Estudi deIs anticossos anticardiolipina determinats per tècnica d'E.L.I.S.A. en el lupus eritematós sistèmic

300  Descargar (0)

Texto completo

(1)Estudi deIs anticossos anticardiolipina determinats per tècnica d'E.L.I.S.A. en el lupus eritematós sistèmic Ricard Cervera i Segura. ADVERTIMENT. La consulta d’aquesta tesi queda condicionada a l’acceptació de les següents condicions d'ús: La difusió d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX (www.tesisenxarxa.net) ha estat autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel·lectual únicament per a usos privats emmarcats en activitats d’investigació i docència. No s’autoritza la seva reproducció amb finalitats de lucre ni la seva difusió i posada a disposició des d’un lloc aliè al servei TDX. No s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant al resum de presentació de la tesi com als seus continguts. En la utilització o cita de parts de la tesi és obligat indicar el nom de la persona autora.. ADVERTENCIA. La consulta de esta tesis queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso: La difusión de esta tesis por medio del servicio TDR (www.tesisenred.net) ha sido autorizada por los titulares de los derechos de propiedad intelectual únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro ni su difusión y puesta a disposición desde un sitio ajeno al servicio TDR. No se autoriza la presentación de su contenido en una ventana o marco ajeno a TDR (framing). Esta reserva de derechos afecta tanto al resumen de presentación de la tesis como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes de la tesis es obligado indicar el nombre de la persona autora.. WARNING. On having consulted this thesis you’re accepting the following use conditions: Spreading this thesis by the TDX (www.tesisenxarxa.net) service has been authorized by the titular of the intellectual property rights only for private uses placed in investigation and teaching activities. Reproduction with lucrative aims is not authorized neither its spreading and availability from a site foreign to the TDX service. Introducing its content in a window or frame foreign to the TDX service is not authorized (framing). This rights affect to the presentation summary of the thesis as well as to its contents. In the using or citation of parts of the thesis it’s obliged to indicate the name of the author..

(2) ESTUDX OELS AÍITIOISSOS ANTICflRDIOLlPXNA DETEUflNATS EN. EL. PER. LUPUS. TÉOIICA. D'E.L.l.S.H.. ERITEHAlés. SlSréflC. Tesi presentada^per-' D. Ricard CERVERA i SEGURA per a aspirar al Srau de Doctor en MecJiciná Maig, 1987. FACULTA! DE MEDICINA UNIVERSITAT DE BARCELONA.

(3) II. "If you know Systemic Lupus Erythematosus, then you know Medicine" ROBERT G. LAHITA.

(4) III. Ais meus pares.

(5) IV. A6RAIWEWTS. Al Dr.. M. Ingelmo. Morín, Cap de Servei de Medicina Interna,. per la seva direcció en la peí. constant. estímul. realització d'aquesta. que. m'ha. Tesi Doctoral i. proporcionat al llarg d'aquests. anys.. Al Dr. J. Font Franco, mestre i amic, a qui vull expressar el meu. sincer. agraiment. i. profunda. admiració,. Márquez,. Cap. tant en l'aspecte. científic com huma.. Al Prof.. A.. Urbano. del. Servei. de Medicina. Interna General i Catedrátic de Patología General, peí seu estímul i exemple en la dedicado a la investigado biomédica.. Al Dr. pels. seus. F.J. Casáis ensenyaments. del Laboratori i. de Cinética Plaquetária,. desinteressada. col. laborado. en. el. desenvolupament de la metodología de laboratori d'aquesta tesi.. Al. Dr.. R.. Castillo,. Cap. del. Servei. d'Hemostássia. i. Hemoterápia, per les facilitats prestades en la utilització de les seves instal.lacions.. Al Dr. A. Bové, a la Sra. A. Guerrero i per. les. seves. laboratori.. inestimables. a la. col.laboracions. en. Srta N. Torné, el. treball de.

(6) Ais. Drs.. L.. desinteressades. Pallares. i. S.. Ampurdanés,. col.laboracions. en. l'elaboració. per del. les. seves. material. iconográfic d'aquesta tesi.. Ais companys. del Servei. de Medicina. Interna General i molt. especialment ais Drs. R. Estruch, J.M. Grau, A. Boto, pels. seus ajuts. Coca i. A. López-. i encertades suggeréncies que han estat de. gran utilitat per al desenvolupament de la present tesi.. Ais companys deis diferents Barcelona,. per. la. servéis de. 1'Hospital Clínic de. seva desinteressada col.laboració en l'estudi. deis seus malalts.. A. tots. els. malalts,. que. constitueixen. el. material huma. d'aquesta tesi.. A la. Fundació Knickerbocker, per la concessió d'una beca per. a la posta a punt. de. la. técnica. d'ELISA. de. determinado deis. anticossos anticardiolipina.. Al. Fons. d'Investigacions. (FISS), per la concessió. Sanitáries de la Seguretat Social. de les. beques d'Ajut. a la Investigado. deis anys 1986 i 1987.. A la. Comissió Assessora. d'Investigado Científica i Técnica. (CAICYT), per la concessió de la beca d'Ajut a la l'any 1987.. Investigado de.

(7) VI. PRINCIPAL5 ABREVIflTURES UTILITZADES EN EL TEXT. AAC. = Anticossos anticardiolipina. AAF. = Anticossos antifosfolípid. AAN. = Anticossos antinuclears. Ac. = Anticossos. ADN. = Acid desoxiribonucléic. AL. = Anticoagulant lúpic. ARA. = "American Rheumatism Association" (Associació Americana de Reumatologia). C. = Graus centígrads. 00*+. = Limfócits col. laboradors. CD8. = Limfócits supressors-citotoxics. Ca. = Factor 3 del sistema del complement. Cu,. = Factor ^ del sistema del complement. CHso. = Complement hemolitic al 50 V,. Cíe. = Complexos immunes circulants. DE. = Desviacions estándard. DO. = Densitat óptica. E. = Especificitat. Ef. = Eficacia. ELISA. = "Enzyme-lynked immunosorbent assay" (enzimoimmunoassaig). ENA. = "Extractable nuclear antigen" (antígens extractables del nucí i). Fe. = Receptor de superficie Fe ¡de la membrana cel.lular. FTA-ABS. = "Fluorescent treponemal antibody-absortion" (Prova.

(8) VII. d'immunofluorescéncia indirecta de serologia luética) g. = Forga gravitacional. HLA. = Sistema major d'histocompatibilitat. IC. = Intérval de confianpa. Ig. = Immunoglobulina. lU. = Index d'unió. KAPS. = "Kingston Anti-Phospholipid Study" (estudi multicéntric deis anticossos antifosfolípid). LES. = Lupus eritematós sistémic. NK. = "Natural killer" (limfócits assassins o lítics naturals). n.s.. = No significativa. NZB. = "New Zeland Black" (ratolí negre de Nova Zelanda). NZW. = "New Zeland White" (ratolí blanc de Nova Zelanda). NZBW/Fi. = "New Zeland Black and White" (ratolí híbrid de Nova Zelanda). OMS. = Organització Mundial de la Salut. OR. = "Odds ratio" (rao de raons). PAIg. = "Platelet. associated immunoglobulin" (immunoglobulina. adherida a la superficie plaquetária) PGIE. = Prostaciclina. PTI. = Púrpura trombocitopénica idiopática. RR. = Risc relatiu. RÍA. = Radioimmunoassaig. RNP. = Ribonucleoproteina. RPR. = "Rapid plasma reagin" (prova reagínica de serologia luética).

(9) VIII. S. = Sensibilitat. SLFP. = Serologia luética falsament positiva. SMF. = Sistema mononuclear fagocític. SNC. = Sistema nervios central. TC. = Temps de caolí. TCE. = Temps de caolí modificat per Exner. TITTD. = Temps d'inhibició de la tromboplastina tissular diluida. TP. = Temps de protrombina. TR. = Temps de recalcificació. TTP. = Temps de tromboplastina parcial. TTPA. = Temps de tromboplastina parcial activat. TVERD. = Temps del veri d'ercurpó de Russell diluit. TXAe. = Tromboxá. VDRL. = "Venereal disease reference laboratory" (Prova reagínica de serologia luética). VP+. = Valor de predicció positiva. VP-. = Valor de predicció negativa. VSG. = Velocitat de sedimentació globular.

(10) IX. IMDEX. I. nOTIVAClÓ GENERAL. 1. II. HOTIVACid PERSONAL. 5. III. REVISid BIBLIOGRÁFICA. 7. 3.1. RECULL HISTORIC DEL L.E.S. 7. 3.1.1. Antecedents histories 3.1.2. Concepte actual. 7 10. 3.2. ETIOPATOSENIA DEL L.E.S. 1^. 3.2.1. Factors etiologics. 14. 3.2.1.1. Factors genétics 3.2.1.1.1. Raga. 14 14. 3.2.1.1.2. Sistema d'histocompatibilitat 3.2.1.1.3. Estudi familiar. 15 16. 3.2.1.1.4. Déficits immunitaris hereditaris associats .. 3.2.1.2. Factors hormonals. IB 19. 3.2.1.2.1. Hormones sexuals. 19. 3.2.1.2.2. Hormones tímiques. 20. 3.2.1.3. Factors ambientáis. 21. 3.2.1.3.1. Virus. 21. 3.2.1.3.2. Raigs ultraviolats. 24. 3.2.1.3.3. Fármacs. 24. 3.2.2. Alteracions immunológiques. 25. 3.2.2.1. Immunitat humoral. Autoanticossos .. 25. 3.2.2.1.1. Anticossos antinuclears.. 26.

(11) 3.S.2-1.2. Anticossos antimembrana cel.lular. 29. 3.2.2.1.3.Anticossos antifosfolípids 29 3.2.2.2. Immunitat cel.lular. 29. 3.2.2.3. Sistema mononuclear fagocític. 30. 3.2.3. Mecanismes patogénics. 31. 3.3. LES ALTERACIONS IMMUNOLOGIQUES COM A MARCADORS D'ACTIVITAT LLJPICA 3.¿t. ALTERACIONS DE L'HEMOSTASSIA AL L.E.S. 36 ¿ti. 3.^.1. Alteracions de l'endoteli vascular. ^2. 3.4.2. Alteracions de les plaquetes. 46. 3.4.2.1. Trombocitopénia. 46. 3.4.2.2. Defectes plaquetaris qualitatius ... 48. 3.4.3. Alteracions de la coagulado. 50. 3.4.3.1. Coagulació intravascular disseminada 51 3.4.3.2. Anticoagulants antifactorials o inactivadors 3.4.3.3. Anticoagulants d'interferencia ..... 53 54. 3.5. ANTICOSSOS ANTIFOSFOLIPIDS. 54. 3.5.1. Anticoagulant lúpic. 55. 3.5.1.1. Antecedente histories. 55. 3.5.1.2. Propietats fisicoquímiques i immunológiques 3.5.1.3. Métodes de detecció 3.5.2. Anticossos anticardiolipina 3.5.2.1. Antecedents histories. 58 60 65 65.

(12) XI. 3.5.2.2. Propietats fisicoquímiques i immunologiques 3.5.2.3. Métodes de detecció. 63 72. 3.5.3. Mecanisme d'acció. 7h. 3.5.^. Manifestacions clíniques. 7B. 3.5.^.1. Trombosis. 78. 3.5.íf.2. Avortaments de repetició. 80. 3.5.4.3. Trombocitopénia. 81. 3.5.h.'*. Afecció deis sistema nervios central 83 3.5.4.5. Altres manifestacions clíniques ... 3.5.5. PerpectivBS terapéutiques. 85 85. IV. OBJECTIUS DE LA TESI DOCTORAL. B7. V. MATERIAL I METODE. 89. 5.1. SELECCIO DELS MALALTS. 89. 5.1.1. Brup de malalts amb L.E.S. 89. 5.1.1.1. Carácterístiques generáis. 89. 5.1.1.2. Subgrups clinico-biológics. 93. 5.1.1.2.1. Malalts amb trombosis ... 93. 5.1.1.2.2. Malaltes amb antecedents d'avortaments. 94. 5.1.1.2.3. Malalts amb trombocitopénia. 95. 5.1.1.2.4. Malalts amb afecció del sistema nervios central. 95. 5.1.1.2.5. Malalts amb altres manifestacions clinicobiológiques. 96.

(13) XII. 5.1.2. Grup control de malalts amb altres patologies autoimmunes. 97. 5.I.S.I. Esclerosi sistémica progressíva .... 97. 5.I.2.H. Dermatomiositis-polimiositis. 97. 5.I.E.3. Artritis reumatoíde. 98. 5.1.^.¿^. Arteritis de Horton. 98. 5.1.2.5. Cirrosi biliar primaria. 98. 5.1.2.6. Púrpura trombocitopénica idiopática. 99. 5.1.3. Grup control de persones sanes 5.2. METODES DE LABORATORI 5.2.1. Anticossos anticardiolipina 5.2.1.1. Fixació de la cardiolipina. 99 99 99 101. 5.2.1.2. Bloqueig de les unions inespecífiques. 101. 5.2.1.3. Unió amb el serum problema. 102. 5.2.1.4. Unió amb el primer anticos. 102. 5.2.1.5. Unió amb el segon anticos. 102. 5.2.1.6. Unió amb el substráete. 103. 5.2.1.7. Lectura de les densitats óptiques . 103 5.2.2. Anticoagulant lúpic. 103. 5.2.3. Serologia luética. 106. 5.2.4. Anticossos anti-ADN nadiu. 106. 5.2.5. Anticossos anti-ENA. 107. 5.2.6. Factors del complement. 108. 5.2.7. Altres determinacions. 108. 5.3. METODES ESTADISTICS 5.3.1. Sensibilitat, especificitat, valors de. 109.

(14) XIII. predicció, eficacia, risc relatiu i rao de raons. 109. 5.3.E. Mitjana aritmética i desviació estándard ... 112 5.3.3. Comparació de caracters qualitatius 5.3.3.1. Análisi univariada 5.3.3.1.1. Prova de la. 113 113 113. 5.3.3.1.2. Prova exacta de Fisher . 114 5.3.3.2. Análisi multivariada. Análisi discriminant per passos 5.3.4. Intérval de confianza. 115 115. 5.3.5. Distribucions de les variables continúes ...116 5.3.5.1. Distribució normal. 116. 5.3.5.2. Distribució log-normal. 117. 5.3.6. Prova d'homogeneitat de variables jquantitatives. Prova no paramétrica de Mann-Whitney. 117. 5.3.7. Coeficient de correlació de Spearman. 118. 5.3.8. Suport informátic. 119. VI. RESULTÁIS. ...120. 6.1. ANÁLISI CLÍNICA DE LA SERIE. 120. 6.2. ESTUDI DELS ANTICOSSOS ANTICARDIOLÍPINA. 123. 6.2.1. Estandardització de la técnica d'ELISA 6.2.1.1. Realització de la técnica. 124 124. 6.2.1.1.1.Fixació de la cardiolipina.124 6.2.1.1.2. Bloqueig de les unions inespecífiques. —.125. 6.2.1.1.3.Unió amb el serum problema.125.

(15) XIV. 6.2.1.1.4.Unió amb el primer anticós.125 6.2.1.1.5. Unió amb el segon anticós.126 6.2.1.1.6. Unió amb el substráete ...126 6.2.1.1.7. Lectura de les densitats óptiques. 126. 6.2.1.2. Assignació d'unitats ais resultats ..127 6.2.1.3. Determinado deis valors de normalitat. 127. 6.2.2. Incidencia deis anticossos anticardiolipina ..129 6.2.2.1. Incidencia al LES. 129. 6.2.2.2. Incidencia a altres patologies autoimmunes. 137. 6.2.2.2.1. Incidencia a l'esclerosi sistémica progressiva ....137 6.2.2.2.2. Incidencia a la dermatomiositis-polimiositis ....137 6.2.2.2.3. Incidencia a 1'artritis reumatoide. 137. 6.2.2.2.4. Incidencia a l'arteritis de Horton. 139. 6.2.2.2.5. Incidencia a la cirrosi biliar primaria. 139. 6.2.2.2.6. Incidencia a la púrpura tromboc i topénica idiopática. 139.

(16) XV. 6.2.3. AssDciacions deis anticossos anticardiolipina amb manifestacions clíniques i biológiques del LES. 141. 6.2.3.1. Associacions amb subgrups clinicobiológics. 141. 6.2.3.1.1. Associació amb trombosis .141 6.2.3.1.2. Associació amb antecedents d'avortaments. ....144. 6.2.3.1.3. Associació amb trombocitopénia. 148. 6.2.3.1.4. Associació amb afecció del sistema nervios central ..153 6.2.3.1.5. Associació amb altres subgrups elinico-biológics.159 6.2.3.1.6. Associació amb activitat clínica. 169. 6.2.3.2. Associacions amb altres anticossos antifosfol ípids. 175. 6.2.3.2.1. Associació amb 1'anticoagulant lúpic ....175 6.2.3.2.2.Associació amb la serologia luética falsament positiva.175 6.2.3.3. Associació amb altres marcadors immunológics. 179. 6.2.3.3.1. Associació amb els anticossos anti-ADN nadiu.179.

(17) XVI. 6.2.3.3.E. Associació amb els anticossos anti-ENA. ......182. 6.2.3.3.3. Associació amb els factors del complement. 182. VII. DI5CU55IÓ. 1»!. V I H . RESUH I CONCLUSIONS. 213. IX, BIBLIOGRAFÍA X. INDEX DE TABLES I FIGURES. ...SZl 279.

(18) I. H D T I V f l C l C Í B E W E m L. Actualment com. la. es. mes. considera. el lupus eritematós sistémic (LES). representativa. immunológiques. i,. al. mateix. comporta una major gravetat literatura que. de. sobre ella. les. temps,. malalties. la. (1). Tot. mes. aixó. existeix, si. sistémiques. complexa i la que. justifica l'abundant. bé, malgrat tot, segueix. constituint un desafiament per al metge i 1'investigador.. El rápid avanpament deis general i. coneixements. sobre autoimmunitat. sobre. en particular, conjuntament amb la. possibilitat d'experimentació animal, suggereixen una. malaltia. presencia. inflamatoria. de. l'aparició. nombroses. d'una. alteracions. multisistémica. alteracions. amplia. varietat. en. el. LES és. carácteritzada per la. d'autoanticossos. com. i. son. diverses. de les subpoblacions 1imfocitáries (S-4).. vers. l'aclariment. 1'etiología, patogenia i aixó,. que. immunológiques,. La majoria de les investigacions deis dirigides. immunologia en. moltes. de. historia. ocasions. els. últims anys. diversos natural. resultats. del. han estat. aspectes LES.. obtinguts. sobre. No obstant han. estat. contradictoris i sovint sotmesos a debat.. En la patogenia de la malaltia. han estat. implicats diversos. factors <genétics, hormonals, ambientáis), els quals s'associen en grau variable i condueixen a una <S,5,6). La. alteració de. la immunoregulació. conseqüéncia final és la prodúcelo d'autoanticossos i.

(19) complexos. immunes. circulants. ( C I O , els quals constitueixen els. principáis mecanismes lesionáis (7,8).. D'entre els molts autoanticossos trobats en destaquen. els. diversos. antimembrana. anticossos. cel.lular. 1imfocitotoxics...). i. contra. els. recentment. estructures. reaccionar "in vitro" amb protrombinasa de. antinuclears. (antieritrócits,. antifosfolípids (AAF). Aquests últims dirigits. es. la. fracció. (AAN),. els. antiplaquetaris,. descrits. anticossos. caracteritzen. fosfolipídiques. la coagulació,. per anar. cel.lulars. fosfolipídica. i. per. del complex. produint diverses alteracions en. les proves d'hemostássia. Han estat descrits d'aquests anticossos:. aquesta malaltia. dos grups principáis. 1'anticoagulant lúpic (AL) i els anticossos. anticardiolipina (AAC) (9-12).. Recentment s'ha presenten una. observat. que. els. malalts. amb. LES. i AAF. alta incidencia de fenómens trombotics, avortaments. de repetido i trombocitopénia. (9,13). Tanmateix,. identificat un. de malalts els quals biológicament. subgrup clínic. es caracteritzen per presentar clínicament pateixen. Altres. significativa. d'anticossos. introduir un nou l'activitat del. anti-ADN. element LES.. autors. entre. clínica i biológica del LES, títols. abséncia d'AAN,. mentre que. trombosis recurrents, avortaments espontanis. i afecció neurológica. correlació. AAF i. Hughes (14) ha. per. els. (15-18). a. observat una. nivells d'AAF i l'activitat. especialment nadiu. han. entre. els. AAC. i els. (Ac anti-ADNn). Aixó podria. millorar. la. monitorització de.

(20) Fins. dates. realitzava. de. molt forma. coagulado de. directa. indirecta. d'elles. caracterització han. la. determinado. mitjanpant. deis. diverses. AAF. es. proves. de. molt diferent sensibilitat, la qual cosa obligava a. utilitzar váries. pero,. recents,. d'aquests. estat. deis. dificultava anticossos. introduides. AAF,. 1'enzimoimmunoassaig La introdúcelo. i. com. el. (10,19-S2).. técniques. son. el. reconeixement. per. a. i la. Darrerament,. la determinado. radioimmunoassaig. (RÍA). i. ("enzyme-lynked immunosorbent assay", ELISA).. del sistema. ELISA com. a técnica de detecció deis. AAF i, concretament, deis AAC (23,54) pot aportar molts avantatges en aquest. camp d'investigado,. medido directa de l'anticos Bspecxfic,. sense. la. entre els. capaQ de. possibilitat. els diferents. reaccionar amb. d'interferéncies. substancies, b) quantificació deis de detectar. quals hi destaquen; a). seus nivells,. un antigen per. altres. c) possibilitat. isotipus (IgG, IgM o IgA), d) semblant. sensibilitat que el RÍA, sense 1'inconvenient d'utilitzar material radioactiu,. e). cost. económic. menor,. f). major. rapidesa. de. realització, amb l'avantatge addicional d'analitzar un gran nombre de casos. simultániament i. g) utilització. de serum. i, per tant,. possibilitat d'estudiar malalts anticoagulats.. Fins. el. prospectius. moment en. actual. poblacions. no. amplíes. determinant els AAC mitjangant circumpsténcies, la exposat. en. aquesta. desenvolupament. de. han. la. la. Doctoral. técnica. de. ha dut ha. efectuats. malalts. técnica. motivado que Tesi. estat. afectes. d'ELISA.. estudis de LES. En aqüestes. a realitzar el treball. estat. aprofundir. en el. d'ELISA de detecció deis AAC, en.

(21) 1'estandardit2ació. deis. resultats. diverses proves indirectes de analitzar la fenómens. i. en. detecció. la seva comparació amb. deis. AAF,. al. temps que. correlació entre els nivells d'AAC i 1'existencia de. trombotics. i. altres. manifestacions. clíniques. i. biológiques del LES. Tot aixó facilitarla en un futur realitzar un tractament trombosis en malalts.. capa9. d'evitar. les. greus. complicacions. que. les. particular i el LES en general produeixen en aquests.

(22) II. tiPTIVaCld PERBOWflL. Desde. la. meva. incorporado. General de 1'Hospital Clínic de intern a. l'aleshores Cátedra. al. Servei de Medicina Interna. Barcelona,. primer. com. a alumne. de Patología General i Propedéutica. Clínica (Prof. A. Balcells Gorina) i després com a metge resident, he. rebut. del. seu. configuren la. equip. formado. medie. els. integral. coneixements. d'un. metge. com. básics. que. a internista.. Durant aquests anys, els ensenyaments mes rellevants que en ell he obtingut han estat fonamentalment dos: d'una banda, la inexcusable obligatorietat d'una Interna. i,. en. formado completa. segon. d'aprofundir, amb. lloc,. la. en el camp de la Medicina. necessitat. esperit crític. de. tot. internista. i científic, en un tema concret. en relació amb la Medicina Interna.. Els meus primers anys d'assisténcia a la capgalera del malalt van. transcórrer. a. la. Unitat. 1. (aleshores. denominada Sala de. Dones), de la direcció de la qual s'encarrega el Dr. M. Ingelmo, a qui vull. donar testimoni del meu profund agraiment i afecte. Allí. vaig prendre contacte també amb el Dr. J. Servei. i. un. deis. capdavanters. nacionals. malalties sistémiques immunologiques, estreta. col. laborado. assistencial. com. circumstáncia va. professional,. en. la. fer despertar. que incideix de pie en el eritematós . sistémic.. amb. en mi. en. qui. tant. investigado. camp de. Aquesta. Font, metge. en. adjunt del. 1'estudi vaig. de les. iniciar una. l'aspecte. biomédica.. medie. Aquesta. 1'interés per una malaltia. la Medicina. entitat,. Interna: el lupus. d'etiologia. i patogenia.

(23) desconegudes,. pot. afectar. a. 1'economía humana, per la qual. la. majoria d'órgans i aparells de. cosa. és. considerada. com. la mes. representativa de les malalties sistémiques inmunológiques.. El. meu. interés. per. aquesta malaltia es va veure potenciat. grácies a l'afany de 1'actual Cap General, Prof.. del Servei. de Medicina Interna. A. Urbano-Márquez, en aprofundir en l'estudi de la. seva etiopatogénia. Tot aixó, juntament amb les facilitats ofertes peí Servei Castillo. d'Hemoterápia i i,. en. Plaquetária del. especial,. Hemostássia que peí. seu. dirigeix el Prof. R.. Laboratori. de. Cinética. qual és responsable el Dr. F.X. Casáis, va ser el. motiu final en l'elecció del tema de la present Tesi Doctoral.. La intencionalitat d'aquesta Tesi coneixement alteracions. del. lupus. associades. antifosfolípids. que. en. eritematós a. la. ell. es. va. ser. sistémic. aprofundir. en el. en general i de les. presencia. deis. anticossos. presenten en particular. Aquest. estudi només es possible realitzar en base a una perfecta simbiosi entre la. clínica i. el laboratori.. primer pas d'una línia. Tanmateix, de fet és també el. d'investigado. que. sobre. antifosfolípids es porta a terme al nostre Servei.. els anticossos.

(24) III. HEVISld BIBLIOBRflFICA. 3.1. WECULL HISTDRIC DEL L.E.S.. 3-1.1. flNTECEDEMTS HISTDRICS. El LES. és conegut. des de. fa mes de cinc segles. No obstant. aixó, la seva denominado ha sofert deis. anys. com. a. diverses variacions. conseqüéncia. del. millor. al llarg. coneixement. i. individualització de la malaltia (25-56).. A les primeres descripcions de XVI,. es. feia. servir. el. terme. l'entitat, "lupus". ais. (lesió. segles. XV i. semblant a una. mossegada de Ilop) per a reférir-se a unes ulceracions facials que s'extenien de forma progressiva i destructiva (Paracels, Rogerius, Manardi). L'any 1833, Biett cútanles d'altres. va. de semblants. individualitzar. aqüestes lesions. (lupus tubérculos). terme "eritema centrífug", que correspon a. la forma. i va crear el discoidal de. la malaltia.. Gairebé vint. anys després,. Hebra i Cazenave van adoptar per. primera vegada la denominació "lupus eritematós", al temps que van assenyalar el. predomini de la malaltia al sexe femení i descriuen. un cas d'afecció articular concomitant. Posteriorment, l'any 1872, Kaposi. va. descriure. les. lesions. cútanles. "en. vespertili",. carácteristiques de l'afecció cutánia de la malaltia i. va indicar.

(25) 8. la possibilitat. d'afecció sistémica. greu i,. en ocasions, amb un. desenllag; fatal.. Mes tard, Jodassohn a anys 1895. Viena i. Osler a. Baltimore, entre els. i 1904, van descriure les complicacions viscerals de la. malaltia i, al mateix temps, van assenyalar el seu carácter crónic i la. possible existencia. d'afecció visceral sense manifestacions. cútanles.. L'any. 1924,. cardiaca de. Libman. i. Sacks. van. comunicar. la implicado. la malaltia i, l'any 1932, Gross descriu unes lesions. anatomopatologiques. anomenades. "cossos. hematoxi1ínics". de gran. interés diagnóstic.. Baehr, seguit de. Klemperer casos amb. i. Schifrin,. l'objectiu de. anatomopatológic combinat. mes complexa del quadre el. concepte. que. el. l'any. realitzar un. D'aquest estudi,. clínic apareguda. LES. a nivel1. imatges que anomenen "en. estudi clínic i. que és la descripció. fins aleshores, sorgeix. és una malaltia progressiva i greu, en. ocasions mortal, que afecta fonamentalment fértil. Tanmateix,. 1935, van recollir un. a. les. dones. en edat. deis gloméruls renals descriuen unes. nansa de. filferro", carácterístiques de. la malaltia i de notori valor pronostic.. L'any 1941,. Klemperer, Pollack. i Baehr van definir el terme. "malalties del col.lágen", considerant que el. trastorn fonamental.

(26) d'aquBstes afeccions es trobava al teixit connectiu. El LES va ser considerat com la malaltia mes representativa d'aquest grup (29).. Així s'arriba a l'any 1948, quan Hargraves, Richmond i Morton descriuen l'anomenada "cél.lula L.E." al molí de l'os deis malalts amb. LES. (30).. succBssivament. és. noves. a. partir. técniques. determinado per Friou deis AAN constitueixen un. d'aleshores de. i. important avan^. quan. laboratori,. deis. Ac. apareixen. destacant. anti-ADN,. la. les quals. en el diagnostic de la malaltia. (31,32). També son d'un notable interés. les troballes. en aquests. malalts durant els últims anys de molts altres autoanticossos, com son. el. grup. deis. extractables del. anticossos. dirigits. nucí i ("extractable. contra. els. antígens. nuclear antigen", ENA), els. anticossos limfocitotóxics o els antifosfolípids.. Darrerament,. les. investigacions. sobre. el. LES. han seguit. fonamentalment dues direccions: d'una banda, estudis de laboratori amb models animáis, especialment amb la rata de Nova Zelanda i els seus híbrids,. que presenten unes alteracions molt semblants a les. del LES huma i que han permés aprofundir en la base etiopatogénica de la. malaltia (33); d'altra banda,. immunológics i. epidemiológics amb. estudis clínics, biológics,. ámplies series. de malalts que. han possibilitat 1'establiment d'uns criteris per al diagnostic de la malaltia, al temps que han reconegut la gran variabilitat de la seva simptomatologia. i pronóstic,. la qual. nova concepció del LES i a la descripció malalts (34-37).. cosa ha condu'it a una. de diversos. subgrups de.

(27) 10. 3'1*2. CONCEPTE flCTUflL. El LES elevat de. és una. de les. problemes. assolits en diversos. malalties que. conceptuáis. el coneixement. aspectes. del. presenta un nombre mes. <34), malgrat. deis seus. diagnóstic. els avangaments. mecanismes patogénics i en. i. tractament. <35). Aixó és. fonamentalment degut al desconeixement de la seva etiología i a la manca d'una frontera ben definida del mateix (36).. El tret mes carácterístic d'aquesta entitat és la formació de nombrosos. i. variats. cél.lules. de. l'organisme. disregulació del. la. citolítica. i. que. teñen. ambientáis,. humoral. autoanticDSSos. i. dirigits el. contra seu. les. própies. origen. en. i. produeixen. sobre. les. la. que. cel.lular. directament cél.lules. alteren. les. seves dues. <2,4ó). Alguns d'aquests una. de. acció. citotóxica. l'organisme. circulatori. complexos. antigen-anticós. dipositats ais diferents órgans. i teixits,. inflamatóries. la. responsables. de. clíniques d'aquests malalts (reacció. que,. o. (reacció. d'hipersensibi1itat de tipus II) mentre que d'altres formen torrent. la. sistema immunitari, sobre el qual actúen factors. genétics, hormonals vessants,. anticossos. en. en el ser. produiran les lesions. majoria de les manifestacions d'hipersensibi1itat de tipus. III)(37,38).. La classificació pot induir adequada. a la. del LES com a malaltia del teixit connectiu. confusions. seva. Per. definido. aquest. motiu,. es. considera mes. com a desordre immunológic englobat.

(28) 11. dintre de. les malalties. autoimmunes (39>.. Com a conseqüéncia de. les alteracions immunológiques, les seves manifestacions clíniques son. múltiples. i. variades,. abastant. un. ampli. espectre clínic. <S6,37,40-44).. No obstant aixó, diversos autors consideren que el una malaltia. única, sino. mes bé una síndrome o conjunt de váries. entitats amb una etiología, fisiopatologia i podent-se. fer. diversos. LES no és. subgrups. amb. pronostic diferents,. característiques. própies. <5,6,45-49). Així, alguns treballs han observat diferencies en les subpoblacions 1imfocitáries exemple, els malalts amb descens deis. entre diversos. nefropatia i/o. limfócits OKT. 4 i. grups de malalts. Per. trombocitopénia teñen un. en aquests casos la malaltia sol. comen9ar abans deis 20 anys; altres. malalts teñen. una disminució. deis OKT 8 i aquests desenvolupen la malaltia mes tard i presenten una. afecció. multisistémica. nefropatia;. finalment,. neurológica. simultánia. pero. aquells solen. amb. una. malalts. teñir. un. incidencia amb. afecció. descens. baixa de renal. i. d'ambdós tipus. cel.lulars al mateix temps (6,50).. Un. altre. aspeete. de. gran. interés. determinats anticossos que s'associen diferents anticossos. grups. de. malalts. lúpics.. antiribonucleoproteina. incidencia elevada. de fenomen. nul.la afecció renal i. de. és. la. forma. presencia. de. característica a. En efecte, els malalts amb (Ac. anti-RNP). teñen. una. de Raynaud i miositis amb escasa o. neurológica. <51,52);. aquells. amb títols. elevatsd'anticossos anti-Sm solen teñir un curs clínic mes greu i.

(29) 12. amb. predomini. d'anticossos. de. fenomens. anti-La. manifestacions. (SS. cútanles. vascuHtics. B) i. s'associa. a. (53); la. presencia. un. nombre de. major. escasa incidencia de nefropatia (54);. els anticossos antihistones solen. acompanyar a. quadres dde lupus. medicamentos. prevaléncia. alta de vasculitis. o. a. LES. amb. cútanla, anemia, nefropatia afecció del. una i. sistema nervios. fenomen. d'anticossos anti-. presencia d'AAF. s'associa. Raynaud,. pero escasa. central (55,56); el lupus eritematós. subagut i el LES neonatal s'associen la presencia. de. a. de forma. característica amb. Ro (SS A) (57,58); finalment, la. una. major. incidencia. de fenómens. trombotics (9-14).. Per lúpica. últim, que. associat. existeixen. confirmen. al. déficit. uns. aquesta de. altres. dos. pluralitat. models de malaltia. de. subgrups;. el LES. diferents fraccions del complement i la. denominada síndrome lúpica. indu'ida per fármacs. En. ambdós models. intervenen de forma evident factors genétics i en 1'últim, a mes a mes, un factor exogen (45,59).. És probable que cadascun d'aquests subgrups que poseeixen una base. genética. propies,. uns. determinada, anticossos. etiología concreta. unes anomalies de la immunoregulació. característics. siguin individualitzats. i,. en. ocasions,. una. i constitueixin en un. futur entitats ben diferenciades.. En conclusió, tots aquests considerar. el. LES. com. un. aspectes condueixen. procés. autoimmune,. actualment a. multisistémic..

(30) 13. d'etiologia. desconeguda,. que. engloba. un conjunt de subgrups de. base genética i alteracions de la ifflmunoregulació molt que. presenta. unes. manifestacions. clíniques. diversos i. proteiformes i una. activitat fluctuant amb freqüents remisions i exacerbacions (S,3436,40-43,60,61)..

(31) 14. 3 . 2 . ETIOPATDBEWIA D E L L . E . S .. Un deis. aspectes de. s'está. estudiant. mes. etiopatogénia. Aquesta forma. majoritária. actualment. és,. sens. dubte,. la. seva. no es coneix a bastament pero s'accepta de. que. (genétics, hormonals. les malalties autoimmunes i del LES que. diverses. o ambientáis). circumpsténcies poden influir. o. factors. o modificar el. sistema immunitari propi, produint una disregulació que condueix a la formació de nombrosos autoanticossos responsables de la variada simptomatologia del LES (2,4,5,37,45,46).. 3 . S . I . FACTORS ETIOLOSICS. 3.B.I.I. FACTORS G E M É T I C S. La influencia genética en el LES huma es pot inferir. en base. a la informado subministrada pels estudis duts a terme respecte a la ra^a, l'análisi incidencia. del. familiar. i. sistema les. d'histocompatibilitat. (HLA), la. associacions de déficits immunitaris. hereditaris i LES.. 3.2.1.1.1. RACA. Els estudis epidemiológics assenyalen de. la. malaltia. entre. els. una elevada prevalenga. subjectes de rapa negra, notablement.

(32) 15. superior. respecte. portoriquenys.. a. la. Aqüestes. blanca. i. diferencies. condicions socioeconómiques,. en no. sino mes. proporció son. menor. atribuibles. ais a les. bé a un diferent patrimoni. genétic <62-66).. a . a . l . l . S . SISTEHA D'HISTOCOHPATIBILITAT. L'estudi del sistema HLA ha ofert les diferents. resultats variables segons. series (49,65-71). Quan es van estudiar inicialment. els grups HLA A, B i C (antígens de classe I) en subjectes amb LES (2), no. es va. objectivar una major freqüéncia respecte a un grup. control. Així, per exemple, l'HLA-B» es trobava present. en el 27*/,. deis malalts i en el 21'/. deis controls (2).. Altres autors han observat un predomini de certes alteracions clinicobiológiques del LES associades a diversos HLA. Destaca. una major. incidencia de. afecció del sistema nervios sense aqüestes. (72). També. nLA-Aesí» amb. l'HLA-Ai Ba en malalts amb. renal,. característiques la. del grup control l'HLA-Bio i. i. s'ha. gens del sistema. mentre. en. altres malalts. freqüéncia era relacionat. semblant a la. la. presencia de. una major proporció d'afecció renal i de. l'HLA-By amb malalts en els quals predominen les. lesions cútanles. del tipus discoidal (48,73).. Recentment s'han aconseguit estudiar els antígens de la regió HLA-DR (antígens de classe II), equivalent múrids,. que. poden. constituir. els. en l'home gens. a l'Ia deis. encarregats. del.

(33) 16. desenvolupament. de. la. resposta immunitária (45,73,74). Ha estat. comprovat que la incidencia en el LES de. dos tipus. d'HLA, l'HLA-. DRc i l'HLA-DR», és estadísticament superior a la que s'observa en la població control (48,67,73,75,76). detectada en. La. estudis epidemiológics. l'HLA-DRes justifica per. freqüéncia. previs a. 1'estreta. de l'HLA-Bo. la determinado de. associació. de. l'HLA-Boamb. l'HLA-DR», car s'hereten de forma conjunta. Tanmateix, es troba en discusió el. possible. d'autoanticossos. Ha. paper. del. sistema. estat citada,. xifres elevades d'Ac anti-ADN i la d'anticossos. anti-Ro. (SS-A). HLA. sobre. la síntesi. per exemple, la relació entre presencia d'HLA-DRa,. i. el. grup. així com. HLA-Bo. i. DR». (48,49,65,66,75,77,78).. En conclusió, es pot genética. que. afirmar que. exerceix. una. existeix una predisposició. influencia. desenvolupament del LES. No. obstant. aix6,. alterado. a. els. genética. comuna. malaltia, sino mes bé, assolir l'expresió. tots. aqüestes son. clínica del. permisiva no. ha. individus. varies i. LES es. hi. en. el. una única. amb. aquesta. probablement per a. requereix la presencia de. dos o mes gens (48,66,75).. 3.S.1.1.3. ESTUDI FAMILIAR. Malgrat que la majoria aproximadament entre. el 5. deis. casos. i el 10. de. LES. son esporádics,. deis malalts teñen familiars. amb aquesta malaltia (35,48,79). Donat el seu predomini en el sexe.

(34) 17. femení, l'associació. mes freqüent. es dona entre germanes i entre. filia i mare <64).. En aqüestes famílies, l'estudi que la. deis bessons. permet sospitar. incidencia familiar de la malaltia és deguda a influencies. genétiques o. ambientáis.. següents fets:. a) major. A. favor. del. factor. semblanza clínica. bessons homozigots que en. els. heterozigots;. genétic. son els. de la malaltia en els b). en. els bessons. homozigots la freqüéncia del LES és del 50-70 */., mentre que en els heterozigots és semblant a la d'altres el quadre. clínic apareix. en dates. membres de. la familia; c). i ambients diferents i sovint. existeixen altres anomalies hereditáries ja conegudes (79,80). Per contra,. donen. suport. l'aparicióde la (AAN,. al. malaltia. factor ambiental els següents fets: a) o. hipergammaglobulinémia,. de. estigmes d'autoimmunitat. anticossos 1imfocitotóxics,AAF) en. familiars o persones amb les quals una relació. certs. conviuen (79-8E);. b) existeix. temporal en l'inici del LES en els germans homozigots. (83).. Els resultats suport a. obtinguts. amb. els. bessons. homozigots donen. la hipótesi que l'agregació familiar del LES és deguda a. factors genétics, mes que a factors ambientáis (79), si bé aquests també es troben presents i no s'han de desestimar (83)..

(35) 18. 3.E.1.1.%. DÉFICITS ItüUMITWIIS HEHEPITflRIS ASSDCIAT5. Déficit d*Iirf»s del LES. Es pot amb. la. Els déficits. tractar d'un. correcció. hereditari,. que. de. freqüents en el curs. déficit adquirit,. les. podria. d'IgA son. anomalies. afavorir. el. que es soluciona. autoimmunitáries,. desenvolupament. o. del. bé LES. (40,42).. Déficit cofiQénit certs. déficits. freqüentment. de de. deis factors factors. tipus. del. déficit de. sistema. autosómic. d'aquestes alteracions han estat sobretot el. del cowpigwents L'heréncia de del. dominant. associades al. complement (84,85).. és. Váries. LES (84). Destaca. CK, el qual es presenta aproximadament en. el é V. deis malalts amb LES (86).. Segons alguns autors, el déficit deis pot ser. un deis. LES, si bé el coneix en. majors predisponents. mecanisme patogénic. factors del complement. per al desenvolupament del. peí qual. aixó succeeix. 1'actualitat (83). La hipótesi mes suggestiva considera. que el déficit deis factors del complement permet d'un agent permanent. no es. la persistencia. infecciós (virus ?) o de CIC que estimularien de forma el. sistema. d'autoanticossos i. immunitari,. el desenvolupament. hipótesi fa referencia al control de del complement. la. conseqüent. síntesi. del LES (85,87). Una altra la síntesi. de les proteines. pels gens del sistema HLA. La seva alterado també. podria afectar els gens ocasionar una. amb. que. regulen. disregulació de. la. resposta. immunitária i. la mateixa, la qual conduiria a un.

(36) 19. augment de. la síntesi. d'autoanticossos i, com a conseqüéncia, al. desenvolupament del LES (35).. 3.2.1.e. FACTORS HORHONALS. 3.2.1.8.1. HORMONES SEXUALS. El paper que teñen. les hormones. sexuals, fonamentalment els. estrógens, en el LES es pot inferir per la preponderancia del sexe femení en aquesta malaltia. rates han. demostrat amb. Diversos. experimentáis amb. certesa que les hormones sexuals modulen. la malaltia lúpica. Un fet destacat freqüéncia de. treballs. dones afectes. en. el. LES. huma. és. que la. en edat fértil és molt superior a la. deis homes. La relació sol oscilar entre 8-11:1, segons les series (40,4S,88).. Aquest. deis estrógens. i. disminució del. fet. es. s'atribueix al paper patogénic important. basa. en. les. següents. predomini del sexe femení a les époques en qué no. existeixen uns nivells d'estrógens elevats, prepuberal. i. al. relació dona-home estat. descrit. consideracions: 1). LES. d'inici. es sitúa que. els. tarda;. al voltant. és. a. dir,. en aqüestes situacions la de 3:1. anticonceptius. oráis. (40,41,89); 2) ha afavoreixen. desenvolupament del LES o el poden agreujar (88,90); empitjora. la. simptomatologia. quan. la. a l'edat. el. 3) l'embarap. malalta es troba en fase. activa de la malaltia (91,92); i 4) els malalts amb la síndrome de Klinefelter (genotip En aquesta síndrome es. XXY) teñen produeix. una alta incidencia de LES (93). una. acció. hiperestrogénica per.

(37) 20. acumulació. de. metabolits. actius. de l'estradiol. Totes aqüestes. dades donen suport al paper deis estrógens en la patogenia del LES huma.. Els treballs hormonal en. la xarxa. 1'observado que associat. experimentáis dirigits. a identificar el factor. etiopatogénica del. LES es. van iniciar amb. els malalts amb la síndrome de Klinefelter i LES. presentaven. una. estimulado. estrogénica. crónica. per. augment deis nivells sanguinis d'estradiol <93). Aquests resultats van suggerir que els malalts lúpics d'ambdós sexes se sota. una situado. podien trobar-. d'hiperestrogenisme produ'it per alteracions. del metabólit d'aquesta hormona <94). Aixó sembla confirmar-se per les. experiéncies. de. hidroxilació anómala malalts lúpics,. Lahita de. et. al.. l'estradiol. donant com. (95). a. que. nivell. demostren. de. C-ló. la. en els. a resultat 1'acumulado de metabólits. amb un grau elevat d'activitat estrogénica.. L'estudi deis nivells de les hormones. sexuals ais. homes amb. LES ha demostrat 1'existencia, en la majoria deis casos, de xifres elevades d'estrógens en sang i baixes d'andrógens (96,97).. 3.8.1.2.S. HORHDNES TIHIQUES. Les hormones tímiques son que teñen. un paper. cel.lular. (98). També. un grup. important en. de polipéptids circulants. el manteniment. s'atribueixen. a. aqüestes. de la immunitat hormones. la.

(38) 21. inducció. de. la. capacitat. de. resposta. enfront a mitógens i la. intervenció en la immunitat antitumoral (99).. En persones joves afectes de LES. s'han observat. uns nivelIs. anormalment baixos d'hormones tímiques. No obstant aixó, les seves variacions en relació amb l'activitat clínica sospitar que. de la. malaltia fan. no es tracta d'un fet irreversible en el lupus huma.. També ha estat trobada una relació significativa entre uns nivells sanguinis. baixos. nefropatia, tractament. d'aquestes. sense. que. (100).. intervenir. en. immunoregulació,. aquelIs. Aquest les. el. hormones valors. descens. de. alteracions qual. sembla. i es. gravetat. modifiquin. de. la. amb. el. les hormones tímiques pot. deis ser. la. mecanismes. el. fet. de. la. fonamental en la. fisiopatogénia del LES.. 3.E.I.3. FACTORS WfBIÉHTflLS. Un altre tipus de son. els. ambientáis,. factors implicats d'entre. en 1'etiología. del LES. els quals destaquen els virus, els. raigs ultraviolats i els fármacs.. 3.S.1.3.1. VIRUS. El. fet. que. determinats. d'experimentació una. virus. ocasionessin. glomerulonefritis per. en. 1'animal. immunocomplexos i que.

(39) 22. induíssin. la. investigado 1'etiología. síntesi. d'AAN,. sobre del. possibles. LES,. tot. aquesta sospita en. base. observades. LES. en. el. ha estat l'estímul essencial en la. i. a. implicacions. que. virus. en. ja fa molts anys que existeix. 1'analogía. i. deis. entre. les manifestacions. les de determinades malalties víriques. croniques.. Els estudis virológics han apuntat cap ARN. de. tipus. C.. Aquest. virus. está. a un. agent, el virus. constitu'it. per. diverses. proteines, tres de les quals son. d'especial interés:. constitueix. la gp70, glicoprote'ina que forma. 1'estructura base;. l'embolcall del virus ; permet. la. ribonucléic (integrats. i. transcripció <ARN) al. de. l'ADN. genoma). regne animal. Els partícules p30. a. i. i gp70,. mentre. que. contra ells (lOE). Per. transcriptasa la. inversa,. informado. (101).. genética. Aquests. virus. enzim que de. l'ácid. son endógens. es troben ámpliament distribu'its en el. productes. solubles. poden ser. diferents soques de rates, productes,. la. la p30, que. d'aquests. aixo, a. com les. detectats en sang i teixits de. algunes d'elles. d'altres,. virus,. com. tolerants amb aquests. la NZBW/Fi fan anticossos. nivell experimental,. els estudis. sobre aquest tema s'han fet básicament amb aquesta soca de rates.. Els mecanismes. que podrien. del LES d'aquesta soca síntesi d'anticossos. de. rates. implicar el virus en 1'etiología podrien. ser. els. següents: 1). contra les diferents proteines víriques, amb. la conseqüent formació de CIC i posterior lesió desenvolupament d'anticossos. hística (103); S). contra antígens constituits per gp70.

(40) 23. presente. a. la. superficie. provocarien. la. sortida. autoimmunitáries; l'epiteli tímic. 3). de. cel.lular, material. actuació. que ocasionarla. com. que destruirien aquesta i responsable. a. de. coadjuvants;. respostes. 4) lesió de. un desequilibri immunoregulador;. etc (64).. L'evidéncia. de. 1'etiología. vírica. en el LES huma és menys. convincent i els resultats obtinguts al respecte son, ara com ara, contradictoris (104).. S'han utilitzat. d'a'illar i caracteritzar. l'hipotétic. diverses técniques per tal virus. implicat. en. el LES. huma. En estudis serológics s'ha descrit la presencia d'anticossos 1imfocitotoxics en familiars no consanguinis de malalts amb. LES i. en personal de laboratori en contacte amb serums de malalts lúpics (48,81,85,105) o, fins i tot, en caní (106).. En el. serum de. propietaris de. malalts lúpics. elevats d'interferó, especialment de l'activitat de la síntesi. tipus. gossos amb lupus. s'han trobat títols alfa,. relacionat amb. la malaltia i, com es conegut, els virus estimulen. d'aquest. tipus. d'interferó.. Son. dades serológiques. sense tradúcelo clínica, pero suggereixen una possible transmissió infecciosa, tot i que no existeixen del. reconeixement. d'un. virus. en. resultats suficients el. LES.. identificats s'han atribuit a contaminado (107).. Els. pocs. a favor casos.

(41) 24. 3.B.1.3.a. RAieS ULTRAVIOLATS. Un altre. factor ambiental. del LES son els Molts malalts. que pot intervenir en 1'etiología. raigs ultraviolats. procedents de. la llum solar.. lüpics teñen fotosensibi1itat i l'exposició solar o. el tractament amb raigs ultraviolats poden induir lesions cútanles o exacerbar. la malaltia (35,108). Treballs experimentáis indiquen. que aproximadament el 30 reactius contra. •/. deis. l'ADN irradiat. un argument a favor. de. la. malalts lúpics. teñen anticossos. amb llum ultraviolada, fet que és. intervenció. d'aquest. element. en el. desencadenament del LES (108).. 3.2.1.3.3. FARfWCS. També similar. els al. medicaments LES. d'autoanticossos en. poden. ("lupus-like"), la rata. fármacs. respecte. així. com. (109). Tanmateix,. entre la malaltia idiopática aquests. induir en l'home una síndrome. i. a. la. ra9a,. síndrome. la. formació. hi ha diferencies lúpica. induida per. edat, sexe, órgans afectes i. tipus d'autoanticossos (110,111).. Els. millor. estudiats. quinidina, hidralazina important en fenotipus. i. coneguts. son. la. hidracida,. i procainamida. El factor probablement mes. el desenvolupament acetilador. mes. deis. d'aquesta síndrome malalts.. Aixó. és. lúpica és el particularment. important en el cas de la hidralazina, la qual desencadena quadres.

(42) 25. lúpics. amb. major. freqüéncia. en els individus acetiladors lents. <112).. Els mecanismes pels quals la malaltia. poden induir. no están ben establerts. S'ha postulat una interacció. o reactivitat creuada entre nuclears,. aqüestes substancies. especialment. aquests. l'ADN,. de. medicaments. la possibilitat. de qué. autoantígens. També. activin un virus o bé que. actuin a nivell de les cél.lules T, anul.lant supressores i. els antígens. forma que es modificarien les. seves característiques i es transformarien en s'ha plantejat. i. o disminuint. les T. afavorint així la síntesi d'autoanticossos per part. deis limfócits B <110,111).. 3.S.a. ALTERACIONS IlflUNOLDBlOUES. En la patogenia del LES té un paper del. sistema. aquesta. immunitari.. malaltia. la. Nombrosos. resposta. preponderant. 1'alterado. estudis han demostrat que en. immunológica. tant. humoral. com. cel.lular está alterada (2,3,113).. a.a.a.i.. IWIUNITAT HUHDRAL. AUTDAWTICOSSOS. A nivell qual. deis limfócits. actualment. es. B existeix una hiperreactivitat, la. considera. que. és. deguda. a. dos. fenómens. principalment:' 1) presencia d'una disregulació a les subpoblacions.

(43) 26. de. limfócits. citotóxics. T,. (CD8),. amb. una. la. qual. col.laboradors (CD4) hiperreactivitat. disminució deis limfócits supressorsafavoreix. l'acció. deis. limfócits. sobre els limfócits B, i S) existencia d'una. propia. deis. limfócits. B.. D'aquesta. hiperreactivitat deis limfócits B resulta una prodúcelo augmentada d'autoanticossos. reactius. en. front. d'autoantígens. determinats. (2,3,113,114). Els tres grups d'autoanticossos mes estudiats en el LES son els AAN, antimembrana cel.lular i antifosfolípids.. 3.2.2.1.1. ANTICOSSOS WTINUCLEARS. Els autoanticossos mes importants, al menys quantitativament, son. els. AAN,. els. quals. son. nuclears de naturalesa diversa diferentes nucleoprote'ines,. reactius (ADN. amb. nadiu,. diferents antígens. ADN desnaturalitzat,. histones, etc.) (tabla. 1 ) . Els AAN es. consideren com a marcadors generáis de. malalties autoimmunitáries. pero, especialment,. del LES.. els primers autoanticossos. descrits i. responsables de. son els. Van ser. la formació. de cél.lules de. Hargraves o cél.lules L.E. Aqüestes cél.lules han estat la primera prova biológica diagnóstica criteris. diagnóstics. del. LES. considerats. per. i. continúen. sent. un deis. 1'Associació Americana de. Reumatologia ("American Rheumatism Association", ARA) (115-117)..

(44) 27. Tabla 1.- Anticossos amtinuclears. -. Cél.lules L.E. Anticossos anti-ADN Anticossos anti-ADN Anticossos anti-ENA . Anticossos . Anticossos . Anticossos . Anticossos . Anticossos . Anticossos. nadiu desnatural itzat. anti-Ro anti-La anti-Sfl) anti-RNP anti-Ma anti-PCNA ("proliferation cell nuclear antigen") . Anticossos anti-Su - Anticossos antihistones.

(45) 28. 3.S.S.I.8. ANTICOSSOS WTIHEHHRflWA CEL.LUUW. Un altre contra. grup d'autoanticossos forpa important és el dirigit. autoantígens. anticossos. de. membrana. antieritrócits. recentment. descoberts. cel.lular.. Hi. han. (46), antiplaquetaris pero. amb. un. descrits. (46). interés. i,. mes. creixent,. antilimfocitaris o 1imfocitotoxics (llB-120).. Aquests. anticossos. limfocitotóxics. es. contra diverses subpoblacions 1imfocitárles, els. limfócits. supressors-citotóxics. trobarien per exemple. (CDB),. i. dirigits contra. produirien. les. anomalies en els mecanismes de regulado immunológica própies deis individus. lúpics.Son. anticossos. majoritáriament de classe IgM, del complement máxima a. de. naturalesa. que necessiten. heterogénia,. "in vitro" 1'acció. per a produir la seva acció citolítica, la qual és. temperatures baixes. dubtar inicialment. sobre la. (42C, 152C, seva acció. persistiría la seva activitat a 372C.. 22SC). Per "in vivo",. aixó es va és a dir, si. Posteriorment s'ha observat. que poden actuar per un mecahisme anomenat citotoxicitat cel.lular dependent de. 1'anticos,. el. qual. no. requereix. el. concurs del. complement i que es realitza óptimament a 37SC. Aquest segon tipus d'anticossos 1imfocititóxics son de classe IgS (118-120)..

(46) 29. S.S.a.l.S. ANTICOSSOS A W T I F D S F a L I P I P S. Aquests. autoanticossos. es. caracteritzen. per anar dirigits. contra estructures fosfolipidiques de les membranes cel.lulars. La seva associació. a alteracions. de 1'hemostássia, fonamentalment a. fenómens trombotics i trombocitopénia, últims anys. 1'interés peí. ha fet. créixer durant els. seu estudi. D'ells destaquen dos grups. principáis, l'AL i els AAC, les característiques deis. quals serán. revisades a bastament en un capítol mes endavant (9-14).. 3.2.3.2. i r t t l N I T A T C E L . L U L A R. Ha. estat. demostrat. que. els. limfócits. T. es. selectivament disminuits ais pacients lúpics (2,3,119). temps,. diversos. treballs. supressora-citotóxica (CDB) la. fase. resposta. activa. de. disminuida. concavalina A,. la. han. trobat. un. mesurada "in. déficit. troben. Al mateix d'activitat. vitro", especialment en. malaltia (3,119,121). També existeix una. enfront. de. la. fitohemaglutinina. i. la. mitógens que indueixen proliferació de la poblado. T (2,3,122).. Diferents. autors. (123-127). han. observat. en. el. LES. una. alterado de l'activitat citotóxica deis limfócits lítics naturals ("natural killer",NK), especialment en malalts en és una. fase activa. No. alterado permanent sino que pot variar en l'evolució d'un. mateix individu. Es necessiten. mes. estudis. per. a. saber. si el.

(47) 30. descens de l'activitat deis limfócits NK permet el desenvolupament d'una malaltia mes activa o si reflecteix un estat de disregulació immunologica general itzada. La importancia d'aquestes anomalies no es coneix prou bé. El déficit de l'activitat deis limfócits NK pot augmentar la. susceptibi1itat a. el protagonisme de les quals estat insistentment de clones. determinades infeccions víriques,. en. el. desencadenament. implicat. També. de limfocits. del. LES ha. podria impedir la destrucció. anómals, portadors. d'antígens alterats i. provocadors de la síntesi d'autoanticossos.. 3.S.a.3. SISTEMA HONDNUCLEflR FAGOCITIC CSHFl. També. han. estat. detectades. en. el LES alteracions del SMF. <compost per macrófags, principalment. espíenles,. i. cél.lules de. Kupffer hepátiques) que teñen una important funció en 1'eliminado deis. Cíe. del. sistema. vascular. (5,37,38,128-130).. En 1'animal. d'experimentació s'ha observat que el bloqueig o saturado del SMF retarda o. impedeix. facilita el s'ha. funcionalisme Per. sanguini. deis. CIC. i. així es. seu dipósit al glomérul renal (39). Al ratolí NZBM/Fi. evidenciat. (131).. l'aclariment. del aixó. manifestacions. que,. en. SMF és. les. és. que. d'immunocomplexos, presentin possibiliti aquest. iniciáis. de. la. vida, el. normal pero que amb l'edat disminueix. possible. clíniques. fases. els. semblen. malalts. manca de. amb. secundarles. una alteració. dipósit per. deis CIC de la sang (2,130).. que. a nivell. LES,. al. amb. dipósit. del SMF que. la convenient depurado.

(48) 31. En el. LES huma, malgrat un aclariment aparentment normal, es. pot detectar una important. disfunció del. SMF utilitzant hematíes. autólegues sensibi1itzades amb IgG. Aquesta disfunció es relaciona amb el receptor Fe i. va. 1 ligada. a. 1'activitat. de. la malaltia. (4,5,37,38,129-134).. 3 . S . 3 . H E C W I S r C S PftTI16EWICS. L'análisi. de. immunologiques que malgrat que. tots. aquests factors etiológics i alteracions. convergeixen en. el LES. permet d'afirmar que,. no hi hagi resposta a nombrosos interrogants sobre la. etiopatogénia. d'aquesta. considerables. grácies. malaltia, a. la. s'han. aconseguit. possibilitat. progressos. d'estudiar. models. experimentáis i al millor coneixement del sistema immunologic.. Nombrosos treballs a nivell que. la. malaltia. s'associa a individu. és. multifactorial,. diversos factors. a. Possiblement. experimental. l'altre. i. calguin. mes. amb. endógens i. que d'un. i. huma assenyalen. una base genética que. exógens, diferents d'un. faciliten. l'expressió. d'aquests. factors. per. del. LES.. tal. de. desenvolupar la malaltia.. En general, muri. com. limfócits. en B. s'está d'acord. l'humá, que. existeix. condueix. posteriorment a la lesió. en afirmar. a. una la. activado. prodúcelo. tisular. La. que, tant. en el LES. policlonal. deis. d'autoantieossos. causa inicial. i. no es coneix.

(49) 32. pero. es. considera. que. aquesta. ocasionada per una anomalía alterado. deis. 1'existencia. limfócits. propia deis T. d'antícossos. activació deis limfócits B está limfócits B. supressors-citotóxics. limfocitotóxics. i/o per una secundaría a. produíts. pels propis. limfócits B.. Les. vies. patogenétiques. son diferents segons les hipótesis. deis diversos autors. Steinberg (S), l'any següents. factors. 1979, va. patogénícs:predisposició. estimulado excessíva deis limfócits B (per d'aqüestes cél.lules. o del. control que. suggerir els. genética. a. una. una anomalía primaria. sobre elles executen els. limfócits T) i resposta excessíva genéticament determinada enfront d'antígens. limfocitaris. i. nuclears.. d'hiperestimulació envers els limfócits permet l'expansió de produir. de les. anticossos. i. els. Aquest. estadi. antígens nuclears. diferents clones de limfócits B capaces. contra. aquests. antígens.. Es síntetitzen. preferentment anticossos 1imfocitotóxics i AAN, especialment antiADN. Aquests AAN ocasionen Cíe. que. produeixen. alteracions mitjanQant lesions. hístiques.. limfocitotóxics, dirigits particularment ímmadurs, poden. contra. la formado de. Els. anticossos. éls. limfócits T. facilitar l'elíminació de limfócits T reguladors,. en especial deis T supressors-citotóxics. El resultat final manifestado. clínica. de. síntesi d'autoanticossos i desenvolupant-se. un. cercle. la. malaltia,. disminució. de. és la. hipergammaglobulinémia, la. f u n d ó supressora,. vicios. Diferents agents infecciosos. poden actuar com a activadors policlonals. deis limfócits. B i, en.

(50) 33. conseqüéncia,. ser. estímul. per. a. la. prodúcelo. d'anticossos. limfocitotóxics i AAN.. Segons Hahn (1980) (35) en el LES succeeix factors ambientáis,. genétics i. hormonals (essencialment hormones. sexuals) que porten a una disminució de la una hiperreactivitat una prodúcelo troben els. una combinado de. f u n d ó supressora. i a. deis limfócits B que, a la vegada, provoquen. augmentada. d'autoantieossos,. limfocitotóxics, que. entre. els. quals es. contribueixen a la disminució de. la f u n d ó supressora-citotóxiea. D'aquesta. forma. es. completa el. cercle vicios i es perpetua l'activitat de la malaltia.. Meyer, liargulis. i Kahn (1983) (42) han postulat que, sota la. influencia conjugada extrínsecs. de. factors. (radiado. funcionalisme. tímic. genétics. ultraviolada,. está. alterat. i. possiblement també. virus,. i,. en. fármacs). conseqüéncia,. el es. desencadena un augment de la síntesi d'autoantieossos per manca de control deis limfócits T sobre els B, els quals per sí mateixos ja es troben activats.. Morrow, Younou, el. LES,. tant. Isenberg i Snaith (1983) (4) postulen que en. huma. com. murí,. immunologiques:. hipocomplementémia,. limfocitotóxics. o. existeixen. timocitotóxics. anomalies. en. disminució de 1'acció causa. deis. anticossos. els. deis. hi. han. CIC, i. limfócits. limfocittóxics.. T. anomalies. presencia d'anticossos. AAN.. limfócits. diverses. B,. A. nivell. cel.lular. augmentades. per la. supressors-citotóxics a Al mateix temps, 1'acció.

(51) 34. alterada. deis. limfócits. NK. i. macrófags. amplifiquen el procés. patológic.. Per últim, Tsokos genétics,. ambientáis. (1987) i. hormonals. d'anticossos pels. limfócits. anticossos. produir. poden. altres poden executar una limfócits. T. (135). B. un. considera influeixen. en. Posteriorment, dany. tisular. que. els factors la. alguns d'aquests. directe, mentre que. retroregulació ("feed-back"). immunoreguladors,. sobre. prodúcelo. sobre els. la formació de CIC o sobre. 1'activado del sistema del complement (fig. 1 ) .. Oe tots. aquests estudis. es poden. extreure dues conclusions. fonamentals respecte a la patogenia del LES:. 1.- Les. reaccions immunes. executen, sino tota, sí bona part. de l'expressió del LES.. 2.- Existeixen factors dependents sexe i la. la varietat. iniciado. i. de. l'individu. (inclós el. genética) i factors externs que predisposen a. reactivado. de. la. malaltia,. sent. tal vegada. necessária la concurrencia de mes d'un d'aquests factors (136)..

(52) 35. Farmacs Factors. Factors. genétics. ambientáis. Virus Altres agents infecciosos Raigs ultraviolats. Factors hormonals. Diferenciacid linnfócits B. Produccio' d'autoantieossos. Diposit ^ tissular. Ag +. i. 1. L i m f o c i t o t ó x i c s r2.Ant¡nucleQrs 3.Ant¡fosfolípids—I i.Altres. *— P r o d u c t e s de la inflamacio. Prostaglandines Leucotriens P r o d u c t e s de l'QCtivacio'del c o m p l e m e n t {C3a,C5a,C3b). síndromes. especifiques. A f e c c i o ' d e l SNC Trombocitopénia Anemia Nefropatia Trombosis. Figura 1.- Etiopatogénia del LES (modificada de Tsokos GC(135))..

(53) 36. ALTERflCIONS I H H U I I O l i i e i O U E S COH A fMRCADORS D'ACTIVITAT. 3.3. LES. i-UPICA. Algunes de les diferents al LES. i que. alteracions immunologiques trobades. son la seva base etiopatogénica poden determinar-se. al laboratori i teñir també utilitat en la de. l'activitat. clínica. lúpica.. No. el control. obstant aixó, el valor deis. diversos parámetres immunológics és un 1'existencia de. detecció i. tema. resultats contradictoris.. sotmés. a. debat per. La prova de laboratori. óptima ha de teñir una o mes de les següents. propietats: precisió. en el diagnóstic d'activitat (és a dir, alt grau d'especificitat i sensibilitat), identificado de l'órgan especif ic afectat predictiu diverses. de. recurréncia. proves. d'activitat. de. lúpica. de. la malaltia o pronóstic. Entre les. laboratori destaquen. utilitzades la. en. determinado. i. plaquetari,. immunoglobulines. microglobulina. Recentment, alguns. autors. (16). la. detecció. deis Ac anti-ADN. nadiu, factors del complement (Ca, C<», CH-50), CIC, limfocitari. i valor. VSG, recompte i. beta-2-. consideren també. que els AAC poden ser uns marcadors d'activitat lúpica. No obstant aixó, fins el moment actual no es coneix aullada. que. sigui. capap. de. cap prova. discriminar. de laboratori. completament entre la. presencia i 1'abséncia d'activitat clínica.. Alguns autors l'activitat lúpica. han trobat i els. que existeix. una correlació entre. nivells de diversos AAN especifles, com. son els Ac anti-ADN nadiu i els anti-Sm.. En canvi,. han observat. amb nivells elevats d'Ac. que poden. existir malalts. altres autors.

(54) 37. anti-ADN sense presentar activitat clínica. Probablement, aqüestes contradiccions reflecteixen clínica i. el fet. la dificultat. que poden. en definir l'activitat. ser órgans molt diferents els que es. trobin afectats. Així, Morrow et al. (144) han anti-ADN nadiu les. menys. eren útils. actives. per a. trobat que. els Ac. distingir les formes actives de. fonamentalment. en. els. malalts. amb afecció. articular, renal i cutánia.. Peí que. respecta ais. factors del. (144) van observar que el descens utilitat per. a distingir. de. el grau. complement, Morrow et al. Cg. i. C*. tenia. d'activitat, mentre el descens. del CHoo era un bon marcador d'activitat lúpica. que. el. descens. de. severa, mentre no ho. C3. molt poca. També van trobar. era útil com a indicador d'afecció renal. eren el. CÍ. ni. descens de. del CHoo. Altres. autores, en canvi, no han corroborat aquests resultats.. Els. últims. respecte el valor diferents,. Cairns. d'activitat Abrass. et. en al.. anys. s'ha. deis. CIC. et. els i. al.. produ'it al van. malalts. Inman. et. també. LES. trobar. amb al.,. forga. Utilitzant que. afecció. tres técniques. eren bons marcadors fonamentalment renal.. en canvi, no van observar cap. correlació utilitzant un assaig en fase líquida. No Abrass. et. al.. van. objectivar. controversia. una. relació. obstant aixó,. estadísticament. significativa quan s'utilitzava un assaig en fase sólida. Aqüestes discrepáncies es. poden explicar. per les diferencies patogéniques. deis CIC, les quals son determinades classes. deis. anticossos. que. peí tamany. de les diferents. els componen. Morrow et al. (144),.

(55) 38. initjanpant. una. técnica. de. RÍA. en. existia una correlació entre els CIC. fase sólida, van trobar que i l'activitat. clínica només. quan els malalts presentaven afecció articular. De forma semblant. Hay et al. havien trobat que existia una associació entre. els CIC. i 1'afecció sinovial a 1'artritis reumatoíde. Tanmateix, han estat observades marcades variacions en els nivells de CIC en resposta a diversos. estímuls. fisiológics,. necessitat de prendre les mostres. la de. qual. sang. cosa sota. emfatitza. la. unes condicions. uniformes.. La VSG. és considerada. (144) com a un bon. per alguns. marcador. autors, com Morrow et al.. d'activitat,. mentre. Hughes. et al.. consideren que no ho és.. La limfopénia. també és reconeguda per diversos investigadors. com a un bon parámetre per. a discriminar. 1'afecció lúpica activa. severa i moderada. Pero aquest parámetre ha de ser interpretat amb precaució. perqué. habitualment reben. els. malalts. amb. afecció. lúpica. severa. tractament amb dosis elevades de corticoides i. la limfopénia pot ser un fenomen iatrogénic. No obstant, Rivero et al.,. estudiant. un. grup. de. 158. malalts lúpics no tractats amb. corticoides, van observar una correlació franca amb l'activitat de la malaltia.. En els. malalts amb trombocitopénia, la xifra de plaquetes no. es correlaciona amb la severitat. de. 1'afecció. lúpica. en altres.

(56) 39. organs, per. la qual. cosa es considera que el recompte plaquetari. no és un bon indicador de 1'estat clinic del LES.. Actualment es considera que cal la diversos. parámetres. immunológics. d'activitat de la malaltia. títols elevats. La. d'Ac anti-ADN. determinado combinada de per. majoria. a. estudiar. d'autors. el. opina. nadiu i el descens del. CHDO. grau. que els son els. marcadors mes sensibles i específics d'activitat lúpica.. El. diagnostic. de. glomerulonefritis. proliterativa. difusa. mitjangant biópsia renal, independentment del grau de proteinúria, s'associa amb. una. disminució. de. la. supervivencia. de. 5 anys.. L'elevada incidencia d'infeccions en malalts amb nefropatia lúpica sembla estar relacionada amb 1'administrado de manteniment de. corticoides <més. de fármacs. immunosupressors. La. les causes. primarles mes. LES.. Per. tant,. la. de 20 mg de prednisona diaris) i nefropatia i. importants de. utilització. dosis elevades de. de. les infeccions son. mort en. marcadors. els malalts amb biológics. per a. determinar l'evolució de la lesió renal i el desenvolupament d'una infecció. és. de. nervios central. la. máxima. importancia.. s'associa amb. L'afecció. una elevada. del sistema. morbilitat pero baixa. mortalitat, fenomen aquest que ha esdevingut important degut major supervivencia i. el. pronóstic. de. a la. deis malalts amb LES (173,174). El diagnostic l'afecció. neurológica. no. es. pot. avaluar. adequadament mitjanpant les técniques de laboratori actuáis..

(57) 40. La incidencia del LES sembla haver augmentat en els últims S5 anys. Malgrat pronostic.. aixo,. El. aquesta. malaltia. reconeixement. de. formes. tractament precog de la nefropatia en corticoides,. els. fármacs. té. actualment benignes. un millor. de. fases iniciáis. LES,. el. i l'ús deis. immunosupressors i els antibiótics son. responsables en part d'aquesta milloria en el pronostic. En canvi, els avan9os en 1'avaluado biológica del LES establert han arribat a un punt estacionar i. relaciona directament. El valor. de les. proves de. amb 1'eficacia deis régims terapéutics, els. quals no s'han modificat de forma significativa en últims. 10. anys.. A. mes. a. mes,. els. mecanismes patogénics i. modalitats terapéutiques. En canvi, el diagnóstic de. laboratori del per ais. el decurs deis. progressos en el camp del. laboratori han de permetre clarificar els millorar les. laboratori es. LES asimptomátic. pot teñir. un potencial benefici. individus amb un elevat risc per al desenvolupament de la. malaltia i aquest és un camp important d'investigado < 175-199)..

(58) 41. 3.*. ALTERACIONS DE L'HEMDSTftSSlft AL L.E.S.. L'hemostássia mitjangsant. els. hemorrágics. i. alteracions. és. el. quals. conjunt. de. mecanismes. s'aconsegueix. mantenir. la. d'aquests. fluidesa. aturar de. mecanismes. fisiológics. els. processos. la sang circulant. Les. condueixen. a. l'aparició. d'hemorrágies o de fenómens trombotics (200).. La presencia. d'alteracions de. LES és coneguda des de la l'any. descripció de. 1952. de. dos. presentaven. un. anticoagulant. 1'interés que. 1'hemostássia ais malalts amb. malalts. Conley i. Hartmann (201). lúpics amb fenómens hemorrágics que circulant.Durant. els. últims anys. inicialment van desvetllar els fenómens hemorrágics. en el LES ha capgirat vers l'estudi deis problemes trombotics, fet que. ha. esdevingut. patent. arran. del. reconeixement. que. l'AL. predisposa paradoxalment a les trombosis (9-14).. La importancia clínica deis fenómens trombotics al LES va ser destacada. originalment. l'any. 1980. per Gladman i Urowitz (202).. Aquests autors van seguir durant set anys un grup de 180 malalts i van. observar. episodis de. que. 17. d'ells. trombosis venoses,. amb tromboembolismes. havien. presentat. algunes de. pulmonars. Cinc. un factor. les quals complicades. aquests casos. que hi. fet és de particular importancia donada hi ha;. total de 21. deis 17 malalts havien mort. durant el període de seguiment i en tots tromboembolisme pulmonar. un. va ser el. va contribuir. Aquest. la semblanpa. clínica que. entre el dolor de la pleuritis lúpica i el tromboembolisme.

Figure

Figura 1.- Etiopatogénia del LES (modificada de Tsokos GC(135)).

Figura 1.-

Etiopatogénia del LES (modificada de Tsokos GC(135)). p.52
Figura S.— Cascada de la coagulació sanguínia.

Figura S.—

Cascada de la coagulació sanguínia. p.69
Figura 3.- Estructura comparada de la cardiolipina.

Figura 3.-

Estructura comparada de la cardiolipina. p.83
Figura Desenvolupament esquemátic de la técnica d'ELISA.

Figura Desenvolupament

esquemátic de la técnica d'ELISA. p.117
Figura 5.- Manifestacions clíniques de la serie.

Figura 5.-

Manifestacions clíniques de la serie. p.138
Figura 6.- Densitats óptiques (DO) i unitats MPL deis serums de

Figura 6.-

Densitats óptiques (DO) i unitats MPL deis serums de p.145
Figura B . - Relació deis AAC amb trombosis.

Figura B .

- Relació deis AAC amb trombosis. p.160
Figura 9.- Relació deis AAC-IgG amb trombosis.

Figura 9.-

Relació deis AAC-IgG amb trombosis. p.162
Figura 11.— Relació deis AAC amb antecedents d'avortaments.

Figura 11.—

Relació deis AAC amb antecedents d'avortaments. p.167
Figura 12.- Relació deis AAC amb trombocitopénia.

Figura 12.-

Relació deis AAC amb trombocitopénia. p.169
Figura 13-- Relació deis AAC-IgG amb trombocitopénia.

Figura 13--

Relació deis AAC-IgG amb trombocitopénia. p.171
Figura 15.- Relació deis AAC amb afecció del sistema nervios

Figura 15.-

Relació deis AAC amb afecció del sistema nervios p.175
Figura 16.- Relació deis AAC-IgM amb anemia hemolitica.

Figura 16.-

Relació deis AAC-IgM amb anemia hemolitica. p.179
Figura SO.- Relació deis AAC amb l'activitat clínica del LES.

Figura SO.-

Relació deis AAC amb l'activitat clínica del LES. p.188
Figura El.- Relació deis AAC-IgG amb l'activitat clínica del LES.

Figura El.-

Relació deis AAC-IgG amb l'activitat clínica del LES. p.190
Figura 82.— Sensibilitat de les diferents proves coagulométriques

Figura 82.—

Sensibilitat de les diferents proves coagulométriques p.195
Figura 23.- Relació deis AAC amb l'AL.

Figura 23.-

Relació deis AAC amb l'AL. p.196
figura 24-

figura 24-

p.198
Figura 26.-

Figura 26.-

p.227
Figura 27.- Representació gráfica de la relació entre els AAC,

Figura 27.-

Representació gráfica de la relació entre els AAC, p.229

Referencias

Actualización...

Related subjects : Lupus eritematós sistèmic