Monografía
Prolactina como inmunomodulador en las
enfermedades autoinmunes
Pissoni C., Nieto L., Raña M., Yabbur M., Lezcano L., Saltos M., Fenili C., Kozak A.
IV Curso de Bioquímicos Especialistas en Endocrinología de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo
*Autor para correspondencia: andrea.kozak@hospitalitaliano.org.ar
En las últimas décadas se ha descripto que la Prolactina (PRL) estaría involucrada como inmunomodulador en la patogénesis y fisiopatología de ciertas Enfermedades Autoinmunes. Se ha demostrado que la PRL estimula la proliferación de linfocitos T, lo cual es necesario para la activación de dicha estirpe celular. Además, niveles aumentados de PRL alteran el desarrollo de Linfocitos B en el bazo y favorecen el desarrollo de células presentadoras de antígenos.
El estudio de los mecanismos de regulación de la PRL de origen linfocitario ayudará a una mejor comprensión de la respuesta inmunológica y la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes. Se propone el tratamiento con dopaminérgicos en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes.
Se observó la asociación de hiperprolactinemia en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Se analizó que la Dopamina (DA), como neurotransmisor, tiene un efecto crucial en la mayoría de las células inmunes, encontrándose disminuida en pacientes con LES activa.
R E S U M E N
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Recibido el 25 de julio de 2018
Historia del artículo:
Aceptado el 16 de noviembre de 2018
A B S T R A C T
RAEM
REVISTA ARGENTINA DE
ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
Therefore, it was visualized that the regulatory mechanisms of PRL of lymphocytic origin will help a better understanding of the immune response and the pathophysiology of autoimmune diseases immune. It is proposed dopaminergic treatment in patients with SLE and other autoimmune disease.
La PRL humana es una hormona heterogénea (con relación al tamaño molecular), siendo la forma monomérica de 23 KDa predominante tanto en individuos normales como en pacientes con hiperprolactinemia sintomática. Las otras, formadas por dímeros circulantes son de 50 kDa (big-PRL) y formas de peso molecular alto 150 y 170 kDa (big-big PRL o macroprolactina). Los genes que codifican la PRL, la hormona de crecimiento y la hormona lactógeno placentaria provienen de un gen ancestral común. La PRL está codificada en un único gen en el cromosoma 6, constituido por cinco exones y cuatro intrones. Su transcripción está regulada por dos regiones promotoras, la proximal que controla específicamente su expresión hipofisaria y la más externa que regula su expresión extra-hipofisaria. Posterior al clivaje del péptido señal de 28 aminoácidos, la
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proteína madura de 23 kDa posee 199 aminoácidos La PRL es una proteína monocatenaria con tres puentes disulfuro formados por seis residuos de cisteína. Se identificaron numerosas variantes de la PRL, tanto en plasma como en la glándula pituitaria, por modificaciones postraducionales, que incluyen fosforilación, glicosilación, sulfatación y desaminación. Tanto la fosforilación como la glicosilación disminuyen su actividad biológica, su capacidad de interacción
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con su receptor y su inmunorreactividad
PRL: Estructura, modificaciones post-traduccionales y expresión
Así mismo, se sabe que la DA es un importante neurotransmisor del sistema nervioso central y cumple un rol inhibitorio en la secreción de PRL por las células lactotropas de la adenohipófisis. Este mecanismo inhibitorio, puede abrir el camino a investigaciones, para elaborar estrategias terapéuticas
(5)
en este tipo de enfermedades .
INTRODUCCIÓN
El concepto de interacción del sistema inmunoendócrino, tanto en condiciones normales como patológicas, se conoce hace varias décadas. Células del sistema inmune y de glándulas endócrinas comparten receptores para citoquinas y hormonas, permitiendo a éstos, elaborar mecanismos de regulación tanto
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locales como sistémicos . En el vasto escenario de interacción inmunoendócrina, la PRL juega un importante rol. Existen evidencias que sugieren un papel inmunomodulador de esta hormona, tanto en condiciones de salud, como en enfermedades
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autoinmunes e infecciosas . Sumado a esto, la mayor incidencia de enfermedades autoinmunes en el género femenino, sugiere que el entorno hormonal está involucrado en
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la patogenia de estas enfermedades .
Otro aspecto relevante, en adición a la producción y secreción hipofisaria de PRL, es el hecho de que esta hormona también es producida por células del sistema inmune; las cuales además presentan receptores para este ligando (PRL-Rs), sugiriendo que sus acciones son efectuadas por vías endócrinas, parácrinas
(2)
y autócrinas .
Dados estos conceptos básicos, revisaremos los efectos de la hormona PRL en el funcionamiento normal de varios tipos celulares del sistema inmune. Posteriormente analizaremos el rol y la implicancia que tiene esta hormona en algunas enfermedades autoinmunes.
Por último, presentaremos algunas estrategias terapéuticas que modulan los efectos de la PRL en estas enfermedades.
La macroprolactina se relaciona con la presencia de inmunoglobulinas circulantes que se unen a la PRL con grados de afinidad variable, que alteran sus propiedades funcionales, disminuyendo su bioactividad y aumentando su media vida en
(8).
circulación
Por clivaje proteolítico de la proteína de 23 kDa surgen las variantes de 14 kDa, 16 kDa y 22 kDa. La variante de PRL de 16 kDa contiene solamente la parte N-terminal de la proteína madura y por lo tanto pierde la capacidad de unirse al PRL-Rs, esta variante parece ser capaz de unirse a células endoteliales y ejercer sus propiedades antiangiogénicas, por lo que podría
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tener una acción antitumoral y antimetastásica .
La PRL es principalmente sintetizada y secretada por las células lactotropas de la adenohipófisis. La DA, secretada por las neuronas infundibulares del hipotálamo, es el principal inhibidor en la regulación de la secreción de la PRL pituitaria (pPRL). Este efecto inhibidor es ejercido vía receptores dopaminérgicos D2 presentes en la superficie de las células lactotropas. La secreción de pPRL puede ser incrementada por factores como el factor liberador de Tirotrofina (TRH) y los estrógenos. Así mismo la pPRL ejerce un feedback negativo
(7)
sobre su propia secreción .
La síntesis y secreción de la PRL extrapituitaria (ePRL) por diversos órganos y tejidos está regulada por mecanismos diferentes de aquellos que regulan la pPRL. Las estructuras proteicas de pPRL y ePRL son idénticas y ambas se unen al PRL-Rs. Los principales sitios de síntesis y secreción de ePRL son la decidua, glándula mamaria, ovario, próstata, testículo,
(7)
células del sistema inmune, células endoteliales y cerebro .
El gen PRL-Rs se encuentra localizado en el cromosoma 5, contiene al menos 10 exones, que por splicing alternativo pueden generar distintas isoformas del receptor. Estas isoformas poseen un dominio extracelular idéntico, pero difieren en la secuencia y el tamaño de la porción intracelular, la cual puede ser corta, intermedia o larga. También fue identificado un Rs soluble (también llamado PRL-bindingprotein), el cual contiene solamente el dominio extracelular del receptor de membrana. La isoforma principal es una proteína de 598 aminoácidos, capaz de unir al menos tres ligandos (PRL, lactógeno placentario y hormona de
(6).
crecimiento)
En el sistema inmunológico, las células competentes del timo, médula ósea y bazo, así como los linfocitos periféricos contienen ARNm de PRL y liberan PRL bioreactiva similar a la hipofisaria, aunque de tamaños moleculares muy dispares, entre 60 y 11 KDa., así como una forma glicosilada de 25 KDa. La regulación de la síntesis y secreción de PRL por los linfocitos es diferente a la de la hipófisis y dado que estas células expresan receptores de DA, puede que ésta esté implicada en su regulación. De hecho, la administración de bromocriptina, agonista de la DA, interacciona con los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2) en los linfocitos, disminuyendo sus
(6)
niveles .
Las acciones de la PRL son ejercidas a través de su receptor transmembrana, PRL-Rs, miembro de la superfamilia de receptores hematopoyéticos de citoquinas tipo I.
PRL-Rs: Isoformas, estructura y expresión
mamaria y en ovario, se distribuye en otros órganos como cerebro, hipófisis, corazón, pulmón, timo, bazo, hígado, páncreas, riñón, glándula adrenal, útero, músculo esquelético y
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piel .
Como se mencionó previamente el PRL-Rs es ubicuo, y fue demostrado por técnicas que incluyen la PCR (Reacción en C a d e n a d e l a P o l i m e r a s a ) , I m m u n o b l o t t i n g , Inmunohistoquímica, y Citometría de Flujo, que células del sistema inmune en sangre y varios tejidos hematopoyéticos
(1, 2,10,11)
expresan constitutivamente PRL-Rs .
La PRL además, mejora la proliferación celular tímica y
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previene la apoptosis mediada por glucocorticoides. . Se vio, que anticuerpos monoclonales anti PRL y anti PRL-Rs bloquean el desarrollo de células T, llevando a la acumulación de células inmaduras en el timo. Esto indicaría fuertemente que la PRL sostiene la sobrevida y proliferación de precursores
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tempranos de linfocitos T en el timo . También se demostró, que esta hormona regula la maduración de linfocitos T CD4- y CD8- a células CD4+ Y CD8+ respectivamente, mediante la expresión del receptor IL-2. Existe una correlación entre el
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número de linfocitos B y T CD4+, y niveles de PRL .
Ÿ Proliferación y expansión de linfocitos T, que regula la activación de CD25 (cadena α del receptor de IL-2).
Ÿ Activación de CD69, antígeno de superficie temprano de células T, el cual es necesario para mantener la activación y la proliferación de ese tipo celular.
Acción biológica de la PRL en el sistema inmune
Timocitos y células del microambiente tímico (Células Epiteliales Tímicas (CET) y Células Dendríticas (CDT)) expresan PRL-Rs y son capaces de responder ante el estímulo
(12)
de este ligando . Las CDT, cuando son tratadas con PRL, aumentan la producción de citoquinas como IL-12, TNF-α y
(13)
1β . El hecho de que timocitos en desarrollo y CET expresen PRL-Rs, avala la posibilidad de que puedan existir en el microambiente tímico, vías endócrinas, parácrinas y autócrinas. (Fig.2)
Ÿ Fosforilación y activación del componente CD3 del receptor de linfocitos T y las quinasas segundo mensajero (Fyn y ZAP70).
Ÿ Aumento de la expresión de las moléculas co-estimuladoras CD40, CD80 Y CD86 en las células presentadoras de antígenos.
Ÿ Inducción de citoquinas IL-1, IL-12, IL-16 e Interferon γ, involucradas en el aumento de la respuesta de linfocitos T
(17)
.
Se demostró también que niveles significativamente aumentados de PRL alteran el desarrollo de linfocitos B en el bazo. La PRL interfiere en la selección negativa de linfocitos B autorreactivos que ocurre durante la maduración de los mismos en células B funcionales con un fenotipo folicular. Además, induce una disminución de la apoptosis de células B transicionales mediada por anti-IgM y puede ser importante para la falta de tolerancia a lo propio por parte de linfocitos B y
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así, al desarrollo de la autoinmunidad
La hormona en estudio favorece el desarrollo de células presentadoras de antígeno que expresan MCH II y moléculas Varios estudios demuestran que PRL estimula la proliferación celular de linfocitos T a través de diversos caminos:
co-estimulatorias (CD40, CD80 y CD86). El efecto de la PRL en la presentación de antígenos y en la interacción entre células B y T, aumenta la respuesta a autoantígenos presentados por el MHC, promoviendo la pérdida de la tolerancia a lo propio. La interacción de CD40 en células B y CD40L en células T regulan el aumento de la expresión de la molécula antiapoptótica Bcl-2. Este efecto rescata a las células B autorreactivas de la selección
(16)
negativa, reduciendo así la tolerancia a lo propio .
A su vez, la PRL regula la síntesis de la sintetasa inducible de óxido nítrico en macrófagos, probablemente por elevación de los niveles de Calcio intracelular vía activación de PKC
(18)
(Proteína quinasa C) .
Considerando los datos mostrados anteriormente, en los cuales la PRL modula el rescate de linfocitos autoreactivos, y estimula la activación y proliferación linfocitaria, se podría sospechar una gran participación de esta hormona en la patogénesis y la fisiopatología de ciertas enfermedades autoinmunes.
Hiperprolactinemia y enfermedades autoinmunes
Dado que la PRL se encuentra involucrada en muchos tipos de respuestas inmunológicas, estaría relacionada con la progresión de distintas enfermedades autoinmunes. De hecho, la hiperprolactinemia, a menudo descripta en enfermedades autoinmunes, apoyan el rol inmunomodulador de la PRL per se. El gen de PRL humano se encuentra localizado en el brazo corto
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del cromosoma 6, cerca de la región HLA . Estudios recientes han demostrado un desequilibrio de ligamiento entre el gen de PRL y el gen del complejo mayor de histocompatibilidad
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(CMH), asociado con Artritis Reumatoidea (AR) y LES . Las citoquinas inflamatorias, en particular IL-1β, TNFα, IL-6 e IL-13, liberadas en sitios donde existen procesos inmunes, activan el eje Hipotálamo (CRF, AVP) - Pituitario (ACTH) –
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Adrenal (corticosteroides) . Los corticoesteroides controlan la respuesta inmune, inhibiendo la producción de citoquinas. Las citoquinas inflamatorias son capaces de inducir la
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liberación tanto de pPRL como de ePRL y la PRL, a su vez, puede contrarrestar los efectos de hormonas inmunosupresoras, como los glucocorticoides.
En algunas de ellas (AR, DM 1, TH, EM y EC) los linfocitos T tienen un rol patogénico con un perfil Th1 (IFNγ, IL-2, TNF α) aun cuando los linfocitos T con un perfil Th2 (IL-4, IL-5, IL-6)
(22)
también se encuentran activados . La PRL estimula la liberación de citoquinas tanto en Th1 como Th2, en particular, incrementa la producción de IFNγ por linfocitos a través del Factor 1 regulador del INF, un activador genético de la
(25)
transcripción . Además, por la inducción en la expresión del receptor de IL-2 en la superficie de los linfocitos, se incrementa el efecto de la IL-2 sobre los mismos. Por lo tanto, la PRL activa los linfocitos T con un perfil Th2, estimulando la producción de anticuerpos, como los anticuerpos anti islote (ICA), anticuerpos anti tiroglobulina (AATG), anticuerpos anti tiroperoxidasa (TPO), anticuerpos anti corteza suprarrenal (ACA), anticuerpos anti transglutaminasa (ATG) en DM1, TH, EA y EC
(25)
respectivamente .
Recientemente se demostró que la hiperprolactinemia estaba presente en los pacientes con EC sin restricción de gluten en la dieta, pero no así en pacientes con EC inactiva bajo dieta libre de
(26)
gluten . Se ha demostrado producción de PRL por linfocitos infiltrantes de la sinovial en AR, la cual podría estimular a los fibroblastos a producir citoquinas pro-inflamatorias que llevarían a una estimulación paracrina de las células sinoviales,
(27)
exacerbando la enfermedad .
autoinmunes no órgano específicas como en LES, AR, Esclerosis Sistémica (ES) y Síndrome de Sjögren (SS) y órgano específicas como la Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1), Enfermedad de Graves (EG), Tiroiditis Hashimoto (TH), Enfermedad de Adisson (EA), Hipofisitis Linfocitaria (HLi),
(24)
Enfermedad Celiaca (EC) y Esclerosis Múltiple (EM) .
También se encontró una correlación positiva entre la presencia del alelo G del gen de la PRL (polimorfismo 1149 G/T) y la susceptibilidad a desarrollar AR en individuos caucásicos, pero
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no así con LES .
En otro tipo de análisis, sostienen que la producción de PRL por linfocitos en pacientes con LES, proporciona datos para explicar el rol patogénico de PRL en LES (5). Sin embargo, se
vió una expresión similar del gen que codifica para PRL en
linfocitos, tanto en grupos de pacientes con LES activos como
En un estudio realizado por Roald Gómez-Pérez, Rosa Roa*,
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Lilia Uzcategui se compararon valores de PRL en mujeres con LES, con crisis lúpica y pacientes asintomáticas que recibían la misma dosis de prednisona sin otra patología que pudiera causar el aumento de PRL. Las pacientes con crisis lúpica presentaron Hiperprolactinemia en el 67% de los casos, Hipoprolactinemia en el 22% y el 11% Normoprolactinemia. La
concentración de PRL se redujo drásticamente con la remisión
de la enfermedad activa, lo que indicaría que los niveles de PRL podrían ser un prometedor predictor de la gravedad de la enfermedad del LES.
Observaciones clínicas sugieren que PRL podría estimular la afectación en LES, por modular la infiltración de linfocitos B y
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T autorreactivos en los órganos inflamados . Por otro lado, la macroprolactinemia parece conferir protección a la actividad lúpica, probablemente porque la macroprolactina es una isoforma biológicamente poco activa o inactiva, siendo encontrada más frecuentemente en pacientes con LES en inactividad de enfermedad, mientras que la PRL monomérica, biológicamente activa, se correlaciona con la enfermedad activa
(30, 31).
Por todo lo expuesto, podemos concluir que; Modulación terapéutica de niveles de PRL
Existen evidencias, en modelos experimentales y en humanos, que el sistema dopaminérgico está alterado en LES y otras
(34)
enfermedades autoinmunes . Estudios recientes en humanos, demostraron defectos dopaminérgicos en pacientes con LES. Se han reportado niveles disminuidos de ácido homovaníllico, un principal metabolito de la DA en pacientes con LES frente a
(35)
grupos controles .
en el de los inactivos, excluyendo a los linfocitos como fuente de PRL en enfermedad activa. En contrapartida, se observó una considerable disminución de la concentración de PRL
(29)
siguiendo el tratamiento con drogas inmunosupresoras .
Ÿ La PRL actuaría como molécula de adaptación al estrés Ÿ Es clara la asociación entre los niveles de PRL y las
enfermedades autoinmunes.
En otro estudio, se evaluó la expresión de 5 genes del receptor de DA en pacientes con LES. El gen 2 del receptor de DA (DR) estaba levemente expresado, y el DR4 estuvo sobreexpresado en células T, comparado con los grupos controles. La leve expresión de DR2, podría contribuir al menos en parte, en la reducción del número y función de células T reg en Lupus. El DR4 puede ser efectivo en la activación de células T quiescentes, y el uso de agonistas específicos de DR4 podría representar una gran estrategia en el tratamiento para LES. Agrupando estos descubrimientos, agonistas dopaminérgicos de DR2/3, tales como Cabergolina y Bromocriptina, podrían ser usados en el tratamiento para LES y otras enfermedades autoinmunes, para tratar de disminuir la hiperprolactinemia y
(36)
normalizar el sistema dopaminérgico .
La secreción de PRL está bajo el control de factores inhibitorios, los cuales son regulados por el sistema inhibitorio de la DA. La DA, uno de los principales neurotransmisores, tiene un efecto potencial y directo en la mayoría de las células inmunes y es, por si mismo, un potente activador de células T efectoras en reposo, por medio de dos vías independientes: activación directa de linfocitos T y supresión de células T reg. Las Células T producen y liberan DA, principalmente después de la activación antígeno/mitógeno. También se vio, que DA es importante en la
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interacción específica antigénica entre CDT y linfocitos T .
En los casos específicos de hiperprolactinemias leves a moderadas asociados con enfermedad activa en LES, los tratamientos con esteroides e inmunosupresores pueden
(37, 38)
disminuir, aunque no en su totalidad, los niveles de PRL . Sin embargo, en casos de LES en los que se mantiene la hiperprolactinemia y se encuentran involucrados órganos específicos, como en la serositis y anemia, se recomiendan los tratamientos con agonistas dopaminérgicos (Ej :
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Bromocriptina o Cabergolina) .
CONCLUSIONES
Ÿ Ejerce sus efectos tanto en forma endócrina como por vías autócrina y parácrina.
contra mediadores inflamatorios, siendo importante para mantener la homeostasis del sistema inmunológico. Pero aún faltaría dilucidar los mecanismos que conducen a este incremento.
Ÿ En pacientes con LES se correlacionó la hiperprolactinemia monomérica con la actividad de la enfermedad.
Creemos que el estudio de los mecanismos de regulación de la PRL de origen linfocitario y de los efectos que esta citoquina ejerce en las células del sistema inmunológico, ayudarán a entender mejor la fisiología de la respuesta inmunológica y la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes.
Ÿ El sistema dopaminérgico cumple un rol importante en la modulación del sistema inmune. Por tanto, se recomienda el uso de agonistas de DA (bromocriptina y análogos) para el tratamiento de pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes. Sin embargo, cada caso en particular debería ser evaluado antes de empezar con cualquier protocolo para disminuir la hiperprolactinemia.
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