OTRAS OBRAS DEL FONDO EDITORIAL

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Farmacología

humana

3ª edición

Director: JESÚS FLOREZ Directores asociados: JUAN ANTONIO ARMIJO

(2)

(3)

OTRAS OBRAS DEL FONDO EDITORIAL

844580400 Aiache: Introducción al estudio del medicamento

844580530 Bégaud: Diccionario de farmacoepidemiología

844580288 Belon: Consejos en la farmacia

843452730 Berkowitz: Manual de farmacología en el embarazo (2.ª ed.)

843452963 Condon: Manual de terapéutica quirúrgica (4.ª ed.)

843110586 Delbarre-Delbarre: Manual de psicofarmacología

844580491 Díez-Llambrich: Medicamentos homeopáticos de acción puntual

843452901 Feldman: Fármacos en anestesia: mecanismos de acción

844580003 Gean: Guía farmacológica

843110291 Ginestet-Peron-Magnan: Manual de psicofarmacología

848227002 Graef: Manual de terapéutica pediátrica (5.ª ed.)

843110552 Labaune: Manual de farmacocinética

843452875 Laporte: Avances en terapéutica 15

844580079 Laporte: Avances en terapéutica 16

844580174 Laporte: Principios de epidemiología del medicamento (2.ª ed.)

844580294 Le Hir: Farmacia galénica

843110261 Lechat: Manual de farmacología y terapéutica

843451867 Levine: Farmacología: Acciones y reacciones medicamentosas

843110591 Lobo: Medicamentos: Política y economía

843451780 Loew: Diuréticos

843110257 Luria: Fundamentos de neurolingüística

844580565 Mensa: Guía de terapéutica antimicrobiana 1997 (7.ª ed.)

843110695 Pham Huy: Farmacología odontológica

843452483 Reese: Manual de antibióticos

844580066 Rivlin: Manual de terapéutica farmacológica en endocrinología reproductiva y esterilidad

843452699 Simon-Stille: Manual de terapéutica antimicrobiana

843451913 Van Ness: Manual de farmacoterapia gastrointestinal

848227013 Washington: Manual de terapéutica médica (9.ª ed.)

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Farmacología humana

Director

Jesús Flórez

Catedrático de Farmacología,

Departamento de Fisiología y Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Santander

Directores asociados

Juan Antonio Armijo

Catedrático de Farmacología Clínica,

Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Jefe de Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

África Mediavilla

Profesora Titular de Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Médico Adjunto del Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

3ª edición

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MASSON, S.A.

Ronda General Mitre, 149 - 08022 Barcelona

MASSON, S.A.

120, Bd. Saint-Germain - 75280 Paris Cedex 06

MASSON S.P.A.

Via F.lli Bressan, 2 - 20126 Milano

Advertencia: Los autores han hecho todos los esfuerzos posibles para asegurarse de que las indicaciones y las dosis que figuran en el

libro son las correctas y generalmente recomendadas por las autoridades sanitarias y la literatura médica en el momento de la publicación. Sin embargo, queremos advertir a los lectores que deben consultar las recomendaciones y las informaciones que de forma periódica van proporcionando las autoridades sanitarias y los fabricantes de los productos, y que no podemos hacernos responsables de las conse-cuencias que pudieran derivarse de cualquier error del texto que haya podido pasar inadvertido.

Finalmente, cuando para el manejo o tratamiento de una determinada situación haya más de una opción admitida, las recomendaciones del libro representan exclusivamente las preferencias de los autores sin que ello indique que otras opciones no puedan ser igualmente efi-caces y recomendables.

Primera edición 1987 Eunsa - Pamplona Reimpresiones 1989, 1991

Segunda edición 1992 Reimpresiones 1994, 1996 Tercera edición 1997

Reimpresión 1998

Reservados todos los derechos.

No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento, sea éste mecánico, electrónico, de fotocopia, grabación o cualquier otro, sin el previo permiso escrito del editor.

Ronda General Mitre, 149 - Barcelona (España) ISBN: 84-458-0613-0

Depósito Legal: B. 26.855 - 1998 Ilustraciones: Toni Vidal

Composición y compaginación: Grafic-5, S.L. - Riera Blanca, 115 bis - Barcelona (1997) Impresión: EDIM, S.C.C.L. - Badajoz, 145-147 - Barcelona (1998)

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José Antonio Amado

Profesor Titular de Medicina,

Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Médico Adjunto, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Josep M. Arán

Investigador, Departamento de Genética Molecular, Instituto de Investigación Oncológica,

Hospital Duran i Reynals,

L´Hospitalet de Llobregat, Barcelona

Juan Antonio Armijo

Catedrático de Farmacología Clínica,

Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Jefe de Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

F. Javier Ayesta

Profesor Titular de Farmacología,

José Ramón Azanza

Profesor Adjunto de Farmacología,

Consultor, Servicio de Farmacología Clínica, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra, Pamplona

Albert Badia

Departamento de Farmacología y Terapéutica,

Facultad de Veterinaria, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona

José Manuel Baeyens

Catedrático de Farmacología, Departamento de Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de Granada, Granada

Josep Eladi Baños

Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona

Fernando Barturen

Médico Adjunto,

Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca

Julio Benítez

Departamento de Farmacología y Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Extremadura, Badajoz

José N. Boada

Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna, Jefe del Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife

Jordi Camí

Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud, Universidad Pompeu Fabra,

Director del Instituto Municipal de Investigación Médica, Barcelona

Julio Cortijo

Catedrático de Farmacología, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina y de Odontología, Universidad de Valencia, Valencia

María Ángeles de Cos

Santander

Carmen del Arco

Joaquín del Río

Profesor Ordinario de Farmacología, Departamento de Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de Navarra, Pamplona

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Eva Delpón

Escuela Universitaria de Enfermería, Fisioterapia y Podología, Universidad Complutense,

Madrid

Mara Dierssen

Investigadora, Departamento de Fisiología y Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,

Santander

Santiago Echevarría

Profesor Asociado de Medicina Interna,

Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Médico Adjunto, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Juan Vicente Esplugues

Manuel Feria

Catedrático de Farmacología, Departamento de Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna, La Laguna, Tenerife

Jesús Flórez

Julio Freijanes

Profesor Asociado de Medicina,

Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Jefe de Sección, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Francisco Javier Galiana

Catedrático de Farmacología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Cádiz, Jefe del Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario de Puerto Real, Cádiz

Luis Gandía

Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid

Antonio G. García

Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Servicio de Farmacología Clínica e Instituto de

Gerontología,

Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Juan María García-Lobo

Profesor Titular de Microbiología, Departamento de Biología Molecular,

Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Santander

Jesús A. García-Sevilla

Catedrático de Farmacología, Departamento de Biología,

Facultad de Ciencias, Universidad de las Islas Baleares, Palma de Mallorca

Manuel Gil

Escuela Universitaria de Ciencias de la Salud, Universidad de Cádiz, Cádiz

Antonio M. González

Investigador, Departamento de Fisiología y Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,

Santander

Jesús González Macías

Catedrático de Medicina,

Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Jefe del Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Jesús Honorato

Profesor Agregado de Farmacología,

Director del Servicio de Farmacología Clínica, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra, Pamplona

María A. Hurlé

Patricio López Jaramillo

Profesor Principal,

(8)

J. Javier Meana

Profesor Titular de Farmacología, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco, Leioa (Vizcaya)

África Mediavilla

Santander

Jesús Merino

Profesor Titular de Inmunología, Departamento de Biología Molecular,

Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Santander

Pedro Michelena

Investigador, Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid

Jaime Monti

Catedrático de Farmacología y Terapéutica, Departamento de Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de Montevideo, Montevideo, Uruguay

Esteban Morcillo

Julio Pascual

Profesor Asociado de Medicina,

Médico Adjunto del Servicio de Neurología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Ángel Pazos

Director, Departamento de Fisiología y Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Santander

Belén Sádaba

Colaboradora Clínica,

Servicio de Farmacología Clínica,

Clínica Universitaria, Universidad de Navarra, Pamplona

Carmen Sedano

Médico Adjunto del Servicio de Hematología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Juan Tamargo

Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Director del Instituto de Farmacología y Toxicología, C.S.I.C., Madrid

Carmen Valenzuela

(9)

(10)

Al planificar una nueva edición de Farmacología

hu-mana, quisiera destacar las tres características principales

que hemos deseado mantener como pilares esenciales de nuestro trabajo: la fidelidad en su concepción, la renova-ción de su contenido y el avance en su marco expositivo.

Entre la tendencia a la ampliación enciclopédica y eru-dita con acumulación heterogénea de datos, a veces con-tradictorios, y la de reducir el contenido a los límites de un manual apto para memorizar la preparación de unos exá-menes, hemos preferido mantenernos fieles a nuestra línea explicativa: dar cuenta lógica y razonable de cómo y por qué actúa cada medicamento ante lectores que se mueven y se moverán en un entorno cada vez más molecular y genético, y ante profesionales que necesitan sentir la seguridad de su propio conocimiento a la hora de utilizar el medicamento en un paciente concreto. Esto ha implicado renovar el con-tenido con esmero y en profundidad. Pero nada satisface más a un profesor, obligado por naturaleza a ser testigo de la renovación de las ideas, que tener la oportunidad de ex-ponerlas ante una audiencia cuyas caras desconoce, pero con cuyas mentes entabla una misteriosa y cordial relación. Esto se ha traducido, por una parte, en la incorporación en cada capítulo de nuevos conceptos moleculares, los mí-nimos indispensables para entender las mismas realidades de siempre aunque con una visión cada vez más cabal y acorde con el conocimiento moderno, y por la otra, en la ampliación de su vertiente terapéutica, aquella que justifica por encima de todo la realidad de la existencia del medica-mento. Reiteramos, para que nadie se llame a engaño, que éste no es un libro de terapéutica, ni menos un formulario de guías y de recetas para prescribir una receta. Deseamos, eso sí, que el texto sirva para fomentar una buena terapéu-tica, es decir, razonada, inteligente y crítica; por este mo-tivo, hemos ampliado en muchos y decisivos capítulos la ex-plicación de las líneas maestras de la utilización de los medicamentos con el apoyo de sus tres pilares fundamen-tales: el conocimiento de la realidad fisiopatológica de la enfermedad con la que se inicia el capítulo, el de los datos farmacodinámicos, farmacocinéticos y yatrogénicos que se exponen a lo largo de él y, cuando ha sido posible, el testi-monio de los estudios epidemiológicos y de metaanálisis.

Coherentes con lo expresado, hemos querido avanzar mediante una serie de iniciativas: incorporar nuevos

au-tores que saben farmacología y practican terapéutica; ampliar la sección de farmacología general, tanto en su vertiente fundamental como clínica, como apoyo para abordar esta última disciplina que se va incorporando cre-cientemente a los planes de estudio; aumentar la temá-tica mediante la exposición de nuevos capítulos dedica-dos a la terapia génica y la terapéutica dermatológica, incorporar los nuevos medicamentos que tanto los mé-todos tradicionales como los biológico-moleculares van aportando a nuestras posibilidades de acción terapéutica; enriquecer la exposición gráfica, en fondo y forma, para ayudar a comprender mejor las acciones de los fármacos. Además, esta nueva edición lleva a cabo un intento de discernimiento entre aspectos expositivos fundamentales y complementarios mediante la introducción de cambios en la tipografía. Somos conscientes de la carga subjetiva que existe en este tipo de distinciones. Para nosostros, en el ám-bito de la docencia pre y posgraduada es el profesor o tutor quien mejor realiza y propone esta distinción, y a él apela-mos para que nos ayude a realizarla ante su alumno. Y en el ámbito del ejercicio profesional, cada médico o farmacéu-tico pondrá a cada concepto el tipo de letra que le corres-ponda dentro de su rango de intereses. Tome, pues, el lec-tor estas diferencias tipográficas como meras sugerencias; o quizá, como señales que marquen el reposo en la lectura y el estudio; o, incluso, como estímulos seductores para aden-trarse un poco más en el fascinante mundo del conocimiento. No resulta fácil expresar con precisión nuestro grado de reconocimiento hacia los numerosos autores de capí-tulos, quienes han mostrado una disponibilidad perma-nente y una presta disposición a aceptar cambios y suge-rencias. La riqueza que esta obra pueda contener, en ellos se asienta. Una vez más, agradecemos el trabajo de todo el equipo de la Editorial MASSON y nos enorgullecemos de pertenecer a su elenco editorial. Sólo nosotros sabe-mos el esfuerzo que han realizado y la paciencia que han tenido para plasmar, con la calidad que les caracteriza, los deseos de mantener nuestros compromisos de fideli-dad, renovación y avance en la docencia de la farmaco-logía.

Santander, verano 1997

(11)

1. La Farmacología: concepto y objetivos ...

J. Flórez

SECCIÓN I. PRINCIPIOS GENERALES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

2. Acciones de los fármacos I. Interacciones fármaco y receptor ...

A. Pazos

3. Acciones de los fármacos II. Mecanismos moleculares ...

J. Flórez

4. Absorción, distribución y eliminación de los fármacos ...

J. A. Armijo

5. Metabolismo de los fármacos ...

C. del Arco

6. Pautas de administración de los fármacos ..

J. A. Armijo

7. Factores fisiológicos que condicionan la res-puesta a los fármacos ...

J. A. Armijo y J. Benítez

8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos ...

J. A. Armijo

9. Reacciones adversas a los medicamentos ..

M. A. de Cos y J. Flórez

10. Interacciones de fármacos y sus implicacio-nes clínicas ...

M. A. de Cos

11. Farmacología clínica: objetivos y metodología

J. A. Armijo

SECCIÓN II. SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO Y PERIFÉRICO

12. Farmacología general del sistema nervioso autónomo ...

J. Flórez

13. Transmisión colinérgica. Fármacos agonis-tas colinérgicos ...

A. M. González y J. Flórez

14. Fármacos antagonistas muscarínicos ...

J. Flórez y A. M. González

15. Transmisión catecolaminérgica. Fármacos agonistas catecolaminérgicos ...

J. J. Meana y A. García-Sevilla

16. Fármacos que modifican la actividad sim-pática ...

J. A. García-Sevilla y F. Barturen

17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares ...

A. Badia y J. E. Baños

18. Anestésicos locales ...

M. A. Hurlé

SECCIÓN III. MEDIADORES CELULARES, INFLAMACIÓN E INMUNIDAD

19. Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidro-xitriptamina. Farmacología de la migraña ...

A. Pazos

20. Mediadores celulares II. Eicosanoides, óxido nítrico y factor activador de las plaquetas ...

J. V. Esplugues y P. López-Jaramillo

21. Mediadores celulares III. Angiotensinas, ci-ninas, citocinas y otros mediadores peptídi-cos ...

E. Morcillo y J. Cortijo

22. Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiin-flamatorios no esteroideos. Antiartríticos ...

M. Feria

23. Fármacos inmunodepresores e inmunoesti-muladores ...

M. A. de Cos y J. Merino

SECCIÓN IV. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

24. Neurotransmisión en el sistema nervioso central ...

J. Flórez y A. Pazos

25. Fármacos analgésicos opioides ...

J. Flórez

1

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409

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XV

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26. Fármacos ansiolíticos y sedantes ...

M. A. Hurlé

27. Fármacos hipnóticos ...

J. Monti

28. Fármacos anestésicos generales ...

M. A. Hurlé

29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos

J. A. Armijo

30. Farmacología de los movimientos anorma-les. Fármacos antiespásticos ...

A. Pazos y J. Pascual

31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos ...

J. Flórez

32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos ...

J. del Río

33. Farmacodependencias ...

J. Camí y F. J. Ayesta

34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales .

J. Flórez y M. Dierssen

SECCIÓN V. APARATO CIRCULATORIO

35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos .

J. Tamargo y E. Delpón

36. Farmacología de la insuficiencia cardíaca II. Fármacos vasodilatadores, ß-bloqueantes y diuréticos ...

J. Tamargo y E. Delpón

37. Fármacos antagonistas del calcio ...

A. G. García, P. Michelena y L. Gandía

38. Fármacos antiarrítmicos ...

J. Tamargo y C. Valenzuela

39. Fármacos antihipertensores ...

J. Galiana y M. Gil

40. Fármacos antianginosos ...

J. M. Baeyens

41. Farmacología de la insuficiencia vascular ..

J. Flórez

SECCIÓN VI. APARATO RESPIRATORIO

42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores

M. A. Hurlé

43. Fármacos antitusígenos, mucolíticos, sur-factante pulmonar y estimulantes de la res-piración...

J. Flórez

SECCIÓN VII. APARATO DIGESTIVO

44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo ...

J. Flórez y J. V. Esplugues

45. Farmacología de la secreción ácida gástrica y de la ulceración mucosa digestiva ...

J. V. Esplugues y J. Flórez

SECCIÓN VIII. MEDIO INTERNO

46. Farmacología de la hemostasia, la coagula-ción y la fibrinólisis ...

J. Flórez y M. C. Sedano

47. Fármacos diuréticos ...

J. Flórez y J. A. Armijo

48. Expansores plasmáticos. Nutrición artificial

J. A. Amado y J. Flórez

SECCIÓN IX. HORMONAS, METABOLISMO Y VITAMINAS

49. Hormonas adenohipofisarias e hipotalámicas

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales ...

51. Hormonas neurohipofisarias. Fármacos an-tidiuréticos. Farmacología uterina ...

J. Flórez

52. Esteroides corticales y antiinflamatorios es-teroideos ...

J. Flórez y J. A. Amado

53. Hormonas tiroideas y fármacos antitiroideos

54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón

J. Freijanes y J. Flórez

55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Con-trol de la obesidad ...

J. Flórez y J. Freijanes

56. Fármacos hipouricemiantes y antigotosos .

J. Flórez

57. Farmacología del calcio y del fósforo, y de su regulación ...

J. González Macías y J. Flórez

58. Fármacos antianémicos y factores de creci-miento hemopoyético ...

J. Flórez

59. Vitaminas liposolubles e hidrosolubles ...

J. Flórez

60. Metales: toxicología y antídotos ...

J. Flórez

SECCIÓN X. CRECIMIENTO NEOPLÁSICO

61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fun-damentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas ....

J. Flórez

453 469 477 489

513 533 549 565

593

609

627 637 649 671 685 697

705

721

733

757

787 815 831

845

867

891

901 917 927

945 963

969

981 991 1007

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62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios ...

J. Flórez

SECCIÓN XI. ENFERMEDADES INFECCIOSAS

63. Farmacología de las enfermedades infec-ciosas: principios generales, selección y aso-ciaciones de antibióticos ...

A. Mediavilla, J. Flórez y J. M. García-Lobo

64. Antibióticos ß-lactámicos ...

A. Mediavilla y J. M. García-Lobo

65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopépti-dos ...

A. Mediavilla

66. Antibióticos macrólidos ...

A. Mediavilla

67. Tetraciclinas, cloranfenicol y otros antibió-ticos ...

J. R. Azanza, J. Honorato y A. Mediavilla

68. Quinolonas. Sulfamidas. Trimetoprima. Cotrimoxazol. Nitrofurantoína ...

J. R. Azanza, B. Sábada y A. Mediavilla

69. Farmacología de las infecciones por mico-bacterias ...

J. Flórez, A. Mediavilla y J. M. García-Lobo

70. Fármacos antifúngicos ...

A. Mediavilla y J. Flórez

71. Fármacos antivíricos ...

S. Echevarría y A. Mediavilla

72. Antisépticos generales y locales ...

J. Flórez

73. Fármacos antiparasitarios I. Protozoos ...

J. Flórez

74. Fármacos antiparasitarios II. Helmintos y artrópodos ...

J. Flórez

SECCIÓN XII. MISCELÁNEA

75. Farmacología dermatológica ...

J. N. Boada

76. Terapia génica ...

J. M. Arán

1039

1061

1085

1107 1123

1131

1145

1159

1173 1187 1213 1221

1239

(14)

1. Concepto de la Farmacología

La Farmacología es la ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en los organismos.

Fármaco es, en sentido amplio, toda sustancia química

capaz de interactuar con un organismo vivo. En sentido más restringido, y en el que se considerará en esta obra, es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, la curación, la prevención o el diagnóstico de una enferme-dad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado.

Si se atiende a la terminología oficiosa de la legislación española, fármaco o sustancia medicinal es toda materia, cualquiera que sea su origen, a la que se atribuye una ac-tividad apropiada para constituir un medicamento; es de-cir, un fármaco es el principio activo del medicamento.

Medicamento es la sustancia medicinal y sus

asociacio-nes o combinacioasociacio-nes destinadas a ser utilizadas en per-sonas o animales, que tenga propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades, o para modificar funciones fisiológicas, es decir, el medicamento es el principio activo (o el conjunto de ellos) elaborado por la técnica farmacéutica para su uso medicinal.

Espe-cialidad farmacéutica es el medicamento de composición

e información definidas, y de forma farmacéutica y dosi-ficación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensa-ción al público, es decir, el envasado o el preparado con-creto que se adquiere en la farmacia.

Así entendida la Farmacología, su espectro abarca to-dos los aspectos relacionato-dos con la acción del fármaco: el origen, la síntesis, la preparación, las propiedades, las acciones desde el nivel molecular hasta el organismo com-pleto, su manera de situarse y moverse en el organismo, las formas de administración, las indicaciones terapéuti-cas y las acciones tóxiterapéuti-cas. Se convierte, pues, en un campo multidisciplinario que admite desde el biólogo molecular hasta el médico terapeuta.

En el contexto de la formación del estudiante y del pro-fesional, la Farmacología ofrece la posibilidad de conocer las acciones y las propiedades de los fármacos de manera que puedan ser prescritos y aplicados a los enfermos con rigor, con la máxima seguridad y en óptimas condiciones. Los niveles de conocimiento pueden ser variados en

fun-ción de las aptitudes y exigencias de cada persona y de cada profesión relacionada con la terapéutica farmaco-lógica. Pero, dados los notorios avances en el conoci-miento de los mecanismos por los cuales los fármacos interactúan con las moléculas de las células, la Farmaco-logía ofrece una particular oportunidad para profundizar en el conocimiento de la biología y de la fisiología, de la patología y de la toxicología.

2. Objetivos de la Farmacología

El objetivo primordial de la Farmacología es benefi-ciar al paciente y hacerlo de un modo tan racional y es-tricto como el que suele seguirse para llegar a un buen diagnóstico. Eso sólo se consigue si previamente existe un profundo conocimiento de qué hacen los fármacos, cómo lo hacen en la situación patológica concreta del paciente, y qué problemas pueden plantear. Para ello es preciso programar la acción terapéutica con el mismo esfuerzo que se aplica para desarrollar el proceso diag-nóstico. El desarrollo de la química, la fisiología, la bio-química y la tecnología analítica ha permitido aislar pro-ductos enormemente activos de las fuentes naturales y, sobre todo, diseñar y sintetizar nuevos compuestos, ana-lizar sus acciones y efectos a todos los niveles posibles de organización de la sustancia viva y conocer los procesos que siguen a su paso por el organismo. Esto ha signifi-cado una explosión en la producción de fármacos con gran actividad terapéutica, un cúmulo de información no siem-pre bien asimilable y, sobre todo, unas posibilidades de aplicación rigurosa, objetiva e individualizada a las ca-racterísticas de cada paciente.

La enorme actividad biológica de los fármacos entraña un riesgo ineludible: el de la toxicidad. No hay fármaco que no la posea en mayor o menor grado. De ahí que todo acto terapéutico implique siempre un acto de decisión, mediante el cual se valore la relación entre el beneficio y el riesgo que el fármaco acarree, no de un modo imper-sonal y teórico sino en función de las características y con-diciones de cada paciente.

Aceptado el carácter pluridisciplinario de la cien-cia farmacológica, cabe dividirla, por razones más de estrategia que de concepto, en las siguientes grandes áreas:

1

1 La Farmacología: concepto y objetivos

(15)

a) El fármaco en sí mismo considerado comprende las disciplinas de la farmacoquímica, la farmacotecnia, la farmacognosia, la galénica y la etnofarmacología.

b) El fármaco en su interacción con los organismos comprende las disciplinas de la farmacodinamia, la far-macocinética, la farmacogenética, la farmacometría y la cronofarmacología.

c) El fármaco en sus aplicaciones terapéuticas y con-secuencias yatrógenas comprende la farmacología clí-nica, la terapéutica y la farmacotoxia. La toxicología, como se ha desarrollado en la actualidad, rebasa los lí-mites de la ciencia farmacológica, aunque mantiene con ella estrechas relaciones.

No se pretende definir y analizar cada una de las dis-ciplinas enumeradas, aunque es evidente la estrecha re-lación que existe entre las disciplinas de un área y las de otra; no se entiende, por ejemplo, la galénica sin consi-derar aspectos de farmacocinética o de farmacología clí-nica, etc. Si acaso, conviene insistir en que la gloria y la servidumbre de la ciencia farmacológica estriban, como ninguna otra, en una situación de cruce o de frontera en-tre múltiples ciencias básicas y las ciencias clínicas. No cabe hablar de fármaco sin hablar de función biológica, normal o patológica; como no cabe referirse a medica-mento sin referirse a enfermedad.

A los efectos de la presente obra, pensada y elaborada para que los profesionales de diverso origen comprendan y aborden la utilización de los medicamentos en los pa-cientes con rigor, se destacarán sólo los conceptos que forman la trama constitutiva y vertebral de la explicación de los distintos grupos farmacológicos.

La farmacodinamia estudia las acciones y los efectos de los fármacos. Según sea el nivel al que se estudien, se puede subdividir, un tanto artificiosamente, en diversos títulos: farmacología fisiológica, bioquímica molecular, etc. El objetivo último es el conocer la interacción del fár-maco a nivel molecular; pero no menos importante es co-nocer las consecuencias de dicha interacción en las célu-las y los sistemas, y en los grandes procesos de regulación. El análisis de la cuantificación de acciones y efectos far-macológicos en relación con la cantidad de fármaco que se aplique, tanto in vitro como in vivo, suele denominarse farmacometría.

La farmacocinética estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biológico en cada momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo. Ello requiere el análisis de las concen-traciones de fármacos y sus metabolitos en los líquidos orgánicos. El movimiento de los fármacos está some-tido a leyes formulables por modelos matemáticos. Su conocimiento proporciona importante información para valorar o predecir la acción terapéutica o tóxi-ca de un fármaco. Cuando las leyes se aplitóxi-can a un in-dividuo determinado, se realiza la farmacocinética clí-nica.

La farmacología terapéutica estudia la aplicación de los fármacos en el ser humano con la finalidad de curar o de alterar voluntariamente una función normal. Co-rrelaciona la farmacodinamia con la fisiopatología, tiene en cuenta los principios de la farmacocinética y valora el índice beneficio/riesgo. A su vez puede distinguirse la

far-macología clínica, disciplina que analiza las propiedades

y el comportamiento de los fármacos cuando son aplica-dos a un ser humano concreto, sano o enfermo, de la

te-rapéutica que establece las pautas de tratamiento racional

que deben seguirse en los diversos procesos patológicos. La toxicología estudia los efectos nocivos o tóxicos de los fármacos, así como los mecanismos y las circunstancias que favorecen su aparición. Dada la amplia definición de fármaco, la toxicología abarca toda la ciencia relacionada con los efectos nocivos de cualquier producto químico. Su importancia en el mundo actual es evidente por la ago-biante difusión de compuestos químicos en productos agrícolas, industriales, atmósfera, etc., y por la nocividad inmediata o diferida de muchos de ellos. Desde el punto de vista del medicamento propiamente dicho, la toxico-logía se contempla como patotoxico-logía yatrógena que estudia las reacciones adversas y las enfermedades producidas por los medicamentos, tanto si se emplean con fines es-trictamente terapéuticos como con fines suicidas.

Términos como farmacología comparada,

cronofar-macología, etnofarcronofar-macología, etc., tratan simplemente de

destacar aspectos particulares de la ciencia farmaco-lógica.

3. El proceso terapéutico

Para que el acto terapéutico cubra las condiciones de racionalidad que se le deben exigir en la época actual, es preciso que toda decisión prescriptiva sea el resultado de una elaboración en que se sepa responder a las siguientes preguntas:

a) ¿Penetra bien el fármaco en el paciente? Para ello

se deben tener en cuenta las propiedades farmacéuticas del fármaco (fórmula y vía de administración) y la capa-cidad del enfermo para cumplir las órdenes prescriptivas.

b) ¿Llega el fármaco bien a su sitio de acción? Esta

pregunta está relacionada con la vertiente farmacociné-tica y sólo tiene buena respuesta si se conocen las ca-racterísticas de absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco. Pero, además de conocerlas de modo general, a veces es necesario analizarlas en el en-fermo particular, ya que determinados fallos terapéuti-cos no se deben a que el fármaco sea inadecuado, sino a que, en virtud de determinadas características del pa-ciente o del fármaco, no se consiguen las concentracio-nes suficientes y durante el tiempo necesario para que pueda ejercer su acción terapéutica.

c) ¿Produce el fármaco el efecto farmacológico pre-visto? Hace referencia a las propiedades

(16)

implica conocer bien las acciones y los efectos de los fár-macos, pero ello no basta, porque existen circunstancias patológicas que alteran la respuesta a los fármacos. Por consiguiente, es preciso conocer también la fisiopatolo-gía de la enfermedad y los mecanismos por los que la pro-pia enfermedad puede cambiar la acción del fármaco.

d) El efecto farmacológico ¿se traduce en un efecto te-rapéutico o en un efecto tóxico? No siempre es posible

res-ponder adecuadamente a esta elemental pregunta, a veces porque se desconocen todavía las acciones funda-mentales de algunos fármacos cuya eficacia es todavía producto del empirismo, en otras ocasiones porque se duda que un claro efecto farmacológico sea realmente útil, es decir, terapéuticamente relevante. El hecho de que un fármaco no ataque el proceso causal de una enferme-dad no implica que deba ser minusvalorado; en innume-rables circunstancias, la acción sobre un síntoma se tra-duce en una acción terapéutica de primera magnitud. De hecho, pocos son los fármacos que suprimen primaria-mente una desviación patológica.

Es evidente que, a la vista del número creciente de fár-macos activos, de los datos cada vez más numerosos so-bre sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámi-cas y de sus peligros tóxicos, resulta cada vez más difícil reunir, valorar y retener toda la información, para esta-blecer una decisión terapéutica correcta. Éste es el mo-tivo de que, al igual que ocurre en el proceso diagnóstico en que se utiliza abundantemente la colaboración de ex-pertos en determinadas técnicas, vaya imponiéndose la realidad de que también en el acto terapéutico han de co-laborar los expertos en fármacos, siempre que sean cons-cientes de su propia área de especialización y de sus li-mitaciones.

4. El medicamento como bien social

En el entorno social actual, el medicamento se ha con-vertido en un elemento que ejerce un impacto muy pe-culiar. Muchas de las expectativas que se crean a lo largo de la interacción médico-enfermo, se resuelven o trans-fieren hacia el medicamento, que aparece así mitificado. Incluso cuando el médico sabe que no hay remedio, re-curre al medicamento-placebo al igual que en otras épo-cas se recurría a signos, sortilegios y conjuros. La con-fianza de la sociedad en el medicamento es, a todas luces, exagerada e injustificada.

El propio médico, aplastado algunas veces por una es-tructura sanitaria antihumana, coaccionado por una de-manda de salud a toda costa y carente muchas veces del sosiego necesario para recabar y dar una información ve-raz e independiente, trata de escapar por el camino fácil de la prescripción. Todo ello sirve sólo para incrementar el consumo de medicamentos a niveles poco justificados. El medicamento, además, posee un perfil económico insoslayable que lo introduce en el mundo de la oferta y la demanda. Las empresas farmacéuticas del mundo

occidental son centros cuya capacidad científica e inno-vadora los ha constituido en motores indispensables del progreso sanitario de la humanidad. Alertas siempre al desarrollo científico y tecnológico que les toca vivir, han apostado en los últimos años de manera irreversible por los avances que reporta la ciencia molecular. Y, de forma paralela al progreso en el descubrimiento de las bases ge-néticas de la enfermedad, se adentran en el intrincado universo de la terapia génica, como podrá apreciar el lec-tor al final de esta obra.

Pero, al mismo tiempo, la industria farmacéutica corre el riesgo de caer en el juego de las presiones y los bene-ficios a toda costa y de fomentar un consumo innecesa-rio de fármacos. Precisamente porque el medicamento no debe ser una mercancía más de consumo sino un producto capaz de beneficiar y de lesionar, por ello su mundo debe ser estrictamente regulado por la sociedad a lo largo de sus diversas fases de producción, elaboración y utiliza-ción. Tanto mejor moneda será cuanto mejor —no nece-sariamente más— se regule su recto tráfico. De ahí la ne-cesidad de controlar el producto; no sólo antes de salir al mercado a través de los ensayos clínicos en sus diversas fases, sino una vez que su uso ha sido ya aprobado. Estas exigencias ineludibles han promovido el desarrollo de nuevas formas de estudiar y analizar no sólo las acciones de los fármacos en sí mismos considerados, sino en su re-lación con la sociedad a la que pretenden servir. Así es como nace la farmacoepidemiología, que estudia tanto las consecuencias beneficiosas como las perjudiciales que los fármacos reportan directa o indirectamente a grupos poblacionales amplios, sean homogéneos o heterogé-neos. En este sentido, los estudios multicéntricos cada vez más generalizados, realizados por decenas de profesio-nales repartidos por todo el mundo, obligados a unificar sus criterios diagnósticos y terapéuticos en un objetivo común, están consiguiendo resultados de profundo im-pacto que revelan datos de gran alcance sobre la eficacia real o pretendida de los fármacos, tanto en relación con la morbilidad de una determinada enfermedad como de su mortalidad. Al conseguir números elevados de pa-cientes en cada estudio, su tratamiento estadístico logra obtener en relativamente poco tiempo unas conclusiones que ofrecen líneas seguras de conducta.

(17)

exis-tencia de «medicamentos huérfanos» en todos los países y a asegurar la disponibilidad de «medicamentos esen-ciales» para países con bajo índice de desarrollo consti-tuyen signos inequívocos de primacía del sentido hu-mano.

5. Una última aclaración

Al final de esta enumeración un tanto atosigante —a pesar de incompleta— sobre el discurrir de la ciencia y de la conducta relacionadas con el fármaco, fruto de las in-quietudes y curiosidades que ha ido despertando en la so-ciedad, no se debe perder de vista que la razón funda-mental de la administración de un fármaco nace en el seno de una relación concreta, peculiar y no pocas veces

(18)

I. RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

1. Definición y funciones

Cuando se define un fármaco como una sustancia ca-paz de modificar la actividad celular, se está afirmando que el fármaco no origina mecanismos o reacciones des-conocidos por la célula hasta entonces, sino que se limita a estimular o a inhibir los procesos propios de la célula. Para ello, el fármaco primero debe asociarse a molé-culas celulares con las cuales, y en razón de sus respecti-vas estructuras moleculares, pueda generar enlaces de unión que casi siempre son reversibles. Si la unión es muy intensa o el fármaco provoca grandes modificaciones en la molécula aceptora, puede hacerse irreversible.

Teóricamente, existen en los diversos órganos subce-lulares innumerables moléculas con radicales capaces de asociarse al fármaco y formar un complejo. Con toda pro-babilidad, muchas de estas asociaciones no originan res-puesta celular alguna: porque la molécula celular acep-tora no es modificada por la molécula farmacológica en una forma que pueda repercutir sobre el resto de la cé-lula o bien porque la función de la molécula aceptora del fármaco no es suficientemente importante para operar un cambio objetivable en la vida celular. Son sitios de

fi-jación inespecífica.

Pero el fármaco se une también a otro tipo de molé-culas que, una vez modificadas por él, originan cambios fundamentales en la actividad de la célula (equilibrio iónico, fenómenos de carácter metabólico, etc.) ya sea en el sentido de estimulación o en el de inhibición. Las di-versas acciones de los fármacos se producen por estas modificaciones celulares. Las moléculas con que los fár-macos son capaces de interactuar selectivamente, gene-rándose como consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función celular, se denomi-nan receptores farmacológicos.

Entre las moléculas celulares con potencial capacidad de comportarse como receptores farmacológicos se en-cuentran, lógicamente, aquéllas dotadas en particular para mediar la comunicación intercelular, es decir, los re-ceptores que reciben la influencia de sustancias

endóge-nas, como los neurotransmisores y cotransmisores, los neuromoduladores, las hormonas y otros mediadores en-dógenos que, liberados por una célula, tienen capacidad de influir sobre la actividad de otra. Todas estas sustan-cias codifican la señal que han de transmitir a través de su receptor.

Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociadas a veces a radicales lipídi-cos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados en gran número en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular. Entre las res-puestas funcionales que los receptores pueden desenca-denar destacan:

a) Modificaciones de los movimientos de iones y,

como consecuencia, de los potenciales bioeléctricos, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos.

b) Cambios en la actividad de múltiples enzimas,

cuando el receptor está conectado a estructuras mem-branosas o intercelulares capaces de mediar reacciones químicas, como fosforilación de proteínas, hidrólisis de fosfoinosítidos, etc.

c) Modificaciones en la producción y/o la estructura

de diversas proteínas, en el caso de receptores con capa-cidad de modificar los procesos de transcripción y sínte-sis proteicas.

La generación de la respuesta de un fármaco debida a la activación de su receptor requiere la puesta en marcha de un mecanismo efector que suele originar, como ya se ha señalado, un cambio en el flujo de un ion o en el nivel de un «segundo mensajero» químico. El receptor pre-senta, por lo tanto, dos funciones fundamentales: unir al ligando específico y promover la respuesta efectora. Las consecuencias moleculares de las interacciones con los re-ceptores más importantes se analizarán en el capítulo 3.

La mayoría de los fármacos actúan mediante la unión a receptores específicos que poseen estas características y comparten las propiedades que se describen a conti-nuación. Sin embargo, existen fármacos cuyos efectos se producen en virtud de su interacción con elementos in-tracelulares y exin-tracelulares difíciles de considerar

re-7

2 Acciones de los fármacos I.

Interacciones fármaco y receptor

(19)

ceptores en sentido estricto, pero que se comportan como elementos diana de fármacos. Dentro de este grupo se in-cluyen: a) los fármacos que actúan inhibiendo la activi-dad de diversas enzimas (p. ej., la ATPasa Na+_/K+

-de-pendiente o la monoaminooxidasa); b) los quelantes, que fijan diversos cationes; c) los fármacos que son análogos estructurales de sustancias endógenas y que actúan como falsos sustratos de enzimas (p. ej., los análogos de bases púricas y pirimidínicas, con actividad antineoplásica), y

d) los que interfieren en la actividad de los

transporta-dores ligados a los sistemas de recaptación de los neuro-transmisores.

2. Interacción entre el fármaco (ligando)

y su receptor

2.1. Mecanismo de la interacción

Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son la afinidad elevada por «su» fármaco, con el que se fija aun cuando haya una concentración muy pequeña de fár-maco, y la especificidad, gracias a la cual puede discrimi-nar una molécula de otra, aun cuando sean parecidas.

La especificidad con que un fármaco o ligando se une a su receptor permite analizar las características de su fi-jación mediante técnicas de marcaje radiactivo del li-gando. De este modo se consigue detectar su localización en tejidos, células y estructuras subcelulares, cuantificar su densidad, precisar la afinidad entre fármaco y recep-tor, intentar su aislamiento, purificación y cristalización y analizar su estructura.

La afinidad se debe a la formación de enlaces entre fár-maco y receptor; el más frecuente es el iónico, pero puede reforzarse con otros enlaces: fuerzas de van der Waals, puentes de hidrógeno o interacciones hidrófobas. Ex-cepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes que son los más firmes y que suelen originar interacciones irreversibles. En general, la fijación de un fármaco A a su receptor es de carácter reversible, por lo que puede apli-carse la fórmula:

k1

A + R AR k2

donde A = moléculas de fármaco, R = número de recep-tores libres, AR = complejo fármaco-receptor o número de receptores ocupados, y k1y k2son las respectivas

cons-tantes de la velocidad de formación y desintegración del complejo. En equilibrio, las velocidades de formación y disociación son iguales:

[A] · [R] · k1= [AR] · k2, por lo que:

[A] · [R] k2

———— = —— = KD

[AR] k1

KD es la constante de disociación en equilibrio y su

in-versa es la constante de asociación en equilibrio (KA);

cuando la mitad de los receptores están unidos al fármaco, es decir, cuando [R] = [AR],

KD= [A]

Puesto que el número total de receptores [Rt] = [R] +

[AR], sustituyendo en [1] tendremos:

[A] [Rt] – [A] [AR] = KD· [AR], y

[A] [Rt] = [AR]

[

[A] + KD

]

;

por lo tanto,

[AR] [A]

—–— = —————, [2]

[Rt] [A] + KD

o bien

[Rt] [A]

[AR] = ————— [3]

[A] + KD

Cuando [A] = KD, entonces

[Rt]

[AR] = –——, 2

es decir, la concentración de fármaco necesaria para fi-jarse a la mitad de los receptores es igual a la constante de disociación. Como su inversa es la afinidad, cuanto me-nor sea esta concentración, mayor será la afinidad de fi-jación. La afinidad de un fármaco por su receptor tiene que ser alta, con valores acordes con los rangos de con-centración alcanzados por ese fármaco en los tejidos. La velocidad de asociación es sensible a la temperatura: a temperaturas bajas la velocidad desciende notablemente.

2.2. Representación gráfica

Las características de la fijación de un fármaco a sus receptores se estudian mediante cuantificación del nú-mero de moléculas marcadas y dotadas de actividad es-pecífica que se fijan a un tejido. Ello permite analizar la afinidad del fármaco por sus receptores y precisar el nú-mero de receptores. En efecto, si a la concentración de fármaco fijado [AR] se la denomina B, a la concentración total de receptores [AR] + [R] se la designa Bmáxy a la

concentración de A libre (no unido a receptores) se la de-nomina F, de acuerdo con la ecuación [3]:

Bmáx[F]

[B] = ————— [4]

KD+ [F]

Esta ecuación origina una hipérbola rectangular cuando el eje de ordenadas es el fármaco fijado y el de

(20)

abscisas, el fármaco libre (fig. 2-1 A). Para hallar más fá-cilmente la constante de disociación y el número de re-ceptores se recurre a la representación de Scatchard, que es una línea recta obtenida por una sencilla transforma-ción de la ecuatransforma-ción [4]:

[B] – [B] Bmáx

—— = ——— + ——— [5]

[F] KD KD

B

Si la ordenada es –— y la abscisa es B (fig. 2-1 B), la

F ₁

pendiente es el negativo de la afinidad

1

– ——

2

_{y la}

abs-KD

cisa en el origen, o intersección de la recta con el eje X,

expresa el número total de receptores Bmáx.

Al poder analizar la afinidad entre fármaco y receptor, y cuantificar el número de receptores disponibles, el mé-todo permite observar las modificaciones que, fisiológica o patológicamente, pueden sobrevenir sobre ambos pa-rámetros.

En ocasiones, la unión entre A y R no sigue la ley de acción de masas, dando lugar a una representación de Scatchard cur-vilínea (fig. 2-2). Las causas más frecuentes de este fenómeno son: a) la existencia de más de un sitio de fijación en la pobla-ción marcada, con valores de afinidad diferentes, y b) interac-ciones de tipo cooperativo: la fijación de cada molécula del radioligando afecta la fijación de las sucesivas moléculas, bien de forma favorecedora (cooperatividad positiva, curva hacia arriba) o perturbadora (cooperatividad negativa, curva hacia abajo). Existe una transformación matemática que permite la identificación de estos fenómenos: el análisis de Hill. Este aná-lisis se basa en la ecuación:

B

log ————– = nHlog F – nHlog KD [6]

Bmáx– B

en la que nHes el coeficiente de Hill. Si el sistema sigue la ley

de acción de masas, este coeficiente debe ser próximo a la uni-dad. Valores de nHinferiores a la unidad indican la existencia

de más de un sitio de unión o bien la de cooperatividad nega-tiva.

2.3. Curvas de competición

El método de fijación de radioligandos permite tam-bién analizar el fenómeno de competencia que se esta-blece entre dos fármacos que poseen afinidad por un mismo receptor. Si uno de los fármacos (A) presenta una alta afinidad conocida y se utiliza en forma radiactiva, la capacidad de desplazamiento del otro fármaco (I) frente a la fijación de A es un indicador de la afinidad de I por el receptor. El perfil de competición se obtiene cuantifi-cando el porcentaje de la fijación de una concentración constante de A que va quedando en la muestra a medida que se le añaden concentraciones crecientes de I en forma no radiactiva. La disminución de la fijación específica de A es proporcional al aumento de la concentración de I,

adoptando esta relación una curva en forma de S inver-tida cuando se representa en forma semilogarítmica (fig. 2-3). La concentración capaz de producir el 50 % de desplazamiento es la IC50. La constante de inhibición (Ki)

indica la afinidad de I:

IC50

Ki= ————— [7]

[A] 1 + ——

KD

donde KDes la constante de disociación de A.

Fig. 2-2. Representaciones de Scatchard curvilíneas. A) La curvatura se debe a la existencia de dos clases de sitios de fija-ción independientes entre sí. B) La interacfija-ción se produce con una clase de sitios que interactúan entre sí en la forma de

co-operación negativa.

Fig. 2-1. Curvas de fijación de un radioligando a su receptor. A) Saturación de la fijación de un 3_{H-ligando A en un tejido.}

El tejido es incubado con el ligando a concentraciones crecien-tes, estando A solo (fijación total) o con una concentración ele-vada de otro ligando no radiactivo (fijación inespecífica, no saturable). La fijación específica o saturable resulta de la dife-rencia entre ambos valores: total menos inespecífica. B: fármaco unido a receptor. B) Representación de Scatchard de la fijación específica, según los datos obtenidos en A. F: fármaco libre.

200

150

100

50

1 2 4 6 8 10 25 50 75 100

[ B ] (fmol/mg de pr

oteína)

Total

Específica

Inespecífica

[ B ] / [ F

]

Pendiente

– KA= – ——_K1 D

Bmáx

[A] (nM) [B]

A B

Una clase de sitio de fijación con cooperatividad negativa

[B] [B]

[ B ] / [ F

]

[ B ] / [ F

]

Dos clases de sitios de fijación independiente

(21)

Además de determinar la afinidad de un fármaco por el receptor, los estudios de competición, repetidos para una serie de fármacos, permiten elaborar el perfil de

afi-nidades farmacológicas por un receptor determinado, lo

que le confiere una identidad propia. Este tipo de análi-sis tiene especial interés para: a) confirmar que un nuevo producto, que en estudios funcionales parece actuar me-diante un receptor determinado, se fija de manera espe-cífica a él y b) detectar subtipos de receptores, basándose en el diferente orden de afinidades (Ki) frente a un mismo

radioligando en diferentes tejidos (v. 5).

3. Concepto de fármaco agonista y antagonista

El mero hecho de que un fármaco interactúe específi-camente y con elevada afinidad con un receptor no es mo-tivo suficiente para que, de dicha interacción, surja una acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco tenga el poder de modificar la molécula re-ceptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un efecto. La capacidad del fármaco para modificar el re-ceptor e iniciar una acción es lo que define su eficacia. El fármaco que presenta esta característica es denominado agonista y el que no la presenta, es decir, que se une al receptor, pero no lo activa, antagonista. Con frecuencia, pequeños cambios en la estructura de un fármaco modi-fican su eficacia; por esta razón, dentro de una familia far-macológica, unos pueden tener propiedades agonistas y otros, antagonistas.

4. Sitios de fijación y estados de actividad

del receptor

Por definición, tanto los fármacos agonistas como los antagonistas se fijan a un mismo receptor, por cuya ocu-pación deben competir. Sin embargo, existen diferencias

entre las propiedades de la unión de los agonistas y los antagonistas, tanto en lo que se refiere a la afinidad como a la influencia de otros factores: en muchos casos la fija-ción de los agonistas al receptor, estudiada mediante ra-dioligandos, es modificada por la presencia o la ausencia de diversos iones (en particular, cationes monovalentes y divalentes) y de nucleótidos de guanina. Por el contra-rio, la fijación de antagonistas no se modifica en función de la presencia de estos elementos. Además, la unión de los agonistas a su receptor es más sensible a las modifi-caciones de temperatura que la de los antagonistas. Es-tas diferencias reflejan la singularidad de la unión del ago-nista a su receptor, en tanto que va a originar la respuesta bioquímica final.

Asimismo, el estudio experimental de la interacción li-gando-receptor revela a menudo la existencia de dos si-tios de fijación para un mismo receptor, uno de alta

afi-nidad y otro de baja afiafi-nidad, por los cuales el agonista y

el antagonista pueden mostrar diferentes capacidades de fijación, lo que plantea la complejidad de la competencia entre ambos fármacos.

Los agonistas reconocen de forma bastante selectiva los si-tios de alta afinidad, que son los que están directamente impli-cados en la respuesta funcional, en tanto que los antagonistas tienden a ocupar ambas poblaciones de sitios (alta y baja afini-dad). Se ha propuesto que la existencia de estas poblaciones obedece a diversas conformaciones del receptor. El antagonista no ocupa necesariamente el mismo sitio que el agonista en la molécula receptora.

El modelo de sitios de alta y baja afinidad se ha desarrollado para aquellos receptores cuyo mecanismo de generación de res-puesta se relaciona con la asociación a una proteína G. Las ca-racterísticas detalladas de estos mecanismos de transducción se estudian en el capítulo 3. Hasta cierto punto se puede genera-lizar el modelo asumiendo la existencia de dos posibles estados del receptor, activo e inactivo (conformación abierta y cerrada de un canal, estado de acoplamiento o de desacople a proteína G). Las posibilidades de desarrollo de este modelo y las pers-pectivas farmacológicas que abre se exponen con cierto detalle más adelante (v. II, 3).

5. Subtipos de receptores

Un ligando L puede ejercer una gran variedad de efec-tos fisiológicos y farmacológicos en función de los diver-sos sistemas (órganos y tejidos) en los que actúe. Si se de-muestra que algunas de estas acciones son imitadas selectivamente por un grupo A de fármacos de su misma familia, y otras acciones lo son por otro grupo B de con-géneres, puede sugerirse que L y las sustancias A actúan sobre un subtipo de receptor distinto del que ocupan, en el segundo caso, el propio L y sus congéneres B. El ha-llazgo de antagonistas selectivos para unos y otros efec-tos confirma la existencia de dichos subtipos (p. ej., re-ceptores muscarínicos y nicotínicos de la acetilcolina).

Sin embargo, la diferenciación funcional de subtipos de receptores se realiza con mayor seguridad mediante el análisis del rango de potencia de agonistas y

antagonis-100

50

0

11 10 9 8 7 6 5

% Fijación de

3H [ 5-HT

]

K1(nM) ————— A = 0,6 B = 1,5 C = 29,9 D = > 3.000

A B C D

– log [M]

Fig. 2-3. Inhibición producida por los productos A, B, C y D

sobre la fijación del ligando 5-HT a un receptor. Las curvas de desplazamiento corresponden a la existencia de ligandos que compiten por la fijación con afinidades diferentes (v. valores de Ki). (De Pazos A, Palacios JM. Brain Res 1985; 346:205-230,

(22)

tas. Cuando un grupo de agonistas de una misma familia mantiene un orden de potencia determinado en relación con algunas respuestas (A) y un orden distinto de poten-cia en relación con otras (B), se puede afirmar que las res-puestas A dependen de un subtipo de receptor distinto del activado para provocar las respuestas B. De igual forma, la existencia de un orden diferente de potencia para una serie de antagonistas en diversas respuestas in-dica la existencia de diversos subtipos de receptores (p. ej., receptores a-adrenérgicos y b-adrenérgicos).

Además de su demostración por métodos funcionales, también es posible poner de manifiesto la existencia de subtipos de receptores mediante los estudios de fijación de radioligandos. En este caso, cuando el orden de afini-dades (Ki) mostradas por diversos fármacos agonistas y/o

antagonistas en curvas de competición es diferente en función del sistema o tejido analizado, se puede hablar de subtipos de sitios de fijación. El orden de Kidebe, en

principio, concordar con el orden de potencia encontrado en estudios funcionales.

6. Regulación de receptores

Los receptores, como moléculas específicas de las cé-lulas, poseen un ciclo biológico determinado, de forma que su turnover o velocidad de recambio está definido por el equilibrio entre los procesos de síntesis, movimiento y desintegración, dentro de sus sistemas específicos de re-gulación (fig. 2-4). Es posible estudiar la influencia de los factores que regulan la presencia y la actividad de los re-ceptores en un sistema determinado. En lo que se refie-re a la densidad, esta refie-regulación puede ser por increfie-remen- incremen-to (up-regulation) o por disminución (down-regulation). Sin embargo, la modificación del número de recepto-res no es el único mecanismo de regulación ya que, aun-que no varíe la cantidad, puede haber modificaciones en la afinidad o, lo que es más importante, en la capacidad para convertir la ocupación del receptor en respuesta bio-lógica.

A continuación se describen los diversos tipos de de-sensibilización e hipersensibilidad de receptores. Los me-canismos moleculares desencadenantes de estas respues-tas se estudian en el capítulo 3.

6.1. Desensibilización de receptores

Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando, como resultado de la acción de este ligando sobre la célula. La desensibilización es un componente importante de la capacidad homeostática en los procesos de activación celular y tiene evidentes consecuencias de carácter fisiológico y patológico. La desensibilización de-termina que la célula quede protegida frente a la esti-mulación excesiva o prolongada. En Farmacología, la desensibilización proviene de la acción del fármaco ago-nista. Cuando se desarrolla de manera rápida, se la de-nomina también tolerancia aguda o taquifilaxia, y si lo

hace de forma lenta en el curso de días, tolerancia

cró-nica.

Se habla de desensibilización homóloga cuando la pre-sencia del ligando afecta únicamente la capacidad de res-puesta del receptor ocupado por dicho ligando. Esta de-sensibilización puede llevar consigo: a) una disminución en la afinidad, como consecuencia del modificaciones conformacionales del receptor y b) una reducción en el número de receptores, ya sea por inactivación, secuestro hacia el interior de la célula, degradación metabólica o reducción en la síntesis de nuevas moléculas receptoras. En la desensibilización heteróloga se produce una pér-dida de respuesta no sólo a la acción del ligando, sino tam-bién a la de agonistas de otros receptores. Por lo tanto, la reducción de la respuesta se debe a cambios tanto en el receptor como en los elementos posreceptoriales comu-nes a diversos tipos de agonistas.

6.2. Hipersensibilidad de receptores

Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de

ac-Agonista

Receptores Vesícula

cubierta

Vesícula intracelular (endosoma)

Receptor degradado

Aparato de Golgi

Síntesis de receptores

Retículo citoplásmico

Núcleo

Fig. 2-4. Diagrama esquemático del ciclo biológico de los

re-ceptores de membrana (v. texto). (De Pratt W, Taylor P. The

Basis of Pharmacology. Nueva York: Churchill Livingstone,

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ción de dicho ligando sobre la célula. Es un fenómeno fi-siológico que se produce con frecuencia cuando se des-nerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor con fármacos de carácter antagonista, o cuando se deple-ciona el neurotransmisor de una vía nerviosa. En lo que se refiere al receptor propiamente dicho, se puede ob-servar el aumento de su número como consecuencia de un incremento en el proceso de síntesis o de una dismi-nución de la degradación y el incremento de la afinidad.

7. Alteraciones de los receptores en patología

Con frecuencia se detectan modificaciones en la den-sidad o en las propiedades de los receptores en diversos procesos patológicos. En muchas ocasiones, la alteración del receptor es de carácter secundario, bien como res-puesta reguladora a cambios en la concentración de su li-gando natural, bien como una consecuencia de alteracio-nes en las poblacioalteracio-nes celulares en las que los receptores se encuentran. Un ejemplo de la primera situación es la disminución de receptores b-adrenérgicos cardíacos en la insuficiencia cardíaca congestiva, como consecuencia de la hiperestimulación simpática mantenida. La pérdi-da de receptores colinérgicos y noradrenérgicos cerebra-les en ciertas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, ilustra la segunda posibilidad. Pero existen otras entidades patológicas que están cau-sadas primariamente por alteraciones en los receptores o en sus sistemas efectores. Entre ellas se incluyen la mias-tenia grave, causada por un déficit inmunitario de recep-tores colinérgicos nicotínicos, o alguna forma de diabe-tes mellitus, en la que existe una depleción de receptores insulínicos de origen autoinmune. De igual forma, varios productos de oncogenes, capaces de transformar células normales en neoplásicas, son formas aberrantes de di-versos receptores. Por último, debe tenerse en cuenta que, además de afectar las moléculas receptoras propia-mente dichas, los procesos patológicos alteran también con frecuencia los mecanismos posreceptor que median las respuestas funcionales, ya sean los transductores de señal o los efectores bioquímicos finales.

II. INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

1. Acciones de los fármacos agonistas

El análisis de las relaciones entre concentración de agonista y efecto, que se desarrolla a continuación, se basa en la teoría ocupacional, es decir, en la asunción de que el efecto farmacológico es función de la cantidad de re-ceptores ocupados. Aunque este modelo es el más acep-tado comúnmente, existen otros, como el basado en la

teoría operacional, cuyo desarrollo no se expone en este

caso.

1.1. Relación entre ocupación de receptores

y respuesta farmacológica

La intensidad del efecto farmacológico, EA, producido

por un agonista A como consecuencia de la formación del complejo AR, define el grado de eficacia del fármaco. La magnitud de la respuesta de A es una función positiva, pero no necesariamente lineal, del grado de ocupación de receptores:

EA AR

——— = f

1

e · ——

2

_[8] Emáx Rt

donde Emáx= efecto máximo y e = eficacia.

De las ecuaciones [2] y [8] se deduce que:

EA [A]

——— = f

5

e —————

6

[9a] Emáx KD+ [A]

o bien:

1 EA= Emáx· f

5

e · ————

6

[9b]

KD

1 + —— [A] [A]

Al parámetro e ————— se lo conoce también con KD+ [A]

el nombre de estímulo (S), de forma que EA

——— = f(S) [10]

Emáx

La naturaleza de la función f guarda relación con los fenómenos de transducción y amplificación de la res-puesta ligados a las consecuencias moleculares de la unión entre fármaco y receptor (v. cap. 3). La eficacia (e) está íntimamente relacionada con el término «actividad in-trínseca».

En las ecuaciones [8] y [9a] quedan implícitos los si-guientes supuestos: a) la combinación de una molécula de A con el receptor es un estímulo de todo o nada; b) el efecto farmacológico es proporcional al nivel de estímulo generado, y c) el complejo AR se forma con facilidad y se disocia con cierta rapidez.

La eficacia (e) es una magnitud relacionada, por una parte, con la capacidad intrínseca de A para generar el estímulo y, por la otra, con el número total de receptores existentes en el sistema. Por ello, puede considerarse que: e = e· Rt [11]