Validación del procedimiento de limpieza de la tableteadora clit 45 punzones en la fabricación de dexametasona 4 mg tabletas

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. IC A. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI O. Q. UI M. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Y. VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA. A. DE LA TABLETEADORA CLIT 45 PUNZONES EN LA. AC I. FABRICACIÓN DE DEXAMETASONA 4 mg TABLETAS. M. INFORME DE PRACTICAS PRE-. FA R. PROFESIONALES. TE. CA. DE. PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL. IO. AUTOR:. QUÍMICO FARMACEUTICO. Br. CRUZ CHIRINOS DENIS ALEJANDRO. Dr. Q.F. ALVA PLASENCIA PEDRO MARCELO. BI. BL. ASESOR:. DE. Trujillo - Perú 2013. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. IC A. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:. UI M. En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de grados y títulos de la. Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a. Q. vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente Informe de Prácticas. DEL. PROCEDIMIENTO. TABLETEADORA CLIT 45 PUNZONES. LIMPIEZA. DE. LA. EN LA FABRICACIÓN DE. AC I. A. DEXAMETASONA 4 mg TABLETAS. DE. Y. VALIDACIÓN. BI O. Pre-Profesionales titulado:. Es propicia esta oportunidad para manifestarles mi más sincero reconocimiento a. M. nuestra alma mater y toda su plana docente que con su capacidad y buena voluntad. FA R. contribuyeron a mi formación profesional.. CA. presente Informe.. DE. Dejo a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador la calificación del. BI. BL. IO. TE. Trujillo, Mayo del 2013. CRUZ CHIRINOS DENIS ALEJANDRO. i. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI O. Dr. Q.F. Jesús Gallardo Meléndez. Q. ______________________. UI M. IC A. JURADO EVALUADOR. M. AC I. A. Y. PRESIDENTE. FA R. _ ____________________ Dr. Q.F. Pedro Marcelo Alva Plasencia. BI. BL. IO. TE. CA. DE. MIEMBRO. _____________________ Mg. Q.F. Yuri F. Curo Vallejos MIEMBRO. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA A Dios:. IC A. Por brindarme la vida, por tu amor, por estar alumbrarme día a día, por ser mi sostén en los momentos más difíciles, porque me das las fuerzas para seguir adelante y por haberme. Q. A mis padres:. UI M. conmigo en cada paso que doy, por. BI O. guiado para realizar este trabajo.. Víctor Cruz y Rosa Chirinos. Y. Por brindarme la oportunidad de crecer en un hogar lleno de amor, por haberme educado con. A. principios y valores, porque gracias a ese amor. AC I. y apoyo incondicional he llegado a realizar. A mis hermanas:. FA R. M. uno de los anhelos más grandes de mi vida, estar culminando mi carrera profesional, por ello les viviré eternamente agradecido. LOS AMO MIS QUERIDOS PADRES. DE. Gisella y Giuliana. CA. Porque siempre he contado con ellas para todo, gracias a la confianza y amor que. TE. siempre nos hemos tenido; por su apoyo y amistad.. IO. A mi esposa:. BL. Sheylla Muñoz Chicoma Por estar a mi lado apoyándome y. BI. brindándome su amor, por ser alguien muy especial en mi vida y demostrarme en todo momento que puedo contar con ella. Por ese bebe a quien esperamos con tantas ansias y amor.. iii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO A mi Dios:. IC A. Por guiarme en todo este recorrido de mi vida, para superar los obstáculos que se me. A mis padres:. presentaron.. UI M. por darme sabiduría, inteligencia y fortaleza,. Q. Porque gracias a esos ejemplos que me han. BI O. infundado he podido concluir mis estudios universitarios, y llegar a ser lo que soy por ello. A mi asesor: Dr. Q.f. Pedro Alva Plasencia. M. Mi más profundo y sincero agradecimiento,. AC I. A. Y. les debo todo en la vida.. FA R. respeto y estima, por sus consejo y tiempos, los. cuales han hecho posible la realización del. DE. presente trabajo.. A los señores miembros del. CA. jurado: Dr. Q.F. Jesús Gallardo. TE. Mg. Q.F. Yuri Curi. IO. Mi agradecimiento por la dedicación y ayuda. BL. en la elaboración de este trabajo de. BI. investigación.. Denis Alejandro Cruz Chirinos. iv. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. ÍNDICE. M. Pág.. Q. UI. RESUMEN ............................................................................................................vi. BI. O. ABSTRACT ........................................................................................................ vii. Y. I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................. 1. AC. IA. II. MATERIAL Y MÉTODO ................................................................................. 13. RM. III. RESULTADOS ................................................................................................. 26. FA. IV. DISCUSIÓN ...................................................................................................... 30. DE. V. CONCLUSIONES .............................................................................................. 35. CA. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................ 36. BI. BL. IO. TE. VII. ANEXOS .......................................................................................................... 39. v. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. IC A. El presente trabajo fue realizado en una Industria Farmacéutica, en la ciudad de. M. Lima, con el propósito de validar el procedimiento de Limpieza de la Tableteadora. UI. Clit 45 punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, y de ésta. Q. manera asegurar que las trazas del agente contaminante encontradas no alteren. BI. O. negativamente el siguiente producto a fabricar y además que se encuentren por debajo de los límites establecidos. Para ello se usaron dos tipos de muestreo: el. Y. hisopado (para análisis del agente trazador y microbiológico) y el de enjuague. AC. IA. (para análisis de detergente), el análisis de las muestras correspondientes a los restos del agente de limpieza se realizó por evaluación de parámetros. RM. fisicoquímicos del agua de enjuague, mientras que el análisis de las muestras que. FA. contienen trazas del agente trazador se cuantificó por HPLC. Los resultados obtenidos de las trazas del agente contaminante, Dexametasona, y del análisis. DE. microbiológico, se encontraron por debajo de los límites de aceptación indicando. CA. que el procedimiento de Limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones sí cumple. TE. con los criterios de aceptación establecidos y se da por validado.. BI. BL. IO. PALABRAS CLAVES: Validación de limpieza, Tableteadora Clit, Dexametasona.. vi. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. IC A. This work was performed in a Pharmaceutical Industry, in the city of Lima, in. M. order to validate the cleaning procedure of the tablet press Clit 45 punches in. UI. making Dexamethasone 4 mg tablets, and in this way ensure that the traces of. Q. the agent contaminant found not adversely alter the next product to be made and. BI. O. they are well below the limits. For this purpose two types of sample used: the swab (for analysis and microbiological tracer agent) and rinse (to detergent. IA. Y. analysis), analysis of the samples corresponding to the remains of the cleaning. AC. was performed by parameter evaluation physicochemical rinse water, while the analysis of samples containing trace tracer agent was quantified by HPLC. The. RM. results obtained from traces of pollutant, Dexamethasone, and microbiological. FA. analysis were below the limits of acceptance indicating that the process of cleaning the tablet press punches Clit 45 does meet established acceptance. CA. DE. criteria and is given by validated.. BI. BL. IO. TE. KEYWORDS: Cleaning Validation, tableting Clit, Dexamethasone.. vii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. IC A. El proceso de elaboración de productos farmacéuticos debe cumplir con ciertas normas de calidad, que son reguladas y controladas por organismos. UI M. tales como la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas. (DIGEMID) en Perú, la Food and Drug Administration (FDA) en USA y la. Q. Organización Mundial de la Salud (OMS) a nivel internacional, para. Y. BI O. asegurar la eficacia, calidad y estabilidad del producto final1 1, 6, 7.. A. Debido a esto, en los últimos años ha tomado fuerza el concepto de. AC I. “Aseguramiento de la Calidad”, que no es otra cosa que demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea. Una de las prácticas que se. FA R. M. menciona en las Guías de las Normas GMP (Good Manufacturing Practices) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacéutica es a través de la validación, herramienta que nos da la certeza. DE. de tener un proceso más eficiente y con menor ocurrencia de reprocesos y. CA. pérdidas 6.. TE. La validación consiste en “establecer evidencia documentada que. BI. BL. IO. proporcione un alto grado de seguridad de que un proceso específico producirá. consistentemente. un. producto. que. cumpla. con. sus. especificaciones predeterminadas y con sus características de calidad”, y se ha demostrado internacionalmente que esta constituye un elemento clave para garantizar que los objetivos del aseguramiento de la calidad sean alcanzados 3, 4.. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La calidad de los productos farmacéuticos puede ser críticamente afectada por distintos procedimientos cuya planificación, aplicación, control y posterior validación son pasos importantes en la producción de. IC A. medicamentos. Uno de los procedimientos a los que nos referimos son los. UI M. relacionados con la limpieza de equipos, contenedores, accesorios que. están en contacto directo con los productos farmacéuticos durante su. BI O. Q. fabricación y las aéreas donde se fabrican los productos farmacéuticos 7.. En el desarrollo de procedimientos de fabricación de medicamentos se. Y. requiere de un nivel adecuado de saneamiento e higiene, que según la. AC I. A. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals (cGMP), dice que el equipamiento y los utensilios deben ser limpiados,. M. mantenidos y sanitizados a intervalos apropiados para prevenir el mal. FA R. funcionamiento o la contaminación que pueden alterar la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del producto final más allá de los. CA. DE. requerimientos establecidos, sean estos oficiales o no 5, 6.. Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos. TE. de las Buenas Prácticas de Producción, ésta no fue popular hasta finales de. IO. la década de los 80. Con el aumento continuo de industrias multipropósito,. BI. BL. se ha incrementado el riesgo potencial de contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un mismo equipo. Para minimizar estos riesgos de contaminación; la FDA hizo mucho más énfasis en la limpieza de los equipos 3.. 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En julio de 1993 apareció con la guía de inspección de la FDA sobre validación de limpieza. Donde exigió que las compañías tuvieran por. IC A. escrito el procedimiento general del proceso de limpieza que sería validado,. UI M. donde debían estar indicados también el procedimiento de muestreo y el método analítico usado en la cuantificación del residuo de principio activo.. Q. Actualmente las autoridades sanitarias de cada país basado en esta guía,. BI O. han establecido reglamentos y normativas orientadas a la implementación del aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr. AC I. A. Y. que sus productos obtengan la calidad requerida internacionalmente 3, 9.. Para implementar un plan de validación es necesario un trabajo en conjunto. M. de las distintas áreas de un laboratorio, tales como fabricación,. FA R. acondicionamiento y control de calidad entre otras, en donde la dirección por parte de un Químico Farmacéutico es fundamental. Además, la. DE. colaboración y capacitación del personal encargado de la fabricación de los. CA. medicamentos también es de suma importancia, ya que incide en forma directa en el procedimiento realizado. Por esta razón, el personal debe estar. TE. debidamente entrenado y consiente que tras su trabajo se esgrime una gran. BI. BL. IO. responsabilidad 5.. El hecho de contar con los procesos validados no sólo significa para una industria farmacéutica tener productos de calidad que le permitan garantizar su efectividad para entrar y mantenerse en el exigente mercado farmacéutico, sino también significa un valioso ahorro en tiempo y dinero,. 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ya que se minimizan los riesgos de perder lotes de producción por errores generados durante el transcurso de la fabricación. Con la limpieza, se pretende conseguir una reducción del número de microorganismos. IC A. existentes, así como, eliminar contaminantes no viables, además, no debe. UI M. alterar la superficie a limpiar y no debe de ser un vector de transferencia de. contaminación. Por estas razones los detergentes y/o agentes sanitizantes. Q. deben eliminarse totalmente una vez que han actuado y los equipos limpios. BI O. deben dejarse en condiciones de evitar la proliferación microbiana,. Y. eliminando la humedad residual y secándolos cuando sea necesario 7, 8.. AC I. A. Después que han sido aplicados los procedimientos de limpieza, es posible que en los equipos permanezca un cierto nivel de residuos, que pueden ser. M. incorporados en el siguiente lote del producto fabricado en el mismo. FA R. equipo. Esto es lo que se denomina “carry-over” y puede afectar negativamente la calidad de los productos fabricados. Las estrategias. DE. utilizadas para validar los procedimientos de limpieza consisten en la. CA. medición de posibles contaminantes en productos, equipos y procesos, pero es muy difícil conducir la validación de limpieza para todos y cada uno de. TE. los elementos antes mencionados. La efectividad del proceso de limpieza. IO. suele monitorearse determinando límites cuantitativos para residuos blanco. BI. BL. o ingrediente activo 10, 15.. La FDA sugiere establecer límites de aceptación residuales que sean lógicos, prácticos, asequibles y verificables, además de considerar factores como el tamaño de lote de los productos, la dosis farmacológica y. 4. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. toxicológica y el tamaño del equipamiento. En general se aplican los límites propuestos en la literatura cuyos criterios son: Criterio de las 10 ppm (niveles de detección analítica), criterio de la dosis (niveles de. IC A. actividad biológica), criterio visual (niveles organolépticos). Debido a. UI M. cambios progresivos que cada industria implementa para mejorar la calidad. de sus medicamentos y procesos productivos, es necesario realizar la. Q. actualización de los programas de validación existentes. Por lo tanto, la. BI O. aplicación de un estudio de revalidación basada en un protocolo establecido, nos permite complementar la información y de esta manera. Y. poder mejorar los procesos ya implementados con los procedimientos de. AC I. A. validación anteriormente desarrollados 3.. M. Los procedimientos de validación para reportar resultados certeros en. FA R. cuanto a su efectividad, deben tomar en cuenta: una superficie representativa del equipo, un adecuado método de muestreo y áreas del. DE. equipo con alto potencial de contaminación.. CA. Los diferentes tipos de muestreo permiten determinar el nivel de. TE. contaminación del equipo de producción. Es importante considerar las. IO. ventajas de todos los métodos y utilizarlos cuando sea más apropiado, ya. BI. BL. sea para estudios de validación o para el proceso actual de limpieza. El método de muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de la validación de la limpieza 2, 6.. 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. a. Muestreo con hisopo. Aplica a superficies duras y planas o casi planas como son las paredes internas de equipos: tanques, secadores, mezcladores, válvulas y otras.. IC A. Las muestras son tomadas al azar en un área definida que esté en. UI M. contacto con el producto.. Q. El hisopo como elemento de remoción del residuo puede ser. BI O. sustituido por otro material que sea absorbente y/o adsorbente. Se deben evitar materiales que sean aditivos o reactivos a la. Y. superficie de los equipos. Las ventajas de este muestreo, es que es. AC I. A. adaptable a una gran variedad de superficies, es fácil, económico, disuelve y físicamente remueve el residuo. Una desventaja de este. M. tipo de muestreo es que no permite muestrear tuberías, válvulas o. FA R. sitios de difícil acceso.. DE. b. Muestreo por enjuague. Involucra el uso de un volumen. CA. conocido de agua para enjuagar el área de la superficie del equipo.. BI. BL. IO. TE. Aplica a superficies blandas como sellos, lonas, mangas o superficies duras circulares, irregulares como la superficie de válvulas, bombas, cuchillas, agujas entre otras. Las ventajas de este muestreo, es que es adaptable a tuberías y ductos en sistemas cerrados, aplica a sustancias activas, excipientes y agentes de limpieza y permite muestrear una mayor área. Una desventaja de este tipo de muestreo es que no representativo si el residuo no se encuentra homogéneamente distribuido.. 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. c. Muestreo por recirculación de solvente. Aplica a equipos mayores donde sea posible recircular solvente con el propósito de muestrear toda la superficie del equipo. Las ventajas de este. IC A. muestreo, es que el recobro del residuo en la superficie es mejor, y. UI M. es adaptable a tuberías y ductos en sistemas cerrados. Una desventaja de este tipo de muestreo es porque se utiliza un mayor. Q. volumen de solvente, se requiere mayor tiempo y costo en. BI O. muestreo.. Y. d. Muestreo por placebo. Involucra la determinación de residuos en. AC I. A. el equipo. Puede realizarse procesando un lote placebo a través del equipo y habiendo probado el placebo para el contaminante. Éste. M. método no es muy aceptado ya que no se puede asegurar que el. FA R. contaminante es distribuido uniformemente a través del sistema. Además el placebo tiende a diluir al contaminante a un punto que. DE. tal vez sea difícil de detectar. Debe considerarse también el costo. CA. de proceso para este método, ya que es más caro que otros. BI. BL. IO. TE. muestreos y no es aplicable a superficies en las cuales no entra en contacto el producto.. Para determinar el límite de limpieza se sigue el siguiente procedimiento: 3, 7, 8, 9,13.  Se realiza la medición de la superficie total de los equipos que están en contacto con el producto, para lo cual en caso de que la superficie a ser. 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. medida sea de difícil determinación se optará por aproximación del área con tendencia a exceso.  Se elabora una tabla con todos los productos fabricados en el equipo,. IC A. considerando el tamaño de lote expresado en gramos para poder elegir el. UI M. menor tamaño de lote que será el lote B.. Q.  Se elabora una tabla que incluya los productos fabricados, considerando. BI O. el tamaño de lote en unidades, el tamaño de lote en gramos, peso de la forma farmacéutica, número de unidades diarias, cantidad administrada. Y. por día en gramos, dosis terapéutica en gramos y máxima dosis diaria. A. del producto B, para poder determinar el peor caso de contaminación del. AC I. lote siguiente, que será el producto de mayor dosificación diaria. M. (incluyendo excipientes), el de menor tamaño de lote, y el máximo. producto.. FA R. número de dosis diaria de B. Estos datos no son necesariamente de un. DE.  Se elabora una tabla con los productos incluidos en el grupo de. CA. validación, Producto A del cual se seleccionó el producto prototipo, considerando datos como: dosis terapéutica, DL50 (Dosis letal 50),. TE. NOEL (Nivel no observado del efecto), ADI (Ingesta diaria aceptable) y. BI. BL. IO. MACO, para cada contaminante..  A partir de los datos de la tabla elaborada Producto A y considerando los datos del producto B, se calcula los límites de aceptación para cada contaminante utilizando los diferentes criterios (Dosis terapéutica, del producto A en B o el criterio toxicológico).. 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Una vez establecidos los límites de contaminantes para un equipo o grupo de productos este debe estar de acuerdo a los 2 criterios y se definirá como límite de limpieza general el más estricto, (límite más. IC A. bajo), el que no necesariamente coincide con el límite del contaminante. UI M. a ser monitoreado. La elección de la fórmula para calcular el límite de. limpieza depende de que tan estricto se quiera ser, de la política de. Q. limpieza de la compañía, incluso del método analítico que se va a. BI O. utilizar para evaluar la limpieza.. Y. Entre los métodos analíticos que se usan para identificar el agente trazador. A. o restos del agente limpiador tenemos: Cromatografía líquida de alta. AC I. performance (HPLC), Análisis de Carbono Orgánico Total (TOC),. M. Medición de pH, Método de bioluminiscencia, conductividad, Elisa,. FA R. Absorción Atómica. Es de suma importancia determinar la especificidad y sensibilidad de los métodos analíticos empleados para detectar los residuos. DE. o contaminantes. Con las ventajas de la tecnología analítica es posible detectar residuos del proceso de fabricación y de limpieza, aún si se. CA. encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o contaminantes no son. TE. detectados no significa que no haya ningún residuo después del proceso de. BI. BL. IO. limpieza 9, 14.. Deberán utilizarse métodos analíticos validados que tengan la sensibilidad adecuada para detectar residuos o contaminantes. El límite de detección de cada método debe ser suficientemente sensible como para detectar los límites de aceptación establecidos de residuo o contaminante 11, 12, 15.. 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los límites de residuos deben ser prácticos, alcanzables, verificables y basados en el residuo más perjudicial. Estos límites pueden establecerse con base a la actividad mínima farmacológica, toxicológica o fisiológica. IC A. conocida de la sustancia activa o la de su componente más perjudicial.. UI M. Normalmente, se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza de tres lotes consecutivos con resultados. BI O. Q. satisfactorios para demostrar que el método está validado 9, 10,11.. En la actualidad las agencias legisladoras emiten documentos que exigen. Y. cada vez más la obtención de pruebas que demuestren la validación del. AC I. A. proceso de limpieza en la fabricación de un medicamento, lo que nos proporciona un alto grado de confianza y seguridad en los resultados de. M. dicho proceso. Con este fin se utilizan métodos analíticos con elevada. FA R. especificidad y sensibilidad, aunque si estas no detectan no quiere decir que no estén presentes después del proceso de limpieza, sino que se encuentran. DE. en niveles de concentración inferiores a los límites de cuantificación y/o. CA. detección del método analítico seleccionado para su control 12, 13,15.. TE. Por otro lado uno de los antiinflamatorios más utilizados es la. IO. Dexametazona, que es un esteroide adrenocortical sintético. Los esteroides. BI. BL. adrenocorticales, también conocidos como glucocorticoides o corticoides, son naturalmente producidos por las glándulas adrenales en el organismo.. La Dexametasona se absorbe rápidamente después de una dosis oral. Las máximas concentraciones plasmáticas se obtienen al cabo de 1-2 horas.. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la circulación sistémica, la Dexametasona se une débilmente a las proteínas plasmáticas, siendo activa la porción no fijada a las proteínas. El fármaco se distribuye rápidamente en los riñones, intestinos, hígado, piel y. IC A. músculos. Los corticoides cruzan la barrera placentaria y se excretan en la. UI M. lecha materna. La Dexametasona es metabolizada en el hígado originando productos inactivos que son eliminados en la orina. La semivida de. Q. eliminación es de 1.8 a 3.5 horas y la semivida biológica de 36 a 54 horas.. BI O. La Dexametasona es un polvo cristalino blanco a prácticamente blanco e inodoro. Es estable al aire. Funde aproximadamente a 250°, con algo de. Y. descomposición. Moderadamente soluble en acetona, en alcohol, en. AC I. A. dioxano y en metanol; poco soluble en cloroformo; muy poco soluble en. M. éter; prácticamente insoluble en agua 14.. FA R. En este trabajo para realizar la validación del procedimiento de limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones utilizados en la manufactura de. DE. Dexametasona 4 mg tabletas, se consideró como estrategia el uso de un. CA. “principio activo” (Dexametasona) con el cual se contaminó el equipo a evaluar, para la determinación posterior de trazas de principio activo. Por lo. TE. tanto siguiendo el concepto del peor caso, se fabricó una formulación de. IO. “Dexametasona” bajo la forma farmacéutica de una tableta. Al comparar la. BI. BL. solubilidad, dosis máxima diaria y dosis letal media (DL50) de la Dexametasona y teniendo en cuenta las propiedades fisicoquímicas del analito residual al proceso de limpieza se seleccionó como técnica de análisis la Cromatografía liquida de alta eficiencia.. 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por lo expuesto se planteo el siguiente problema:. ¿Se encuentran los parámetros del procedimiento de limpieza de la. UI M. tabletas dentro de los límites establecidos para ser validado?. IC A. Tableteadora Clit 45 punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg. Q. OBJETIVOS. BI O. GENERAL. Validar el procedimiento de limpieza de la Tableteadora Clit 45. AC I M. ESPECÍFICOS. A. Y. punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.. FA R. 1. Cuantificar las trazas de Dexametasona en los diversos puntos de muestreo en la Tableteadora Clit 45 punzones.. DE. 2. Cuantificar las trazas de detergente usado en la operación de limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones.. CA. 3. Verificar los parámetros de Sanitización de la operación de. microbiológico en la Tableteadora Clit 45 punzones.. BI. BL. IO. TE. limpieza mediante los puntos de muestreo para análisis. 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 1. MATERIAL. IC A. 1.1. Material de estudio. UI M. Hisopados correspondientes a 100 cm2 de los 9 puntos críticos de muestreo de la superficie de la Tableteadora Clit 45 punzones utilizado. 1.2. Material y equipos de laboratorio. Y. 1.2.1. Material de vidrio. BI O. Q. en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.. A.  Tubos de ensayo de 15 cm x 15 mm.. AC I.  Hisopos de 150 mm de longitud.. M.  Fiolas de 10, 25 ,50 y 100 mL. FA R.  Pipetas volumétricas de 5, 3, 2 y 1 mL  Pipetas gravimétricas de 10, 3 y 2 mL. DE.  Probetas de 1000 mL  Matraz de 1000 mL. CA.  Porta filtros, Jeringas descartables, Gradillas.. BI. BL. IO. TE.  Planchas metálicas de muestreo de 10 x 10 cm2 con un corte en la parte central de 5 x 5 cm2  Beakers de 50 mL  Placas Petri  Viales. 13. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.2.2. Solvente  Metanol grado HPLC  Acetonitrilo. IC A.  Agua destilada. UI M.  Agua purificada  Alcohol de 96°. BI O. Q.  NaCl 0.09%. 1.2.3. Reactivos. Y.  Estándar Secundario DEXAMETASONA. M. 1.2.4. Equipos. AC I. A.  DEVO 100 HD 0,5%(detergente alcalino). FA R.  Balanza analítica METTLER TOLEDO : METTLER. Modelo. : XS 205 DU. DE. Marca. Calibración y/o verificación. : CONFORME. BI. BL. IO. TE. CA.  Cromatógrafo Líquido de Alta Resolución HPLC Marca. : AGILENT”. Modelo. : 1200. Calibración y/o verificación. : CONFORME.  Sonicador Branson 2510 Marca. : BRANSON. Modelo. : 8510R-DTH. Ultimo mantenimiento. : CONFORME. 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Vórtex :DAIGGER VÓRTEX. Modelo. : G-560E. Ultimo mantenimiento. : CONFORME. UI M.  Potenciómetro ORION 03 STAR. IC A. Marca. : ORION. Modelo. : 210A. Calibración y/o verificación. : CONFORME. BI O. Q. Marca. Y.  Autoclave NUMAK Marca. : NUMAK : WS-280A. AC I. A. Modelo. Calibración y/o verificación. : CONFORME. FA R. Marca. M.  Conductímetro WTW. : WTW : LF330. Calibración y/o verificación. : CONFORME. DE. Modelo. CA.  Cocina Eléctrica. BI. BL. IO. TE.  Campana Extractora  Computadoras. 1.2.5. Otros  Paño absorbente Wetex  Pulidor Scocht Brite  Cepillos de mano  Brocha 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. MÉTODO 2.1. DESCRIPCIÓN DE LAS CONDICIONES PREVIAS:. IC A.  Selección del contaminante: De acuerdo a la solubilidad y toxicidad; según y para este caso se. UI M. tomó también en cuenta la dosis mínima terapéutica. Se agruparon los. Q. productos, teniendo en consideración el efecto terapéutico.. BI O. Luego de determinar el producto contaminante, se determinó el Límite de limpieza. Para elegir el contaminante:. Y. Se suman sus valores asignados y se toma el producto que tiene el. A. mayor valor.. AC I. Es decir el producto elegido fué: Dexametasona 4 mg. M. La selección del ingrediente activo y producto se resume en el. FA R. siguiente cuadro. (Ver ANEXO N° 1). Ingrediente Activo. 37500. Dexametasona Base 4 mg. DE. Peso de lote. CA. Producto. PInS. 5. Toxicidad (T) Oral en ratas (mg/Kg) 3000 mg/Kg. 3. Dosis T. Min. diaria (mg/dia). 0.5. 5.0. Valoración por principio activo. 13. BI. BL. IO. TE. Dexametasona Base 4 mg. Solubilidad (S).  Determinación del límite de aceptación Para determinar el límite de aceptación del contaminante se aplicaron los 3 métodos: - Método de dosis terapéutica mínima - Método de las 10 ppm - Método de la dosis tóxica. Se considera el menor límite hallado de los 3 métodos. (Ver ANEXO N° 2). 16. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Identificación del Equipo y sus Puntos Críticos de Muestreo: Para considerar los puntos críticos de cada equipo de que participa en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, se tuvo que tener en. IC A. cuenta las partes y/o superficies de mayor contacto con el principio. UI M. activo (Dexametasona). En total 9 puntos. (Ver ANEXO N° 3). Q.  Inspección Visual. BI O. Se monitoreó las superficies de los equipos, ninguna cantidad de residuos debe ser visible en el equipo después de haber realizado la. Y. limpieza. Se inspeccionan todas las superficies, especialmente las. AC I. A. piezas de difícil acceso. Asimismo el equipo no debe emitir olores del. FA R. siguiente:. M. producto limpiado o del agente de limpieza.se debe considerar lo.  No debe ser untuosa al tacto.. DE.  Al frotar con un paño absorbente Wetex no debe aparecer Suciedad.. CA.  Debe ser prácticamente inodora.. BI. BL. IO. TE. 2.2. MÉTODO DE MUESTREO:. a. Método de Hisopado:  En un tubo de ensayo se colocó un hisopo en 5mL de agua, se cubrió con parafilm y se dejó en reposo por cinco minutos.. 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Se procedió a muestrear 100 cm2 de la superficie del equipo limpio con ayuda de una plantilla metálica, frotando con el hisopo en forma horizontal, vertical y diagonal buscando la manera de. IC A. retener la mayor cantidad posible de residuo. (En total 9 puntos).. en el siguiente gráfico:. VERTICAL. DIAGONAL. Y. BI O. HORIZONTAL. Q. UI M. El hisopado debe realizarse en tres direcciones según se muestra. 10 veces. 20 veces. AC I. A. 10 veces. M.  Se tomaron muestras duplicadas de cada punto de muestreo del. FA R. equipo, la muestra duplicada se obtuvo de la misma posición y adyacente al punto de muestreo pero no debe superponerse para. DE. evitar la contaminación cruzada.. CA.  Se colocó el hisopo en un tubo conteniendo 5 mL de fase móvil y. TE. se cubrió con parafilm.. BI. BL. IO.  Se dejó el tubo con la muestra en reposo por 30 minutos, se sonicó por 10 minutos y se agitó con ayuda del vórtex por 1 minuto..  Se filtraron las muestras por membrana de 0.45 µm y se analizaron versus la solución comparativa de estándar.. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. M ( g / hisopo) . APr ob x C St ASt. x. 5 mL hisopo. 100 R. IC A. CÁLCULOS:. x. UI M. Dónde:. BI O. (muestreo de superficies). Q. M (µg/hisopo): Cantidad de Dexametasona en el equipo limpio. : Área muestreada. ASt. : Área del estándar. CSt. : Concentración del estándar (µg/mL). R. : Porcentaje de recuperación. M. AC I. A. Y. AProb. FA R. Procedimiento de análisis:. La muestra se analizó mediante determinación química de trazas del. DE. principio activo empleando el método cromatográfico HPLC y otras si aplica. La técnica analítica empleada se debe tener la suficiente. CA. sensibilidad y selectividad para detectar los niveles de material. BI. BL. IO. TE. contaminante en el orden de 10 ppm.. Criterios de aceptación: Se consideró que, a menos que se indique lo contrario, los residuos o trazas encontradas de principio activo no deben exceder de 10 ppm en la muestra (< 10 ppm).. 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b. Método del agua de enjuague: Consideraciones preliminares: El detergente empleado en la limpieza de los equipos es DEVO 100. IC A. HD 0,5% (detergente alcalino). Se empleó para el método del. UI M. enjuague, el agua purificada utilizada para realizar el último enjuague.. Q. Los recipientes de muestreo deben ser frascos de vidrio color ámbar. BI O. con tapa plástica, con capacidad para 250 mL aproximadamente, previamente lavados, secados y rotulados indicando el tipo de. AC I. A. Y. muestra.. M. Procedimiento de Análisis:. FA R. Se procedió de acuerdo al siguiente procedimiento:  Tomar una cantidad aproximada de 250 mL del agua empleada. DE. para realizar el enjuague final, esta muestra sirvió como muestra. CA. blanco.. BI. BL. IO. TE.  Emplear aproximadamente 5 L. (dependiendo de las dimensiones del equipo) de agua purificada, la temperatura del agua empleada para el muestreo tiene que ser similar al agua para realizar el último enjuague..  Incorporar los 5 L. de agua dentro del equipo, tratando de mojar las paredes internas del mismo, de manera tal que permita que el agua de enjuague pueda extraer residuos del detergente de las partes menos accesibles del equipo.. 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Realizar la incorporación del agua purificada como indica el siguiente grafico (según sea el caso para cada equipo).. IC A.  Tomar aproximadamente 250 mL del agua purificada empleada. UI M. para el enjuague (eliminar las primeras porciones, tomar la porción. Q. central).. BI O. Para la determinación química, se emplearon los ensayos de. Y. determinación “potenciométrica y conductimétrica”.. A. Criterios de Aceptación:. Especificación. pH ( a 25ºC +/- 2ºC). 5, 0 – 9,0. Conductividad. < 1,25 µS/cm. CA. DE. Test. FA R. M. AC I. De acuerdo al siguiente cuadro:. TE. c. Método de Muestreo Microbiológico:. BI. BL. IO. El muestreo microbiológico se realizó antes del muestreo fisicoquímico esto implica que el muestreo fisicoquímico fue obtenido de la misma posición y adyacente al punto de muestro del análisis microbiológico.. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Procedimiento de análisis:  Se realizó el hisopado a los puntos de muestreos definidos en el. IC A. equipo.  De acuerdo al área a muestrear se escogió la plantilla de 25 cm2.. UI M.  Se cogió la plantilla de acero inoxidable previamente esterilizada.. Q.  Se colocó en la superficie fijada para ser controlada.. toda la superficie delimitada. BI O.  Con un hisopo estéril embebido en 5 mL de NaCl 0.09%se hisopó teniendo cuidado de no dejar. Y. ningún espacio sin hisopar.  Se procedió a hisopar en. A. forma horizontal, luego vertical y. M. superficie.. AC I. finalmente diagonal, teniendo en cuenta de cubrir toda la. FA R.  Inmediatamente se introdujo el hisopo en el tubo de prueba que contiene los 5 mL de NaCl 0.09%, se tapó y agitó suavemente. DE. teniendo cuidado de no tocar el parafilm.. CA. Se expresaron los resultados en ufc/25 cm2.. BI. BL. IO. TE. Criterios de Aceptación:. Carga bacteriana en las superficies del equipo: Mesófilos aerobios viables:. < 50 ufc / 25 cm2. Hongos y levaduras:. < 30 ufc / 25 cm2. Patógenos: ausencia de patógenos.. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.3. METODO ANALITICO. :. Dexametasona. Tipo de estándar. :. Secundario. Lote. :. DX/412-2010. N° de protocolo. :. ST16/09. Potencia. :. 99.64 %. Vencimiento. :. BI O. Q. UI M. Nombre del estándar. IC A. A. Estándar de referencia. Y. Junio 2013. Lote. FA R. Columna. M. AC I. A. B. Condiciones cromatográficas. 4mmx25cm (5m) L7. HX936536. Merck. 2,0 mL/min. Volumen de inyección. 15 L.. Longitud de onda. 254 nm. Temperatura de horno. Ambiente. BI. BL. IO. TE. CA. DE. Flujo. 23. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. C. Procedimiento Analítico - Preparación de la fase móvil: Se preparó una solución desgasificada adecuada de agua y. IC A. acetonitrilo (aproximadamente 7:3) de forma que a una velocidad. UI M. de flujo de aproximadamente 2 mL por minuto, el tiempo de. retención de la Dexametasona sea aproximadamente 7 minutos., se. BI O. Q. mezcló y filtró por membrana de nylon 0.45 µm de poro.. - Preparación de las soluciones de trabajo:. Y. Estándar de referencia: Se pesó exactamente 75 mg de. AC I. A. Dexametasona estándar y se traspasó a una fiola de 10 mL, se añadió metanol, se sonicó hasta completa disolución, se dejó. M. enfriar y posteriormente se enrasó con el mismo solvente y. FA R. homogenizó. Se realizó diluciones necesarias para llegar a una concentración de 0,3 mg/ml se añadió metanol, se sonicó hasta. DE. completa disolución, se dejó enfriar y posteriormente se enrasó. Muestras: Una vez realizado el muestreo, se sonicó por un periodo de 10 minutos, luego se filtró las muestras a través de membrana de 0,45 µm de diámetro de poro e inyectó.. BI. BL. IO. TE. CA. con el mismo solvente y homogenizó.. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.4. TRATAMIENTO DE DATOS Y RESULTADOS Para calcular la cantidad de residuos de principio activo en el equipo, se promedió las dos corridas correspondientes a las muestras y se. IC A. sumaron tres desviaciones estándar (PROM + 3 DS); a partir de este. UI M. dato, se calculó según las fórmulas la cantidad de residuo en el equipo.. Q. Los resultados de los 9 puntos en caso de muestreo por hisopado de. BI O. superficies, de forma individual deben estar dentro del límite de. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. limpieza.. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESULTADOS. IC A. III.. UI M. TABLA N°1: Evaluación visual de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones. BI O. Q. de los lotes consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas.. Y. RESULTADOS. ESPECIFICACION. Inspección visual. Visualmente limpio. A. PRUEBAS. LOTE 1021660. LOTE 1021760. Conforme. Conforme. Conforme. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. LOTE 1021560. 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°2: Valores de la determinación de Trazas de Dexametasona 4 mg en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, encontrados por. LOTE 1021760. 4.74. 1.076. 3.051. 0.000. 2. 4.74. 3.003. 1.100. 2.520. 3. 4.74. 2.649. 2.349. 1.271. 4. 4.74. 0.000. 2.919. 2.360. 5. 4.74. 3.177. 1.107. 2.881. 6. 4.74. 2.487. 2.468. 2.139. 4.74. 2.183. 1.480. 1.714. 4.74. 1.735. 2.505. 1.341. 4.74. 0.000. 3.162. 2.124. BI. BL. IO. TE. CA. DE. 8 9. M. FA R. 7. Q. LOTE 1021660. Y. LOTE 1021560. BI O. 1. RESULTADOS (µg/ml). A. LIMITE DE ACEPTACIÓN (µg/ml). AC I. PUNTO DE MUESTREO. UI M. IC A. el método de hisopado en los respectivos puntos críticos.. 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°3: Valores de pH y Conductividad del último enjuague para la de. trazas. de. Detergente. en. la. IC A. determinación. TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la. LOTE 1021660. Y. LOTE 1021560. BI O. Q. UI M. fabricación de Dexametasona 4 mg.. EQUIPO MUESTREADO. A. PARÁMETROS. Blanco. Agua de Enjuague. Blanco. Agua de Enjuague. 6.58. 6.69. 6.31. 6.32. 6.23. 6.36. 1.0. 1.1. 0.8. 0.9. 0.9. 1.0. AC I. Agua de Enjuague. < 1.25 µS/cm. BI. BL. IO. TE. CA. DE. Conductividad. 5.0 - 9.0. FA R. TABLETEADORA CLIT 45 punzones COD. 01-402. M. Blanco. pH (a 25ºC +/-2ºC). LOTE 1021760. 28. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. TABLA N° 4: Valores de unidades formadoras de colonias (UFC) encontradas por el método de Muestreo Microbiológico para. UI M. la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la. Y. BI O. Q. fabricación de Dexametasona 4 mg.. Mesófilos Hongos Aerobios y Lev. < 50 < 30. A. Mesófilos aerobios. Hongos y Lev.. <5. 2. < 50. 3. < 50. 4. < 50. FA R. 1. AC I. PUNTO DE MUESTREO. RESULTADOS (µfc/ 25 cm2) LOTE LOTE LOTE 1021560 1021660 1021760. M. LIMITE DE ACEPTACION (µfc/ 25 cm2). 5. Mesófilos Hongos Mesófilos Hongos aerobios y Lev. aerobios y Lev.. <5. <5. <5. <5. <5. 10. 10. 5. 5. 20. 10. < 30. <5. <5. <5. <5. <5. <5. < 30. <5. <5. <5. <5. <5. <5. < 50. < 30. 20. 5. 10. 5. 20. 10. 6. < 50. < 30. <5. <5. <5. <5. <5. <5. 7. < 50. < 30. 10. 10. 20. 10. 10. 10. < 50. < 30. <5. <5. <5. <5. <5. <5. < 50. < 30. CA. DE. < 30. <5 5 PATOGENOS: Ausente. 5 <5 PATOGENOS: Ausente. <5 5 PATOGENOS: Ausente. BI. BL. IO. 9. TE. 8. 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DISCUSIÓN. IC A. IV.. Los productos farmacéuticos y sus ingredientes activos pueden ser contaminados. UI M. por otros productos farmacéuticos e ingredientes activos, por los agentes de. Q. limpieza, por microorganismos u otros materiales como lubricantes, partículas de. BI O. aire, materias primas, sustancias intermediarias y auxiliares. En muchos casos el mismo equipo puede ser usado para la elaboración de diferentes productos. Y. subsecuentes; es esencial entonces, no solo un buen procedimiento de limpieza. AC I. A. sino también una adecuada estrategia de validación de limpieza12.. M. Los estudios de validación verifican el sistema en estudio y en condiciones de. FA R. pruebas extremas semejantes a las que cabría esperar durante el proceso, a fin de comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el sistema o proceso. DE. se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen problemas,. CA. o si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar la. TE. revalidación. Los equipos y procesos de importancia crítica se revalidan en forma sistemática a intervalos adecuados a fin de demostrar que el proceso sigue bajo. BI. BL. IO. control 11, 12.. 30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La inspección visual es un método de detección legítimo si se utiliza bajo las circunstancias correctas. Se trata de un método de detección inmediato y de bajo costo, tanto para las aplicaciones de rutina como el monitoreo, y las. IC A. extraordinarias como puede ser la validación de la limpieza. El objetivo de la. UI M. limpieza visual es significativo, si una superficie está visualmente sucia, entonces. Q. los procedimientos de limpieza no son aceptables o están fuera de control.. BI O. La detección visual sobre la superficie de contacto del equipo como control de limpieza es más segura en productos orales y no estériles, por ejemplo, en. Y. tabletas. Los casos de inyectables o productos tóxicos como citostáticos requieren. AC I. A. un nivel adicional de prueba 13, 15.. M. Como podemos observar en la Tabla N°1 se evidencian los resultados de la. FA R. evaluación visual de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de lotes. DE. consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas, los cuales estuvieron conformes.. CA. La validación de limpieza constituye un elemento de suma importancia en la producción de medicamentos, siendo parte esencial de la garantía y calidad de. TE. manufactura del producto farmacéutico. Ella asegura que el residuo que. IO. permanece en la superficie de los equipos, luego de aplicar la limpieza. BL. establecida en los procedimientos normalizados de operación, se encuentre dentro. BI. de los niveles permisibles predeterminados. La validación de la limpieza comprende la identificación y caracterización de los residuos (principio activo, excipientes, productos de degradación, preservantes, agentes de limpieza, microorganismos, etc.), selección de los criterios para el cálculo del límite. 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. aceptable de residuo, selección y validación del método de muestreo, selección y validación del método analítico para la determinación de los residuos, selección y validación del procedimiento de limpieza, elaboración del informe final y de las. UI M. IC A. instrucciones operacionales 8, 9.. Los. límites de cuantificación y detección se relacionan con la cantidad de. Q. analito requerida para dar un resultado significativo, cualitativo o cuantitativo.. BI O. Según la USP 36, el límite de detección es la menor concentración de analito en una muestra que puede ser detectada, pero no necesariamente cuantificada, bajo. Y. las condiciones experimentales establecidas y el límite de cuantificación o. AC I. A. determinación, la menor concentración o cantidad de analito de una muestra que puede ser determinada con aceptable precisión y exactitud bajo las condiciones. FA R. M. experimentales establecidas 12, 13, 14.. En la Tabla N°2 se encuentran los valores hallados de la cuantificación de trazas. DE. de paracetamol en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de los 9 puntos. CA. críticos de muestreo de lotes consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas, donde se observa que todos los valores se encuentran por debajo del límite de. TE. aceptación. Además se obtuvo como valor máximo 4.74 µg/ml y un valor. IO. mínimo de 0.000 µg/ml, los resultados obtenidos nos indican que el. BL. procedimiento de limpieza se realizó de manera eficiente, ya que los residuos de. BI. paracetamol encontrados están muy por debajo del límite de aceptación previamente establecido.. 32. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los resultados en la determinación de pH y Conductividad en el agua del último enjuague de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de lotes consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas, se observan en la Tabla N°3, estos resultados se. IC A. encuentran dentro del límite de aceptación (pH: 5-9;Conductividad: < 1,25 µS/cm). UI M. el cual se tomó como referencia USP 36.. Q. Se debe tener en cuenta que para determinar la presencia o ausencia de restos del. BI O. agente de limpieza (detergente) sobre la superficie del equipo limpio, se realizó un análisis indirecto comparativo con la calidad del agua purificada respecto a la. Y. calidad del agua de enjuague (la muestra tomada del agua “luego de haber. AC I. A. realizado el enjuague final del equipo” debe ser de la misma calidad del agua empleada para tal fin).En razón de la naturaleza del detergente; se estableció que. M. una variación significativa en los parámetros evaluados, respecto a la muestra. FA R. blanco, es indicativo de una no conformidad.. DE. Un error bastante común es preparar con anterioridad, para ahorrar tiempo, las. CA. soluciones detergentes y almacenarlas más tiempo del recomendado, perdiendo o. TE. disminuyendo significativamente su eficacia como agente limpiador 10, 14.. la. Tabla. N°4. los. resultados. del. análisis. microbiológico. en. IO. En. BL. TABLETEADORA CLIT 45 punzones de lotes consecutivos de Dexametasona 4. BI. mg Tabletas, se encuentran dentro de las especificaciones establecidas en la USP 36; de acuerdo a la forma farmacéutica del producto; ya sea para mesófilos aerobios viables, hongos y levaduras. Además no se evidenció presencia de. 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. microorganismos patógenos (E. coli, S. aureus, P. aeruginosa y Salmonella sp) en los 9 puntos críticos de muestreo14.. IC A. Algunas posibles causas de contaminación microbiana son: tipo y concentración. UI M. del agente de limpieza, reensamblaje de maquinarias, temperatura, humedad. relativa, tiempo de exposición al desinfectante utilizado en la limpieza del. BI O. mismo, y sistemas de aire saturados o mal diseñados 9, 10.. Q. equipo, normas de higiene del personal y/o insuficiente entrenamiento del. Y. Para la realización del presente trabajo no fue necesaria la aplicación de pruebas. AC I. A. estadísticas debido a que los resultados obtenidos se encuentran dentro de los. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. parámetros establecidos infiriéndose directamente la conformidad del proceso.. 34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. IC A. 1. La cuantificación de trazas en los diferentes puntos críticos de la Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de. UI M. Dexametasona 4 mg Tabletas, se encontraron por debajo del límite. BI O. Q. aceptable.. 2. La determinación de trazas de detergente en la Tableteadora Clit 45. Y. punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas,. A. cumplen con las especificaciones fisicoquímicas que debe tener el agua. M. AC I. purificada según la USP36.. FA R. 3. La determinación de trazas de superficies de carga microbiana en la. Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de. DE. Dexametasona 4 mg Tabletas, cumplen con las especificaciones. CA. microbiológicas establecidas (10 ufc/placa) 4. Se da por validado el procedimiento de limpieza de Tableteadora Clit 45. BI. BL. IO. TE. punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.. 35. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 1. Castilla L, Hevia Z, Díaz M, Walker I. Validación de la limpieza del reactor. IC A. empleado en la preparación de medicamentos. Cuba 2001. [Fecha de acceso. UI M. 09 de Agostodel 2011]. Disponible en:. Q. http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S003475152001000100006&script=sci_arttext. BI O. 2. Berseni, K. Desarrollo del método de muestreo de la esponja para la validación de la limpieza de un ingrediente farmacéutico activo residual.. Y. Florida 2005. [Fecha de acceso 23 de Julio del 2011]. Disponible en:. AC I. A. http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html. 3. FDA, Guide To Inspections Validation of Cleaning Processes; 1993. [Fecha. FA R. M. de acceso 17 de Mayo del 2012]. Disponible en: Disponible en: http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html. DE. 4. Gai M, Barrios C. Validación retrospectiva y control estadístico de procesos. CA. en la industria farmacéutica. Chile 2005. [Fecha de acceso 05 de setiembre del 2011]. Disponible en:. IO. TE. http://www.cybertesis.cl/tesis/uchile/2005/gonzalez_c/sources/gonzalez_c.pdf. BI. BL. 5. GARCÍA, N; PADRON, A; MATEU, L; Et-al. Desarrollo y validación de una metodología para la limpieza de áreas de producción de tabletas de penicilamina. Cuba 2005. [Fecha de acceso 21 de Junio del 2011]. Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol39_01_05/far02105.pdf. 36. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6. Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario. Subdirección General de Inspección y Control de Medicamentos. Madrid. Setiembre 2007. [Fecha de acceso 21 de setiembre del 2011].. IC A. Disponible en:. UI M. http://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionNCF/guiaNCF/docs/reqBasicos. Q. SustActiv/13_parte-II.pdf. BI O. 7. Larsson G, Anderson A. Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas. SAC.. (2010)(Latinoamericana. en. Asesoría. y. Consultoría. A. 8. LATFAR. Y. adecuadas de fabricación .Validación. Ginebra 1998. 7-10.. AC I. Farmacéutica, Cosmética y afines). Validación de procesos de limpieza.. FA R. M. Módulo 10 del programa. Pp. 3-4, 6-7.. 9. López A, Pierre R. Establecimiento del límite aceptable para el residuo de limpieza en los equipos de producción de la industria farmacéutica. Instituto de. DE. Materiales y Reactivos. Universidad de La Habana. Rev Cubana Farm 2005;. CA. 39(3). [Fecha de acceso 21 de setiembre del 2011]. Disponible en:. TE. http://scielo.sld.cu/pdf/far/v39n3/far10305.pdf. IO. 10. Ruiz A, Castro J. Validación de procesos de limpieza. México 2009. [Fecha de. http://www.quiminet.com/archivos_empresa/438adae62c1822350b81fbad57c3223e.pdf. BI. BL. acceso 13 de agosto del 2011]. Disponible en:. 11. Sanz E. Validación de limpieza en la Industria Farmacéutica. España 2005. [Fecha de acceso 19 de Julio del 2011]. Disponible en: http://es.scribd.com/doc/4921455/validacion-limpieza-con-TOC. 37. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 12. Sanz, E. Validación de limpieza en la industria farmacéutica, Farmaespaña Ind. Madrid 2008. [Fecha de acceso 25 de Julio del 2011]. Disponible en:. A,. Sofer. G.. Process. Validation. in. Manufacturing. of. UI M. 13. Singh. IC A. http://www.farmaindustrial.com/articulos/articulospdf/validaciones.pdf. Biopharmaceuticals. Guidelines. Current Practices and Industrial Case. BI O. Q. Studies. Ed. Taylor. EE.UU. 2005.. 14. United States Pharmacopial Convention (USP 36–NF 31). Pruebas. A. Y. Microbiológicas. 35 ed. MD 20852. Estados Unidos de América.. AC I. 15. Zayas L. Validación de limpieza. Puerto Rico 2008. [Fecha de acceso 23 de Agosto del 2011]. Disponible en:. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. http://www.grupoterrafarma.com/pdf/articulosgratis/vlimpieza.pdf. 38. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 39. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. CORPORACIÓN INFARMASA GERENCIA DE SISTEMAS DE CALIDAD. Código: VL-NP2/C300424. PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LOS EQUIPOS DE MANUFACTURA DEL PRODUCTO DEXAMETASONA 4 mg TABLETAS. Agosto 2010. IC A. Rev. 1. ANEXO N° 1: MATRIZ PARA EL ESTABLECIMIENTO DEL PEOR CASO. Dexametasona Base 4 mg Atorvastatina de 5,075 Calcio. 37,500. 20,700 Lovastatina Gemfribrozilo 600 88,300 mg tab. Glibenclamida 5 48,000 mg Tab.. Q. Valoración por principio activo. 4. 113 mg/kg. 4. 5.0. 4.0. 12. PInS. 5. 3 000 mg/kg. 3. 0.5. 5.0. 13. 10.0. 3.0. 3. ---InS. -----. 5. 1 000 mg/kg. 3. 20.0. 3.0. 11. PInS. 5. 3 162 mg/kg. 3. 600.0 2.0. 10. 2. 15 000 mg/kg. 1. MdS. 1.3. 4.0. 7. FA R. Lovastatina Gemfribrozilo 600 mg tab. Glibenclamida 5 mg Tab.. BI O. Dexametasona Base 4 mg Atorvastatina de Calcio. Dosis T. Min. Diaria (mg/día). MPS. Y. 28,000 Prednisona 5 mg. Toxicidad (T) oral en ratas(mg/kg). A. Prednisona 5 mg. Solubilidad (S). AC I. Producto. Ingrediente activo. M. Peso de lote. UI M. VALIDACION DE LIMPIEZA. DE. DATOS PRINCIPALES PARA LA DETERMINACION DE LOS LÍMITES. Término Descriptivo. Partes de Disolvente Requeridas para 1 Parte de Soluto Menos de 1 De 1 a 10 De 10 a 30 De 30 a 100 De 100 a 1 000 De 1 000 a 10 000 Mayor que o igual a 10 000. CA. Solubilidad. Muy soluble Fácilmente soluble Soluble Moderadamente soluble Poco soluble Muy poco soluble Prácticamente insoluble o Insoluble Referencia: USP 36. BI. BL. IO. TE. MSS FS S MdS PS MPS PInS o InS. LD50 <1 1 – 50 50 – 500 500 – 5000 5000 – 15000 >15000. CLASIFICACIÓN Extremadamente tóxico Altamente tóxico Moderadamente tóxico Ligeramente tóxico Prácticamente tóxico Relativamente tóxico. 40. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.