Prefacio
1
Panorama general del sistema
inmunitario
Perspectiva histórica
Losestudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la inmunología
Lavacunaciónes una tarea continua a nivel mundial
Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular
Desafíos teóricos
Infección e inmunidad
Inmunidad innata y adaptativa
Las células fagocíticas constituyen una barrera contra las infecciones
Algunas moléculas solubles contribuyen a la inmunidad innata
La colaboración entre la inmunidad innata y la adaptativa incrementa la inmunorreactividad
La inmunidad adaptativa es altamente específica Linfocitos y células presentadoras de antígeno cooperan
en la inmunidad adaptativa
Las células presentadoras de antígeno interactúan con células T
Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintas funciones efectoras
Los receptores de antígeno de los linfocitos B y T son diversos Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
unen péptidos antigénicos
La selección de antígeno por los linfocitos causa expansión donal
Disfunción inmunitaria y sus consecuencias
ENFOQUECLfNICOALERGIAy ASMA COMO PROBLEMASGRAVES DE SALUDPÚBLICA
-...---2
Células y órganos
del sistema inmunitario
---Hematopoyesis
La hematopoyesisse regula a nivelgenético
viii
En la hemostasia hematopoyética intervienen muchosfactores 26
Lamuerte celular programada es un mecanismo
homeostático esencial 26
.,
Lascélulas madre hematopoyéticas pueden enriquecerse 28Células del sistema inmunitario 30
Células linfoides 30
1
ENFOQUECLfNICOCLULAS MADRE:USOS CLlNICOSy POTENCIAL 32
LinfocitosB (células B) 34
2 LinfocitosT (célulasT) 34
Laspoblaciones de células By T comprenden subpoblaciones
2 de donas 3S
Células asesinas naturales 3S
3
Fagocitos mononudeares 36
4 Lafagocitosis es seguida de la digestión y presentación
de antígeno 36
5
Células granulocíticas 37
7 Células cebadas 38
Células dendríticas 38
8 Células dendríticas foliculares 40
Órganos del sistema inmunitario 40
9
Órganos linfoides primarios 40
9 Órganos linfoidessecundarios 43
9 Células y órganos linfoides: comparaciones
10 evolutivas 49
12
14
3
Inmunidad innata
52
14
Barreras anatómicas
53
14
Conexiones entre la inmunidad innata
16
y la adaptativa
55
16
Inflamación
57
18
Laextravasaciónleucocitariaes un procesoaltamente
regulado de múltiples pasos
S9
20
Moléculas solubles y receptores relacionados
con membrana
59
Lospéptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata
23
contra bacterias y hongos S9Lasproteínas de la reacción defase
agudacontribuyena la
inmunidad innata 61
23
La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar
24 infección 61
xiv e o N T E N IDO
Receptores tipo Tol!
Tipos celulares de inmunidad innata
Los neutrófilos se especializan en fagocitosis y matanza
ENFOQUE CLfNICO LAPROTEINACREACTIVA ES UN MARCADOR CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR
Los macrófagos despliegan varios recursos contra los patógenos
Las células NK son una importante primera línea de defensa contra los virus y constituyen una señal de activación clave para otras células
Las células dendríticas atacan patógenos e invocan inmunorreacciones adaptativas al activar células T
Vías de transducción de señales
Laseñalizaciónpor TLRes típica de las vías de transducción de señales
Ubicuidad de la inmunidad innata
PARTE11
Respuestasde las células By T
---4
Antígenos y anticuerpos
.---.
Inmunogenicidad y antigenicidad
Los haptenos son valiosos instrumentos de investigación y diagnóstico
Las propiedades del inmunógeno contribuyen a la inmunogenicidad
El sistema biológico contribuye a la inmunogenicidad
Epítopos
Los epítopos de células B tienen propiedades características
Estructura básica y función de los anticuerpos
Los anticuerpos son heterodímeros
Métodos químicos y enzimáticos revelaron la estructura básica del anticuerpo
La determinación de las secuencias de la cadena ligera reveló regiones constantes y variables
Existen cinco clases principales de cadenas pesadas Las inmunoglobulinas poseen múltiples dominios con base
en el plegamiento de la inmunoglobulina
Sitio de unión de anticuerpos
LasCDRunen antígeno
Launión de antígeno puede inducir cambios conformacionales
Dominiosde región constante
Funciones efectoras mediadas por anticuerpo
El anticuerpo promueve la opsonización Los anticuerpos activan el complemento
62
65
65
Lacitotoxicidad mediada por células dependiente
de anticuerpo
(ADCC)destruyeotrascélulas
Algunosanticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis
66
Clases de anticuerpos y actividades biológicas
Inmunoglobulina G (lgG)Inmunoglobulina M (lgM)
ENFOQUECLfNICOTERAPtUTICAPASIVACON ANTICUERPO
Inmunoglobulina A (lgA) Inmunoglobulina E (lgE)
Inmunoglobulina D (lgD)
Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas
Isotipo
Alotipo
Idiotipo
Receptorde célula
B
66
68 68
69
69 71
95
95
95
95 96
98 99 100 100
100
101 101 101
Losreceptores Fc se enlazan con regiones Fcde anticuerpos 102 102
Superfamilia de las inmunoglobulinas
103
Anticuerpos monoclonales
105
Losanticuerpos monoclonales tienen usos clínicos importantes
Lasabzimas son anticuerpos monoclonales que catalizan reacciones
76
77
106
5
.---106
Organización y expresión
de los genes de inmunoglobulina
77
---
111
Diseño de un modelo genético compatible
con la estructura de la inmunoglobulina
112
Modelos
de
líneagerminaly de variaciónsomáticapropuestos
paraexplicarla diversidadde anticuerpos 113 Dreyery Bennettpropusieronun revolucionariomodelode dosgenes-unpolipéptido 113
LabombadeTonegawa:losgenesde la inmunoglobulina
se reordenan 114
Organización multigénica de genes de inmunoglobulina
78 80 81
81
84
85
85
87 87
Cadafamilia multigénica tiene característicasdistintas Familia multigénica de la cadena pesada
Reordenamientos génicos de región variable
El DNA de la cadenaligera experimentareordenamientos VJ
El DNA de cadena pesadaexperimenta reordenamientos VDJ
Mecanismo de los reordenamientos de DNA
de región variable
87
89
90
92 93
94 Secuenciasseñal dirigen la recombinación
Los segmentos génicos se unenmediante recombinasas Losreordenamientosdel gen de inmunoglobulina (lg)
pueden ser productivoso improductivos 94
95
115
115 115
116
117
118
119
119 119
Laexclusión alélica asegura la especificidad
antigénicaúnica
121Generaciónde diversidadde anticuerpos 123
Existennumerosos segmentos génicos V,O Yj de la línea
germinal 123
Launión combinatoriaVj yVOj genera diversidad 123 Laflexibilidadde unión contribuye a la diversidad 123 Laadición P añade diversidad a secuencias palindrómicas 125 Laadición N promueve una considerable diversidad por la
agregación de nucleótidos 125
Lahipermutación somática agrega diversidad en segmentos
génicos ya reordenados 125
Unorigen último de la diversidad es la asociación
combinatoria de cadenas pesada y ligera 127 Ladiversificaciónde los genes de inmunoglobulina difiere
entre lasespecies
127Cambio de claseentre genesde la región constante
128
Ladesaminasade citidinainducidaporactivación
(AIO)media tanto la hipermutación somática como el
cambiode clase
128Expresiónde genesde inmunoglobulina
130
Lostranscritos primarios de cadena pesada experimentan
procesamiento diferencial del RNA 130
Síntesis,ensamblajey secreción
de inmunoglobulinas
133
Regulaciónde la transcripciónde genes
de inmunoglobulina
133
Elreordenamiento del ONAacelera en gran medida
la transcripción 135
Enlas célulasT está inhibida la expresión de los genes
de inmunoglobulina 135
Genesde anticuerpose ingenieríade anticuerpos 136
Losanticuerposmonoclonales quiméricosy humanizados
poseen un gran potencial clínico 136
Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina
humana 137
Lasbibliotecasde exhibiciónen fago permiten produciranticuerpos monoclonales sin necesidad
de inmunización 137
ENFOQUECLfNICOTERAP~UTICADELlINFOMA NO HODGKIN
yOTRASENFERMEDADESMEDIANTEANTICUERPOSELABORADOSPOR
INGENIERIAGEN~TICA 140
---6
Interacciones
antígeno-anticuerpo: principios
y aplicaciones
145
---Potenciade las interacciones antígeno-anticuerpo
Laafinidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza de la unión
Laavidez del anticuerpo incorpora la afinidad de múltiples sitios de unión
145
CONTENIDO XV
Reactividad cruzada
Resonancia de plasmones superficiales
LaSPRpuedeusarse para caracterizar las especificidades de epítopo de grupos de anticuerpos
Reacciones de precipitación
Lasreacciones de precipitación en gel producen líneas de precipitina visibles
La inmunoelectroforesis combina electroforesis e inmunodifusión doble
149 149
150
151
151
152
153
153
Reacciones de aglutinación
La hemaglutinación se utiliza en la tipificación sanguínea La aglutinación bacteriana se emplea para diagnosticar
infecciones
La aglutinación pasiva es útil con antígenos solubles En la inhibición de la aglutinación, la ausencia de
aglutinación es diagnóstica
de antígeno
Radioinmunoensayo
Ensayode inmunosorbente ligado a enzima
Existen múltiples variantesdeELlSA
154 154 154
154 155
155
Western
blotting
Inmunoprecipitación
Inmunofluorescencia
158
158 160
161
162
Citometría de flujo y fluorescencia
Alternativas a las reacciones antígeno-anticuerpo
ENFOQUE CLfNICO CiTOMETRIADE FLUJOY TIPIFICAClÓNDE
LEUCEMIAS 163
Microscopia inmunoelectrónica 164
---7
Sistema
del complemento
168
---Funcionesdel
complemento 168Componentes
del complemento
169 Activacióndel complemento
169
145
Lavía clásica seinicia con la unión de antígeno y anticuerpo 170 Lavía alterna es independiente de anticuerpo 173 Lavía de lectina se inicia con la unión de proteínas del
hospedador a superficies microbianas 175 Lastres vías del complemento convergen en el complejo
de ataque a membrana 175
Regulación del sistema del complemento 177
Consecuencias biológicas de la activación
del complemento 180
El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia
gama de células 180
Los productos de escisión de componentes del complemento
median la inflamación 182
xvi c o N T E N IDO
ENFOQUE CLlNICO HEMOGLOBINURIAPAROxlsTICANOCTURNA:
UN DEFECTODE LA REGULACiÓNDE LA lISIS PORCOMPLEMENTO 183
La unión de C3b y C4b facilita la opsonización 184 El sistema del complemento también neutraliza la
infectividad vlrica 184
El sistema del complemento depura inmunocomplejos
de la circulación 185
Deficiencias de complemento 185
, ~ ,
8
Complejo mayor
de histocompatibilidad
y presentación de antígeno
, ,
Organización general y herencia del MHC
El MHC codifica tres clases de moléculas principales Las formas alélicas de los genes MHC se heredan en
grupos unidos llamados haplotipos
Las cepas endogámicas de ratón han sido de utilidad en el estudio del MHC
Moléculas y genes MHC
Las moléculas claseItienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña
Lasmoléculas clase11tienen dos cadenasglucoproteínicas
distintas
La disposición de exones e intrones en los genes clase I y clase 11refleja su estructura de dominio
Las moléculas clase I y clase 11muestran polimorfismo en la región que se une a péptidos
Las moléculas clase I y clase 11muestran diversidad dentro de una especie, y se presentan múltiples formas de ellas en un individuo
Mapa
genómico
detallado de los genes MHCLa región de la clase 1humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomérico del complejo de antígenos de histocompatibilidad leucocíticos (HLA)
Los genes del MHC clase 11se localizan en el extremo centromérico del HLA
Los genes del MHC clase 111del ser humano están entre las clases 1y 11
Expresión celular de moléculas MHC Regulación de la expresión del MHC MHC y susceptibilidad a enfermedades MHC e inmunorreactividad
Restricción de células T a MHC propio Función de las células presentadoras
de antígeno
Esnecesario que el antígeno sea procesado para que las célulasT lo reconozcan
La mayoría de las células puede presentar antígeno con MHC clase 1;la presentación con MHC clase 11se restringe a células presentadoras de antígeno(APe)
189
190
190
193
193
199
201
Pruebas de la existencia
de diferentes vías de procesamiento y presentación de antígenoAntígenos endógenos: vía citosóUca
Complejos de proteasa llamados proteasomas generan los péptidos para presentación
Los péptidos se transportan del citosol al retículo endoplásmico rugoso
Los péptidos se ensamblan con MHC claseIauxiliados por carabinas moleculares
ENFOQUECLlNICOLA DEFICIENCIADETRANSPORTADORES RELACIONADOSCONLAPRESENTACiÓNDEANTIGENO(TAP)CAUSA UNADIVERSAGAMADEENFERMEDADES
Antígenos exógenos: vía endocítica
191
Los péptidos se generan a partir de moléculas internalizadas en vesículas endocíticas
La cadena invariante guía el transporte de moléculas MHC clase 11a las vesículas endocíticas
Lospéptidos se ensamblan con moléculas MHC clase 11
por desplazamiento de CLIP
193
Presentación cruzada de antígenos exógenos
Presentación de antígenos no peptídicos
209
210
211
211
212
213
214
214
214
215
217
217
195
. Receptor de célula T
, ,
223
9
, ,
196
197
Primeros estudios sobre el receptor de célula T
223
Experimentos clásicos demostraron la restriccióndel receptor de célula T al MHC propio 224 El uso de anticuerpos clonotípicos permitió aislar
receptores de célula T 224
El gen de la cadena !3 del TCR se clonó mediante
hibridación sustractiva 224
Receptores de célula T a~ y 'Y():estructuras
y funciones
226
Organización y reordenamiento de los genes
del TCR
228
202
203
203
203
204
205
206
207
Losgenesde la región variable del TCRse reordenan
de manera similar a los genes de anticuerpo 229 Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR 230 Exclusión alélica de los genes de TCR 231 Losgenes del TCR reordenados se ensamblan a partir
de segmentos génicos V, D Y
J
232ENFOQUECLlNICOREORDENAMIENTOSDEaLULASTCOMO
MARCADORESDEaLULASCANCEROSAS 231
La diversidad de TCR se genera en forma similar a la
diversidad de anticuerpos pero sin mutación somática 232 207
208
Complejo receptor de célula T:TCR-CD3
Moléculas de membrana accesorias
de la célula T
209
Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de las moléculas MHC clase 11o 1
235
236
Laafinidad del TCR porcomplejospéptido-MHC es
intensificada por correceptores 238
Estructuras tridimensionales de complejos
TCR-péptido-MHC
240
LosTCRinteractúan de manera diferente con moléculas
clase
Iy
clase11 241Alorreactividad de las células T 241
10
Maduración, activación
y diferenciación de la célula T
245
Timo y maduración de la célula T 245
Selección tímica del repertorio de células
T 248 Laselecciónpositivaasegurala restricciónen MHC 249 Laselecciónnegativaasegurala autotolerancia 250 Algunosexperimentosrevelaronlos elementosesencialesde lasseleccionespositiva
y
negativa 250 Algunostemascentralesde la seleccióntímica aúnnoseresuelven
251
Activaciónde la célula
TLaunión del TCR inicia múltiples vías de señalización ¿Cuántoscomplejos de TCR deben ensamblarse para
inducir la activación de la célula T?
Parala activación completa de las células T se requieren señalescoestimuladoras
Cuando no existe una señal coestimuladora se presenta anergiaclonal
Lossuperantígenosinducen la activación de célulasT al unir el TCRy el MHC 11demodosimultáneo Diferenciación de la célula T
LascélulasT activadas generan células T efectoras y de memoria
Una subpoblación CD4+CD25+ de células T regula de modo negativo las inmunorreacciones
Lascélulas presentadorasde antígeno tienen propiedades coestimuladoras características
254
254
260
261
Muerte celular y poblaciones de células T
264
ENFOQUE CLfNICO LA FALTADEAPOPTOSISCAUSAHOMEOSTASISDEFECTUOSADElINFOClTOS
266
11
~
Generación, activación
y diferenciación de la célula B
271
Maduración de la célula B
LascélulasB progenitoras proliferan en la médula ósea El reordenamientodel gen de inmunoglobulina (Ig)
producecélulas B inmaduras
Parael desarrollode la célula B es esencial el receptor de célulapre-B
En experimentosde desactivación génica se identificaron factores de transcripción esenciales
271
272
c o N T EN IDO xvii
258
Los marcadores de superficie celular identifican las etapas
del desarrollo 275
Lascélulas B-1 son un subconjunto de células B que se
renuevan por sí mismas 275
En la médula ósea se seleccionan negativamente células B
autorreactivas 276
Esposible rescatar células B autorreactivas al editar genes
de cadena ligera 278
Activación y proliferación de la célula B 278 Los antígenos dependienteseindependientes del timo
tienen diferentes requerimientos para reaccionar 278 Dos tipos de señales impulsan a las células B hacia el ciclo
celular ya través de él 279
La transducción de señales activadoras incluye
heterodímeros Ig-a/lg-[3 279
La señalización de células B es iniciada por la unión de antígeno e induce muchas vías de transducción de
señales 281
El complejo correceptor de célula B puede intensificar las
reacciones de la célula B.y elCD22es capazde inhibirlas 281 ENFOQUE CLfNICO AGAMMAGLOBUlINEMIALIGADAALSEXO:
UNAFALLAENLATRANSDUCClÓNDESEÑALESY ELDESARROlLO
DELAaLULAB 284
Lascélulas
T
Htienenaccionesesencialesen la mayorpartede las reacciones de la célula B 285 Esposible la selección negativa de células B autorreactivas
maduras en la periferia 287
Reacción humoral 289
259 Lasrespuestasprimaria y secundaria difieren en grado
significativo 289
LascélulasT colaboradoras tienen un papel crítico en
la reacción humoral a conjugados de hapteno y portador 290 Sitios in vivo para la inducción de reacciones
humorales 292
Centros germinales y diferenciación de la célula B
inducida por antígeno
292Lamaduraciónde la afinidadesel resultadode mutaciones
y seleccionesrepetidas 293
LascélulasBde memoriay lascélulasplasmáticasse
generanen centrosgerminales 296
259
262 263 263
Regulación de la inmunorreacción efectora
Diferentes antígenos pueden competir entre sí
Lapresenciade anticuerpopuede
suprimirla reacción al antígeno297
297
297
PARTE111
Mecanismosinmunoefectores
.---.
273
12
Citocinas
302
---274
Propiedades de las citocinas
302
xviii
CONTENIDOLas citocinas tienen múltiples funciones biológicas
Receptores de citocinas
Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen
en común subunidades de señalización
IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de modo más extenso
Los receptores de citocina inician la señalización
Antagonistas de citocinas
Secreción de citocinas por los subconjuntos
T H 1 Y T H2
Eldesarrollo de los subconjuntos TH1 YTH2depende del ambiente de las citocinas
Losperfiles de citocinas son regulados de manera cruzada
Elbalance THlIT H2determina los resultados finales de una enfermedad
Enfermedades relacionadas con citocinas
Elchoque séptico es común y potencialmente letal Elchoque tóxico bacteriano se debe a superantígenos Laactividad de las citocinas se relaciona con los cánceres
linfoidey mieloide
Laenfermedad de Chagas es causada por un parásito
Tratamientos basados en citocinas
Citocinas en la hematopoyesis
ENFOQUE CLfNICO TERAP~UTICACON INTERFERONES
306
307
308
311 312
314
314
318
318
318 319
319 320 320 321
13
._---.
Activación y migración
de leucocitos
Moléculas de adhesión celular
.---.
327
Quimiocinas
Los perfiles de receptores de quimiocina median la actividad de los leucocitos
Extravasación de leucocitos: el paradigma
de los pasos múltiples
Recirculación de linfocitos
Extravasación de linfocitos
Las vénulas con endotelios altos (endotelios venulares altos. HEV) son sitios de extravasación de linfocitos El direccionamiento (tráfico) de los linfocitos es guiado
por perfiles y señales de los receptores
Los linfocitos vírgenes recirculan hacia tejido linfoide secundario
Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones de tráfico distintos
Otros mediadores de la inflamación
La lesión tisular activa el sistema de las cininas
327
329
332
334
334
337
338
338 309
Elsistema de la coagulación proporciona mediadores de la
inflamación generados por la fibrina . 338
Elsistema fibrinolíticoproporciona mediadores de la
inflamación generados por la plasmina 338
Elsistema del complemento produce anafilatoxinas 338 Algunoslípidos actúan como mediadores de la inflamación 339 Algunascitocinas son mediadores importantes de la
inflamación 339
Proceso inflamatorio
340
316
Los neutrófilos tienen un papel temprano e importante
en la inflamación 340
Las reacciones inflamatorias pueden ser localizadas
o generalizadas 340
ENFOQUE CLfNICO DEFICIENCIADE ADHESiÓN LEucoclTICA (LAD)
EN SERESHUMANOSY BOVINOS
343
Se desarrolla inflamación crónica cuando el antígeno
persiste 344
Funcionesde IFN--yyTNF-a en la inflamación crónica 344 En enfermedades inflamatorias crónicas se producen
estructuras tipo HEV 346
Agentes antiinflamatorios 346
317
Lostratamientos con anticuerpos reducen la extravasación
deleucocitos 346
Loscorticosteroides son fármacos antiinflamatorios
potentes 347
Los
NSAIDcombatenel dolory la inflamación
347
.---322
14
Reacciones citotóxicas
mediadas por células
351
._---.---_.
Reacciones efectoras
351
352
Propiedades generales de las células T efecto ras
Lasnecesidades de activación de las célulasT sondiferentes 352 Las moléculas de adhesión celular facilitan las interacciones
mediadas por el receptor de célulaT (TCR) 352 LascélulasTefectoras expresan varias moléculas efectoras 353 331
Células T citotóxicas
353
Los linfocitos T citotóxicos efecto res se generan a partir de precursores propios
LoslinfocitosT citotóxicosCD8+ puedenrastrearse con tecnología de tetrámeros MHC
LoslinfocitosTcitotóxicos(CTL)destruyen células de dos maneras
353 355 355
334
Células asesinas naturales
360336 Lascélulas asesinas naturales (NK) y las células T compartenalgunascaracterísticas
Ladestrucción (muerte) por células asesinas naturales es similar a la mediada por linfocitosTcitotóxicos Lascélulas asesinas naturales tienen receptoresde
activación e inhibición
ENFOQUE CLfNICO COMBINACIONESDE GENESMHC-KIR
INFLUYENEN LA SALUD 364
361 336
361
Células NKT
364
Citotoxicidad mediada por células dependiente
de anticuerpo
366
Valoraciónexperimental de la citotoxicidad
mediada por células
366
Elcultivoconcurrente de célulasT con células extrañas
estimula la reacción de linfocitos mixtos 366 Esposibledemostrar la actividad de linfocitosT citotóxicos
mediante linfólisismediada por células 367 la reacciónde injerto contra hospedador indica
citotoxicidadmediada por células 367
e_o
15
Reacciones de hipersensibilidad
371
.---.
Clasificaciónde GeUy Coombs
371
Hipersensibilidad
mediada por IgE(tipo 1)
372
Existenvarios componentes comunes de las reaccionesti~1 3~
Elenlacecruzadode IgEinicia la desgranulación 377 Sucesosintracelulares inducen la desgranulación de
los leucocitos 377
Diversosagentes farmacológicos median las reacciones
ti~1 3~
las reaccionestipo I pueden ser generales o localizadas 381 las reaccionesde fase tardfa inducen inflamación
localizada 383
las reaccionestipo I son reguladas por muchos factores 383 ENFOQUECUNICO GENtTICADELASMA 384 Se emplean diversos métodos para identificar las reacciones
de hipersensibilidadtipo I 386
las hipersensibilidadestipo I pueden controlarse por medios
médicos 386
Hipersensibilidad citotóxica mediada por
anticuerpo (tipo 11) 388
las reacciones transfusionales son tipo 11 388 la enfermedad hemolftica del neonato se debe a
reacciones tipo 11 389
la anemia hemolftica inducida por fármacos es una
reacción tipo 11 391
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos
(tipo
11I)
391
las reacciones tipo 111pueden ser localizadas
las reacciones tipo 11Itambién p'ueden ser generalizadas
Hipersensibilidad tipo IVo tardra (DTH)
Existen diversas fases de la reacción de hipersensibilidad tardfa
Numerosas citocinas participan en la reacción de hipersensibilidad tardfa
la reacción de hipersensibilidad tardfa se identifica con una prueba cutánea
la dermatitis por contacto es un tipo de reacción de hipersensibilidad tardfa
393
c o N T E N IDO xix
e_o
16
Tolerancia y autoinmunidad
401
e_o
Establecimiento y mantenimiento de la tolerancia
402
la tolerancia central limita el desarrollo de célulasT y B
autorreactivas 403
la tolerancia periférica regula las células autorreactivas en
circulación 404
las célulasT reguladoras son un componente de la
tolerancia periférica 406
Elsecuestro de antfgeno es un modo de proteger
antfgenos propios 407
Elfallo de la tolerancia causa autoinmunidad 407
Enfermedades autoinmunitarias espedficas
de órganos 407
Algunasenfermedades autoinmunitarias son mediadas
por lesión celular directa 407
Algunasenfermedades autoinmunitarias son mediadas por autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores 409
Enfermedades autoinmunitarias sistémicas 410
Ellupus eritematoso sistémico ataca muchos tejidos 410 Laesclerosis múltiple ataca el sistema nervioso central 411 la artritis reumatoide ataca las articulaciones 411
392 392
Modelos animales de enfermedades
autoinmunitarias
411
los animalespuedendesarrollarautoinmunidadde manera
espontánea
412
Puedeinducirseautoinmunidadde maneraexperimentalen
animales
413
Pruebas de la participación de células T CD4+.
MHCy TCRen la autoinmunidad
413
las células T CD4+y el equilibrio entre las células TH1 YTH2 desempeñan una función importante en la
autoinmunidad de algunos modelos animales 414 la autoinmunidad puede relacionarse con MHCo
con receptores de célulasT particulares 414
Mecanismos propuestos para la inducción
de autoinmunidad 414
la liberación de antfgenos secuestrados puede inducir
enfermedadautoinmunitaria
415ENFOQUE CUNICO¿POR Qut lAS MUJERESSON MÁSSUSCEPTIBLES QUE LOSVARONESA LA AUTOINMUNIDAD?DIFERENCIASDEGtNERO
EN lAS ENFERMEDADESAUTOINMUNITARIAS 416
Elmimetismo
molecularpuedecontribuira la enfermedad
autoinmunitaria 416
Se cuenta con pruebas de imitación entre MBP
y péptidos vfricos 418
la expresióninapropiadade moléculas
MHCclase
11puede sensibilizarlas célulasT autorreactivas 418 la activación de las células B policlonalespuede ocasionar
enfermedadautoinmunitaria
419394 395
396
Tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias
419396
Eltratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser
xx
CONTENIDOLainflamaciónes un blanco del tratamiento de la autoinmunidad
LascélulasTactivadas son un posible blanco terapéutico Los antígenos orales pueden inducir tolerancia
420 421 421
Eltrasplante de páncreas ofrece una curación de la diabetes
mellitus
443Se
empleaninjertoscutáneosparatratar a lasvíctimas
de quemaduras 443
Elxenotrasplante puede ser la solución ante la escasez
de órganos de donante humano 444
PARTE
IV Elsistema inmunológico
en la salud y la enfermedad
. - - ---18
Inmunorreacción a las
enfermedades infecciosas
447
---
.---17
Inmunología de los trasplantes
425
--- Infecciones víricas 448
Bases inmunitarias del rechazo de injertos 426 Muchos virus son neutralizados por anticuerpos 449 El rechazo de aloinjertos manifiesta especificidad y memoria 426 La inmunidad mediada por células es importante parael control y la depuración víricos 450 LascélulasT desempeñan una función clave en el rechazo Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa
de los aloinjertos 426 del hospedador 450
Los perfiles antigénicos similares propician la aceptación Lagripe es la causade algunas de las peores pandemias
de los aloinjertos 428 de la historia 451
Se determinan los antígenos eritrocíticos y los MHC de los La reacción humoral a la gripe es específica de cepa 454 donantes y los receptores de injertos 428 La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia 454 El rechazo de injerto mediado por célulasse produce en
Infecciones bacterianas 455
dos etapas 431
Manifestaciones clínicas del rechazo de injertos 433 Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e
intracelulares pueden diferir 455
Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el Lasbacteriaspueden evadircon eficacia los mecanismos
rechazo hiperagudo 433 de defensa del hospedador 455
Reacciones de células T median el rechazo agudo 434 Lasreacciones inmunitarias pueden contribuir a la
Elrechazo crónico ocurre meses o años después patogénesis bacteriana 457
del trasplante 434 La difteria (Corynebacterium diphteriae)puede controlarse
Tratamiento inmunosupresor general 434 mediante inmunización con toxoide desactivado 458
Latuberculosis (Mycobacterium tuberculosis)
es
controlada Los inhibidores de lamitosis impiden la proliferación primordialmente porcélulas T CD4+ 458de las célulasT 434
ENFOQUECLINICO ¿TIENENFUTUROcLINICOLOS Enfermedades parasitarias
460
XENOTRASPLANTES? 435 Lasenfermedades por protozoarios afectan a millones
Loscorticosteroides suprimen la inflamación 436 de personas en todo el mundo 460
Algunosmetabolitos micóticos son inmunosupresores 436 Elpaludismo (especies de Plasmodium) infecta a
Laradiación
linfoidetotal eliminaloslinfocitos
436 600 millones de personas en todo el mundo 460 Dos especies de Trypanosoma causan la enfermedadTratamiento inmunosupresor específico 436 del sueño 462
Losanticuerpos pueden suprimir las reacciones de Laleishmaniosis es un modelo útil para demostrar
rechazo de injerto 437 las diferencias en las reacciones del hospedador 462
Bloquearlas señales coestimuladoras puede inducir anergia 438 Diversas
enfermedadesson causadasporgusanos
parásitos (helmintos) 462
Inmunotolerancia a los aloinjertos 439 Enfermedades micóticas 465
Lossitios privilegiadosaceptan desigualdades antigénicas 439 La inmunidad
innatacontrolala mayoríade las
Laexposición temprana a los aloantígenos puede inducir infecciones micóticas 466
tolerancia específica 439 Lainmunidad
contrapatógenosmicóticospuedeser
Trasplante clínico 440 adquirida 466
Elórgano trasplantado con más frecuencia es el riñón 441 Enfermedades infecciosas emergentes 467 Se practican trasplantes de médula ósea para tratar
Lasenfermedades pueden resurgir por diversas razones 467 leucemias, anemias e inmunodeficiencias 441
Eltrasplante cardíaco es una operación desafiante 442
ENFOQUE
CLfNICOAMENAZADEINFECCIÓNPORAGENTESLos
trasplantesde pulmónson cadavezmáscomunes
442 POTENCIALES DE BIOTERRORISMO 468Los
trasplantesde hígadose practicanparatratar
Otras enfermedades letales han aparecido recientemente 470 defectos congénitos y lesiones por agentes víricosElbrotede
SARSdesencadenóuna rápidarespuesta
.---19
Vacunas
475
.---ENFOQUECLfNICOVACUNACIÓN:DESAFlosEN ESTADOSUNIDOSy EN PAIsESEN DESARROLLO 476
Inmunizaciones activa y pasiva 477
La inmunización pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos preformados
La inmunización activa confiere protección prolongada
Diseño de vacunas para inmunización activa
477 478
481
Vacunascon microorganismos vivos atenuados 481
Vacunasde microorganismos desactivados o
muertos 484
Vacunassubunitarias 484
Algunos toxoides se emplean como vacunas 485 Seusan cápsulasbacterianas de polisacárido como vacunas 485 Podríanelaborarsevacunas con glucoproteínas víricas 485 Pormedio de técnicas recombinantes se obtienen proteínas
de agentespatógenos 485
El empleode péptidos sintéticos como vacunas ha
progresadocon lentitud 485
Vacunas conjugadas 486
Un polisacáridoconfiere protección contra varios hongos 486 Lasvacunassubunitarias multivalentes confieren
inmunidad celular y humoral 486
Vacunas de DNA
488
Vacunas con vectores recombinantes
488
---20
SIDAy otras inmunodeficiencias
493
.---Inmunodeficiencias primarias
493Lasinmunodeficiencias linfoides pueden incluir células T.
célulasB o ambas 495
Lasinmunodeficiencias del linaje mieloide afectan
la inmunidad innata 500
Losdefectos del complemento causan inmunodeficiencia o enfermedad por inmunocomplejos 502 Lostrastornos de inmunodeficiencia se tratan mediante
restitución del elemento defectuoso 502 Losmodelos experimentales de inmunodeficiencia incluyen
animalesalterados por medios genéticos 503
SIDAy otras inmunodeficiencias adquiridas
o secundarias
504
LaepidemiadeVIH/SIDA ha cobrado millones de vidas
a nivel mundial 505
ElVIH-1 se propagapor contacto sexual,sangre infectada
y de madre a hijo 505
ENFOQUECLfNICO PREVENCIÓNDELAINFECCIÓNINFANTIL
PORVIHMEDIANTETRATAMIENTOANTIRRETRovlRICO 507
El retrovirus VIH-1 es el causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
c o N T E N IDO
xxi
Losestudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicación del VIH-1
La infección por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas Los agentes terapéuticos inhiben la multiplicación
de los retrovirus
Es posible que una vacuna sea el único medio para detener la epidemia de VIH/SIDA
509 512
515
518
---.
21
Cáncer y sistema inmunitario
525
---.
Cáncer: origen y terminología
Transformación maligna de células
Oncogenes e inducción de cáncer
Los genes relacionados con el cáncer tienen muchas funciones
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes La inducción del cáncer es un proceso de múltiples etapas
Tumores del sistema inmunitario
Antígenos tumorales
Algunosantígenos son específicosde tumor
ENFOQUE CLfNICO UNA VACUNAQUEPREVIENEELCÁNCER
Los virus pueden inducir antígenos tumorales Pocos antígenos tumorales son exclusivos de células
tumorales
Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias potentes
Células asesinas naturales y macrófagos son importantes en el reconocimiento de tumores
525
526
527
527 529 530
530
531
532 534 535
536
537
537
Evasión del sistema inmunitario por los tumores
538
Los
anticuerpos antitumorales pueden intensificarel crecimiento de los tumores 538
Los anticuerpos pueden modular los antígenos tumorales 538 Lascélulas tumorales expresancon frecuencia
concentracionesbajas de moléculasMHC claseI 538 Lascélulas tumorales puedenemitir señales
coestimuladoras deficientes 538
Inmunoterapia del cáncer 539
La manipulación de las señalescoestimuladoraspuede
incrementar la inmunidad 539
Elincremento de laactividadde células presentadoras
deantígeno puede modular la inmunidad tumoral 540 Eltratamiento con citocinaspuede acentuar
las inmunorreacciones a los tumores 540 Losanticuerpos monoclonales son eficacespara
tratar ciertos tumores 542
---.
22
Sistemas experimentales
546
508
Modelos animales experimentales
Lascepas endogámicas pueden reducir la variación
experimental 547
xxii c o N T E N IDO
los sistemas de transferencia adoptivos permiten Elanálisis de retardo en gel identifica complejos de DNA
el examen in vivo de poblaciones de células aisladas 547 y proteína 561
Sistemas de cultivo celular 547 los ensayos de luciferasa miden la actividad
transcripcional 562
Loscultivosde células linfoides primarias provienen
Transferencia de genes a células de mamífero 562
de sangre u órganos linfoides 547
las líneas celulares linfoidesdonadas son herramientas los genes donados transferidos a células cultivadas
importantes en inmunología 549 permiten el análisis in vitro de la función génica 562
Creación de líneas de células linfoideshíbridas 550 los genes donados transferidos a embriones de ratón
Bioquimica de proteínas 551 permiten el análisis in vivo de la función génica
563 En los ratones con desactivación génica. el gen
las técnicas de radiomarcado permiten la identificación seleccionado se daña 564
sensible de antígenos o anticuerpos 551 la tecnología "knock-in" permite reemplazar un gen
las marcas de biotina facilitan la detección de pequeñas endógeno 565
cantidades de proteínas 551 la selección de genes inducibles por el sistema Cre/lox
Laelectroforesis en gel separa las proteínas por tamaño tiene como finalidad la supresión génica 565
y carga 551
Microarreglos: método para analizar patrones la cristalografíade rayos X ofrece información estructural 553
de expresión génica 567
Tecnologla de DNA recombinante 555
las enzimas de restricción escinden el DNAen secuencias ENFOQUE CLlNICO ANÁLISISDEMICROARREGLOSCOMO
INSTRUMENTODIAGNÓSTICOPARALASENFERMEDADESHUMANAS 568
precisas 555
las secuencias de DNAse donan en vectores 556 Microscopia bifotónica para visualización in vivo
Losvectores de donación son de utilidad para duplicar del sistema inmunitario 570
secuencias de DNAdefinidas 556
la donación del cDNAy el DNAgenómico permite Avances en la tecnologla de tiuorescencia 571
el aislamiento de secuencias definidas 556
las donas de DNAse seleccionan por hibridación 558
Apéndice
1:Antígenos
CD
A-1
la prueba de Southern blotting identifica el DNA
de una secuencia determinada 559
Apéndice 11:Citocinas
A-27
Laprueba de Northern blotting identifica mRNA
559
Lareacciónen cadenade la polimerasaamplifica
Glosario
G-1
cantidades pequeñas de DNA
