Validación de un método por calorimetría diferencial de barrido para identificar naproxeno sódico 550 mg tabletas

Texto completo

(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. IC. A. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Q UI. M. TESIS II. A. Y. BI O. Validación de un método por calorimetría diferencial de barrido para identificar naproxeno sódico 550 mg tabletas. FA RM. AC I. PARA OPTAR EL GRADO ACADEMICO DE BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. DE. AUTOR:. BL. ASESOR:. IO TE. CA. ZAVALA RIOS, Dilver Alexander. BI. Dr. GANOZA YUPANQUI, Mayar Luis. TRUJILLO–PERU 2019. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A mis queridos padres:. Diómedes y Juana por su amor, apoyo incondicional, sabios consejos asimismo fórmame con valores y orientarme hacer una persona de bien.. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. A mi padre celestial: Por protegerme en cada momento y permitir que cumpla mis metas. A mis queridos hermanos: Dely, Lenin, Miler, por su apoyo incondicional, y ánimo constante para cumplir mis metas,. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Mi cordial agradecimiento al profesor Dr. Mayar Luis Ganoza Yupanqui por brindarme la oportunidad de llevar acabo la presente investigación bajo su dirección, por su confianza, orientación además por su vasta experiencia de conocimiento para la. Q UI. M. IC. A. culminación de la presente investigación.. BI O. Mi agradecimiento a José Uribe Villarreal por la orientación en el manejo del. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. calorímetro diferencial de barrido así como en la interpretación de los termogramas.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) BI B. LI O. TE CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. Q. UI. M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El presente trabajo tuvo por objetivo validar un método por calorimetría diferencial de barrido para la identificación de naproxeno sódico 550 mg tabletas mediante el punto de fusión. Se emplearon el calorímetro diferencial de barrido (DSC) 2500-TA, estándar secundario de naproxeno sódico y tabletas de naproxeno sódico 550 mg de un medicamento innovador. Se determinaron el límite de detección y la especificidad. La. IC. A. cantidad mínima para el límite de detección fue 2 mg y la cantidad óptima fue de 4 mg.. Q UI. M. La especificidad del método demostró que las endotermas de la matriz (147 °C) no. BI O. interfirieron en el punto de fusión de naproxeno sódico que se encontró entre 247-259. Y. °C. Se concluye que el método es específico para determinar naproxeno sódico.. AC I. A. Palabras clave: validación, naproxeno sódico, punto de fusión, límite de detección,. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. especificidad.. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The objective of this work was to validate a differential scanning calorimetry method for the identification of naproxen sodium 550 mg tablets by melting point. The differential scanning calorimeter (DSC) 2500-TA, secondary standard of naproxen sodium and sodium naproxen tablets 550 mg of an innovative drug were used. The limit of detection and specificity were determined. The minimum amount for the detection. IC. A. limit was 2 mg and the optimal amount was 4 mg. The specificity of the method showed. Q UI. M. that the endotherms of the matrix (147 °C) did not interfere in the melting point of. BI O. naproxen sodium that was found between 247-259 °C. It is concluded that the method is. Y. specific to determine naproxen sodium.. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Keywords: validation, naproxen sodium, melting point, limit of detection, specificity.. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………... 1. II.. MATERIAL Y MÉTODO………………………………………………….... 5. IC. A. I.. RESULTADOS……………………………………………………………… 8. IV.. DISCUSIÓN…………………………………………………………………. V.. CONCLUSIONES………………………………………………………….... VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………. 14. 17. 18. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. III.. ANEXOS…………………………………………………………………………….. 23. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. En la actualidad la falsificación de los medicamentos es un problema a nivel mundial presentando una incidencia de 30% al 70% y en el Perú no es la excepción, la falsificación de medicamentos representó el 26% en el año 2015 según la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID), con mayor prevalencia en la región norte, y entre las principales ciudades está Trujillo, siendo el naproxeno. IC. A. sódico de 550 mg el más vulnerable a falsificaciones debido a su alto índice de. Q UI. M. consumo, frente a esta problemática es necesario realizar el control de calidad de. BI O. medicamentos, los cuales están clasificados en tres niveles de complejidad ascendente y. Y. que se complementan entres sí, en el nivel I comprende las características del envase. AC I. A. mediato como inmediato además de las forma y coloración de los medicamentos; en el. FA RM. nivel II basado en las pruebas fisicoquímicas como disgregación y cromatografía en capa fina y en el nivel III comprende pruebas con mayor precisión exactitud,. DE. selectividad en los resultados como cromatografía liquida de alta resolución (HPLC),. IO TE. CA. perfiles de disolución, calorimetría diferencial de barrido (DSC), entre otros [1-3].. BL. Lo que se pretende desarrollar es el control de calidad del naproxeno sódico de 550 mg. BI. en tabletas mediante calorimetría diferencial de barrido que es una técnica térmica que permite determinar la cantidad de calor que absorbe o libera una sustancia, la cual es sometida a temperatura constante durante un intervalo de tiempo determinado, teniendo como característica un alto grado de sensibilidad e inmediato grado de análisis así de esa manera se podrá determinar la estabilidad y transiciones térmicas del ingrediente farmacéutico activo (IFA), Para la realización de análisis se requiere aplicar las mismas condiciones de temperatura tanto a la muestra y al material de referencia, que son controlados por el mismo programa de energía térmicos que ocurren como derivación 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de la línea principal de DSC, que pueden ser endotérmica o exotérmica, dependiendo del tiempo de degradación de la materia prima [4-5].. El naproxeno sódico es un derivado del ácido propiónico, perteneciente al grupo farmacológico de los antinflamatorios no esteroideos utilizado para el tratamiento del dolor leve a moderado, es de clase II según la clasificación biofarmacéutica, donde. A. presentan una baja solubilidad y alta permeabilidad del principio activo, para. M. IC. incrementar la solubilidad del IFA se emplean formas amorfas facilitando la. Q UI. solubilidad, otro factor es el tamaño de las partículas, por ello se tendrían que utilizar. Y. BI O. formas micronizadas, excipientes con disgregación rápida y surfactantes [6,7].. AC I. A. En la ciudad de Trujillo el medicamento más consumido es el naproxeno sódico con. FA RM. mayor rotación en los establecimientos farmacéuticos durante el periodo febrero 2014febrero 2015 como lo indica en un estudio realizado por Mendieta. Por su elevado. DE. consumo, naproxeno sódico 550 mg innovador está expuesto a falsificaciones, como lo. CA. explica Castañeda en el 2015, y se comercializa a menor precio, conllevando a un. BL. IO TE. riesgo en la salud de los pacientes [7,8].. BI. En un estudio realizado previamente por Zavala en el 2018 donde se evaluó la calidad fisicoquímica de naproxeno sódico tabletas 550 mg según las pruebas rápidas, en la cual 8% del total de tabletas analizadas no presentó el IFA mediante cromatografía en capa fina, esta información sirve como base para la realización de un control de calidad de nivel III donde se aplicará la técnica de DSC, que es. una técnica mediante. temperaturas y flujos de energía térmica relacionados con las transiciones en etapas de la materia como cristalización, punto de fusión y evaporación, también se da reacciones. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. químicas como hidrolisis y oxidación, todo esto está relacionado con el tiempo y la temperatura [9,10].. En un estudio realizado por Posada en el 2014 realizó la validación de una metodología de contenido químico de ibuprofeno en tabletas mediante DSC donde los parámetros de validación fueron especificidad, linealidad y rango, límite de detección y límite de. A. cuantificación, precisión además se comparó con los resultados de cromatografía. M. IC. líquida de alta resolución (HPLC) utilizando los mismos lotes en donde no hubo. Q UI. diferencia significativa, por lo que la técnica de DSC se puede emplear en el analizar de. Y. BI O. medicamentos ya que los resultados son es rápidos confiables y precisos [11,12].. AC I. A. Para realizar la identificación de naproxeno sódico mediante DSC es importante validar. FA RM. el método, en base a estudios de laboratorio demostrando que son aptos para su uso, y así de esa manera obtener resultados exactos y precisos que sean reproducibles, de esta. DE. manera el método ofrecerá confianza y seguridad en los resultados, minimizando fallos. CA. y repeticiones de los procedimientos, con el empleo de las pruebas documentadas del. IO TE. método es lo suficientemente seguro que el resultado estará dentro de los límites. BI. BL. establecidos [12,13].. El primer paso es redactar el "Protocolo de Validación" que consiste en un plan experimental diseñado para que cuando se ejecute, sea una prueba evidencial de que el sistema ha sido validado bajo el protocolo así como también incluir una definición del sistema a validar e identificar los criterios de aceptación de los parámetros a validar, que deben ser específicos para cada producto y método, asimismo deben ser firmados y fechados por las personas responsables de la validación y de su aprobación [14].. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los factores críticos son fundamentales para identificar factores de mayor influencia sobre las características del funcionamiento del método analítico; por ejemplo el efecto de los excipientes en la valoración de principios activos, influencia de los procedimientos de fabricación, presencia de impurezas que pueden generar sesgos en los resultados de la sustancia a analizar, tiempo de preparación de la muestra, Los parámetros de la muestra se seleccionan en función de las características de la muestra,. A. tipo de método analítico y rango de concentración del analito en los equipos, se han de. M. IC. identificar los equipos a utilizar en el proceso de validación (DSC, balanzas, etc.), y. Q UI. comprobar que estén cualificados, incluyendo estos datos en el informe de validación. BI O. con respecto a los métodos analíticos pueden ser escritos provisionalmente. Y. describiendo el procedimiento para la determinación de los parámetros a evaluar, con. AC I. A. indicación de reactivos, patrones, materiales, técnica y cálculos, en los límites de. FA RM. aceptación se establecerán a priori para cada uno de los parámetros basándose en las necesidades o finalidad del método y en la información recogida durante la fase de. CA. DE. desarrollo del procedimiento analítico [14,15].. IO TE. OBJETIVO GENERAL. BL.  Validar un método por calorimetría diferencial de barrido para la identificación de. BI. naproxeno sódico 550 mg en tabletas.. OBJETIVOS ESPECÍFICOS  Determinar el límite de detección del punto de fusión para la identificación de naproxeno sódico por DSC.  Determinar la especificidad del punto de fusión para la identificación de naproxeno sódico 550 mg en tabletas por DSC.. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO 2.1. Material 2.1.1. Material de estudio Estándar secundario naproxeno sódico N° Lote: 2-SN-07704 y naproxeno sódico de 500 mg tabletas de un medicamento innovador con número de lote. IC. A. 0724068 fecha de vencimiento 31 de enero 2021.. Q UI. M. 2.1.2. Equipos. BI O.  Balanza analítica  Marca: Precisa. FA RM.  Alcance de indicación:225 g. AC I. A. Y.  Modelo: EP 225SM-DR.  División de escala:0,00001 g. CA. DE.  Fecha de calibración:15/03/2018. IO TE.  Calorímetro diferencial de barrido  Marca: TA Instruments. BI. BL.  Modelo: DISCOVERY DSC 2500  Serie: DSC 2A-00677  Fecha de calibración: 23/03/2018. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2. Método 2.2.1. Características y condiciones del equipo DSC Equipo: Calorímetro diferencial de barrido Marca: CTA número de serie: DSC2A-00677 Escáner: 30 °C - 270 °C Rampa: 10 °C min-1. Q UI. M. IC. A. Flujo: nitrógeno 50 mL/min. BI O. 2.2.2. Elaboración de la matriz (placebo) para determinar especificidad de. Y. naproxeno sódico 550 mg en tabletas. AC I. A. Se procedió con la elaboración de la matriz empleando excipientes tales como. FA RM. celulosa microcristalina 11,4 g, povidona 5,7 g, lactosa monohidratado 1,9 g y estearato de magnesio 1,05 g, los cuales fueron mezclados en seco y mediante. DE. granulación húmeda se obtuvo el mismo tamaño de gránulos, llevándose a secar. CA. en una estufa a 38 °C por 2 horas, posteriormente se procedió a elaborar tabletas. IO TE. con una dureza de 6 a 9 Kp, finalmente se pintó las tabletas de placebo con. 2.2.3. BI. BL. colorante azul E-132 [16,17].. Determinación del límite de detección de naproxeno sódico Se pesaron 1 mg, 2 mg, 4 mg y 6 mg de estándar secundario de naproxeno sódico por triplicado, en crisoles de aluminio (Charola Tzero pan), luego se procedieron a sellar herméticamente mediante presión. Se colocaron individualmente en los sensores del horno del DSC, sometidos a una rampa de calentamiento de 10 °C/min, controlados por un flujo de nitrógeno de 50 mL/min, su temperatura de inicio fue 30 °C llegando hasta los 270 °C, 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. finalmente se analizaron los termogramas y se determinó la cantidad mínima que puede ser detectada por el DSC [11,18].. 2.2.4. Determinación de especificidad para identificar naproxeno sódico 550 mg en tabletas Se procedió a pulverizar en forma individual las tabletas del medicamento. A. innovador, así como también la matriz de naproxeno sódico en morteros de. M. IC. porcelana, luego se pesó aproximadamente 4 mg por triplicado para analizarlo. Q UI. en el DSC; de la matriz pulverizada se pesó aproximadamente 20 mg siendo. AC I. A. Y. posteriormente analizarse en el DSC [12,18].. BI O. sometida a calor de 80 °C durante 3 días, luego se pesó 4 mg por triplicado para. FA RM. 2.2.5. Análisis de datos para límite de detección y especificidad. DE. Se utilizó ANOVA para comparar las medias de los puntos de fusión de los. CA. diferentes pesos, así como también para determinar la significancia estadística. IO TE. del estándar, referente y multifuente. La hipótesis nula establece que todas las medias de la población (media: puntos de fusión iguales) son iguales mientras. BI. BL. que la hipótesis alternativa establece que al menos un punto de fusión es diferente. Otra prueba estadística utilizada fue el Test HSD de Tukey para comprobar todas las diferencias entre las medias de los puntos de fusión, el requerimiento fue el número de repeticiones en puntos de fusión haya sido constante en todo el proceso [19].. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS Tabla 1. Puntos de fusión del estándar de naproxeno sódico para detectar límite de detección Punto de fusión (°C). N° de muestra. ni. 1. 251,45. 2. 251,50. 3. 251,52. 1. 257,27. 2. 257,59. 3. 257,99. 1. 257,75. 2. 258,67. 3. 258,20. 1. 258,79. 2. 258,98. 6. 3. 0,36. 0,14. 0,46. 0,18. 0,25. 0,10. BI O. Q UI. 257,62. M. IC. A. 0,01. 258,21. Y. 4. 0,04. A. 2. 251,49. AC I. 1. C.V.% D.E.. FA RM. Peso (mg). 258,75. 258,48. BI. BL. IO TE. CA. DE. ni: valores individuales, : promedio, D.E.: Desviación estándar, C.V. %: Coeficiente de variación porcentual. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 2. Análisis de varianza del estándar secundario de naproxeno sódico para determinar el límite de detección Grados de libertad 3. Promedio F Probabilidad Valor de los crítico cuadrados para F 34,32 337,50 9,26E-09 4,07. 8. 0,10. 11. BI O. Q UI. M. IC. A. Origen de Suma de las cuadrados variaciones Entre 102,96 grupos Dentro de 0,81 los grupos Total 103,78. Y. Tabla 3. Puntos de fusión del estándar secundario de naproxeno sódico para límite de. A. detección a diferentes pesos. AC I. Punto de fusión (°C). 3. 4. 3. 2. 3. 1. 3. 1. IO TE. 2. 3. 258,75 258,21. 258,21 257,62 251,49. 0,24. 0,19. 1,00. BI. BL. Sig.. FA RM. 6. Subconjunto para alfa = 0,05. DE. N. CA. Peso (mg). 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. CA. Figura 1. Termogramas de los puntos de fusión del estándar secundario de naproxeno. BI. BL. IO TE. sódico a diferentes pesos. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 4. Puntos de fusión para determinar la especificidad de naproxeno sódico 550 mg en tabletas Punto de fusión (°C). 150,29. 1. 155,27. 2. 155,48. 3. 155,29. 1. 258,48. 2. 258,32. 3. 258,79. 1. 247,34. 2. 247,23. Matriz estresada. STD. Medicamento innovador. 1,76. 1,19. A. 3. 148,26. IC. 147,35. 155,35. 0,12. 0,07. 258,53. 0,24. 0,09. 247,93. 1,11. 0,45. M. 2. Matriz. Q UI. 147,14. BI O. 1. C.V.% D.E.. Y. ni. AC I. muestra. A. N° de. FA RM. Peso (4 mg). 3. 249,21. BI. BL. IO TE. CA. DE. ni: valores individuales, : promedio, D.E.: Desviación estándar, C.V.%: Coeficiente de variación porcentual, STD: estándar secundario.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 5. Análisis de varianza de la matriz, estándar, innovador de naproxeno sódico para determinar especificidad Origen de Suma de Grados Promedio las cuadrados de de los variaciones libertad cuadrados Entre 31105,07 3 10368,36 grupos Dentro de 8,82 8 1,10 los grupos Total 31113,89 11. F. Probabilidad. 1,59E-14. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. 9403,41. Valor crítico para F 4,07. AC I. A. Tabla 6. Puntos de fusión de estándar secundario, tabletas de la matriz y medicamento. FA RM. innovador de naproxeno sódico 550 mg en la determinación de la especificidad Punto de fusión (°C) N. 3. CA. Innovador. Subconjunto para alfa = 0,05. DE. Peso (mg). 2. 3. Matriz. 4. 258,53. 3. 155,35. 3. BI. Sig.. BL. Matriz estresada. 3. 247,93. IO TE. STD. 1. 148,26 1,00. 1,00. 1,00. 1,00. STD: estándar secundario. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DE. Figura 2. Termogramas de los puntos de fusión de estándar secundario, tabletas de la. BI. BL. IO TE. CA. matriz y medicamento innovador de naproxeno sódico 550 mg. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN En la validación del método para la identificación de naproxeno sódico se procedió a la calibración del equipo DSC debido a que su medición no es absoluta y con la finalidad de obtener un vasto rango de flujo de calor y temperatura se utilizó el metal estándar. A. de indio con punto de fusión 158,7 °C donde se comparó con el punto de fusión teórico. M. IC. (157 °C) dando la constante de temperatura del horno, en donde el punto de fusión debe. Q UI. ser constante, a partir de ahí se pudo determinar el punto de fusión del naproxeno. Y. BI O. sódico de forma precisa [18,20].. AC I. A. En la tabla 1, se determinó el límite de detección de naproxeno sódico empleando. FA RM. estándar secundario los pesos empleados fueron 1 mg, 2 mg, 4 mg y 6 mg, los puntos de fusión fueron significativos para las cantidades de 2 mg y de 4 mg y para las. DE. cantidades de 1 mg y 6 mg pueden llevar a obtener resultados críticos así como se. CA. evidenció en las tablas 2 y 3 donde hubo diferencias de medias en 1 mg con 2 mg ,4 mg. IO TE. y 6 mg; en 2 mg con 6 mg también presentó diferencias de medias; además en el figura. BL. 1 se pudo evidenciar mejor la influencia del peso con sus respectivos puntos de fusión. BI. siendo 1 mg y 6 mg no exactos que en comparación con 2 mg y 4 mg por lo que se puede inferir que para el límite detección la minina cantidad detectable en DSC 2500 TA es 2 mg y la cantidad óptima para obtener un resultado esperado fue 4 mg [21,22].. En la tabla 4, se determinó la especificidad del método utilizando la matriz, para comprobar que los excipientes y el colorante no interfieran en el punto de fusión para naproxeno sódico, también se utilizó matriz estresada por calor, su promedio de punto. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de fusión en el primer caso fue 148,26 °C y en segundo 155,35 °C estos valores se encontraron fuera del rango de los endotermas del estándar y del innovador (247-259 °C), dentro de este rango de temperatura se encuentra un valor de temperatura realizado en una investigación por Delgado donde el punto de fusión del naproxeno sódico fue 256,65 °C (529,8 K) por lo que este método tiene la certeza de identificar naproxeno sódico de forma inequívoca. Las sustancias de forma individual presentan un cierto. A. endoterma pero cuando se mezclan con la IFA puede disminuir su punto de fusión. M. IC. como es el caso del medicamento innovador que su punto de fusión promedio fue. Q UI. 247,93 siendo menor que del estándar el estándar secundario, del naproxeno sódico. BI O. teórico (245-255 °C) para el estándar secundario su promedio del punto de fusión fue. Y. 258,53°C existen polimórficos que pueden generar diferentes puntos de fusión, que. AC I. A. puede ser debido a calidad de los excipiente como el ácido esteárico, PVP reticulado,. FA RM. PVP, estearato de magnesio, pueden interaccionar químicamente con ingrediente farmacéutico, por lo que se debe utilizar excipientes con poca probabilidad de causar. DE. problemas de interacción; al aplicar el ANOVA (tabla 5) y el Test HSD de Tukey (tabla. CA. 6) se observaron las diferencias significativas en todas las medias de los puntos de. IO TE. fusión en los 4 grupos por lo cual no hay interferencia de la matriz con el principio. BL. activo, por lo que el método es específico para identificar naproxeno sódico, y en base. BI. a la figura 2, los termogramas superpuestos se dan a diferentes temperaturas en la matriz, medicamento innovador y estándar secundario no interfiriendo en ninguno de los casos [23-28].. Existen factores que pueden afectar a los termogramas como los instrumentales, la velocidad de calentamiento, sensores de temperatura, tipo de crisol, tipo de registro de termograma, la muestra es también otro factor que puede influir en el resultado, como. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. el tamaño de la partícula, el tratamiento previo el proceso de pulverización puede generar productos termolábiles así como generar polimorfos y en el DSC se registra todas las formas posibles del remordimiento molecular, en cuanto más amorfa sea una partícula mayor será su entalpía, por lo que se necesita menos energía para fundirla que en comparación a una sustancia cristalina [26,29].. A. Según los documentos de la ICH la especificidad del método, puede determinar de. M. IC. manera inequívoca el principio activo en estudio en presencia de otras sustancias. Q UI. interferentes; como excipientes, productos de degradación y los demás componentes de. BI O. la matriz, para su determinación se utilizó el estándar secundario para obtener. Y. resultados positivos, utilizados como referencia para comprobar el principio activo de. AC I. A. naproxeno sódico, en el caso del innovador su punto se fusión fue menor la estándar. FA RM. secundario puede ser que los excipientes hayan interaccionado con el principio activo y producir una disminución en el punto de fusión esto puede ser debido al tipo de. DE. excipientes como se evidencia en un estudio donde la utilización de formas co-. CA. cristalinas de naproxeno lactosa tetra hidratado de sodio, puede producir. una. IO TE. deshidratación y pasar como un complejo de la forma amorfa permitiendo que no sea. BL. detectable el punto de fusión, existen casos cuando las muestras de naproxeno sódico. BI. deshidratas pueden presentar varios endotermas [30-32].. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. CONCLUSIONES  Se validó un método para identificar naproxeno sódico 550 mg en tabletas mediante calorimetría diferencial de barrido, siendo el límite de detección 2 mg y. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. peso óptimo 4 mg, para la especificidad el rango de temperatura es de 247-259 °C.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. 1.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. Organización Mundial de la Salud. La falsificación de los medicamentos: una. A. amenaza creciente. Boletín de la Organización Mundial de la Salud. 2010; 88:241-. Castañeda Saavedra LM. Características de los productos farmacéuticos. BI O. 2.. Q UI. M. IC. 320.. falsificados y comercializados ilegalmente en la región La Libertad, marzo 2014-. A. Y. 2015 [Informe de prácticas]. [Trujillo]: Universidad Nacional de Trujillo; 2015. 45. FA RM. 3.. AC I. p.. Mónico G, Introducción al uso del minilaboratorio portátil, Centro Nacional de. DE. Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud, Perú 2017.. CA. Suriñach S, Baro M, Bordas S, Clavaguera N, Clavaguera M, La calorimetría. IO TE. 4.. diferencial de barrido y su aplicación a la ciencia de materiales, Física de. 5.. BI. BL. materiales, departamento de Física, Universidad autónoma de Barcelona, 1992. Venegas D, Calorimetría diferencial de barrido. Departamento de Ciencia e Ingeniería de Materiales, Universidad de Concepción, Concepción de Chile; 2017. 6.. Fu Q, Lu H-D, Xie Y-F, Liu J-Y, Han Y, Gong N-B, Guo F. Salt formation of two BCS. II. drugs. (indomethacin. and. naproxen). with. (1R,. 2R)-1,2-. diphenylethylenediamine: Crystal structures, solubility and thermodynamics analysis, Journal of Molecular Structure. 2019; 1185:281-9.. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 7.. Solaiman A, Tatari AK, Elkordy AA, Naproxen Microparticulate Systems Prepared Using In Situ Crystallisation and Freeze-Drying Techniques, AAPS PharmSciTech, 2017; 18(5):1438-46.. 8.. Mendieta Franco LC. Consumo de Aines genéricos comercializados en un establecimiento farmacéutico de la ciudad de Trujillo durante el periodo febrero 2014- febrero 2015, Perú [informe de prácticas]. [Trujillo]: Universidad Nacional. Zavala Ríos DA. Calidad fisicoquímica de naproxeno sódico tabletas 550 mg. Q UI. 9.. M. IC. A. de Trujillo; 2016. 42 p.. BI O. según pruebas rápidas expendidas en establecimientos farmacéuticos de la ciudad. Y. de Trujillo [Tesis I]. [Trujillo]: Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad. AC I. A. Nacional de Trujillo; 2018. 39 p.. FA RM. 10. Sandoval A, Rodríguez E, Fernández A. Aplicación del análisis por calorimetría. DE. diferencial de barrido (DSC) para la caracterización de las modificaciones del. CA. almidón. Dyna. 2005; 72(146):45-53.. IO TE. 11. Posada Granados E. Validación de la metodología de contenido químico de. BL. ibuprofeno en tabletas por calorimetría diferencial de barrido [Tesis]. [Salvador]:. BI. Universidad de El Salvador; 2014. 191 p. 12. Jiménez A, Beltrán G. Aplicación de la calorimetría diferencial de barrido en la caracterización del aceite de oliva virgen. Grasas y aceites. 2003; 54(4):403-09. 13. Farmacopea de los EE. UU. USP. XLI & NF 36. The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2018 p.8234-40. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 14. Ruiz A, García J, Mesa J. Error, incertidumbre, precisión y exactitud, términos asociados a la calidad espacial del dato geográfico. 1er Congreso Internacional de Catastro Unificado y Multipropósito. Universidad de Jaén, 2010. 15. Manivannan R, ParthibanK. Shaik S.. Senthilkumar B. Senthilkumar N.. Formulation development and evaluation of naproxen sodium tablets USP.. A. International Journal of Drug Development and Research. 2010; 2(1):47-53.. M. IC. 16. Talik P, Żuromska W, Hubicka U, & Krzek JThe use of the DSC method in. Q UI. quantification of active pharmaceutical iingredients in commercially available one. BI O. component tablets. Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. 2017; 74:1049-. A. Y. 55.. AC I. 17. Wamorkar V, Santhosh P, Manjunth S.Y, Rajmohommed M. Formulation and. DE. Pharm.2011; 04(03): 416-30. FA RM. evaluation of naproxen monolithic sustained release matrix tablet, J App. CA. 18. Reynoso P, Donan C. Procedimiento de calibración en temperatura y flujo de calor. IO TE. de un calorímetro diferencial de barrido (DSC), Avances en Ciencias e Ingeniería.. BL. 2016; 7(4):17-28.. BI. 19. Gómez S, Vivó M, Soria E. Pruebas de significación en Bioestadística. Rev Diagn Biol.2001; 50(4):207-18. 20. Castillo B, Gonzales R, Protocolo de validación de métodos analíticos para la cuantificación de fármacos. Revista Cubana de Farmacia. 1996; 30(1).. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 21. Magnusson B, Örnemark U. (eds.) Eurachem Guide: The Fitness for Purpose of Analytical Methods – A Laboratory Guide to Method Validation and Related Topics, (2nd ed. 2014). ISBN 978-91-87461-59-0. 22. Safety data sheet. Naproxen Sodium.U.S.Pharmacopeial convention.2014 (2):1-09. 23. Ganoza Yupanqui ML. Caracterización fisicoquímica de enalapril maleato 10 mg y. A. losartán potásico 50 mg en tabletas adquiridas por el estado peruano [Tesis. Ramírez. RD.. Estudios. de. interacción. fármaco-excipiente. de. BI O. 24. Ramírez. Q UI. M. IC. doctoral]. [Trujillo]: Universidad Nacional de Trujillo; 2019. 116 p.. antiinflamatorios no esteroideos formulados en matrices sol-gel por calorimetría. A. Y. diferencial de barrido. [Tesis para título]. [México]: Universidad Autónoma de. FA RM. AC I. México; 2016. 67 p.. 25. Botha SA, Lötter AP. Compatibility study between naproxen and tablet Excipients. DE. using Differential scanning calorimetry. Journal Drug Development and Industrial. IO TE. CA. Pharmacy. 1990; 16(4):673-683.. 26. Savaroglua G, Caglarb M , Ceren A , Hürd E , Ilicanb S. The effect of sonication. BL. time on the surface morphology and dissolubility of naproxen sodium powders.. BI. Journal homepage. 2019; 492:66–72. 27. Delgado D, Sotomayor. R, Monterroza D, Mora C, Vargas E, Martínez.. Thermodynamics of mixing of sodium naproxen and procaine hydrochloride inethanol + water cosolvent mixtures. Rev. Colomb. Cienc. Quím. Farm. 2013; 39(2):132-48.. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 28. Di Martino P, Barthélémy C, Giovanni F. Palmieri, Martelli S. Physical characterization of naproxen sodium hydrate and anhydrate forms. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001; 14(4):293–300. 29. Aguirre L, García F, García T y col. Validación de métodos analíticos AEFI, , Asociación española de farmacéuticos de la industria. España. 2001 p 315.. A. 30. Ich harmonised tripartite guideline. Validation of analytical procedures: text and. Q UI. M. IC. methodology Q2(R1). of the European Union, Japan and USA.1994 p. 17. Y. Convention, Inc., Rockville, MD, 2019 p.6984. BI O. 31. Farmacopea de los EE. UU. USP. XLII & NF 37. The United States Pharmacopeial. AC I. A. 32. Sovago I, Wang W, Qiu D, Raijada D, Rantanen J, Grohganz H, Rades T, Bond. FA RM. AD, Löbmann K. Properties of the Sodium Naproxen-Lactose-Tetrahydrate Co-. BI. BL. IO TE. CA. DE. Crystal upon Processing and Storage. Molecules. 2016; 21(4):509.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VII.. ANEXOS. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. Anexo 1. Termograma del estándar de naproxeno sódico peso de 1 mg. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. Anexo 2. Termograma del estándar de naproxeno sódico peso de 2 mg. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. Anexo 3. Termograma del estándar de naproxeno sódico peso de 4 mg. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. Anexo 4. Termograma del estándar de naproxeno sódico peso de 6 mg. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. Anexo 5. Termograma de la matriz de naproxeno sódico peso de 4 mg. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. Anexo 6. Termograma de la matriz estresada de naproxeno sódico peso de 4 mg. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. Anexo 7. Termograma del medicamento innovador de naproxeno sódico peso de 4 mg. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC. IA. Y. BI O. Q. UI M IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC. IA. Y. BI O. Q. UI M IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37)