Modelado y simulación de nano partículas MTD para aplicaciones biomédicas

Modelado y simulación de nano-partículas

MTD para aplicaciones biomédicas

Juan Camilo Cuervo Hernández

Trabajo de grado

Modalidad: Monografía

Directora:

MsC, Luz Helena Camargo Casallas

Universidad Distrital Francisco José de Caldas

Facultad de Ingeniería

Proyecto curricular de Ingeniería Electrónica

Bogotá D.C.

II

Resumen

La presente investigación se centrará en las características de las MTD, ya que éstas

posibilitan el transporte de sustancias en su interior y contienen materiales magnéticamente

susceptibles que permiten controlar su direccionamiento mediante la inducción de un campo

magnético externo. Por ésta razón, se propone un modelo físico de interacción para

nano-partículas con el flujo sanguíneo en una arteria, el campo magnético para su movimiento y

se muestran los resultados en COMSOL Multiphysics que es un software que permite

simular diferentes problemas físicos y particularmente en éste caso; brinda la posibilidad de

unir los ámbitos de la física que tienen lugar en el análisis del modelo.

Para la sangre, se desarrolla un modelo newtoniano para fluidos incompresibles usando las

ecuaciones de Navier-Stokes en tres dimensiones. En la arteria, se usa un modelo para

materiales híper-elásticos y para las nano-partículas, se establecen condiciones como como:

un material magneto-sensible, tamaño físico y un campo magnético espacialmente variable,

que permita observar el comportamiento de las nano-partículas con un flujo variante en el

tiempo.

III

Abstract

The present investigation will focus on the characteristics of the BAT, since these enable

the transport of substances inside and contain magnetically sensitive materials that allow

control of their direction through the induction of an external magnetic field. For this reason,

we propose a physical interaction model for nano-particles with blood flow in an artery, the

magnetic field for its movement and the results are shown in COMSOL Multiphysics which

is a software that simulates different physical problems and particularly in this case; It offers

the possibility of uniting the fields of physics that take place in the analysis of the model.

For blood, a Newtonian model for incompressible fluids is developed using the

Navier-Stokes equations in three dimensions. In the artery, a model for hyper-elastic materials is

used and for nano-particles, conditions are established such as: a magneto-sensitive material,

physical size and a spatially variable magnetic field, which allows to observe the behavior

of the nano-particles. Particles with a variable flow over time.

IV

Contenido

Resumen ... II Abstract ... III

Contenido ... IV

Introducción ... 6

Objetivos ... 7

Definiciones ... 8

1. Hemodinámica ... 8

1.1. Descripción del sistema cardiovascular. ... 8

1.2. Flujo sanguíneo... 10

1.3. Modelo para el flujo sanguíneo ... 10

1.4.1. Desarrollo de la ecuación del sistema cardiovascular... 12

1.4.2. Modelo teórico de la tasa de flujo sanguíneo... 15

1.4.3. Modelo teórico para la presión arterial. ... 16

1.5. Propiedades de la sangre... 17

1.6. Viscosidad del plasma ... 19

1.7. Vasos sanguíneos ... 20

1.7.1. Vasos sanguíneos curvos. ... 20

2. Nano-partículas ... 21

2.1. Nano-partículas de orientación magnética ... 22

2.2. Fundamentos básicos para desarrollos con fármacos de orientación magnética . 26 2.4. Limitaciones con la orientación de fármacos magnéticos ... 27

2.5. Síntesis y caracterización de nano-estructuras de núcleo de hierro ... 28

2.6. Condición del límite de la superficie ... 28

2.3 Aplicaciones para fármacos de orientación magnética... 29

2.7. Simulaciones computacionales de captura de partículas magnéticas en flujos arteriales ... 31

3. Campos magnéticos y fuerzas que actúan sobre una partícula ... 33

3.1. Campo Magnético ... 33

3.2. Fuerza magnética ... 34

3.3. Ecuaciones de movimiento ... 36

3.4. Física del direccionamiento de fármacos... 37

V

4. Metodología... 41

4.1. Software COMSOL ... 41

4.2. Modelo físico de la interacción fluido-pared superior de la arteria aorta ... 42

4.2.1. Modelo para la arteria ... 42

4.3. Dinámica de fluidos ... 43

4.4. Modelo para el imán ... 44

4.5. Modelo global ... 45

4.5.1. Ecuaciones magnetostáticas ... 45

5. Simulación ... 46

5.1. Instrucciones de modelo ... 46

5.2. Definiciones globales. ... 47

5.2.1. Geometría ... 49

5.2.2. Materiales ... 51

5.2.3. Método de elementos finitos... 56

6. Resultados ... 58

6.1. Geometría ... 58

6.2. Materiales. ... 59

6.2.1. Presión en la arteria ... 59

6.2.2. Sangre ... 60

6.2.3. Imán ... 60

6.2.4. Nano-partícula... 61

6.3 Modelo completo del sistema. ... 62

7. Conclusiones. ... 63

6

Introducción

En la actualidad, la necesidad de trabajar con nano-partículas ha hecho que en diferentes áreas del

conocimiento se profundice acerca de sus características y funciones para obtener beneficios a

mediano y largo plazo. Una de esas áreas es la biomedicina, cuyo objetivo es investigar sistemas

bioquímicos, moleculares, celulares y de tipo genético. Con el fin de comprender y tratar los

fenómenos causantes de enfermedades, cambios metabólicos, reacciones del organismo, etc.

La implementación de nano-partículas en biomedicina para diversos procedimientos requiere de

un modelamiento previo, debido no sólo a sus aplicaciones en seres humanos, sino a su carácter

novedoso. Esto implica que se recurra a herramientas de simulación para determinar la viabilidad

y la respuesta de las nano-partículas para un uso determinado, con el fin de establecer diferentes

parámetros de estructura, materiales, geometría, entorno, transporte, etc.

Las nano-partículas susceptibles a implementarse en aplicaciones biomédicas son todas aquellas

encargadas del transporte y aplicación de sustancias químicas como fármacos para diversos

tratamientos que lo requieran. Entre las más comunes se encuentran: Las MTD; por sus siglas en

inglés (Magnetic Targeting Drugs), los nanotubos y dendrímeros.

Es desafiante encontrar un sistema de administración de fármacos con la capacidad para

determinar una localización específica, así como la liberación controlada de sustancias [1].

Teóricamente, los compartimentos corporales afectados por alguna enfermedad pueden ser

tratados como unidades biológicas y así deben ser tratados únicamente. Sin embargo, los

regimientos de los tratamientos convencionales no son capaces de conseguir concentraciones de

fármaco significativas en compartimentos enfermos sin distribuir fármacos en la mayoría de las

7

En el tratamiento del cáncer, se requiere de un mecanismo que permita transportar una sustancia

radioactiva que se concentre en las células del tejido tumoral sin afectar a las células sanas. Por lo

tanto, el desarrollo de técnicas que puedan entregar de manera selectiva las moléculas de fármaco

al sitio de la enfermedad sin subir los niveles del mismo en el tejido sano del organismo,

actualmente es una de las áreas más activas en la investigación para el tratamiento del cáncer [3].

Es importante simular mecanismos de almacenamiento y transporte en nano-partículas, ya que

permite generar un modelo dónde se pueda evaluar la eficiencia de suministro de sustancias en una

región específica. Para lo cual, se han elegido nano-partículas de orientación magnética ya que

poseen un mecanismo de transporte basado en campos magnéticos.

Objetivos

Objetivo general

Realizar un modelo para nano-partículas de orientación magnética (Magnetic Targeting Drugs)

que permita proponer métodos en el transporte de sustancias al interior del cuerpo para

aplicaciones biomédicas.

Objetivos específicos

 Determinar un modelo físico aproximado que permita caracterizar las MTD mediante

simulación en software.

 Identificar las condiciones que satisfagan los requerimientos para una aproximación

cercana a las condiciones de operación real.

 Diseñar y simular MTD’s teniendo en cuenta su estructura física, materiales y la

8

Definiciones

1.

Hemodinámica

Es la rama de la biomecánica que tiene por objetivo estudiar el flujo sanguíneo. Abarca el

movimiento de la sangre, la obtención de campos de velocidad y presión, las fuerzas que se generan

en dicho flujo sobre los elementos que interactúa, como los vasos sanguíneos o el corazón [4].

La mecánica de fluidos del flujo sanguíneo (denominada hemodinámica) es bastante compleja,

debido a la naturaleza heterogénea de la sangre. Las interacciones entre las células sanguíneas

crean algunos efectos interesantes. Debido al perfil del flujo laminar y las propiedades físicas de

los glóbulos rojos, se forma un "núcleo de glóbulos rojos" a lo largo de la línea central del flujo

sanguíneo, con muy pocos glóbulos rojos que fluyen cerca de la superficie endotelial. Las

nano-partículas a menudo quedan atrapadas dentro de este núcleo, incapaces de viajar (marginarse) a la

pared vascular, y hay evidencia que sugiere que las partículas más pequeñas son más propensas a

la marginación inhibida. Por lo tanto, los investigadores que diseñan portadores dirigidos a

vasculares deben desconfiar de la suposición que las partículas más pequeñas siempre funcionarán

mejor debido a la mayor capacidad de transmigración [5].

1.1.

Descripción del sistema cardiovascular.

El sistema cardiovascular está formado por el corazón y los vasos sanguíneos. Su función es dar

un suministro continuo de nutrientes y oxígeno a todos los órganos y tejidos del cuerpo.

El caudal en condiciones normales puede ser de unos 5 l/min, aunque en situaciones de esfuerzo

puede llegar a los 35 l/min. La velocidad de la sangre es máxima en la arteria aorta (sobre los 48

cm/s, también en condiciones normales), y va disminuyendo en los vasos posteriores a pesar del

menor diámetro de éstos. Esto se debe a que el número de ramificaciones hace que el caudal que

9

Vaso Número Diámetro

(cm)

Área

(cm2)

Espesor de

pared (cm)

Velocidad

(cm/s)

Aorta 1 2.5 4.5 0.2 48

Arterias 159 0.4 20 0.1 45

Arteriolas 5.7 ∙ 107 5 ∙ 10−3 _{400 2 ∙ 10}−3 ₅

Capilares 1.6 ∙ 1010 8 ∙ 10−4 4500 1 ∙ 10−4 0.1

Vénulas 1.3 ∙ 109 2 ∙ 10−3 4000 2 ∙ 10−4 0.2

Venas 200 0.5 40 0.05 10

Vena cava 1 3 18 0.15 38

Tabla 1-1. Características del sistema vascular (valores medios).

En la descripción del sistema vascular es importante resaltar que el número de capilares abiertos

no es siempre el mismo. Además, se debe tener en cuenta que la demanda de la sangre de un

músculo o un órgano depende del esfuerzo que éste esté desarrollando y por tanto de la energía

que tenga que aportar. Es decir, que cuando un órgano está en situación de trabajo elevado, muchos

de los capilares que se encontraban cerrados en condiciones normales, se abren para que circule

sangre por ellos [6].

Ha habido una serie de estudios que examinan la rigidez de la pared arterial y la sobrecarga celular

cardíaca [7], [8]. Sin embargo, a pesar del progreso sustancial en la comprensión de este tema, los

mecanismos detallados que subyacen a esta relación siguen sin estar claros. Por lo tanto, se

requiere un enfoque novedoso para delinear la rigidez arterial. El uso de simulaciones por

computadora con modelos matemáticos es un método alternativo y ha sido ampliamente utilizado

para el análisis de la dinámica del sistema cardiovascular [9]–[11].

Los modelos del sistema cardiovascular son muy simples y pueden acoplarse fácilmente para la

simulación a largo plazo [12]. Sin embargo, el modelo no puede predecir con exactitud fenómenos

microscópicos en células o tejidos. Por otro lado, varios grupos han propuesto modelos

matemáticos centrados en la hemodinámica arterial [13]–[15]. Estos modelos tienen la capacidad

10

1.2.

Flujo sanguíneo.

El flujo sanguíneo se refiere al movimiento de la sangre a través de un vaso, tejido u órgano, y

generalmente se expresa en términos de volumen de sangre por unidad de tiempo. Se inicia por la

contracción de los ventrículos del corazón. La contracción ventricular expulsa sangre a las

principales arterias, lo que produce un flujo desde las regiones de mayor presión hacia las regiones

de menor presión, a medida que la sangre encuentra arterias y arteriolas más pequeñas, luego

capilares y luego vénulas y venas del sistema venoso.

La presión hidrostática es la fuerza ejercida por un fluido debido a la atracción gravitatoria,

generalmente contra la pared del contenedor en el que se encuentra. Una forma de presión

hidrostática es la presión sanguínea, la fuerza ejercida por la sangre sobre las paredes de los vasos

sanguíneos o las cámaras del corazón. La presión arterial se puede medir en capilares y venas, así

como en los vasos de la circulación pulmonar; sin embargo, el término presión sanguínea sin

descripciones específicas típicamente se refiere a la presión sanguínea arterial sistémica, es decir,

la presión de la sangre que fluye en las arterias de la circulación sistémica. En la práctica clínica,

esta presión se mide en mm Hg y generalmente se obtiene utilizando la arteria braquial del brazo

[17].

Para el flujo sanguíneo es necesario establecer un modelo que permita reunir condiciones y

características mínimas como viscosidad, estado, composición, etc. Que se asemejen al

comportamiento real de la sangre y permitan que en la simulación se describa de manera cercana

el comportamiento del fluido (sangre), la interacción al interior de vasos sanguíneos (arteria aorta).

Por ejemplo, la velocidad de flujo y la presión localizada en diferentes puntos.

1.3.

Modelo para el flujo sanguíneo

Un modelo usa lenguaje matemático para describir un sistema en el mundo real. El proceso de

desarrollo de un modelo matemático se denomina modelado matemático o modelado. El sistema

11

cuerpo consta de tres componentes: sangre, corazón y vasos sanguíneos. Cuando la sangre fluye a

través de los vasos, se detecta presión en la pared, que se tiene como presión sanguínea. La presión

arterial depende principalmente del caudal y tamaño de los vasos y del gradiente de presión. Hay

tres tipos principales de vasos sanguíneos: arterias, capilares y venas [18]. Las arterias son grandes

vasos sanguíneos que transportan la sangre desde el corazón a todas las regiones del cuerpo [18].

Las arteriolas se dividen en vasos más pequeños llamados capilares. Los capilares son las unidades

anatómicas que conectan el sistema circulatorio arterial y venoso. Las venas forman un sistema

colector de baja presión para devolver la sangre pobre en oxígeno al corazón [18]. En este análisis,

se supone que todos los recipientes son de la misma naturaleza, excluyendo su tamaño, longitud y

área de sección transversal.

Para modelar el flujo sanguíneo se hará uso de las ecuaciones de Navier-Stokes para fluidos

incomprensibles (∇ ∗ 𝑢_𝑓 = 0) ha sido resuelta, numéricamente por la velocidad de fluido 𝑢_𝑓 y la

presión 𝑝

𝜌 (𝑑𝑢𝑓

𝑑𝑡 + (𝑢𝑓∗ ∇)𝑢𝑓) = −∇𝑝 + ∇ ∗ (µ∇𝑢𝑓) (1 − 1)

Con 𝜌 y µ la densidad y la viscosidad dinámica del fluido, respectivamente. La importancia relativa

de las fuerzas inerciales en comparación con las fuerzas viscosas están dadas por el número de

Reynolds adimensional 𝑅𝑒 = 𝜌u0 𝑙/µ con u0 y 𝑙 velocidad característica y longitud, escalas del

flujo bajo consideración.

La reología de la sangre puede describirse por una ley generalizada de potencias [19].

µ = 𝜆|𝛾̇|𝑛−1

𝜆(|𝛾̇|) = µ∞+ ∆µ 𝑒𝑥𝑝 [− (1 +

|𝛾̇| 𝑎 ) 𝑒𝑥𝑝

−𝑏

|𝛾̇|] (1 − 2)

𝑛(|𝛾̇|) = 𝑛∞+ ∆n 𝑒𝑥𝑝 [− (1 +

|𝛾̇| 𝑐 ) 𝑒𝑥𝑝

12

1.4.1. Desarrollo de la ecuación del sistema cardiovascular

Los componentes de velocidad en las direcciones x, y, z se suelen llamar u, v y w, respectivamente.

Sea p la densidad de sangre, P sea la presión sanguínea y 𝜇 es la viscosidad cinemática de la sangre.

Luego, despreciando la orientación de la gravedad dentro del cuerpo, la ecuación de Navier-Stokes

en las coordenadas cartesianas viene dada por las siguientes ecuaciones:

𝜌 (𝜕𝑢 𝜕𝑡 + 𝑢 𝜕𝑢 𝜕𝑥+ 𝑣 𝜕𝑢 𝜕𝑦+ 𝑤 𝜕𝑢 𝜕𝑧) = −𝜕𝑃 𝜕𝑥 + 𝜇 (

𝜕2_𝑢

𝜕𝑥2 + 𝑣

𝜕2_𝑢

𝜕𝑦2+ 𝑤

𝜕2_𝑢

𝜕𝑧2) (1 − 3)

𝜌 (𝜕𝑣 𝜕𝑡 + 𝑢 𝜕𝑣 𝜕𝑥+ 𝑣 𝜕𝑣 𝜕𝑦+ 𝑤 𝜕𝑣 𝜕𝑧) = −𝜕𝑃 𝜕𝑦 + 𝜇 (

𝜕2𝑣 𝜕𝑥2+ 𝑣

𝜕2𝑣 𝜕𝑦2+ 𝑤

𝜕2𝑣

𝜕𝑧2) (1 − 4)

𝜌 (𝜕𝑤 𝜕𝑡 + 𝑢 𝜕𝑤 𝜕𝑥 + 𝑣 𝜕𝑤 𝜕𝑦 + 𝑤 𝜕𝑤 𝜕𝑧) = −𝜕𝑃 𝜕𝑧+ 𝜇 ( 𝜕2_𝑤

𝜕𝑥2 + 𝑣

𝜕2_𝑤

𝜕𝑦2 + 𝑤

𝜕2_𝑤

𝜕𝑧2) (1 − 5)

Con la suposición de que no hay velocidad tangencial y no hay componentes x y y de la velocidad,

un cambio de variables en las ecuaciones cartesianas arrojará el siguiente sistema de ecuación en

13 𝜕𝑤 𝜕𝑡 + 𝑓 𝜕𝑤 𝜕𝑟 + 𝑤 𝜕𝑤 𝜕𝑧 = − 1 𝜌 𝜕𝑃 𝜕𝑧 + 𝜇 (

𝜕2𝑤 𝜕𝑟2 +

1 𝑟

𝜕𝑤

𝜕𝑟 +

𝜕2𝑤

𝜕𝑧2) (1 − 6)

𝜕𝑓 𝜕𝑡 + 𝑓 𝜕𝑓 𝜕𝑟 + 𝑤 𝜕𝑓 𝜕𝑧 = − 1 𝜌 𝜕𝑃 𝜕𝑧+ 𝜇 (

𝜕2𝑓 𝜕𝑟2 +

1 𝑟

𝜕𝑓

𝜕𝑟 +

𝜕2𝑓 𝜕𝑧2 +

𝑓

𝑟2) (1 − 7)

1 𝑟

𝜕

𝜕𝑟(𝑟𝑓) +

𝜕𝑤

𝜕𝑧 = 0 (1 − 8)

Dónde 𝑓(𝑟, 𝑧, 𝑡) es la componente del flujo radial, 𝑤(𝑟, 𝑧, 𝑡) es la componente del flujo axial in la

dirección z.

Por lo que la ecuación de continuidad queda:

𝜕𝜌

𝜕𝑡 +

𝜕(𝜌𝑤)

𝜕𝑧 = 0 (1 − 9)

Luego, se define una nueva variable 𝛾 como 𝛾 = 𝑟

𝑅(𝑧,𝑡), dónde 𝑅(𝑧, 𝑡) es el radio de los vasos sanguíneos y la coordenada cilíndrica (𝑟, 𝑧, 𝑡) se reemplaza por la coordenada (𝛾, 𝑧, 𝑡).

Nuevamente, se asume que el perfil de velocidad en la dirección axial, 𝑤(𝜂, 𝑧, 𝑡) tiene la expresión

en la forma polinomial [21]:

𝑤(𝛾, 𝑧, 𝑡) = ∑ 𝑞_𝑘(𝛾2𝑘− 1)

𝑁

𝑘=1

(1 − 10)

Dónde 𝑞(𝑧, 𝑡) es otra variable que se determinará más adelante. Para simplificar, se deja 𝑁 = 1.

Entonces:

𝑤(𝛾, 𝑧, 𝑡) = 𝑞(𝑧, 𝑡)(𝛾2− 1) (1 − 11)

Y se asume que el perfil de velocidad en la dirección radial, 𝑤(𝜂, 𝑧, 𝑡) tiene la expresión en la

forma polinomial [21]:

𝑓(𝛾, 𝑧, 𝑡) =𝜕𝑅 𝜕𝑧𝛾𝑓 + 𝜕𝑅 𝜕𝑡 𝛾 − 𝜕𝑅 𝜕𝑡 𝛾 𝑁∑ 1 𝑘(𝛾

2𝑘_{− 1)} 𝑁

𝑘=1

14 Nuevamente de deja 𝑁 = 1,

𝑓(𝛾, 𝑧, 𝑡) =𝜕𝑅 𝜕𝑧𝛾𝑓 + 𝜕𝑅 𝜕𝑡 𝛾 − 𝜕𝑅 𝜕𝑡 𝛾(𝛾

2𝑘_{− 1) (1 − 13)}

Utilizando las ecuaciones de perfil de velocidad axial y radial, coordenada radial y la ecuación de

continuidad, las ecuaciones de Navier-Stokes obtienen la siguiente forma para determinar la

variable 𝑞(𝑧, 𝑡) y 𝑅(𝑧, 𝑡):

𝜕𝑞 𝜕𝑡 − 4𝑞 𝑅 𝜕𝑅 𝜕𝑡 − 2𝑞2 𝑅 𝜕𝑅 𝜕𝑧+ 4𝜇 𝑅2𝑞 +

1 𝜌

𝜕𝑃

𝜕𝑧 = 0 (1 − 14)

2𝑅𝜕𝑅 𝜕𝑡 + 𝑅2 2 𝜕𝑞 𝜕𝑧+ 𝑞 𝜕𝑅

𝜕𝑧 = 0 (1 − 15)

Luego, se introduce en la variable deseada, el área de la sección transversal del vaso sanguíneo

como:

𝑆 = 𝜋𝑅2 _{(1 − 16)}

Dónde 𝑅 es el radio de los vasos sanguíneos.

Y el flujo sanguíneo se da como la integral de la superficie de 𝑤 y 𝜕𝛾 [22]. Así

𝑄 = ∬ 𝑤𝜕𝛾 =1

2𝑞𝜋𝑅

2 _{(1 − 17)}

De (16) y (17), 𝜕𝑞 𝜕𝑡,

𝜕𝑞 𝜕𝑧,

𝜕𝑅 𝜕𝑡 y

𝜕𝑅

𝜕𝑧 se pueden encontrar.

Después de insertar el valor de 𝜕𝑞 𝜕𝑡,

𝜕𝑞 𝜕𝑧,

𝜕𝑅 𝜕𝑡 y

𝜕𝑅

𝜕𝑧 en (1-14) y (1-15), se obtienen otras dos ecuaciones diferenciales como:

𝜕𝑄 𝜕𝑡 + 3𝑄 𝑆 𝜕𝑄 𝜕𝑧 − 2𝑄2 𝑆2 𝜕𝑆 𝜕𝑧+ 4𝜋𝜇 𝑆 𝑄 + 𝑆 2𝜌 𝜕𝑃

𝜕𝑧 = 0 (1 − 18)

𝜕𝑆

𝜕𝑡 +

𝜕𝑄

15

Después de combinar (1-18) y (1-19), se obtiene una ecuación diferencial simple de la siguiente

manera: 𝜕𝑄 𝜕𝑡 − 3𝑄 𝑆 𝜕𝑆 𝜕𝑡 − 2𝑄2 𝑆2 𝜕𝑆 𝜕𝑧+ 4𝜋𝜇 𝑆 𝑄 + 𝑆 2𝜌 𝜕𝑃

𝜕𝑧 = 0 (1 − 20)

La ecuación (1-20) ahora se denominará 'ecuación maestra'. Con lo que se puede obtener el modelo

de la velocidad de flujo sanguíneo y la presión sanguínea aplicando algunas suposiciones en esta

ecuación maestra.

1.4.2.

Modelo teórico de la tasa de flujo sanguíneo.

Para desarrollar el modelo del flujo sanguíneo, se supone que: el área de la sección transversal del

vaso sanguíneo permanece invariable con el tiempo y es constante a lo largo de la distancia y el

gradiente de presión también es constante a lo largo de la distancia.

.

Aplicando estas suposiciones en (1-20), la ecuación maestra se reduce a:

𝜕𝑄 𝜕𝑡 + 4𝜋𝜇 𝑆 𝑄 + 𝑆 2𝜌 𝜕𝑃

𝜕𝑧 = 0 (1 − 21)

Este es el modelo matemático unidimensional del índice de flujo sanguíneo. La condición de

frontera requerida y los valores de los otros parámetros para resolver esta ecuación se pueden

obtener a partir de los trabajos anteriores en este campo. Como:

Gradiente de presión, 𝜕𝑃

𝜕𝑧 = 100 para 40 mmHg [22]

Valor inicial de 𝑄 = 1 a 5.4 litros/minuto [23]

Viscosidad cinemática de la sangre, 𝜇 = 0.035 𝑐𝑚2/𝑠 [24]

16

1.4.3.

Modelo teórico para la presión arterial.

La estructura de la pared de la aorta y arterias con un diámetro mayor es distinta a la de los vasos

posteriores, esto es, arterias de pequeño diámetro y arteriolas. En la aorta y arterias principales la

capa elástica es mayor y la capa formada por fibras musculares es menor, proporcionando unas

características elásticas importantes [2]. En cambio, en las arterias menores y arteriolas, la capa

con las fibras musculares es mayor y la capa elástica es menor, siendo así más rígidas [6]. De esto

se concluye que los modelos para la interacción flujo sanguíneo-pared arterial han de diseñarse

para la arteria aorta y unas cuantas que comparten sus características. Para el resto de las arterias

la simulación no sería adecuada.

El que la pared de las arteriolas y las arterias más pequeñas no tenga una naturaleza estrictamente

elástica no quiere decir que no se deformen. Las fibras musculares responden a estímulos

nerviosos, lo que les permite contraerse disminuyendo la luz del vaso. Posteriormente se relajan

para volver a su forma original. Este mecanismo regula el caudal y la presión en el sistema

cardiovascular [2].

Un material hiperelástico se define por su densidad de energía de deformación elástica Ws, que es

una función del estado de deformación elástica. A menudo se denomina densidad de energía. La

formulación hiperelástica normalmente proporciona una relación no lineal entre el estrés y la

tensión, a diferencia de la ley de Hooke en elasticidad lineal.

Para desarrollar el modelo matemático de la presión arterial, se considera la ecuación de Poiseuille.

La ecuación de Poiseuille determina la relación entre el índice de flujo sanguíneo y la presión que

se da como:

𝑄 =𝜋𝑅

4

8𝐿𝜇𝑃 (1 − 22)

Dónde 𝐿 es la longitud y 𝑅 es el radio del vaso.

Después de insertar (1-22) en (1-21), las nuevas ecuaciones se obtienen de la siguiente manera:

𝜋𝑅4 8𝐿𝜇 𝜕𝑃 𝜕𝑡 + 4𝜋𝜇 𝑆 𝜋𝑅4

8𝐿𝜇𝑃 +

𝑆 2𝜌

𝜕𝑃

17

𝜕𝑃

𝜕𝑡 +

4𝜇 𝑅2𝑃 +

4𝐿𝜇 𝜌𝑅2

𝜕𝑃

𝜕𝑧 = 0 (1 − 24)

La ecuación (1-24) es el modelo matemático de la presión sanguínea en el cuerpo. La condición

de frontera requerida y los valores de los otros parámetros para resolver esta ecuación se pueden

obtener de los trabajos anteriores en este campo. Como:

Gradiente de presión, 𝜕𝑃

𝜕𝑧 = 100 para 40 mmHg [22]

Valor inicial de 𝑄 = 1 a 5.4 litros/minuto [23]

Viscosidad cinemática de la sangre, 𝜇 = 0.035 𝑐𝑚2_{/𝑠 [24]}

Densidad de la sangre, 𝜌 = 1.043 a 1.057 𝑔/𝑐𝑚3 [24]

1.5.

Propiedades de la sangre.

La sangre es un tejido líquido formado por células o elementos como glóbulos rojos, glóbulos

blancos y plaquetas (45% del volumen total), y una parte líquida llamada plasma de color ámbar

constituida principalmente por agua (55% del volumen total). Su temperatura normal es de 36,5

°C y es 5 veces más viscosa que el agua [25].

La sangre es una suspensión de células en una solución acuosa de electrolitos y algunos no

electrolitos. Los componentes celulares consisten principalmente en eritrocitos o glóbulos rojos de

los cuales hay 5 𝑥106 por mm3 de sangre total. El eritrocito es un disco bicóncavo de un diámetro

de 8,1 𝑥 10−6 𝑚, un grosor máximo de 2,7 𝑥 10−6 𝑚 y un grosor mínimo de 1,0 𝑥 10−6 𝑚. La

función principal de estos glóbulos rojos es el transporte del pigmento respiratorio, la

hemoglobina.

Aproximadamente el 25% del espacio disponible dentro del eritrocito está ocupado por la

hemoglobina, aproximadamente el 70% está ocupado por agua y el 5% por todos los otros

constituyentes. A partir de esta descripción, puede verse que la consistencia interna de esto se

18

una suspensión. La célula es fluida y posteriormente se demuestra que es más correcto describir la

sangre completa como una emulsión que como una suspensión.

Los otros componentes celulares de la sangre total son los glóbulos blancos (leucocitos) y las

plaquetas. El recuento normal de glóbulos blancos está en el rango de 5 − 8 𝑥 103 _{por 𝑚𝑚}3 _de

sangre y estos glóbulos blancos son responsables de combatir enfermedades e infecciones en el

cuerpo. El recuento plaquetario normal está entre 250 − 500 𝑥 103 _{por 𝑚𝑚}3 _{y son responsables}

del inicio de la coagulación de la sangre. Las plaquetas, sin embargo, son pequeñas, tienen un

diámetro de 2,5 𝑥 10−6 𝑚 y se consideran junto con los glóbulos blancos para tener un efecto

insignificante en las propiedades de flujo de la sangre.

La solución acuosa en la que están contenidas las células sanguíneas se llama plasma. El plasma

contiene aproximadamente 90% de peso en agua, la mayor parte del contenido sólido consiste en

proteínas plasmáticas (aproximadamente 7%) e iones orgánicos e inorgánicos (aproximadamente

2%).

En reposo, las células sanguíneas forman una estructura continua y cuando se aplica un estrés

finito, la estructura se rompe. El estrés requerido para romper la estructura se llama tensión de

fluencia. Después de la disrupción, las células forman agregados en el plasma y cada agregado se

forma de rouleaux. A medida que aumenta el estrés aplicado, estos agregados se descomponen en

unidades cada vez más pequeñas hasta que aparecen células individuales. A medida que aumenta

el estrés, las unidades mono-celulares permanecen y la relación de flujo de esfuerzo se vuelve

lineal. Por lo tanto, la estructura de la sangre es responsable de sus propiedades de flujo.

 Las partículas sólidas en la sangre, van a ofrecer resistencia al avance del flujo debido al

roce entre ellas, lo cual disipa energía y da lugar a que la sangre sea más viscosa que el

agua [26].

 El porcentaje de agua, al ser incompresible, da propiedades de incompresibilidad a la

sangre [26].

19

Elementos celulares Porciones relativas

Glóbulos rojos 600

Glóbulos blancos 1

Plaquetas 30

Plasma Porción en peso

Agua 0.91

Proteínas 0.07

Solutos inorgánicos 0.01

Otras sustancias orgánicas 0.01

Tabla 1-2. Componentes de la sangre (5 ∙ 106 _{𝑝𝑎𝑟𝑡í𝑐𝑢𝑙𝑎𝑠/𝑚𝑚}3₎

Los glóbulos rojos (glóbulos rojos) poseen una capacidad única para experimentar deformación

celular para navegar a través de diversos vasos de microcirculación humana, permitiéndoles

atravesar capilares que son más pequeños que su diámetro y llevar a cabo su función como

portadores de gas entre la sangre y los tejidos. Dado que existe una evidencia creciente de que la

deformidad de los glóbulos rojos se ve afectada en algunas condiciones patológicas, la medición

de la deformidad de los glóbulos rojos ha sido el foco de numerosos estudios en las últimas

décadas. Sin embargo, los informes sobre glóbulos rojos sanos y patológicos son actualmente

limitados y, en muchos casos, no se expresan en términos de parámetros de la membrana celular

bien definidos, como la elasticidad y la viscosidad. Por lo tanto, a menudo es difícil integrar estos

resultados en la comprensión básica del comportamiento de los glóbulos rojos, así como en

aplicaciones clínicas [27].

1.6.

Viscosidad del plasma

El plasma sanguíneo es lo que queda de la sangre completa cuando se eliminan los componentes

celulares. Las proteínas plasmáticas consisten en fibrinógeno (≃ 5%), globulinas (≃ 45%) y

albúmina (≃ 50%) y ha habido informes contradictorios en la literatura sobre si el plasma puede

considerarse como Newtoniano (viscosidad independiente de tensión de corte) o un fluido no

newtoniano. Cokelet et al1 (1963) y Merrill et al1 (1965) midieron la viscosidad del plasma en un

rango de velocidades de cizallamiento de 0,1 s-1 a 1200 s-1 y encontraron que la viscosidad es

20

viscosidad de los componentes del plasma, fibrinógeno, globulina y albúmina, varía. El suero

sanguíneo (plasma sin fibrinógeno) tiene una viscosidad 20% menor que el plasma: al aumentar la

cantidad de globulinas de 1040 g 1-1, la viscosidad aumenta en un 50%. La albúmina, sin embargo,

no parece cambiar la viscosidad del plasma en absoluto [28].

1.7.

Vasos sanguíneos

Los vasos sanguíneos son esenciales para el suministro de nutrientes y oxígeno a los tejidos, así

como para la eliminación de productos de desecho. Todos los vasos sanguíneos comparten varias

características básicas, aunque el patrón de expresión génica, la morfología y la función detallados

varían entre diferentes lechos vasculares (por ejemplo, arterias, venas y capilares). El interior de

los vasos sanguíneos está recubierto de endotelio, una fina capa de células endoteliales (CE) que

separa la sangre de los tejidos. La parte externa del endotelio está cubierta con una capa

especializada de tejido conectivo (la membrana base) seguida de una capa de células murales

(pericitos y células de músculo liso vascular) [29].

1.7.1.

Vasos sanguíneos curvos.

Los vasos sanguíneos dentro de cualquier organismo rara vez son rectos. Sin embargo, se usó un

vaso sanguíneo recto idealizado, se relajó y se utilizaron dos curvaturas diferentes para determinar

la varianza de los comportamientos característicos. La longitud de los vasos sanguíneos en cada

caso se mantuvo constante, y el único parámetro geométrico que cambió fue el radio de curvatura.

Como se puede ver en la Figura 1-1, los comportamientos característicos conservaron sus

cualidades definitorias. La única diferencia en la concentración de la sección transversal se observó

en los casos de formación de capa límite donde el caso de curvatura leve experimentó un aumento

modesto en la concentración en comparación con ninguna curvatura o curvatura grande. Esto se

debía a que una ligera curvatura contenıda en un segmento más largo de vaso sanguíneo en el que

las partículas eran capaces de formar una capa límite que conducía a una mayor acumulación de

21

sólo cambia la delimitación del comportamiento límite y no cambia el comportamiento general

observado [30].

Figura 1.1. Vasos sanguíneos curvos y los tres comportamientos prototípicos. La curvatura de los vasos sanguíneos no afecta la tendencia característica de los comportamientos, pero puede desplazar ligeramente la curva de delineación del contorno del comportamiento. (Nacev, A. N. (2013), pág. 95)

2.

Nano-partículas

Existen diferentes tipos de nano-partículas, como las MTD (Drogas de orientación magnética),

cuyo objeto es concentrar fármacos unidos a partículas magnéticas y llevarlos a una parte

específica del cuerpo mediante la aplicación de un campo magnético [31]. Es una propuesta para

el tratamiento de enfermedades localizadas como el cáncer. Ya que uno de los mayores problemas

22

circulatorio, dando lugar a bajas concentraciones en el tejido enfermo y efectos secundarios en el

tejido sano [32].

La orientación de fármacos magnéticos (MTD) es uno de los métodos más prometedores para

dirigir y administrar eficazmente fármacos a un objetivo específico con la ayuda de un campo

magnético local [33], [34]. En este método, las partículas portadoras magnéticas cargadas con

moléculas de fármaco se inyectan en la microvasculatura aguas arriba del tejido maligno y se

atraen hacia la región objetivo en el cuerpo con ayuda de un campo magnético local [35]–[38].

MTD está creciendo debido al rápido progreso en el crecimiento de nano-partículas magnéticas

funcionalizadas, que se utilizan para la quimioterapia, la radio y la terapia génica en sitios de

localización de un tumor [39], [40].

Considerando que las MTD se suministran a través del sistema circulatorio, es necesario establecer

un modelo matemático que permita emular el flujo sanguíneo, con el fin de tener en cuenta las

variables que inciden en el movimiento de las MTD para la simulación. Con el objeto de

aproximarse al modelo real.

La estructura electrónica de las nano-partículas es también regulable mediante el enlace con

diferentes tipos de moléculas. El enlace, más o menos, fuerte con moléculas es necesario para

preservar la precipitación y aglomeración de las nano-partículas y para que así, cada una de ellas,

mantenga su unidad aislada del resto de las nano-partículas. Este enlace es fundamental en un

campo de aplicaciones de enorme interés actual como es el de la biomedicina [41].

2.1. Nano-partículas de orientación magnética

La orientación de fármacos magnéticos (MTD) se refiere a la unión de agentes terapéuticos a

partículas magnetizables, y luego a la aplicación de campos magnéticos para concentrarlos en

ubicaciones de enfermedades tales como tumores sólidos, regiones de infección o coágulos de

sangre. Aunque en algunos casos especializados, las partículas magnetizables se pueden introducir

en el cuerpo fuera del torrente sanguíneo, generalmente las partículas ferromagnéticas se inyectan

23

a través de la vasculatura a medida que el campo magnético aplicado se use para el confinamiento

en las ubicaciones objetivo. Dependiendo del vaso en el que se inyectaron las partículas (vena o

arteria), el transporte de fármacos ocurrirá antes o después de que las partículas pasen a través del

hígado, pulmón y corazón. El objetivo del direccionamiento magnético de fármacos es utilizar el

reservorio de partículas en la circulación general y apuntar a una ubicación específica moviendo

los complejos de partículas y fármacos mediante fuerzas magnéticas.

Los campos magnéticos, más que la luz, los campos eléctricos y la ecografía son preferidos para

dirigir terapias dentro de los pacientes porque pueden penetrar profundamente en el cuerpo, se

aplican rutinariamente a través del cuerpo en imágenes de resonancia magnética (IRM) , y se

consideran seguros, incluso con fuerzas muy altas (8 Tesla en adultos, 4 T en niños). La luz y el

ultrasonido tienen profundidades de penetración de tejido limitadas, mientras que los campos

eléctricos fuertes (> 60 V / cm) pueden dañar las células nerviosas y musculares [30].

24

el cuerpo. El estado actual de la técnica todavía se basa en imanes estáticos que solo son capaces de dirigir nano-partículas magnéticas a las ubicaciones de la superficie [2].

Un enfoque de focalización "pseudo-pasivo" interesante que potencialmente puede aprovechar el

efecto mejorado de la permeabilidad vascular, tal vez de manera más completa, es el uso de

nano-partículas guiadas magnéticamente. En teoría, el uso de nano-partículas magnéticas permite

la aplicación de un campo magnético externo, que puede guiar las nano-partículas

específicamente al sitio de la enfermedad, mejorando la marginación y la acumulación dentro del

tejido enfermo.

Esta estrategia ha sido estudiada extensamente en el contexto de la selección de tumores y la

evidencia reciente sugiere que esta estrategia también puede ser beneficiosa en la ECV

(Enfermedad Cardiovascular). Simulaciones de Freund et al. Han demostrado que la aplicación de

una fuerza magnética tanto paralela como perpendicular al vaso sanguíneo atraerá partículas

magnéticas a la pared del vaso [7]. El campo magnético externo ayuda a transportar partículas de

la capa libre de células, que carece de glóbulos rojos y, por lo tanto, colisiones inductoras de

marginación, a la pared del vaso.

Esta marginación incrementada hacia la pared del vaso puede permitir una mayor acumulación

dentro de la vasculatura con fugas, o aumentar la cantidad de tiempo para que una partícula

determinada se una a su objetivo. Tales simulaciones están respaldadas por evidencia experimental

también. Chorny et al. utilizar nano-partículas magnéticas hechas por precipitación controlada de

oleato cálcico en presencia de ferro fluido de base magnética para el suministro de enzimas

antioxidantes a células endoteliales in vitro.

Dos cuestiones clave dominan las propiedades magnéticas de las nano-partículas: los efectos de

tamaño finito y los efectos de superficie que dan lugar a varias características especiales, como se

resume en la Figura 2-2. Los efectos de tamaño finito resultan, por ejemplo, del confinamiento

cuántico de los electrones. Los efectos superficiales están relacionados con la rotura de simetría

de la estructura cristalina en el límite de cada partícula. Las revisiones más completas sobre el

25

El principio del sistema de administración de fármacos de orientación consta de dos etapas: la

primera etapa es la administración de la cantidad deseada de fármaco al compartimento requerido

en un organismo; El segundo es la liberación controlada del fármaco de su portador a un ritmo

controlado. Un sistema portador de fármaco ideal debe poseer las siguientes propiedades: (1) el

tamaño es lo suficientemente pequeño para permitir la distribución capilar y perfusión uniforme

en el sitio diana deseado; (2) la capacidad de transportar una amplia variedad de agentes

quimioterapéuticos con suficiente espacio de fármaco para satisfacer la cantidad deseada de

fármacos biológicamente activos; (3) la capacidad para liberar el fármaco a una velocidad

predecible; (4) tienen máxima bio-compatibilidad y propiedades antigénicas mínimas y (5) son

biodegradables con la eliminación o la toxicidad minimizada de los productos de descomposición

[43].

Un sistema de suministro de fármacos dirigido magnéticamente, implica la unión de un fármaco a

pequeñas partículas magnéticas bio-compatibles, inyectándolas en el torrente sanguíneo y usando

un campo magnético de alto gradiente para sacarlas de la suspensión en la región orientada. Una

vez en la pared del vaso, el fármaco puede ser liberado directamente en el torrente sanguíneo o se

puede utilizar una técnica biológica para asegurar la captación de las partículas en el tejido, dando

lugar a una liberación de tejidos específicos de drogas y evitar los efectos secundarios. Sin

embargo, la cantidad de fármaco transportado o la velocidad de liberación es bastante limitada

para las nano-partículas magnéticas desnudas. Además, se desea que las nano-partículas

magnéticas no permanezcan agregadas y sean estables frente a la oxidación desde el punto de estas

aplicaciones tecnológicas y médicas. Debido a que la superficie de las nano-partículas puede

influir en su comportamiento en el entorno biológico, por lo tanto, un recubrimiento adecuado es

necesario para prevenir tales limitaciones. La modificación superficial de un polímero

bio-compatible ha recibido mucha atención recientemente en el sistema de administración de fármacos

de orientación magnética [43].

En contraste con el sistema de polímeros, u óxidos metálicos más específicamente, las partículas

de sílice amorfa no son tóxicas y también son altamente bio-compatibles. Se utilizan regularmente

como aditivos alimentarios y los componentes de los suplementos vitamínicos. En adición, las

partículas de sílice amorfa tienen superficies decoradas con grupos hidroxilos que los hacen

26

sistema de retículo endotelial (RES), y así aumentar su tiempo de circulación en la sangre [44].

Utilizando sílice como material de recubrimiento, no se está sujeto a un ataque microbiano y no se

hincha ni cambia la porosidad en respuesta a los valores de pH ambientales [45].

Figura 2.2. Los diferentes efectos que ocurren en las nano-partículas magnéticas. El sistema de spin en a) ferro magneto y b) anti ferro magneto c) una combinación de dos fases ferromagnéticas d) Una ilustración de los momentos magnéticos en un súper-para-magneto e) La interacción (acoplamiento de intercambio, puntos rojos unidos) entre un ferro magneto y un anti ferro magneto produce un efecto de cambio f) Las nano-partículas anti ferromagnéticas puras podrían exhibir una relajación súper-paramagnética, así como una magnetización neta derivada de giros de superficie no compensados. (Lu, A. H., Salabas, E. E., & Schüth, F. (2007), pág.1224).

2.2. Fundamentos básicos para desarrollos con fármacos de

orientación magnética

Además del modelo físico de las MTD, se plantea el modelo físico para el medio en el cual se

trasportarán. Para aquellas nano-partículas que requieren transportarse a través del torrente

sanguíneo, es necesario usar un modelo Newtoniano aproximado que describa las características

del movimiento; además de tener en cuenta el flujo sanguíneo, las variaciones de presión, la

viscosidad en la sangre y demás factores que puedan llegar a ser relevantes para llevar a cabo la

27

pueden introducir en el cuerpo fuera del flujo sanguíneo. Por ejemplo, en el tratamiento magnético

del oído interno, donde se coloca un pequeño gel que contiene nano-partículas alrededor de la

ventana de membrana [30].

2.4.

Limitaciones con la orientación de fármacos magnéticos

Los principales problemas actualmente asociados con la administración sistémica de fármacos

incluyen la biodistribución de productos farmacéuticos en todo el cuerpo, la falta de especificidad

del fármaco hacia un sitio patológico, la necesidad de una gran dosis para lograr una alta

concentración local, toxicidad no específica y otros efectos secundarios adversos debidos a altas

dosis de drogas. La selección de medicamentos tiene como objetivo resolver muchos de estos

problemas (Torchilin 2000). Entre los esquemas de principio actuales del direccionamiento

farmacológico se encuentra la dirección magnética, es decir, la dirección de un fármaco

inmovilizado sobre materiales magnéticos bajo la acción de un campo magnético externo. Para

mejorar la especificidad del objetivo, el fármaco está asociado con otra molécula capaz de

reconocimiento específico y unión al sitio objetivo [37].

La profundidad, precisión y utilidad de la orientación magnética se ha visto limitada por el material

de partículas y las propiedades de superficie, por una comprensión insuficiente del transporte de

partículas en el cuerpo humano, por la fuerza y diseño de imanes, por la falta de capacidades de

detección de nano-partículas de cuerpo profundo en tiempo real y por el desarrollo e

implementación de algoritmos de control. La fabricación de nano-partículas magnéticas y el

material resultante y las propiedades de superficie han sido estudiados. Esencialmente, las

propiedades de magnetización del material fijan las fuerzas magnéticas para un tamaño de partícula

y un campo magnético aplicados, mientras que en los recubrimientos superficiales, el tamaño y la

forma de la partícula regulan la biocompatibilidad y los tiempos de circulación de partículas.

Comprender cómo varios parámetros de partículas afectan el transporte de ferro-fluido es clave,

sin embargo, las técnicas de visualización son actualmente limitadas. La medición en tiempo real

y sensible de las distribuciones de nano-partículas in vivo es limitada, incluso en animales

28

recopilación de datos suficientes para validar adecuadamente los modelos de transporte de

ferro-fluido.

2.5.

Síntesis y caracterización de nano-estructuras de núcleo

de hierro

Dentro de la literatura se encuentra que para la implementación o simulación de una

nano-partículas orientadas, se tiene como punto de partida establecer un modelo de transporte, estructura

y materiales para el suministro de fármacos en un área del cuerpo determinada conforme al tipo

de enfermedad a tratar. Para establecer un modelo físico de las nano-partículas es necesario definir

su función, para tener en cuenta factores como la forma, dimensiones, características de

movimiento, superficie de contacto, etc. En el caso de las MTD (Magnetic Targeting Drugs), el

modelo físico de transporte se basa en campos magnéticos, por lo que su estructura debe contener

un material como el hierro, que tiene un alto índice de susceptibilidad magnética y una alta

saturación de magnetización [47].

Se usó un proceso fácil para la síntesis de nano-partículas de hierro revestido de carbono amorfo

con diámetros de aproximadamente 200 nm. Debido a la elevada área superficial del carbono

amorfo junto con la buena propiedad magnética de las partículas de hierro, las nuevas estructuras

de núcleo formadas apelan a aplicaciones prácticas en sistemas de administración de fármacos

[47].

2.6.

Condición del límite de la superficie

Pruebas en animales y humanos muestran que la superficie impide que las partículas magnéticas

salgan del tejido. Para modelar este caso se aplica una condición límite en la parte inferior del

tejido más cercano al imán que no permite un flujo de nano-partículas magnéticas a través de él.

Como era de esperar, esto atrae una cantidad considerable de partículas justo dentro de la superficie

más cercana al imán. Dependiendo del ancho de la sección de tejido que se considera, esta

29

los tres comportamientos prototípicos. Se eligieron tres estudios de caso para examinar el efecto

que tiene el límite de la superficie sobre la solución [30].

Figura 2.3. El efecto que la condición de contorno de la superficie tiene sobre los tres comportamientos prototípicos puede verse comparando la fila inferior con la fila superior de casos. Las partículas, una vez atraídas a través del recipiente, viajan hasta el límite de la superficie y luego se acumulan a lo largo de esta interfaz y pueden extenderse de nuevo a la región del recipiente. Esto es más evidente en el caso dominado magnéticamente donde hay una acumulación dentro de la membrana del vaso sanguíneo debido a la presencia de la condición de contorno de la piel (Nacev, A. N. (2013), pág. 97).

2.3

Aplicaciones para fármacos de orientación magnética

Los elementos magnéticos terapéuticos han sido creados por la unión de quimioterapia, o terapia

génica a partículas ferromagnéticas mediante el relleno de polímero, cápsulas o micelas (cápsulas

que se auto-ensamblan a partir de moléculas de lípidos) con fármacos y materiales magnéticos, o

cultivando células en un medio de cultivo celular con nano-partículas magnéticas para permitir

que las células ingieran las partículas y de ese modo se vuelven magnéticos. Una nano-partícula

de óxido de hierro desnuda es el ejemplo más simple de un portador magnético. Las partículas

magnéticas también pueden consistir en nano-cristales de magnetita (Fe3O4) o de óxido de hierro

(III) (Fe2O3) incrustados en un núcleo de polímero, y generalmente están recubiertos con una capa

30

biocompatibles. En partículas más sofisticadas, éste recubrimiento está optimizado para ocultar

mejor las partículas del sistema inmune humano, de modo que las partículas tengan un mayor

tiempo de circulación en el cuerpo antes de ser eliminadas al hígado, los riñones y el bazo. Los

tamaños de partícula se pueden controlar mediante diversos procesos de fabricación y están hechos

de tamaños de nanómetros a micrómetros.

Por lo general, se inyecta en un animal o un paciente ferro-fluido, que es una emulsión de partículas

magnéticas en el agua. Otras entidades además de partículas, como cápsulas de polímero, varillas

flexibles, micelas de lípidos y células vivas (como las células madre) - también se pueden cargar

con materiales magnéticos. Las células madre están siendo magnetizadas para que puedan ser

dirigidas a regiones de enfermedades cardiovasculares, como los vasos sanguíneos endurecidos en

pacientes diabéticos, para ayudar a restaurar la función tisular y en la retina para la regeneración

ocular. Todos estos portadores magnetizados, desde nano-partículas hasta células, pueden ser

manipulados dentro del cuerpo por campos magnéticos aplicados externamente. Se necesita mucho

desarrollo para garantizar que los portadores magnéticos sean seguros, efectivos y terapéuticos.

Debido a los estrictos requisitos de aprobación regulatoria, hasta ahora solo unas pocas partículas

magnéticas han sido comercializadas y aprobadas para uso humano, y aún no como vehículos

terapéuticos, sino solo como agentes de imagen. Si bien las partículas magnéticas se han utilizado

en ensayos clínicos, el campo de la orientación de fármacos magnéticos sigue siendo nuevo, y

todavía se desconoce información importante sobre la biodistribución de las partículas,

especialmente cuando se trata de un objetivo.

Durante la administración de drogas magnéticas, los portadores magnéticos deben ser controlados

de manera segura y efectiva dentro del cuerpo humano. El cuerpo consta de un entorno heterogéneo

y complejo, que varía mucho de persona a persona. Muchos asuntos relevantes y significativos

para el control efectivo de partículas permanecen sin respuesta, incluida la incertidumbre sobre los

mecanismos de transporte de ferro-fluido dentro del cuerpo, cómo las nano-partículas pueden

cruzar o no las paredes de los vasos sanguíneos y cuánta fuerza se requiere para dirigirlos de la

sangre al tejido. Del mismo modo, hay una falta de conocimiento de los parámetros internos

básicos del cuerpo. La ubicación de la mayoría de los vasos sanguíneos, las velocidades del flujo

31

y muchos otros parámetros biológicos no se conocen en general o para el caso de cada paciente

específico. Sin embargo, a pesar de que la situación es altamente incierta, ya se ha demostrado que

la administración previa de fármacos magnéticos enfoca eficazmente la terapia para algunas

ubicaciones deseadas en animales y humanos.

Las nano-partículas magnéticas han sido capaces de administrar productos terapéuticos a través de

la barrera hematoencefálica cuando se combinan con ultrasonido, lo que interrumpe

mecánicamente la barrera hematoencefálica. Debido a las características de respuesta magnética

de las nano-partículas de óxido de hierro súper paramagnéticas, existe un interés creciente en el

uso de éstas para suministrar energía térmica a los tejidos. Esta aplicación térmica se ha utilizado

para crear hipertermia dirigida en cánceres de próstata.

2.7.

Simulaciones computacionales de captura de partículas

magnéticas en flujos arteriales

En un estudio “Haverkort, J. W., Kenjereš, S., & Kleijn, C. R. (2009). Computational simulations of magnetic particle capture in arterial flows”, se llevó a cabo una simulación del flujo sanguíneo

y el movimiento de partículas magnéticas en la arteria coronaria izquierda y la arteria carótida,

usando las propiedades de soportes magnéticos e imanes superconductores. Para geometrías

simples hay una razón característica entre la magnetización de las partículas y la fuerza de arrastre.

Esta relación se mantiene muy bien en la arteria carótida, mientras que para la arteria coronaria la

presencia de ramificaciones y su curvatura producen una desviación. Esto hace que la distancia de

los imanes para la captura de las partículas en el torrente sanguíneo varíe de la arteria coronaria

izquierda a la arteria carótida. Las simulaciones realizadas, por lo tanto, revelan un potencial

significativo para la aplicación de MTD’s en el tratamiento de la aterosclerosis [31].

Se calcula el movimiento de fluidos y partículas en un canal cilíndrico recto y un tubo doblado de

noventa grados. Estas simulaciones sirven para ilustrar varias características que también surgen

32

Figura 2.4. Resumen esquemático de los parámetros geométricos utilizados para el tubo doblado de 90 grados (Haverkort, J. W., Kenjereš, S., & Kleijn, C. R. (2009), pág.2439).

La geometría estudiada se muestra en la Fig.4. Se utilizó una malla multibloque tetraédrica, que

contenía aproximadamente 112.000 nudos. La curva de 90 grados, con sección circular de radio R

= 3,5 mm y radio de curvatura Rb = 1,96 cm, es precedida y seguida por 3,5 cm de tubo recto. Con

una velocidad de entrada media de 𝑢₀ = 0,1 𝑚𝑠−1 y una viscosidad dinámica constante 𝑙 =

3,5 ∗ 10−3Pas el número de Reynolds 𝑅𝑒 = 200 y el número de Dean 𝐷_𝑒 = 𝑅_{𝑒√𝑅 𝑅}

𝑏

⁄ = 84.5,

permitiendo una solución estable sin separación de flujo. Estas condiciones representan un caso

de curvatura fisiológicamente bastante similar al de la curva de la arteria coronaria.

Para el dominio en los patrones de flujo se consideró la sangre como un fluido incompresible,

homogéneo y newtoniano, lo que ha sido una buena aproximación en el estudio de grandes vasos

[51]–[53]. Para el flujo de las arterias como la aorta y sus ramificaciones (consideradas en éste

trabajo), asumir la sangre como un líquido newtoniano implica variación en la viscosidad para una

velocidad de corte en un tiempo corto se encuentra dentro del error experimental [54].

33

3.

Campos magnéticos y fuerzas que actúan sobre

una partícula

Las nano-partículas magnéticas son pequeñas y experimentan pequeñas fuerzas incluso bajo

fuertes campos magnéticos. En experimentos previos de administración de fármacos magnéticos,

la intensidad del imán varió de 70 mili-Tesla [55] a 2,2 Tesla [55], y los gradientes magnéticos

correspondientes han variado de 0,03 T / m [56] a 100 T / m [56], una rango que refleja el costo

del imán, la complejidad, la seguridad y la facilidad de uso frente a la profundidad de orientación

deseada (o posible).

Si bien las imágenes de resonancia magnética son atractivas debido a su fuerza magnética y

disponibilidad clínica, la dificultad radica en que las imágenes de resonancia magnética están

diseñadas para crear un campo magnético uniforme fuerte, pero se requieren campos magnéticos

espacialmente variables para crear fuerzas sobre las partículas. A menos que las imágenes de

resonancia magnética se modifiquen sustancialmente no crean suficientes gradientes espaciales

magnéticos para manipular efectivamente partículas nanoscópicas.

3.1. Campo Magnético

Los campos electromagnéticos se describen clásicamente mediante las ecuaciones de Maxwell.

 ∇ × 𝐻⃗⃗ = 𝐽

 ∇ • 𝐵⃗ = 0

 𝐵⃗ = 𝜇0(𝐻⃗⃗ + 𝑀⃗⃗ ) = 𝜇0(𝐻⃗⃗ + 𝜒𝐻⃗⃗ )

Dónde 𝐵⃗ es el campo magnético [T], 𝐻⃗⃗ es la intensidad magnética [A/m], 𝐽 es la densidad de

corriente [A/𝑚2_{], 𝑀⃗⃗ representa la magnetización del material [A/m], 𝜒 es la susceptibilidad}

magnética, y 𝜇0 es la permeabilidad del vacío [4𝜋 × 10−7N/A2]. Estas ecuaciones son válidas en

el vacío y en los materiales, para los imanes permanentes (magnetización) y para los electroimanes

34

A través del cuerpo humano, los campos magnéticos se propagan esencialmente sin cambios

porque la susceptibilidad magnética del tejido es cercana a cero (≈10−6 - 10−4). Por el contrario,

los núcleos de magnetita (por ejemplo Fe3O4) de partículas ferromagnéticas tienen

susceptibilidades magnéticas de 5 a 7 órdenes de magnitud mayor que la del tejido (), por lo tanto

estas partículas están fuertemente influenciadas por campos magnéticos [57]–[59].

3.2.

Fuerza magnética

Si las partículas magnéticas se suspenden en un fluido con permeabilidad 𝜇𝑓, la fuerza

experimentada por las partículas magnéticas en un campo aplicado H es como se indica a

continuación [60],

F𝑚 = 𝜇0V𝑝

3𝜒_𝑝

(𝜒_𝑝+ 3)(H ⋅ ∇)H (3 − 1)

donde V𝑝 = 4 3𝜋R𝑝

3 _{es el volumen de la partícula y 𝜒}

𝑝 es la susceptibilidad de la partícula. H es el

campo magnético aplicado externamente.

Aquí, 𝜇₀ = 4𝜋 × 10−7_{𝐻/𝑚 es la permeabilidad del espacio libre. Consideramos el movimiento}

en el plano 𝑥 − 𝑧, por lo tanto, la fuerza magnética se puede expresar como

F𝑚 = F𝑚𝑥𝐗̂ + F𝑚𝑧𝐙̂ (3 − 2)

La fuerza magnética se puede descomponer en sus componentes como

F𝑚𝑥(𝑥, 𝑧) = 𝜇0V𝑝

3𝜒_𝑝

(𝜒_𝑝+ 3)[H𝑥(𝑥, 𝑧)

𝜕H_𝑥(𝑥, 𝑧)

𝜕𝑥 + H𝑧(𝑥, 𝑧)

𝜕H_𝑥(𝑥, 𝑧)

𝜕𝑧 ] (3 − 3)

y

F𝑚𝑧(𝑥, 𝑧) = 𝜇0V𝑝

3𝜒_𝑝

(𝜒_𝑝+ 3)[H𝑥(𝑥, 𝑧)

𝜕H_𝑧(𝑥, 𝑧)

𝜕𝑥 + H𝑧(𝑥, 𝑧)

𝜕H_𝑧(𝑥, 𝑧)

𝜕𝑧 ] (3 − 4)

donde H(𝑥, 𝑧) = H_𝑥(𝑥, 𝑧)𝐗̂ + H𝑧(𝑥, 𝑧)𝐙̂

Los componentes del campo magnético para un imán cilíndrico infinito, que se magnetiza

perpendicularmente a su eje, se pueden representar dentro del vaso sanguíneo como se muestra a

35

H𝑥(𝑥, 𝑧) =

𝑀_𝑠𝑅_𝑚2

2

[(𝑥 + 𝑑)2_{− 𝑧}2_]

[(𝑥 + 𝑑)2_{+ 𝑧}2_]2 (3 − 5)

y

H𝑧(𝑥, 𝑧) =

𝑀_𝑠𝑅_𝑚2

2

2(𝑥 + 𝑑)𝑧

[(𝑥 + 𝑑)2_{+ 𝑧}2_]2 (3 − 6)

Aquí, 𝑀_𝑠, 𝑅_𝑚 y 𝑑 son la magnetización del imán, el radio del imán y la distancia de las

nanopartículas magnéticas desde el centro del imán [50].

Las derivadas parciales de estos componentes del campo magnético w.r.t. 𝑥 y 𝑧 se pueden

evaluar como

𝜕H_𝑥(𝑥, 𝑧)

𝜕𝑥 = −

𝑀_𝑠𝑅_𝑚2

2

(𝑥 + 𝑑)[(𝑥 + 𝑑)2_{− 3𝑧}2_]

[(𝑥 + 𝑑)2_{+ 𝑧}2_]3

𝜕H_𝑥(𝑥, 𝑧)

𝜕𝑥 = −

𝑀_𝑠𝑅_𝑚2 2

𝑧[3(𝑥 + 𝑑)2− 𝑧2]

[(𝑥 + 𝑑)2_{+ 𝑧}2_]3 (3 − 7)

𝜕H_𝑧(𝑥, 𝑧)

𝜕𝑥 = −

𝑀_𝑠𝑅_𝑚2 2

𝑧[𝑧2− 3(𝑥 + 𝑑)2] [(𝑥 + 𝑑)2_{+ 𝑧}2_]3

𝜕H_𝑧(𝑥, 𝑧)

𝜕𝑥 = −

𝑀_𝑠𝑅_𝑚2 2

(𝑥 + 𝑑)[(𝑥 + 𝑑)2_{− 3𝑧}2_]

[(𝑥 + 𝑑)2_{+ 𝑧}2_]3 (3 − 8)

Usando Eqs. (3-7) y(3-8) , podemos simplificar las Ecs. (3-3) y (3-4) como

F_𝑚𝑥(𝑥, 𝑧) =3𝜇0V𝑝𝜒𝑝𝑀𝑠

2_𝑅 𝑚4

(𝜒_𝑝+ 3)

(𝑥 + 𝑑)

2[(𝑥 + 𝑑)2_{+ 𝑧}2_]3 (3 − 9)

F_𝑚𝑧(𝑥, 𝑧) =3𝜇0V𝑝𝜒𝑝𝑀𝑠

2_𝑅 𝑚4

(𝜒_𝑝+ 3)

𝑧

2[(𝑥 + 𝑑)2_{+ 𝑧}2_]3 (3 − 10)

Consideramos que 𝑥 / 𝑑 ⪡ 1, significa que la distancia desde el imán al vaso sanguíneo es

mucho mayor que el diámetro del vaso sanguíneo en sí y 𝜒𝑝 ⪢ 1 [50]. En base a estas

36

F𝑚𝑥(𝑥, 𝑧) = 3𝜇0V𝑝𝜒𝑝𝑀𝑠2𝑅𝑚4

𝑑

2[𝑑2_{+ 𝑧}2_]3 (3 − 11)

y

F_𝑚𝑥(𝑥, 𝑧) = 3𝜇0V𝑝𝜒𝑝𝑀𝑠2𝑅𝑚4

𝑧

2[𝑑2_{+ 𝑧}2_]3 (3 − 12)

3.3.

Ecuaciones de movimiento

Tenemos los componentes de velocidad de las partículas magnéticas en la dirección 𝑥 y 𝑧 poniendo

Eqs. (3-9), (3-10), (3-11) y (3-12). La ecuación de movimiento para partículas que viajan a lo largo

del eje del vaso sanguíneo se puede escribir como

𝑣_𝑝,𝑥 = 𝑑𝑥

𝑑𝑡 =

1

3𝜂𝜇0V𝑝𝜒𝑝𝑀𝑠

2_𝑅 𝑚4

𝑧

(𝑑2_{+ 𝑧}2₎3−

2 9𝜂𝑅𝑝

2_(𝜌

𝑝− 𝜌𝑓)𝑔 (3 − 13)

𝑣_𝑝,𝑧 =𝑑𝑧

𝑑𝑡 =

1

3𝜂𝜇0V𝑝𝜒𝑝𝑀𝑠

2_𝑅 𝑚4

𝑧

(𝑑2_{+ 𝑧}2₎3+ 2𝑉̅𝑓[1 − (

𝑥 𝑅_𝑣)

2

] (3 − 14)

Las Eqs. (20) y (21) se acoplan y resuelven numéricamente utilizando el método clásico de cuarto

orden Runge-Kutta para predecir las trayectorias de las partículas magnéticas en direcciones radial

y axial. En el presente modelo, las partículas de óxido de hierro (Fe3O4) de radio (𝑅_𝑝 = 300 𝑛𝑚)

se toman en cuenta como nanopartículas magnéticas con densidad 𝜌_𝑝 = 5000 kg/m3 _para

estudiar su transporte en un vaso sanguíneo bajo campo magnético. Se supone que la

susceptibilidad magnética de las partículas de Fe3O4 es muy grande en comparación con

1 (𝜒𝑝 ⪢ 1). Además, se utilizó un imán cilíndrico NdFeB de tierras raras para aplicar el campo

magnético colocado fuera del cuerpo. El diámetro del imán es de 4 𝑐𝑚 (𝑅_𝑚 = 2 𝑐𝑚) y su

magnetización de saturación es de 106 A/m. El imán se coloca a 2.5, 3.5, 4.5, 5.5 y 6.5 cm desde

el centro del eje del vaso sanguíneo al centro del imán para estudiar su efecto en las trayectorias

de las partículas. El radio del vaso sanguíneo (𝑅𝑣) se selecciona a 75 𝜇𝑚 y la velocidad de flujo

promedio (𝑉̅𝑓) es de 10 mm/s. La viscosidad (𝜂) y la densidad (𝜌𝑓) de la sangre se supone que es

37

3.4.

Física del direccionamiento de fármacos

Ahora se consideran los principios físicos involucrados en las aplicaciones de partículas

magnéticas en aplicaciones de bioingeniería. En el caso del suministro dirigido de fármacos, se

introducen partículas magnéticas recubiertas de fármacos en un vaso sanguíneo y luego se aplica

un campo magnético externo. Este campo atrae y retiene las partículas en el sitio de la enfermedad

(figura 2-3).

Figura 3.1. Movimiento dirigido de partículas magnéticas por campo magnético externo [46].

El vaso sanguíneo exhibirá una respuesta paramagnética al campo de entidades tales como la

hemoglobina. También exhibirá una respuesta diamagnética debido a las proteínas que contienen

átomos de carbono, hidrógeno, nitrógeno y oxígeno. Estas dos respuestas son mucho más pequeñas

que la respuesta de las partículas magnéticas. ¿Qué tipo de campo magnético se debe aplicar para

dirigir las partículas magnéticas al sitio de la enfermedad? Un campo magnético que es uniforme

da lugar a un par, pero normalmente deseamos dirigir las partículas en una dirección específica, es

decir, proporcionar un movimiento de traslación; esto se puede lograr por medio de un gradiente

de campo. Si está presente un gradiente de campo magnético apropiado, una fuerza actúa sobre las

partículas que las impulsan en una dirección que puede elegirse de modo que las partículas se