudio. 6 meses. Frecuencia de Evaluación. 0, 3 y 6 meses. 2.2.2. ESTUDIO DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO CONDICIONES 5 °C± 3 °C. Selección de Lotes. 1 lote industrial.. Duración de Estudio. 12 meses. Frecuencia de Evaluación. 0, 6 y 12. A. 2.2.3. TRABAJO EXPERIMENTAL. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. Temperatura. AC I. Se tomó como referencia los parámetros de las Características. FA R. M. Fisicoquímicas establecidos en la Técnica Analítica interna, propuesta. DE. por Laboratorios Vitaline S.AC. para la Solución Oftálmica Estéril. CA. (CC.CC.TAT.34), Técnica Propia, tomando como características. IO TE. cualitativas : descripción, identificación y cuantitativas : volumen, pH y. BL. cuantificación.21. BI. 2.2.3.1. ANALISIS DE LA MUESTRA  DESCRIPCIÓN: Basada en la observación visual de dos puntos, en la transparencia y color de la solución con referencia a parámetros establecidos. Procedimiento: Se vertió la solución en un tubo de ensayo observándose el aspecto, color y transparencia sobre un fondo blanco21. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA.  VOLUMEN PROMEDIO : Se agitó cada uno de los 10 frascos, evitando la formación de burbujas, vertiendo suavemente el contenido de cada frasco en probetas graduadas, cuya capacidad nominal no excedió dos veces y medio el volumen que se deseaba medir. Se hizo drenar cada frasco durante un período que no excedió 30 minutos. Cuando el líquido quedó exento de burbujas de aire, se midió el volumen contenido en cada probeta:. IC A. Especificación: El volumen promedio de líquido obtenido a partir de los. M. 10 envases no es menos de 100% del volumen declarado en la etiqueta. 21. O. Q. UI. Especificación: 2,5 – 2,8 mL .. Y. BI.  pH :. AC I. A. Se determinó con un potenciómetro con electrodo de vidrio previamente calibrado en una solución buffer adecuada. Estando sumergido el electrodo. FA R. M. de modo que el bulbo quedó cuatro centímetros por debajo de la superficie de la muestra. La lectura se realizó directamente en condiciones estables del. DE. equipo, a 25 oC21. CA. Especificación: 4,0 – 6,0. IO TE.  IDENTIFICACIÓN DE LATANOPROST:. BL. El Tiempo de retención para el pico principal de la muestra fue igual al. BI. estándar (HPLC, metodología igual a la Cuantificación). 21.  CUANTIFICACIÓN DE LATANOPROST: Se realizó mediante el Método de HPLC Especificación: 0,0045 – 0,0055 g% NORMA TÉCNICA:. Técnica Propia propuesta por el Laboratorio Vitaline S.A.C 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Cuantificación de Latanoprost – Método HPLC. Fase móvil: Se Mezcló 280 mL de agua con 220 mL de acetonitrilo. Se Filtró por membrana 0,45 micras, se llevo al desgasificador.21. IC A. Diluyente: Agua: Acenotrilo (1:1). Solución estándar: Se Pesó exactamente alrededor de 20 mg de latanoprost. UI. M. estándar y se llevó a una fiola de 100 mL, se disolvió y se enrasó con. Q. diluyente. Se transfirió de esta solución y se llevó a una fiola de 50 mL,. BI. O. finalmente se enrasó con diluyente.. Y. Se Filtró una porción de esta solución mediante una membrana de Nylon de. M. AC I. tapa rosca y se llevo al equipo.21. A. tamaño de poro 0,45 µm o menor. Se Colocó la solución filtrada en viales. FA R. Solución muestra: Se Midió 4mL de la Solución Oftálmica Estéril y se llevó a una fiola de 10 mL, se enrasó con diluyente.. DE. Se Filtró una porción de esta solución mediante una membrana de Nylon de. CA. tamaño de poro 0,45 µm o menor. Se Colocó la solución filtrada en viales. IO TE. tapa rosca y se llevo al equipo.21. BL. Sistema cromatográfico:. BI. Método: HPLC Longitud de onda: 210 nm Columna L1 5 µm, 4,6 x 250 mm Flujo: 0,6 mL/min Volumen de inyección: 100 uL. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Cálculos:. g de La tan oprost / 100 mL. Am xWst x 5 x 10 x Pot x 100 ASt x 100 x 50 x Vm x 1000. Donde: = Peso en mg del estándar.. Vm. = Volumen de muestra analizada en mL.. Am. = Área de la solución muestra.. ASt. = Área de la solución estándar.. Pot. = Potencia del estándar en mg/mg.. O. Q. UI. M. IC A. WSt. A. Y. BI.  CONTROL MICROBIOLÓGICO. M. AC I. Ensayo de Esterilidad: Método de Filtración por membrana.. FA R. Descripción:. a. Para la prueba de esterilidad se procedió como sigue: se usó indumentaria. DE. apropiada (uniforme estéril completo).. CA. b. Se Humedeció previamente el filtro de membrana (Porosidad no mayor de. IO TE. 0,45μm) con ± 100 mL de peptona al 0,1%. Se Vació el contenido de los frascos** y se hizo pasar a través del filtro de membrana del equipo de. BL. filtración con ayuda de vacío;), se lavó la membrana cinco veces, con. BI. 100 mL de peptona al 0,1% que contiene 1% de polisorbato 80. 21. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. III. RESULTADOS.. CUADRO 01: Estabilidad Acelerada para La Solución Oftálmica Estéril Lote: 105071 1era Evaluación 3 meses. 2da Evaluación 6 meses. DESCRIPCION :. Conforme. Conforme .. Conforme .. VOLUMEN mL :. 2,7. Q. UI. M. IC A. INICIAL. ENSAYOS. 2,7. 5,60. 5,51. conforme. conforme. 0,0048. 0,0048. 0,0047. Estéril. -------. Estéril. pH. A. 5,69. Y. BI. O. 2,7. AC I. Identificación de Latanoprost. FA R. M. conforme. DE. Cuantificación de Latanoprost (g%). BI. BL. IO TE. CA. Ensayo de Esterilidad. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. CUADRO 02: Estabilidad a Largo Plazo para la Solución Oftálmica Estéril Lote: 105071. ENSAYOS. 2da Evaluación. 3era Evaluación. 6 meses. 12 meses. Conforme.. Conforme.. INICIAL. Conforme. IC A. DESCRIPCION :. M. VOLUMEN mL : 2,6. 2,6. 5,59. 5,50. Conforme. Conforme. 0,0050. 0,0050. 0,0049. Estéril. ………. Estéril. Y. 5,68. BI. pH. O. Q. UI. 2,6. Identificación de Latanoprost. AC I. A. Conforme. BI. BL. IO TE. CA. DE. Ensayo de Esterilidad. FA R. M. Cuantificación de Latanoprost (g%). 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. IV.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. DISCUSION. Las condiciones de almacenamiento fueron asignadas para la Zona geográfica en la que se encuentra ubicada el Perú (Zona Climática IVa) para realizar los estudios de estabilidad a largo plazo y acelerada cuyas condiciones de almacenamiento son 5 °C ± 3 ° y 25 °C ± 2 °C/60% ± 5% H.R respectivamente para productos a almacenarse en. IC A. condiciones de refrigeración. Se cuenta con cabinas climatizados capaz de controlar las. M. variaciones de temperatura a un rango de ±2 °C y la humedad relativa a ± 5% H.R. los. O. Q. UI. cuales son verificados permanentemente durante el almacenamiento para la estabilidad.8. BI. Al analizar los resultados presentados en los cuadros 01 y 02, es evidente que en los. A. Y. estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo efectuados se han obtenido resultados. AC I. satisfactorios, lo cual es indicativo de una formulación químicamente estable, durante el. FA R. M. tiempo en observación y análisis, bajo las condiciones de envase y almacenamiento. DE. estudiadas.. CA. Al iniciar el estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo de la Solución Oftálmica. IO TE. Estéril , se tomó como datos iniciales los resultados emitidos por la Sección de Producto. BL. Terminado del laboratorio de Control de Calidad, los cuales se encuentran reflejados en. BI. los Protocolos de Análisis (Anexo 01). Según los resultados del ensayo de descripción del producto en análisis durante 6 meses de estudio de estabilidad acelerada y 12 meses de estudio de estabilidad a largo plazo, podemos encontrar que las muestras estudiadas son estables, pues conservan su color y trasparencia durante el tiempo de almacenamiento, sin turbidez ni precipitados en ninguno de los lotes analizados, cumpliendo así con las especificaciones establecidas.. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Los resultados para el ensayo de volumen del lote estudiado durante la estabilidad acelerada y a largo plazo, respectivamente, éstos se encuentran dentro del rango establecido, no menos de 2,5 mL y no más de 2,8 mL, no existiendo variación en el tiempo. Los resultados para el ensayo de pH se encontró una ligera disminución en los valores. IC A. esto puede deberse a que en la fórmula maestra de fabricación del producto no existe. M. un buffer, pero la disminución es muy pequeña para el tiempo de estudio 12 meses. O. Q. UI. (largo plazo) y 6 meses (acelerada), estando ambos dentro de especificación.(Anexo 02). BI. Los resultados evidenciados en los cuadros 01 y 02 para el ensayo de cuantificación del. A. Y. principio activo se evidencia una pequeña disminución del principio activo, esto puede. AC I. deberse a que el Latanoprost es un ester de isopropilo y estos grupos funcionales son. FA R. M. susceptibles a sufrir hidrólisis, el dosaje para el tiempo del estudio de 12 meses (largo plazo) y 6 meses (acelerada) evidencia una pequeña disminución pero está dentro de la. CA. DE. especificación del medicamento.11. IO TE. Al realizar el estudio de estabilidad acelerada se tuvo en consideración los factores que. BL. invalidan este estudio como son: que el resultado del dosaje revele una disminución del. BI. 5% en comparación con el resultado inicial de la valoración de un lote; si el pH del producto se halla fuera de los límites fijados; si ya no se cumplen las especificaciones en cuanto al aspecto y las propiedades físicas.8 De acuerdo con los resultados del ensayo de Esterilidad se puede observar que el producto es conforme para la estabilidad acelerada y estabilidad a largo plazo, cabe mencionar que este ensayo se realiza en el tiempo 0 meses (liberación del Lote) y concluido el estudio, lo que nos puede indicar que el laboratorio fabricante tiene un. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. adecuado diseño de la planta de tratamiento de agua, de su sistema de distribución, del método de desinfección del circuito y máquinas, pues como se sabe la calidad bacteriológica depende de éstos factores.11 Se demuestra la estabilidad del producto frente a las condiciones de temperatura y humedad relativa, manteniendo los parámetros de calidad físicos, químicos y. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. microbiológicos al tiempo final del estudio y en el envase primario probado.. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. V.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. CONCLUSIONES. Los resultados obtenidos permiten concluir que: 1. La Solución Oftálmica Estéril es estable durante el tiempo de vida útil en. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. condiciones climáticas de la Zona IVa (OMS).. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. VI.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 1. LEMUS P. Análisis Comparativo de Estabilidad Acelerada y Estabilidad a Largo Plazo de Jarabe de Ambroxol en dos diferentes concentraciones de adultos y niños. [Fecha de Acceso: 20 de Mayo del 2012]. Disponible en: http://biblioteca.usac.edu.gt/tesis/06/06_2468.pdf. IC A. 2. JHANKE R 2008. Guía Concisa de Control de Calidad de Fármacos Esenciales y. UI. M. Oros Medicamentos. Global Pharma Health Fund (GPHF). [Fecha de Acceso: 15 de. O. Q. Mayo de 2012]. Disponible en:. Y. BI. http://www.gphf.org/images/downloads/Demo1GPHFColourTestProtocol_es.pdf.. AC I. A. 3. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD 2007. Comité de expertos de la. FA R. M. OMS en especificaciones para preparaciones farmacéuticas. Reporte 43°. Ginebra.. DE. 4. NICOLA D 2002. Actualización, mejoramiento y puesta en marcha del. CA. procedimiento de evaluación de proveedores para el laboratorio de Baxter. IO TE. Chile.[Fecha de Acceso: 12 de Abril del 2012]. Disponible en:. BL. http://cybertesis.uach.cl/tesis/uach/2002/fcn638i/doc/fcn638i.pdf. BI. 5. BARRERA M. 2001. Desarrollo de procedimientos operativos estándar para los departamentos de control de calidad. 6. RODRIGUEZ M 2009. La Industria Farmacéutica y sus productos con un control de calidad. [Fecha de Acceso: 15 de Abril del 2012]. Disponible en: http://es.scribd.com/doc/Control-de-Calidad-de-La-Industria-Farmaceutica-Ensayo. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 7. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD 2007. Comité de expertos de la OMS en especificaciones para preparaciones farmacéuticas. Reporte 43°. Gínebra. [Fecha de Acceso: 14 de Mayo del 2012]. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh1790s/26.html 8. DIRECCION GENERAL DE MEDICAMENTOS, INSUMOS Y DROGAS. IC A. 2009. Directiva Sanitaria que reglamenta los Estudios de Estabilidad de. (R2). 2003.. Conferencia. Internacional. Q. Q1A. en. Armonización. de. O. 9. ICH-. UI. M. Medicamentos.. BI. Requerimientos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso. A. Y. Humano. Stability testing of new Drug substances and products.. M. AC I. http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html. FA R. 10. REGLAMENTO TÉCNICO UNIÓN ADUANERA CENTRO AMÉRICA.:. DE. Productos Farmacéuticos. Estudios de Estabilidad de medicamentos para uso humano.. CA. [Fecha de Acceso: 15 de Abril del 2012]. Disponible en:. IO TE. http://www.cohep.com/Registro_de_medicamentos_Uso_Humano.pdf. BL. 11. UNITED STATES PHARMACOPEIA 2011. Información General. Estabilidad. BI. Farmacéutica <1150>: 763 – 764. 12. SUAREZ. Y.:. Metodología. para. Estudios. de. Estabilidad.. Rev. Cubana. Farm v.34 n.1 Ciudad de la Habana. [Fecha de Acceso: 15 de Abril del 2012]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0034-5152000000100002&script=sci_arttext. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 13. TORRES A 2005. Globalización de los requisitos para la comercialización de medicamentos: importancia de la humedad ambiental en el diseño de estudios de estabilidad. An. R. Acad. Nac. Farm. España. [Fecha de Acceso: 20 de Mayo del 2012]. Disponible en: http://www.ranf.com/pdf/anales/2005/0105.pdf. IC A. 14. WHO 1996. Stability Testing of Pharmaceutical Products Containing Well. M. Established Drug Substances in Conventional Dosage Forms. Who Technical Report. Q. UI. Series (863). Annex 5. Informe N° 34. Ginebra.. BI. O. http://www.who.int/medicines/organization/par/edl/ed_descrption. AC I. M. Estudio de Estabilidad. España. 1996.. A. Y. 15. Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria A.E.F.I. Desarrollo de un. FA R. 16. FDA/CDER 1998. Guidance for Industry. Stability tensing of Drug Substances and. CA. 2012]. Disponible en:. DE. Drug products. Draft Guidance. USA; June 1998. [Fecha de Acceso: 20 de Mayo del. IO TE. http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/estab.html. BI. BL. 17. ENRIQUEZ E 2006. Estabilidad de Fármacos y Medicamentos. Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005. México. [Fecha de Acceso: 20 de Mayo del 2012]. Disponible en: http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/073ssa105.html. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 18. MINISTERIO DE SALUD 2012. Guía para la Realización y Presentación de Estudios de Estabilidad de Productos Farmacéuticos en Chile. [Fecha de Acceso: 20 de Mayo del 2012]. Disponible en: http://www.ispch.cl/ley20285/t_activa/marco_normativo/7c/dec_sup_%20minsal_29_ 2012.pdf INTERNATIONAL. EN. ARMONIZACION. DE. IC A. 19. CONFERENCIA. M. REQUERIMIENTOS TECNICOS PARA EL REGISTRO DE PRODUCTOS. Q. UI. FARMACÉUTICOS DE USO HUMANO, Stability data package for Regulation. BI. O. Applications in Climatic Zones III and IV ICH – Q1F. Amsterdam. 2003. A. Y. 20. MENDEZ F.: Directrices para las pruebas de estabilidad de productos farmacéuticos. AC I. que contienen sustancias medicamentosas bien establecidas en formas farmacéuticas. FA R. M. corrientes. [Fecha de Acceso: 20 de Mayo del 2012]. Disponible en:. CA. DE. http://new.paho.org/hq/dmdocuments/2008/5_Anexo_5_del_informe_34.pdf. IO TE. 21. Laboratorio Vitaline S.A.C. Técnica Analítica de Producto Terminado Xaloptic. BI. del 2011).. BL. 0,005% Solución Oftálmica Estéril. CC.CC.TAT.34 Ed.01 vigente desde: 22 de enero. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. Anexo 01: Protocolos de los estudios de Estabilidad. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Anexo 02: Guía de Fabricación de Latanoprost Solución Oftálmica Estéril. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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