Comparación de perfiles de disolución de ciprofloxacino en tabletas 500 mg multifuente e innovador”

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(1)BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Q U. IM. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. “Comparación de perfiles de disolución de ciprofloxacino en. AC IA. Y. tabletas 500 mg multifuente e innovador”. FA. R M. TESIS II. DE. C. A. D E. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO. BI B. LI. O. TE. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA AUTORAS:. ALAYO ALCÁNTARA, FIORELLA JACKELINE GERÓNIMO STEFFANY. ASESOR:. YENGLE,. DIANA. JUDITHSA. Dr. ERICSON FELIX CASTILLO SAAVEDRA. TRUJILLO – PERÚ 2016 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A Dios por su infinita misericordia, porque a pesar de las adversidades, siempre nos demuestra. que. está. a. nuestro. lado,. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. sosteniéndonos.. A mis padres, por el apoyo y amor incondicional que me brindan en cada momento, sin importar la distancia.. F.A.A. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A Dios por su bondad, amor y gracia mostrada en todo mi caminar; porque, a pesar de las dificultades, nunca me ha dejado ni un solo instante.. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. Todo lo respire alabe a Dios.. A mis padres, por su amor, paciencia, y cuidados brindados a la distancia. Por ser la razón de mis ganas por salir adelante y progresar en la vida.. D.J.S.G.Y.. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Agradecemos a Dios por habernos permitido culminar el presente trabajo.. A nuestros profesores, quienes constantemente demuestran sus ganas de formarnos como profesionales exitosos.. Un especial agradecimiento a nuestro asesor Dr Ericson Félix Castillo Saavedra, por el gran apoyo brindado para el desarrollo de la presente investigación.. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. realización de la presente investigación.. IC A. Agradecemos, también a Laboratorios GABBLAN S.A.C, por haber colaborado en la. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR:. De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de grados y títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someteremos a vuestro elevado criterio la evaluación del presente informe de investigación titulado: “Comparación de perfiles de disolución de ciprofloxacino en tabletas 500 mg multifuente e. IC A. innovador”. IM. Sea propicia la oportunidad para manifestar agradecimiento a nuestra alma mater y toda su. O. Q U. plana docente, por la formación profesional que nos han brindado por medio de sus enseñanzas.. BI. Dejamos a vuestra consideración Señores Miembros del Jurado, la respectiva calificación del. Trujillo, febrero del 2016.. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. presente informe.. BI B. _____________________________ Alayo Alcántara, Fiorella Jackeline. ___________________________________ Gerónimo Yengle, Diana Judithsa Steffany. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. RESUMEN……………………………………………………………………..………… i ABSTRACT…………………………………………………………………………….... ii. I.. INTRODUCCIÓN……………………………………………………….… 10. II.. MATERIAL Y MÉTODO…………………………………………….…... 17. IM. IC A. 2.1. MATERIAL………………………………………………………….… 17. O. Q U. 2.2. MÉTODO………………………………………………………….…… 18. Y. BI. 2.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO…………………………………………… 23. R M. AC IA. 2.4. DEFINICIONES OPERTAIVAS ……………………………….……. 23 RESULTADOS …………………………………………………………….. 24. IV.. DISCUSIÓN…………………………………………………………….….. 35. V.. CONSLUSIONES…………………………………………………………... 41. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………….. 42. VII.. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. III.. ANEXOS…………………………………………………………………..… 47. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. La presente investigación tuvo como objetivo comparar los perfiles de disolución entre las formulaciones de ciprofloxacino multifuente fabricado por un laboratorio nacional con el medicamento innovador. El proceso fue llevado a cabo bajo iguales condiciones de temperatura y tiempo, evaluándose 12 tabletas del medicamento multifuente y 12 tabletas del medicamento innovador, en tres medios de disolución (ácido clorhídrico pH 1,2; buffer acetato pH 4,5 y. IC A. buffer fosfato pH 6,8), los cuales simularon las condiciones fisiológicas a las que están. IM. expuestos los medicamentos dentro de nuestro organismo. Se utilizó un estándar de. Q U. ciprofloxacino para elaborar las curvas de calibración, por cada medio de disolución,. BI. O. preparándose soluciones estándar de ciprofloxacino a concentraciones estímulo creciente.. Y. Los datos de porcentaje de disolución obtenidos en los tres niveles de pH (1,2; 4,5 y 6,8), se. AC IA. analizaron mediante el método de modelo independiente para comparar los perfiles de. R M. disolución de los productos a través del cálculo del factor de similitud (f 2). Se observó que el. FA. f2, se encuentra comprendido entre el rango 50-100, especificación establecida por la Food and. D E. Drug Administration (FDA), para indicar similitud entre dos perfiles de disolución. Los valores. C. A. de f2 encontrados fueron 87,1330; 53,7428 y 83,8388, para los pH 1,2; 4,5 y 6,8. Para evaluar la. TE. cinética de liberación del fármaco, se aplicaron cinco modelos matemáticos (ecuación de orden. LI. O. cero, de orden uno, raíz cuadrada, Higuchi y Weibull). Se identificó que la mejor cinética de. BI B. disolución de ciprofloxacino, en tabletas 500mg multifuente e innovador, utilizando el modelo Akaike, fue la función Weibull, a pH 1,2 y pH 4,5 y Orden uno a pH 6,8. Los resultados mostraron que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los productos, razón por la cual en este estudio se demostró la equivalencia del producto multifuente con relación al producto innovador, con base en pruebas de disolución in vitro.. Palabras Clave: Ciprofloxacino, perfiles, disolución, multifuente, innovador, equivalencia.. 8 i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. This research aims to compare the dissolution profiles between formulations of ciprofloxacin multisource manufactured by a national laboratory with the innovator. The process was conducted under the same conditions of temperature and time, evaluating the drug multisource 12 tablets and 12 tablets innovator in three dissolution media (hydrochloric acid pH 1.2, acetate buffer pH 4.5 phosphate buffer pH 6.8), which they simulated physiological conditions they are exposed to drugs in our body. A standard of ciprofloxacin was used to prepare standard curves. IC A. for each dissolution medium, preparing standard solutions at concentrations of ciprofloxacin. Q U. IM. increased stimulation.. O. The dissolution rate data obtained in the three pH levels (1.2, 4.5 and 6.8), were analyzed by the. BI. method of independent model to compare the dissolution profiles of products through. AC IA. Y. calculation factor similarity (f2). It was observed that f2, is between the range 50-100, specification established by the Food and Drug Administration (FDA), indicating similarity. R M. between two dissolution profiles. F2 values found were 87.13; 53.74 and 83.84, for pH 1.2; 4.5. D E. FA. and 6.8. To evaluate the kinetics of drug release, five mathematical models (equation zero order, first order, square root, Higuchi and Weibull) were applied. that the best dissolution kinetics of. TE. C. A. ciprofloxacin was identified in 500mg tablets multisource and innovative, using the Akaike. O. model was the Weibull function, at pH 1.2 and pH 4.5 and pH 6.8 Order one. The results. BI B. LI. showed no statistically significant differences between the products, which is why in this study the equivalence of multisource product with regard to innovative product, based on in vitro dissolution testing was demonstrated.. Keywords: Ciprofloxacin, profiles, dissolution, multisource, innovative method.. ii 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. La calidad de un medicamento es uno de los criterios para la aprobación de su comercialización, y se examina como parte del proceso de registro. La garantía de la calidad cubre todas las actividades encaminadas a asegurar que los consumidores y pacientes reciban un producto que cumpla las especificaciones y estándares establecidos de calidad, inocuidad y eficacia. Abarca tanto la calidad de los productos en sí como todas aquellas actividades y. IC A. servicios que pueden afectarla. 1,2. IM. Para evaluar la calidad se utilizan las pruebas de disolución de lote a lote, donde el. Q U. enfoque puede convertir una de las pruebas, con procedimientos definidos, en una. BI. O. especificación del fármaco para permitir la liberación de los lotes. También se utilizan para. AC IA. Y. proveer control de procesos y seguridad cualitativa. 2, 3. La prueba de disolución es empleada desde el comienzo del desarrollo de la. R M. formulación y utilizado en fases posteriores, porque permite el estudio de los mecanismos de. FA. liberación del principio activo en las formulaciones de liberación controlada y no controlada, y. A. D E. permite la obtención de un perfil de disolución predeterminado y reproducible. 3, 4. TE. C. Un perfil de disolución es una prueba fisicoquímica usada para estimar la liberación. LI. O. del principio activo, por medio de un aparato, en un medio de disolución conocido a una. BI B. velocidad establecida por la farmacopea vigente y tomando alícuotas en diferentes periodos de tiempo, para ser analizadas bajo el sistema descrito en la farmacopea, haciendo una comparación de la cantidad de fármaco disuelto en cada periodo de tiempo.4 Varios métodos han sido propuestos para la evaluación comparativa de los perfiles de disolución. Estos pueden ser clasificados en: método basado en análisis de varianza (ANOVA), método o criterio de información de Akaike (AIC), método modelo independiente y método modelo dependiente. Los métodos basados en el análisis de varianza determinan, a través de ensayos repetidos, fuentes de variación (tiempo, producto, interacción entre tiempo versus producto). 4. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El criterio de información de Akaike es una medida de la calidad relativa de un modelo estadístico, para un conjunto dado de datos. Como tal, la AIC proporciona un medio para la selección del modelo. AIC se basa en la entropía de la información: se ofrece una estimación relativa de la información perdida cuando se utiliza un modelo determinado para representar el proceso que realmente genera los datos.5 Entre los métodos denominados modelo independiente se encuentran el tiempo medio de disolución (TMD), la eficiencia de disolución (ED%), la vida media de disolución,. IM. IC A. factor f1 (factor de diferencia) y f2 (factor de similitud).5. Q U. El factor f2 es la transformación logarítmica del recíproco de la raíz cuadrada de la. O. suma de los errores al cuadrado y es una medida de la similitud entre las curvas de disolución. Y. BI. obtenidas de los productos multifuente e innovador. Este factor se calcula a partir de la media de. AC IA. los perfiles de disolución en cada uno de los tiempos de muestreo.5,6. R M. La Food and Drug Administration (FDA) ha establecido un valor estándar de f2 entre. D E. FA. 50-100 para indicar similitud entre dos perfiles de disolución.6. A. A su vez, los métodos modelo dependiente se basan en distintas funciones matemáticas,. TE. C. y después de la selección de una función adecuada, permiten la evaluación de los perfiles en. O. relación a los parámetros derivados de los modelos aplicados. Los ejemplos más comunes. otros.5. BI B. LI. encontrados en la literatura son: Orden cero, primer orden, raíz cubica, Higuchi, Weibull, entre. El modelo de orden cero se puede observar en los casos donde se disuelve una pequeña cantidad de producto sólido en un gran volumen de disolvente, aquí la velocidad es constante con el tiempo e independiente de la concentración del soluto.7 El modelo de orden uno, refiere que a medida que el fármaco en estado sólido va disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentración en la solución, la velocidad está en función de la concentración del fármaco disuelto. 8. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El modelo de raíz cubica está en función del área superficial y de la concentración. La agitación afecta toda la superficie de la partícula la cual se considera de forma esférica en todo el proceso de disolución. Este modelo fue propuesto por Hixson y Crowell, y considera que la disolución tiene lugar en un plano perpendicular a la superficie del sólido, la superficie del sólido es lisa, la forma del sólido es predominantemente esférica, pudiendo calcular su volumen y superficie en función de la masa, el sólido mantiene su forma al disolverse (sin fragmentarse), el medio es isótropo, el efecto de la agitación del medio no afecta a la disolución, la agitación. IC A. permite una renovación constante del medio en torno a la partícula. 7,8. IM. Higuchi describió en una ecuación la velocidad de liberación controlada de una droga. O. Q U. en un sistema matricial. En esta analiza el efecto de la porosidad en la liberación de fármacos a. BI. partir de una matriz insoluble. El espesor de la capa de difusión es proporcional a la raíz. AC IA. Y. cuadrada del diámetro de la partícula en el medio de disolución.7, 8. R M. La cinética de Weibull expresa que a medida que el fármaco en estado sólido va. FA. disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentración. D E. en la solución, la velocidad está en función de la concentración del fármaco disuelto. 7, 8,. C. A. El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) es una herramienta de referencia. O. TE. para clasificar los principios activos, y se basa en la solubilidad acuosa y la permeabilidad. BI B. LI. intestinal de los fármacos, que al ser combinada con la disolución de los productos farmacéuticos, toma en consideración los tres factores principales que gobiernan la velocidad y el grado de absorción de fármacos desde formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata.9,10 Adicionalmente, las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata pueden clasificarse de acuerdo a que presenten rápida, muy rápida o lenta velocidad de disolución. Según el SCB, las sustancias medicamentosas se clasifican de la siguiente manera: 10 Clase 1: Solubilidad alta - Permeabilidad alta Clase 2: Solubilidad baja - Permeabilidad alta. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Clase 3: Solubilidad alta - Permeabilidad baja Clase 4: Solubilidad baja - Permeabilidad baja Aquellas formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata (> 85% liberados en 30 min) que pertenecen a la Clase I están exceptuadas de realizar estudios de equivalencia en humanos; en estos casos, la demostración de equivalencia entre el producto multifuente (equivalente farmacéutico) y el producto innovador, siempre que no contengan excipientes que. IC A. afecten la absorción de la droga, se basa solamente en un estudio de disolución in vitro. 10. IM. Recientemente la Organización Mundial de la Salud (OMS) dentro de su propuesta. Q U. preliminar, ha planteado extender la bioexención a los productos que contengan drogas de Clase. O. II si el producto multifuente se disuelve rápidamente (85% o más en pH 6,8 en 30 mín. o. Y. BI. menos) y si el perfil de disolución es similar al producto comparador a pH 1,2; 4,5 y 6,8. Por. AC IA. otra parte, en los productos de Clase III, si el producto multifuente y comparador son. R M. rápidamente disueltos (85% o más en 15 min o menos a pH 1,2; 4,5 y 6,8) si aseguran. FA. determinados criterios de disolución. 10, 11. D E. Aquellas drogas que presentan baja solubilidad y baja permeabilidad, pertenecen a la. TE. C. A. clase IV y no se encuentran exceptuadas de la realización de estudios de equivalencia in vivo. 11. O. El ciprofloxacino es una quinolona sintética de segunda generación y agente bactericida. BI B. LI. de amplio espectro, frecuentemente prescrito a nivel hospitalario y ambulatorio para el manejo de infecciones microbiológicas de leves a persistentes. Químicamente es el ácido 1-ciclopropil6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico, y ha sido clasificado como fármaco en clase II dentro del SCB. 12, 13, 14 El ciprofloxacino se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal donde sufre metabolismo de primer paso de manera insignificante. 12, 13, 14 La biodisponibilidad de las tabletas administradas por vía oral en adultos sanos es del 50,0 al 85,0 % y el pico de concentración máximo se alcanza entre 0,5 y 2,3 horas en un rango. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de 0,78 a 2,5 µg/mL después de la administración. El efecto de los alimentos o de los productos lácteos sobre la absorción del ciprofloxacino varía dependiendo de la forma farmacéutica (tabletas, tabletas de liberación prolongada, solución oral), es ampliamente distribuido en los tejidos y fluidos tras la administración oral o intravenosa, atraviesa placenta y se distribuye en el líquido amniótico. Presenta unión a proteínas de un 16,0 a 43,0 %. Se metaboliza parcialmente en hígado por lo menos en 4 metabolitos de menor actividad; sin embargo, algunos de ellos presentan una actividad similar o mayor que otras quinolonas. La vida media en pacientes. IC A. adultos con función renal normal es de 3 a 7 horas; en pacientes pediátricos es de 4 a 5 horas y. IM. en geriátricos la vida media es ligeramente mayor. En pacientes con deterioro hepático, la vida. Q U. media puede ser prolongada, y en deterioro de la función renal, las concentraciones en suero. BI. O. suelen ser mayores y la vida media prolongada. La vida media de ciprofloxacino es de 4,4 –. AC IA. Y. 12,6 horas en adultos que presentan Clcr ≤ 30 mL/min. 12, 13, 14. En la actualidad, la United States Pharmacopeia (USP) vigente, para el ensayo de. R M. disolución de ciprofloxacino, declara una tolerancia de no menos del 80% (Q) a los 30 minutos,. FA. utilizando como medio ácido clorhídrico 0,1N en un volumen de 900 mL, aparato tipo II a 75. A. D E. rpm.15. TE. C. En el año 2010, Martinez, en Guatemala, realizó un estudio in vitro con el que pretendió. LI. O. determinar evaluar la calidad de diferentes marcas de medicamentos genéricos de. BI B. ciprofloxacino y comparar si sus perfiles de disolución son similares a los del medicamento innovador, concluyendo que todos los medicamentos analizados del estudio cumplen con las pruebas de calidad descritas para tabletas; sin embargo, al comparar los perfiles de disolución se presentaron diferencias en algunos de los medicamentos estudiados frente al medicamento innovador y algunos presentan diferencias interlote, por lo que algunos de los medicamentos estudiados no cumplen con los criterios de equivalencia in vitro. 16 En el año 2010, Leiva, en Guatemala, realizó un estudio in vitro con el que pretendió determinar la intercambiabilidad terapéutica entre las formulaciones de ciprofloxacino genérico. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. producido por laboratorios nacionales con el medicamento innovador, llegando a la conclusión de que los cuatro medicamentos genéricos poseen bioequivalencia terapéutica con el medicamento innovador; además se utilizó el criterio Q de la USP 32, la cual indica que no menos del 80% del medicamento debe disolverse en 30 minutos, alcanzando los cuatro genéricos valores superiores al 80% (genérico uno 108.85%, genérico dos 115.90%, genérico tres 115.20% , genérico cuatro 103.90% ) con lo cual se confirma la intercambiabilidad terapéutica de dichos medicamentos genéricos. 17. IC A. En el año 2012, Ospina, realizó un estudio para determinar la equivalencia. Q U. IM. biofarmacéutica de marcas comerciales de ciprofloxacino 500 mg disponibles en el mercado. O. colombiano. El análisis comparativo de los productos, evidenció que los perfiles de disolución. Y. BI. realizados a los 12 productos de ciprofloxacino, mostraron marcadas diferencias entre ellos, lo. AC IA. que indica falta de homogeneidad en cuanto a la liberación in vitro del fármaco. Sólo tres de las. R M. formulaciones (A, B y D) podían ser consideradas similares al producto de referencia (C) de. FA. acuerdo al factor de similitud f2 y biofarmacéuticamente equivalentes en función de la. D E. eficiencia de disolución (ED). Las formulaciones de los productos G, I, K y L son similares. A. entre sí (f2≈40) y presentan diferencias hasta del 15 % entre sus perfiles y el producto de. TE. C. referencia. Los productos más disímiles con el de referencia resultaron ser E, F, H y J, con. LI. O. diferencias que van hasta el 40 %. 18. BI B. Considerando que en nuestro país existe poca información acerca del comportamiento de la disolución comparada de productos conteniendo este fármaco, el objetivo del presente estudio fue comparar los perfiles de disolución de productos conteniendo ciprofloxacino (tabletas) disponibles comercialmente en Perú, utilizando el método Farmacopeico USP y el modelo independiente de comparación de perfiles, factor de similitud, f2, tal es así que se planteó el siguiente problema:. ¿Existe similitud entre los perfiles de disolución de ciprofloxacino en tabletas de 500 mg producto multifuente e innovador?. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los objetivos planteados en el presente trabajo son los siguientes:. . Objetivo general: - Comparar los perfiles de disolución de ciprofloxacino en tabletas 500 mg multifuente e innovador.. . Objetivos específicos: - Caracterizar la cinética de disolución de ciprofloxacino en tabletas 500 mg. IC A. multifuente e innovador.. Q U. IM. - Comparar las constantes de velocidad de disolución de ciprofloxacino en tabletas. O. 500 mg multifuente e innovador.. Y. BI. - Determinar el factor de similitud (f2) para ciprofloxacino en tabletas 500 mg. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. multifuente e innovador.. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 1. MATERIAL:. 1.1. MATERIAL DE ESTUDIO: 50 tabletas de Ciprofloxacino 500mg, medicamento multifuente. 50 tabletas de CIPROXINA® 500mg, medicamento innovador.. IC A. 1.2. REACTIVOS: Estándar de Ciprofloxacino. o. Fosfato sódico monobásico monohidratado (KH2PO4) p.a.. o. Ácido clorhídrico (HCl) p.a.. o. Acetato de sodio trihidrato (NaC2H3O2.3H2O) p.a.. o. Ácido acético glacial (CH3COOH) p.a.. o. Hidróxido de sodio p.a.. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. o. FA. 1.3. EQUIPOS. Balanza analítica digital SARTORIUS. o. Sonicador BRANSON. o. Disolutor SOTAX. o. pH-metro METTLER TOLEDO. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. o. o. Espectrofotómetro UV-Visible AGILENT. 1.4. OTROS o. Agua destilada. o. Papel filtro Whatman N° 01. o. 100 viales ámbar de vidrio. o. Material de vidrio de uso de común en el laboratorio. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. MÉTODO:. 2.1.. FUNDAMENTO DEL MÉTODO:15 La espectrofotometria UV – Visible, comprende las regiones de: 100 – 400 nm (UV); y de 400 – 800 nm (Vis). Se fundamenta en que los electrones de la capa de valencia, por absorción de la radiación UV se promuevan de un orbital de baja energía a uno de mayor energía.. IC A. Las muestras en solución, se ponen en una pequeña celda de vidrio o de cuarzo.. IM. Posteriormente la luz pasa por la celda de muestra. La radiación transmitida es. BI. O. longitud de onda de la luz que pasa por la celda.. Q U. detectada y el espectrofotómetro obtiene el espectro de absorción al barrer la. Y. La espectrofotometría UV-visible se utiliza para identificar algunos grupos. AC IA. funcionales de moléculas, y además, para determinar el contenido y fuerza de una. R M. sustancia. Los fármacos tienen una absorción en esta región debido a la presencia. FA. de dobles enlaces en las moléculas.. D E. En el presente estudio, tanto el producto multifuente como en el innovador fueron. TE. C. A. leídos a una longitud de onda de 276 nm que le corresponde a ciprofloxacino.. LI. O. 2.2. RECOLECCIÓN DE LA MUESTRA:17. BI B. Se obtuvieron 50 tabletas del medicamento multifuente y 50 tabletas del medicamento innovador de ciprofloxacino 500 mg de liberación inmediata de origen nacional, con mismo lote y fecha de vencimiento. La adquisición de los medicamentos se realizó en un establecimiento farmacéutico del distrito de Trujillo registrado y autorizado por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID).. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.3. PREPARACIÓN DE LOS MEDIOS DE DISOLUCIÓN:6. o Medio Ácido Clorhídrico 0.1 N pH 1,2 Se midieron 5,11 mL de ácido clorhídrico 37% y se colocaron en un matraz volumétrico de 1 litro, se agregó agua destilada a volumen y se mezcló. o Medio Buffer Acetato pH 4,5 Se pesaron y colocaron 2,99 g de acetato de sodio trihidrato en un matraz volumétrico de 1 litro, se añadió 14 ml de una solución de ácido acético 2N; se. IC A. agregó agua destilada a volumen y se mezcló.. Q U. IM. o Medio Buffer Fosfato pH 6,8. O. Se midieron y colocaron 250 mL de una solución de fosfato monobásico de. Y. BI. potasio 0,2M en un matraz volumétrico de 1 litro, y se añadió 112 mL de una. AC IA. solución de hidróxido de sodio 0,2M; se agregó agua destilada a volumen y se. FA. R M. mezcló.. D E. 2.4. PREPARACIÓN DE LA CURVA DE CALIBRACIÓN:6. C. A. Se pesó 61.1 mg de estándar de ciprofloxacino, luego se aforó en una matraz. TE. volumentrico de 100 mL, a partir de la cual se prepararon soluciones estándar a. LI. O. concentraciones estímulo creciente: 0,25 mL, 0,5 mL, 0,75 mL, 1 mL,1,25 mL,. BI B. 1,75 mL llevándose cada muestra a volumen de 50 mL con medio de disolución; para el medio ácido clorhídrico 0.1 N pH 1,2 y los medios buffer acetato pH 4,5 y fosfato pH 6,8. Posteriormente se filtraron y las lecturas se realizaron a una longitud de onda de 276 nm.. 2.5. ENSAYO DE DISOLUCIÓN:6,15 Se trabajó con 12 tabletas de la formulación multifuente de ciprofloxacino 500 mg y 12 tabletas del producto innovador, para cada medio de disolución, de acuerdo a. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. las siguientes características: Aparato tipo II, 50 rpm, volumen 900 mL, temperatura 37 ºC +/- 0.5 ºC, tiempo 30 minutos. Se tomaron alícuotas de 10 mL sin reposición en medio fresco en diferentes tiempos para el medio de ácido clorhídrico pH 1,2; de igual manera para el medio buffer acetato pH 4,5; y para buffer fosfato pH 6,8, y se colocó en viales. Se filtró 1mL de cada alícuota en una fiola de 50 mL, y se llevó a volumen con el. IC A. medio de disolución.. IM. Posteriormente se realizaron lecturas en el espectrofotómetro UV a 276 nm. Las. Q U. concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas estándar previamente. BI. O. elaboradas.. AC IA. Y. 2.6. CARACTERIZACIÓN DE LAS CINÉTICAS DE DISOLUCIÓN:6, 19. R M. Los porcentajes del principio activo liberado en el tiempo para el lote del. D E. los modelos cinéticos:. FA. medicamento multifuente y el lote de medicamento innovador se evaluaron según. BI B. LI. O. TE. C. A. a. Orden cero. (𝑄∞ − 𝑄) = −𝐾0 . (𝑡 − 𝑡0 ) + 𝑄∞. . 𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . 𝑄∞ − 𝑄:fármaco remanente. . 𝐾0 : constante de velocidad de eliminación. . 𝑡0 : periodo de latencia. b. Primer orden 𝑙𝑛(𝑄∞ − 𝑄) = 𝑙𝑛𝑄∞ − 𝐾𝑑 . (𝑡 − 𝑡0 ) . 𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . 𝑄∞ − 𝑄:fármaco remanente. . 𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. c. Raíz cúbica 3. 3. √𝑄∞ − √(𝑄∞ − 𝑄) = 𝐾𝑑 . (𝑡 − 𝑡0 ). . 𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . 𝑄∞ − 𝑄:fármaco remanente. . 𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. d. Higuchi 2. 𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. . Q: cantidad de fármaco disuelto a tiempo. Q U. IM. . IC A. 𝑄 = 𝐾𝑑 . √(𝑡 − 𝑡0 ). e. Weibull. BI. O. 𝑄∞ ) = 𝛽. 𝑙𝑛(𝑡 − 𝑡0 ) − 𝛽. 𝑙𝑛𝑡𝑑 𝑄∞ − 𝑄. AC IA. Y. 𝑙𝑛 (𝑙𝑛. 𝑡𝑑 : constante de velocidad de disolución. . 𝛽: parámetro de forma adimensional. . Q: cantidad de fármaco disuelto al tiempo. D E. FA. R M. . A. Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste se determinó el. TE. C. coeficiente de determinación (R2) y el ensayo de Akaike. De la mejor. BI B. LI. O. cinética se determinaron sus constantes de velocidad de disolución.20. 2.7. DETERMINACIÓN. DE. LOS. PARÁMETROS. MODELO. INDEPENDIENTES:6, 21. a. Factor de similitud (f2): Es una transformación logarítmica de la suma de cuadrados del error de las diferencias entre el porcentaje de droga disuelta del producto evaluado y el innovador, en los tiempos considerados. Es decir, es una medida de la similitud en el porcentaje de disolución entre ambas curvas. Toma valor cuando los perfiles son idénticos y tenderá a cero a medida que se hacen. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. más disímiles. Así, FDA y EMEA sugieren que dos perfiles de disolución se considerarán similares si el valor de f 2 se sitúa entre 50 y 100.. 𝑓2 = 50. 𝑙𝑜𝑔. 1 𝜏1 2 √1 + ∑𝑒=1(𝑅 − 𝑇) ( 𝑛. . 100 ).  n: número de puntos de muestreo  R: valor de disolución en cada punto de muestreo para la. IC A. formulación de innovador.  T: valor de disolución en cada punto de muestreo para la. O. Q U. IM. formulación de prueba.. BI. b. Tiempo medio de disolución (TMD): Se calcula a partir de las curvas. AC IA. Y. acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo mediante la ecuación, y es el tiempo promedio de residencia del principio activo. R M. en la forma farmacéutica, y tiene la ventaja de evaluar perfiles sin ajustes. 𝑇𝑀𝐷 =. ∑[𝑡𝑖 . ∆𝑄𝑖 ] 𝑄𝑐𝑐. C. A. D E. FA. matemáticos:. BI B. LI. O. TE.  ti: tiempo intermedio de los intervalos de tiempos muestreados  ΔQi: incremento de las cantidades de fármaco disuelto  Q∞: cantidad máxima disuelta. c. Eficiencia de disolución (ED%): Se calcula a partir de los valores obtenidos del área bajo la curva (ABC) del perfil de disolución para cada intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides. La ED es expresada en porcentaje y es definida por la siguiente ecuación: ED(%) =. ABC0T . 100 Q100 . T.  ABC0T : área bajo la curva. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Q100 . T: área formada por la máxima cantidad disuelta y el último punto muestreado 3. ANÁLISIS DE DATOS:22 Los porcentajes temporales disueltos fueron caracterizados mediante parámetros estadísticos descriptivos, media aritmética y coeficiente de variación porcentual. Los promedios de las constantes de disolución para cada formulación y para cada pH serán sujetos a un análisis de varianza (ANOVA), con un nivel de confianza del 5% (. IC A. = 0,05). El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud, se realizó según. Q U. IM. el modelo matemático independiente factor de similitud (f2), que se calculó a partir de la. O. siguiente expresión:. AC IA. Y. BI. f2 = 50 • log [1+ (1/n) t=1n (Rt-Tt) 2]-0.5 •100}.  n: Es el número de puntos de muestreo.. FA. R M.  Rt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de innovador.. A. D E.  Tt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la. O. TE. C. formulación de prueba.. BI B. LI. 4. DEFINICIONES OPERATIVAS: 4.1. Producto innovador o de referencia: Generalmente es el que fue aprobado por primera vez sobre la base de documentación de calidad, seguridad y eficacia, con el cual el producto multifuente pretende ser intercambiable.6. 4.2. Productos multifuente: Son todos aquellos medicamentos diferentes al innovador. Son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas que pueden o no ser equivalentes terapéuticos. Los medicamentos multifuentes, que hayan demostrado equivalencia in vivo o in vitro, se consideran terapéuticamente equivalentes al producto de referencia y pueden ser declarados intercambiables.23. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS:. 3.1. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Ácido clorhídrico pH 1,2. Tabla 01. Porcentaje disuelto en el tiempo de muestra para ciprofloxacino en tabletas de 500 mg, multifuente e innovador a pH 1,2. Promedio % disuelto. Minutos. Innovador 500mg. 5. 85.0309. 86.5378. 10. 93.4297. 97.4343. 15. 94.8617. 98.5183. 20. 95.8433. 99.0240. 25. 96.5082. 30. 97.1512. Q U. IM. IC A. Multifuente 500mg. O. 99.5445. Y. BI. 99.9205. R M. AC IA. Fuente: Datos Experimentales. FA. Figura 01: Presentación de perfiles de disolución ciprofloxacino en tabletas de 500 mg,. D E. multifuente e innovador a pH 1,2.. A. 102. C. 100. TE LI. 94. O. 96. BI B. Porcentaje disuelto. 98. 92 90. 88 86 84 0. 5. 10. 15. 20. 25. 30. 35. Tiempo (minutos) REFERENCIA. INNOVADOR. Fuente: Datos de la tabla 01. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 02: Tratamiento estadístico de los coeficientes de determinación promedio (R2) de los diferentes modelos de disolución; para elegir los mejores comportamientos cinéticos a pH 1,2. Modelos de Disolución. Orden cero PROMEDIO R2 0.5973 INNOVADOR C.V. % 11.6263 gl: 4 -55; α=0,05 ANOVA 0.7523 MULTIFUENTE PROMEDIO R2 C.V.% 18.6906 gl: 4 -55; α=0,05 ANOVA. Primer orden 0.8969 5.3928 70.35296073 0.8761 8.3412 3.6299. Raíz cúbica 0.8551 7.3655 p<0,05 0.8415 11.1805 p<0,05. Higuchi Weibull 0.7030 9.2821. 0.9225 3.7516. 0.8303 13.2541. 0.9042 10.1891. IC A. Fuente: Datos Experimentales. BI. PROMEDIO 60,7445 32,8310 30,7712 79,2396 23,2495. Y. C.V.% 1,53375682 13,8618719 8,88081737 0,19846053 8,33696105. AC IA. PROMEDIO 60,0298 26,4891 27,7574 79,3787 20,9881. C.V.% 0,21854627 4,8455988 1,74095697 0,02488497 2,15825736. FA. Orden Cero Orden Uno Raíz Cúbica Higuchi Weibull. Innovador. O. Multifuente. R M. MODELO. Q U. mg, multifuente e innovador a pH 1,2.. IM. Tabla 03: Valores AIC para la cinética de disolución de ciprofloxacino en tabletas de 500. A. D E. Fuente: Datos Experimentales. TE. C. Tabla 04: Tratamiento estadístico para inferir similitud entre las constantes de velocidad. BI B. LI. O. de disolución, en este caso td min (Weibull) para ciprofloxacino en tabletas de 500 mg multifuente e innovador a pH 1,2.. MUESTRA. Promedio D.E. C.V. % t Student (g.l:22; α=0,05). Td Innovador Multifuente 1.676986536 0.90164648 0.548564363 0.6716702 32.71131584 74.4937418 -3.097102112 P(>0,05) Valor teórico = 1,7171. Fuente: Datos Experimentales. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 05: Porcentajes disueltos de ciprofloxacino en tabletas de 500 mg, multifuente e innovador, coeficientes de variación porcentual y el factor de similitud (f2) a pH 1,2. Tiempo (min). Innovador % Promedio C.V. % Disuelto 86.53784999 3.86759265 97.43432282 1.02383467 98.51830799 0.51727289 99.02403991 0.51789965 99.54447136 0.36523025 99.92052033 0.08691115. 5 10 15 20 25 30 87.1330. (I-M)2 2.27100733 16.0369651 13.3705201 10.1173788 9.21907069 7.66925768. IC A. F2=. Multifuente % Promedio C.V. % Disuelto 85.03086382 9.14299167 93.42970485 4.45285301 94.86173581 4.04129769 95.84325718 3.15134763 96.5081791 3.04567126 97.15117787 3.13911858. Q U. IM. Fuente: Datos Experimentales. O. Tabla 06: Tratamiento estadístico del tiempo medio de disolución (TMD) de ciprofloxacino en. Y. BI. tabletas de 500 mg, multifuente e innovador a pH 1,2.. AC IA. Muestra. TMD. Innovador Multifuente 40.165296 24.03795887 173.243976 159.7362773 0.702946882 p>0,05. Fuente: Datos Experimentales. O. TE. C. A. D E. FA. R M. Promedio C.V.% T Student g.l:22; α=0,05. BI B. LI. Tabla 07: Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) ciprofloxacino en tabletas de 500 mg, multifuente e innovador a pH 1,2.. Muestra Promedio C.V.% T Student g.l:22; α=0,05. t50% Innovador Multifuente 3.62946198 10.74721415 29.7405922 43.31459235 -5.159776126 p<0,05 Fuente: Datos Experimentales. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 08: Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de ciprofloxacino en tabletas de 500 mg multifuente e innovador a pH 1,2. Muestra. ED% (30 minutos) Innovador Multifuente 24.426365 25.0043162 0.52688092 2.71108086 -2.901585096. Promedio C.V.% T Student g.l:22; α=0,05. p<0,05. IC A. Fuente: Datos Experimentales. Q U. IM. 3.2. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Buffer acetato pH 4,5. BI. O. Tabla 09: Porcentaje disuelto en el tiempo de muestra para ciprofloxacino en tabletas de. Y. 500 mg multifuente e innovador a pH 4,5. Promedio % disuelto. AC IA. Minutos. Innovador 500mg. 5. 73,1608. 80,4092. 10. 83,2278. 92,5629. 87,4532. 94,3129. 89,1279. 95,5680. 90,2864. 96,6363. 91,7468. 97,6746. FA. R M. Multifuente 500mg. D E. 15. TE. 25. C. A. 20. BI B. LI. O. 30. Fuente: Datos Experimentales. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 02: Presentación de perfiles de disolución ciprofloxacino en tabletas de 500 mg multifuente e innovador a pH 4,5.. Porcentaje disuelto. 120 100 80 60 40. IC A. 20. 5. 10. 15. 20. 25. Tiempo (minutos). 35. MULTIFUENTE. BI. O. INNOVADOR. 30. Q U. 0. IM. 0. AC IA. Y. Fuente: Datos de la tabla 09. R M. Tabla 10: Tratamiento estadístico de los coeficientes de determinación promedio (R2) de. D E. FA. los diferentes modelos de disolución; para elegir los mejores comportamientos cinéticos a. C. A. Modelos de Disolución. PROMEDIO R2 C.V. % gl: 4 -55; α=0,05 ANOVA MULTIFUENTE PROMEDIO R2 C.V.% gl: 4 -55; α=0,05 ANOVA. BI B. LI. O. TE. INNOVADOR. pH 4,5.. Orden cero 0,7125 8,4112 0,7789 16,1229. Pimer orden. Raiz cúbica. 0,9179 3,9602 54,56437659 0,8710 14,1473 3,2815. 0,8682 5,4923 p<0,05 0,8410 14,9460 p<0,05. Higuchi Weibull 0,8060 6,5444. 0,9585 1,9239. 0,8592 12,4076. 0,9419 7,3243. Fuente: Datos Experimentales. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 11: Valores AIC para la cinética de disolución de ciprofloxacino en tabletas de 500 mg, multifuente e innovador a pH 4,5. Multifuente. MODELO. PROMEDIO 58,0417 19,9250 23,0020 79,7094 17,6314. Orden Cero Orden Uno Raíz Cúbica Higuchi Weibull. Innovador. C.V.% 0,80854133 4,72160441 3,59155618 0,08259796 3,44383002. PROMEDIO 59,8279 25,9973 27,3408 79,4044 20,5670. C.V.% 0,87556482 10,8895178 6,20733797 0,12268567 5,69792266. IC A. Fuente: Datos Experimentales. IM. Tabla 12: Tratamiento estadístico para inferir similitud entre las constantes de velocidad. Q U. de disolución, en este caso td min (Weibull) para ciprofloxacino en tabletas de 500 mg. BI. O. multifuente e innovador a pH 4,5.. Td. Y. Muestra. AC IA. Innovador. Promedio. R M. D.E.. FA. C.V. %. D E. t Student (g.l:22; α=0,05). Multifuente. 1,615753974. 2,14591937. 0,503137621. 1,08017313. 31,13949456. 50,3361469. 1,541238467 P(>0,05) Valor teórico = 1,7171. O. TE. C. A. Fuente: Datos Experimentales. LI. Tabla 13: Porcentajes disueltos de ciprofloxacino en tabletas de 500 mg, multifuente e. BI B. innovador, coeficientes de variación porcentual y el factor de similitud (f2) a pH 4,5. Tiempo (min). Innovador. 5 10 15 20 25 30. % Promedio Disuelto 80,40920587 92,56285336 94,31292226 95,56796709 96,63625776 97,67457985. f2=. 53,7428. Multifuente C.V. %. % Promedio Disuelto. C.V. %. (I-M)2. 3,75471578 2,78339558 2,55015389 2,39575461 2,17458525 1,96801014. 73,16080261 83,22779671 87,453235 89,12790803 90,28639396 91,74683912. 4,30640297 5,37648465 2,08277923 1,55522276 1,24219461 1,48255016. 52,5393498 87,1432826 47,0553093 41,4743607 40,3207703 35,1381102. Fuente: Datos Experimentales. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 14: Tratamiento estadístico del tiempo medio de disolución (TMD) ciprofloxacino en tabletas de 500 mg multifuente e innovador a pH 4,5. TMD Muestra. Innovador. Multifuente. Promedio. 8,07727125. 7,20549066. C.V.%. 70,984228. 80,73563902. T Student g.l:22; α=0,05. 0,369727938 p>0,05. IM. IC A. Fuente: Datos Experimentales. BI. O. Q U. Tabla 15: Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) ciprofloxacino en tabletas de 500 mg multifuente e innovador a pH 4,5.. Y. T50%. Innovador. AC IA. Muestra Promedio C.V.%. 16,16059606 23,55897722. -5,061253201 p<0,05. D E. FA. T Student g.l:22; α=0,05. R M. 8,57794452 41,1160154. Multifuente. LI. O. TE. C. A. Fuente: Datos Experimentales. BI B. Tabla 16: Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de tabletas de ciprofloxacino en tabletas de 500 mg multifuente e innovador a pH 4,5. ED (30minutos) Innovador Multifuente 24,53947 25,7051024 1,71396102 3,09440642. Muestra Promedio C.V.% T Student g.l:22; α=0,05. -4,487642368 p<0,05. Fuente: Datos Experimentales. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Buffer fosfato pH 6,8 Tabla 17: Porcentaje disuelto en el tiempo de muestra para ciprofloxacino en tabletas de 500 mg multifuente e innovador a pH 6,8.. Minutos. Promedio % disuelto Innovador 500mg. 5. 7,2461. 8,0260. 10. 7,4411. 8,7492. 15. 7,9266. 9,8478. 20. 8,3982. 10,5335. 25. 8,8976. 11,1953. 30. 9,5375. 11,7130. Y. BI. O. Fuente: Datos Experimentales. Q U. IM. IC A. Multifuente 500mg. AC IA. Figura 03: Presentación de perfiles de disolución ciprofloxacino en tabletas de 500 mg. R M. multifuente e innovador a pH 6,8.. FA. 14. BI Porcentaje disuelto BL IO TE C A D E. 12 10 8 6 4 2 0. 0. 5. 10. 15 20 Tiempo (minutos). INNOVADOR. 25. 30. 35. MULTIFUENTE. Fuente: Datos de la tabla 17. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 18: Tratamiento estadístico de los coeficientes de determinación promedio (R2) de los diferentes modelos de disolución; para elegir los mejores comportamientos cinéticos a pH 6,8. Orden cero. Pimer orden. Raiz cúbica. Higuchi. 0,9785. 0,9792. 0,9791. 0,9824. 0,9683. 1,4608. 1,3894. 1,4225. 0,9704. 1,7585. 1,798690052. p<0,05. 0,9563. 0,9555. 0,9558. 0,9138. 0,8575. 3,3302. 3,3944. 3,3650. 5,0785. 7,4314. gl: 4 -55; α=0,05 PROMEDIO MULTIFUENTE R2 C.V.% ANOVA. ANOVA. gl: 4 -55; α=0,05. 12,0876. Weibull. p>0,05. IC A. Modelos de Disolución PROMEDIO INNOVADOR R2 C.V. %. Q U. IM. Fuente: Datos Experimentales. O. Tabla 19: Valores AIC para la cinética de disolución de ciprofloxacino en tabletas de 500. Multifuente PROMEDIO 80311,2973 12,9461 15,8636 12429,4925 29,7941. C.V.% 346,172075 186,230577 14,7648832 344,103456 83,0555899. Innovador. PROMEDIO 54,5429 5,4720 16,0728 82,7016 21,2965. C.V.% 0,23940026 1,92440545 0,58438469 0,01542933 1,19150052. Fuente: Datos Experimentales. O. TE. C. A. D E. FA. Orden Cero Orden Uno Raíz Cúbica Higuchi Weibull. R M. MODELO. AC IA. Y. BI. mg, multifuente e innovador a pH 6,8.. BI B. LI. Tabla 20: Tratamiento estadístico para inferir similitud entre las constantes de velocidad de disolución, para ciprofloxacino en tabletas de 500 mg multifuente e innovador a pH 6,8. Muestra. K. Promedio D.E. C.V. % t Student (g.l:22; α=0,05). Innovador Multifuente 0,003066667 0,001 0,004708471 0,00017581 153,5370902 17,5809815 -1,519422812 P(>0,05) Valor teórico = 2,0738. Fuente: Datos Experimentales. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 21: Porcentajes disueltos de ciprofloxacino en tabletas de 500 mg, multifuente e innovador, coeficientes de variación porcentual y el factor de similitud (f2) a pH 6,8. Tiempo (min). Innovador. Multifuente % Promedio Disuelto. C.V. %. (R-M)2. 1,89489862. 7,246073015. 1,41215158. 0,60832196. 10. 8,749170931. 2,79837458. 7,441132046. 1,80296033. 1,71096573. 15. 9,847832539. 4,40759149. 7,926552737. 2,15967758. 3,69131608. 20. 10,53351643. 4,68833948. 8,398186813. 3,42114424. 4,55963255. 25. 11,195344. 4,27118039. 8,897600662. 3,79584539. 5,27962443. 30. 11,71299853. 3,88849968. 9,537487585. 3,83358414. 4,73284785. 83,8388. IM. f2=. IC A. C.V. %. 5. % Promedio Disuelto 8,026022987. O. Q U. Fuente: Datos Experimentales. BI. Tabla 22: Tratamiento estadístico del tiempo medio de disolución (TMD) de ciprofloxacino en. AC IA. Y. tabletas de 500 mg, multifuente e innovador a pH 6,8.. 1,301389213 p>0,05. Fuente: Datos Experimentales. BI B. LI. O. TE. C. T Student g.l:22; α=0,05. A. D E. FA. Promedio C.V.%. TMD Innovador Multifuente 7,44476959 3,156602013 148,366365 91,19088892. R M. Muestra. Tabla 23: Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) ciprofloxacino en tabletas de 500 mg, multifuente e innovador a pH 6,8. t50%. Muestra. Innovador. Promedio C.V.% T Student g.l:22; α=0,05. Multifuente. 649,6881991 37,12663965. 410,188242 12,8578955. -3,360191518 p<0,05. Fuente: Datos Experimentales. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 24: Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) ciprofloxacino en tabletas de 500 mg multifuente e innovador a pH 6,8. ED (30 minutos) Innovador Multifuente 398,665986 183,294905 149,595813 5,0859602. Muestra Promedio C.V.% T Student g.l:22; α=0,05. -1,250824384 P<0,05. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. Fuente: Datos Experimentales. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN:. En la tabla 01 y 09, se observan el porcentaje disuelto de ciprofloxacino 500 mg tabletas (multifuente e innovador) en los diferentes tiempos de muestreo a pH 1,2 y pH 4,5 respectivamente; y se aprecia que los productos cumplen con la especificación de Q requerida en la Farmacopea (USP): No menos de 80% de la cantidad declarada de Ciprofloxacino.. IC A. En la figura 01 y 02, se presentan los perfiles de disolución de los productos bajo estudio a pH. IM. 1,2 y pH 4.5; y se aprecia el comportamiento de disolución del producto multifuente en relación. Q U. con el innovador. El producto innovador y multifuente mostraron un perfil característico,. Y. BI. O. correspondiente a una completa disolución y a una rápida velocidad.. AC IA. Al ajustar los datos a los diferentes modelos de disolución (Tabla 02 y 03), se encuentra que los. R M. estimados de coeficiente de determinación promedio (R2) así como los valores de Akaike a pH. FA. 1,2; fueron mejores al utilizar la función de Weibull.. D E. Según las tablas mencionadas, el mayor R2 es con la función de Weibull = 0,09225 y 0,9042;. C. A. indicando el mejor modelo; y el AIC más pequeño también se observa con la función Weibull =. LI. O. TE. 20,9881 y 23,2495, señalando que estadísticamente explica mejor el proceso de disolución.24. BI B. En la tabla 04, se observa el tratamiento para inferir similitud entre las constantes de velocidad a pH 1,2; en este caso td (Weibull) explica el tiempo en el que se disolvió el 63,2% de la dosis. Los valores para el producto innovador y multifuente son similares en este parámetro, porque P es mayor que 0,05 (P=0,052).. En la tabla 05, se aprecia el porcentaje disuelto de ciprofloxacino 500 mg tabletas, multifuente e innovador y el factor de similitud (f2) a pH 1,2; cuyo valor de 87,13 se encuentra comprendido entre el rango de 50-100, establecida por la Food and Drug Administration (FDA), para indicar similitud entre dos perfiles de disolución.6. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El factor de similitud (f2) es una medición de la similitud en la disolución porcentual entre las dos curvas. Según la “Comparación matemática de los perfiles de disolución” las curvas se consideraron similares cuando el valor de f2, estuvo comprendido entre 50-100, con lo cual se aseguró la igualdad o equivalencia de las dos curvas y por lo tanto el rendimiento del producto multifuente, con respecto al innovador.25, 26. IC A. Aun cuando el factor de similitud f2 es una medida simple para comparar los perfiles de. IM. disolución de productos, su cálculo se puede ver influenciado por el número de tiempos de. Q U. muestreo.27, 28. BI. O. En la mayoría de los casos, el valor de f2 será semejante al tomar un valor después de que ambos. Y. productos alcanzan el 85% disuelto o al tomar un valor después de que el primero de los. AC IA. productos alcanza éste porcentaje, sin embargo, cuando la diferencia de los porcentajes disueltos. R M. de ambos productos es cercana al 10%, la elección del número de tiempos de muestreo a. FA. emplear para el cálculo de f2 podría generar un resultado de aprobación o rechazo de un. D E. producto. Dado que para la mayor parte de los casos, el valor de f 2 es más estricto cuando sólo. A. se toma un valor después de que el primero de los productos alcanza el 85% disuelto, se. LI. O. TE. C. recomienda utilizar este criterio para la comparación de perfiles de disolución.28. BI B. En lo que corresponde a los parámetros modelo independiente, tiempo medio de disolución (TMD) y eficiencia de disolución (ED) con el fin de comparar las características de liberación del producto multifuente respecto al producto de innovador. Ambos parámetros son esenciales para el establecimiento de algún nivel de correlación in vitro-in vivo.29. En la tabla 06, se observa el tratamiento estadístico del tiempo medio de disolución (TMD) a pH 1,2; el TMD se define en este caso como el tiempo promedio de residencia del ciprofloxacino en la tableta; en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad, estadístico t de 0,70, y p = 0,245 mayor que el valor p<0,05, se acepta la hipótesis nula (Ho), lo. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. cual indica que el tiempo de disolución del producto innovador es similar al producto multifuente.. En la tabla 07, se observa el tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t 50%) a pH 1,2; el t50% en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad, estadístico t de -5,16, y p = 0,000018 menor que el valor p<0,05, se rechaza la hipótesis nula (Ho) y se acepta la hipótesis alternativa, lo cual indica que el tiempo de disolución 50% del. IM. IC A. producto innovador es diferente al producto multifuente.. Q U. En la tabla 08, se observa el tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) a pH 1,2; el. BI. O. ED en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad, estadístico t. Y. de -2,9, y p = 0,004 menor que el valor p<0,05, se rechaza la hipótesis nula (Ho) y se acepta la. AC IA. hipótesis alternativa, lo cual indica que la eficiencia de disolución del producto innovador es. FA. R M. diferente al producto multifuente.30. D E. En las tablas 10 y 11, se observan los estimados de coeficiente de determinación promedio (R 2). C. A. y los valores de Akaike a pH 4,5. El mayor R2 es con la función de Weibull = 0,09585 y 0,9419;. TE. indicando el mejor modelo; y el AIC más pequeño también se observa con la función Weibull =. BI B. LI. O. 23,002 y 27,3408, señalando que estadísticamente explica mejor el proceso de disolución.. En la tabla 12, se observa el tratamiento para inferir similitud entre las constantes de velocidad a pH 4,5; en este caso td (Weibull). Los valores para el producto innovador y multifuente son similares en este parámetro, porque P es mayor que 0,05 (P=0,068).. En la tabla 13, se aprecia el porcentaje disuelto de ciprofloxacino 500 mg tabletas, multifuente e innovador y el factor de similitud (f2) a pH 4,5; cuyo valor de 53,74 se encuentra comprendido entre el rango de 50-100, establecida por la Food and Drug Administration (FDA), para indicar similitud entre dos perfiles de disolución.6. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la tabla 14, se observa el tratamiento estadístico del tiempo medio de disolución (TMD) a pH 4,5; el TMD en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad, estadístico t de 0,37, y p = 0,358 mayor que el valor p<0,05, se acepta la hipótesis nula (Ho), lo cual indica que el tiempo de disolución del producto innovador es similar al producto multifuente.. IC A. En la tabla 15, se observa el tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) a pH. IM. 4,5; el t50% en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad,. Q U. estadístico t de -5,06, y p = 0,000023 menor que el valor p<0,05, se rechaza la hipótesis nula. AC IA. Y. producto innovador es diferente al producto multifuente.. BI. O. (Ho) y se acepta la hipótesis alternativa, lo cual indica que el tiempo de disolución 50% del. R M. En la tabla 16, se observa el tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) a pH 4,5; el. FA. ED en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad, estadístico t. D E. de -4,49, y p = 0.000092 menor que el valor p<0,05, se rechaza la hipótesis nula (Ho) y se. C. A. acepta la hipótesis alternativa, lo cual indica que la eficiencia de disolución del producto. LI. O. TE. innovador es diferente al producto multifuente.30. BI B. En la tabla 17, se observa el porcentaje disuelto de ciprofloxacino 500 mg tabletas (multifuente e innovador) en los diferentes tiempos de muestreo a pH 6,8; y se aprecia que los productos no cumplen con la especificación de Q requerida en la Farmacopea (USP): No menos de 80% de la cantidad declarada de Ciprofloxacino; debido a que, el medicamento tiene baja o escasa solubilidad a este pH.. En la figura 03, se presenta los perfiles de disolución de los productos bajo estudio a pH 6,8; y se aprecia el comportamiento de disolución del producto multifuente en relación con el innovador. El producto innovador y multifuente mostraron un perfil diferente, con poca. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. solubilidad; debido a que, ésta disminuye conforme aumenta el pH, generando una lenta liberación del principio activo. Considerando que las quinolonas pueden existir en cuatro formas distintas a medida que varía el pH de la solución: Un catión (H2Q+), una especie neutra (HQ0), un zwitterión (HQ ) y un anión (Q-), los perfiles solubilidad-pH tienen forma de U o V con el mínimo centrado en el punto isoeléctrico.31. En la tabla 18 se observa el estimado de coeficiente de determinación promedio (R 2) para el. IC A. producto innovador y multifuente a pH 6,8. El mayor R2 del producto innovador es con la. IM. función de Higuchi = 0,9824 y del producto multifuente es con la función de Orden Cero =. BI. O. Q U. 0,9563. Y. En la tabla 19, se observa el valor de Akaike a pH 6,8. El AIC más pequeño se observa con la. AC IA. función Orden Uno= 12,9461 y 5,472, señalando que estadísticamente explica mejor el proceso. FA. R M. de disolución.. D E. En la tabla 20, se observa el tratamiento para inferir similitud entre las constantes de velocidad a. A. pH 6,8. Los valores para el producto innovador y multifuente son similares en este parámetro,. LI. O. TE. C. porque P es mayor que 0,05 (P=0,071).. BI B. En la tabla 21, se aprecia el porcentaje disuelto de ciprofloxacino 500 mg tabletas, multifuente e innovador y el factor de similitud (f2) a pH 6,8; cuyo valor de 83,84 se encuentra comprendido entre el rango de 50-100, establecida por la Food and Drug Administration (FDA), para indicar similitud entre dos perfiles de disolución.6. En la tabla 22, se observa el tratamiento estadístico del tiempo medio de disolución (TMD) a pH 6,8; el TMD en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad, estadístico t de 1,30, y p = 0,103 mayor que el valor p<0,05, se acepta la hipótesis nula (Ho), lo. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. cual indica que el tiempo de disolución del producto innovador es similar al producto multifuente.. En la tabla 23, se observa el tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t 50%) a pH 6,8; el t50% en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad, estadístico t de -3,360, y p = 0,0014 menor que el valor p<0,05, se rechaza la hipótesis nula (Ho) y se acepta la hipótesis alternativa, lo cual indica que el tiempo de disolución 50% del. IM. IC A. producto innovador es diferente al producto multifuente.. Q U. En la tabla 24, se observa el tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) a pH 4,5; el. BI. O. ED en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad, estadístico t. Y. de -1,25, y p = 0.112 mayor que el valor p<0,05, se acepta la hipótesis nula (Ho), lo cual indica. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. que la eficiencia de disolución del producto innovador es similar al producto multifuente.30. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. o Se compararon los perfiles de disolución de ciprofloxacino en tabletas 500 mg multifuente e innovador, siendo éstos equivalentes. o Se caracterizó la cinética de disolución de ciprofloxacino en tabletas 500mg multifuente e innovador, utilizando el modelo Akaike; siendo el mejor modelo para hallar la cinética de disolución, la función Weibull, a pH 1,2 y pH 4,5 y Orden uno a pH 6,8.. IC A. o Se compararon las constantes de velocidad de disolución de ciprofloxacino en. Q U. IM. tabletas 500mg multifuente e innovador, siendo similares para ambas formulaciones.. O. o Se determinó el factor de similitud (f2) para ciprofloxacino en tabletas 500mg;. BI. encontrándose los valores dentro del rango permitido; 87,1330 a pH 1,2, 53,7428 a. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. pH 4,5 y 83,8388 a pH 6,8.. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.