Farmacodermias y su relacin genotpica

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Farmacodermias y su relación genotípica

Yann Vincent Charli Joseph,* Carlos Cruz Fuentes,** Rocío Orozco Topete***

Comentario

RESUMEN

Las farmacodermias representan las reacciones medicamentosas más frecuentes con notables consecuencias de morbilidad, mortalidad y costos hospitalarios. En los últimos años y con el apoyo de la farmacogenética se han identificado importantes marcadores de sus-ceptibilidad genética para el desarrollo de reacciones adversas a los medicamentos. En el área de la dermatología se han demostrado asociaciones significativas entre las farmacodermias y los genes implicados en las vías metabólicas, desintoxicación de los fármacos y el complejo mayor de histocompatibilidad como reguladores de la respuesta inmunitaria. De igual forma se ha logrado apoyar o rechazar las nociones fisiopatogénicas de las farmacodermias. Las diferencias farmacogenéticas y farmacoétnicas pueden alertar a los médicos acerca de las opciones terapéuticas, dosificación y vigilancia de determinados pacientes. Es posible que en el futuro, dicha información proporcione a cada individuo el registro de su perfil genético para consultar previamente la prescripción de los fármacos.

Palabras clave: farmacodermias, farmacogenética, alelos, polimorfismos.

ABSTRACT

Cutaneous drug reactions (cADRs) are the most frequent adverse drug reactions with important consequences in morbidity, mortality and hospital costs. In recent years, pharmacogenetics has allowed recognition of important markers of genetic susceptibility to the develop-ment of adverse drug reactions; in dermatology, it has shown significant associations between cADRs and genes involved in metabolic pathways and drug detoxification as well as with the major histocompatibility complex, regulator of immune responses. Pharmacogenetics has also led to the support, and refusal, of basic notions in the physiopathogenics of cADRs. Knowledge regarding the differences among pharmacogenetics and pharmacoethnias may alert physicians for adequate therapeutic options, their dosage, or the need for rigorous monitoring; it is feasible in the near future to envisage having a personal registry of the genetic profile that could be consulted previous to drug prescription.

Key words: cutaneous drug reactions, pharmacogenetics, alleles, polymorphisms.

* Facultad de Medicina, UNAM. ** Departamento de Genética, INPRF.

*** Departamento de Dermatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.

Correspondencia:Dra.Rocío Orozco Topete. Departamento de Dermatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Vasco de Quiroga 15, colonia Sección XVI, CP 14000, México, DF.

L

as reacciones adversas a los medicamentos se definen como: cualquier efecto perjudi-cial, no deseado, ocasionado por las dosis administradas para la profilaxis, diagnóstico, terapéutica o modificación de alguna función del or-ganismo (OMS, 1972).1 Las reacciones adversas a los

medicamentos representan un problema considerable de salud pública, pues explican 5 al 9% de los costos hospitalarios en Estados Unidos.2 A pesar de que el

daño producido por los medicamentos puede ocurrir

en cualquier órgano, la piel es más susceptible por su extensión, superficialidad y vascularización.

Las farmacodermias incluyen dermatosis reac-cionales producidas por los medicamentos que, administrados por cualquier vía, se absorben y pasan a la circulación general. Éstas representan las reacciones más frecuentes a los medicamentos, ya que compren-den del 9 al 30% de los casos, según la serie analizada y la metodología del estudio.2-5 La incidencia de

reaccio-nes cutáneas varía del 1 al 3%6-8 y explican 3 al 28% de

las admisiones hospitalarias en Estados Unidos.8 Las

farmacodermias son el segundo diagnóstico derma-tológico más frecuente en los pacientes atendidos en la unidad de cuidados intensivos (21.6%), precedidas únicamente por las dermatosis infecciosas.9,10

A mediados de la década de 1980 se acumularon su-ficientes pruebas para demostrar la coexistencia de los factores de susceptibilidad genética relacionados con las farmacodermias;11 por lo tanto, las enfermedades

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síndro-me de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de hipersensibilidad, demuestran clara agregación familiar.12,13 En 1982 Fisher y Shigeoka14

re-portaron un caso de gemelos idénticos con el síndrome de Stevens-Johnson producido por la administración de eritromicina y sulfonamidas. Al realizar el inte-rrogatorio a los familiares, este hallazgo se relacionó con un episodio de urticaria inducido por eritromici-na en la madre y con antecedentes del síndrome de Stevens-Johnson inducido por sulfonamidas en el abuelo. En dicho estudio, el análisis de secuenciación génica del complejo mayor de histocompatibilidad demostró el mismo haplotipo HLA-A29/B44/DR7 para todos los casos. En otra investigación, tres her-manos recibieron tratamiento con tiabendazol para la ascariasis intestinal, los cuales manifestaron eritema multiforme y uno de ellos evolucionó a síndrome de Stevens-Johnson.13

Se han identificado diferencias étnicas vinculadas con la susceptibilidad de padecer ciertas farmacoder-mias, por ejemplo; las personas de piel negra y con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tienen riesgo elevado de padecer el síndrome de hipersensi-bilidad inducido por sulfonamidas, en comparación con individuos caucásicos con VIH.15,16

La farmacogenética estudia las diferencias génicas entre la variabilidad de la reacción a los medicamentos y cómo afecta su eficacia e inocuidad en los pacientes.17

Esta área representa uno de los productos de conoci-miento del genoma humano con mejores perspectivas de aplicación clínica para el futuro. Se vislumbra que cada individuo tendrá el registro de su perfil gené-tico para consultar previamente la prescripción de los fármacos.18 Sin embargo, en ausencia de estudios

científicos, las diferencias farmacogenéticas y farma-coétnicas alertan a los médicos acerca de las opciones de tratamiento, dosificación o estrecha vigilancia de determinados pacientes.11

Los polimorfismos (variantes de una secuencia genómica particular) coexisten en 1% de la población general y proporcionan las bases para la investigación farmacogenética. El cambio de nucleótidos, en algunos de estos polimorfismos, produce variaciones en la actividad biológica o en la expresión de las proteínas que codifican.17 La mayor parte de los medicamentos

han demostrado susceptibilidad genética para el

desarrollo de las farmacodermias con polimorfismos de un solo locus19 y parece ser multifactorial cuando

se relaciona con varios defectos en el locus.20 Desde

el punto de vista clínico, un individuo puede requerir la combinación de un alelo particular, en una o más vías metabólicas, para llegar a padecer toxicidad farmacológica.17

En el 2001 se publicaron los criterios para evaluar el efecto potencial de la información farmacogenética y reducir las reacciones adversas a los medicamentos. Para que esta información fuera útil, se estableció que dichas reacciones y la prescripción de los medica-mentos implicados debían ser eventos frecuentes. Las consecuencias potenciales de las reacciones adversas debían ser muy graves para producir cambios signi-ficativos en el desenlace clínico, la calidad de vida de los pacientes o representar costos económicos consi-derables. Faltan métodos para evaluar la toxicidad, así como análisis génicos que sean sencillos de realizar e interpretar por los clínicos.18

Las farmacodermias reúnen los criterios mencio-nados para que la información farmacogenética tenga efecto en su desarrollo. Éstos implican eventos adver-sos frecuentes relacionados con elevada morbilidad, estancia hospitalaria, altos costos y, en algunos casos, mortalidad considerable.2,6-8

La mayor parte de los estudios farmacogenéticos se basan en la identificación de genes determinantes en el metabolismo de los medicamentos; sin embargo, no se descartan como factores pronósticos de susceptibi-lidad para el desarrollo de reacciones adversas, genes vinculados con la reparación celular, producción de ci-tocinas y mediadores de la respuesta inmunitaria.21

Se tienen dos hipótesis que buscan explicar la pre-disposición individual a las farmacodermias (hipótesis metabólica e hipótesis de hipersensibilidad) y en ambas se sospecha la notable función de los factores de susceptibilidad genética.22

HIPÓTESIS METABÓLICA

Comprende las enzimas relacionadas con el meta-bolismo de los fármacos como factor predominante de variabilidad genética en las reacciones adversas a los medicamentos.18 La biotransformación

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oxidación, hidrólisis y conjugación, es importante para eliminar los productos potencialmente tóxicos. La inapropiada biotransformación, realizada por las enzimas citocromo P-450 o por los defectos en la desintoxicación de fármacos, produce componentes básicos de susceptibilidad para el desarrollo de reac-ciones adversas a los medicamentos.22 Por ejemplo,

los pacientes con VIH tienen elevada frecuencia de padecer farmacodermias ocasionada, quizás, por la deficiencia adquirida de glutatión peroxidasa (una de las principales moléculas de las vías de desintoxi-cación de fármacos).21 Se ha demostrado, además,

que el genotipo A/A en la glutatión S transferasa P1 predispone las farmacodermias inducidas por sulfas en dichos pacientes.23

En la población general se han identificado algunos polimorfismos en los sistemas de conjugación (genotipos de acetilación lenta) como factores de riesgo de síndro-me de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica inducido por sulfas,19,20 y de síndrome similar al lupus

eritemaso, inducido por procainamida e hidralazina.11

Las enzimas estudiadas con mayor frecuencia pertenecen a la familia del citocromo P450 (moléculas encargadas del metabolismo de los fármacos) por ser altamente polimórficas. En los estudios de reacciones adversas a los medicamentos, 59% de los fármacos se metabolizan, al menos, por una enzima con una variante alélica (determinantes del metabolismo defi-ciente), en comparación con 7% de los medicamentos más vendidos en Estados Unidos.18 En este contexto,

la isoenzima CYP2C9 tiene un polimorfismo que codifica para la variante CYP2C9*3 de baja actividad metabólica, la cual produce exantemas maculopapula-res inducidos por difenilhidantoína (número limitado de pacientes).24

La isoenzima CYP1A2 se relaciona parcialmente con el metabolismo del 75% de los medicamentos que producen reacciones adversas; los individuos de piel blanca tienen elevada prevalencia de metabolizado-res deficientes de sustratos CYP1A2. La isoenzima CYP2D6 representa una vía metabólica clave para 25% de todos los fármacos prescritos. Debido a su gran número de variantes alélicas, se sospecha que ocasiona reacciones adversas a los medicamentos; por lo tanto, la investigación en estas isoenzimas ofrecen resultados positivos para múltiples

reac-ciones adversas, incluidas las farmacodermias más frecuentes.18

HIPÓTESIS DE HIPERSENSIBILIDAD

La hipótesis de reacciones inmunitarias, como parte de la fisiopatología de las farmacodermias, surge a partir de la observación de infiltrados de células inflamatorias en las lesiones cutáneas de pacientes afectados. Estas reacciones, ante la reexposición al medicamento causal, disminuyen en el periodo de incubación o producen mayor gravedad que al inicio del evento original.25

La hipersensibilidad tipo IV (hipersensibilidad re-tardada) representa el principal mecanismo de acción de la mayor parte de las farmacodermias, pues pro-duce exantema maculopapular (eritema pigmentado fijo), eritrodermia, reacciones fotoalérgicas, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de hipersensibilidad.26

La hipersensibilidad retardada implica la activación de la respuesta inmunitaria específica mediada ini-cialmente por los linfocitos T (Th1 y T citotóxicos). En respuesta a la presentación de un antígeno específico del MHC, los linfocitos T se activan e inician la libera-ción de múltiples citocinas que potencian la respuesta inflamatoria.27

El complejo mayor de histocompatibilidad tiene un locus con genes altamente polimórficos. Su importan-cia se ha demostrado ampliamente en el control de la respuesta inmunitaria y como marcador de suscepti-bilidad genética para numerosas enfermedades.27

RELACIÓN DEL MHC CON LAS FARMACODERMIAS

Farmacodermias graves

Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica

Uno de los primeros estudios que relacionó el MHC con el riesgo de susceptibilidad a las farmacodermias (cuadro 1) fue el de Mondino y sus colaboradores en 1982. Esta investigación demostró la relación entre la coexistencia del subtipo HLA B44 (subgrupo del HLA B12) y el riesgo elevado de padecer lesiones oculares por el síndrome de Stevens-Johnson.28 En 1986 se

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dicho síndrome, relacionados solamente con HLA B-12 en ambas variantes de la enfermedad. En otro estudio se identificó la elevada frecuencia del subtipo HLA B-12, únicamente en los pacientes con necrólisis epidérmica tóxica. Al subdividir al grupo de casos e incluir únicamente a los pacientes con necrólisis epidérmica tóxica, inducida por sulfas, se demostró elevada frecuencia del HLA-A29 y HLA-B12.29 Esta

relación (haplotipo HLA-A29/-B44/DR7) se publicó en 1983 por Fisher y Shigoka.14 Desde el punto de vista

genético, los resultados permitieron no sólo identifi-car los marcadores de susceptibilidad, sino sustentar

que la hipótesis del síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica representan variantes de una misma enfermedad.29

En un estudio realizado en individuos de la población china de Han (Taiwán), se encontró la sorprendente relación entre el alelo HLA B*1502 y el riesgo de padecer el síndrome de Stevens-Johnson/ne-crólisis epidérmica tóxica inducido por carbamacepina (100% de los casos contra 3% del grupo de referen-cia). Hasta la fecha, es la relación más fuerte entre un marcador de HLA y una enfermedad particular que excedió la clásica asociación entre HLA-B27 y la

Cuadro 1. Relación entre alelos del MHC y las farmacodermias

Alelo Enfermedad País Valor de p Ref.

HLA-B12 Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica. Francia <0.001 31 HLA-B12

HLA-B12 HLA-B29 HLA-A2

Necrólisis epidérmica tóxica.

Necrólisis epidérmica tóxica inducida por sulfas. Necrólisis epidérmica tóxica inducida por sulfas.

Necrólisis epidérmica tóxica inducida por antiinflamatorios no esteroides (oxicam).

Francia <0.01 <0.002

<0.01 <0.05

45

HLA-B7 Urticaria inducida por insulina. Alemania <0.05 41

HLA-DR11 Reacción anafilactoide inducida por antiinflamatorios no este-roides.

España <0.004 42

HLA-B*1502 Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica inducido por carbamacepina.

Taiwán Pc 3.8 x10-21 30

HLA-B*1502

HLA-A*3101 MLN A/C

Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica inducido por carbamacepina.

Exantema maculopapular inducido por carbamacepina. Síndrome de hipersensibilidad inducido por carbamacepina.

Taiwán Pc 1.6 x 10-41

Pc 2.2 x 10-3 Pc 0.0064

25

HLA-Aw33 HLA-B17/BW58

Farmacodermias inducidas por alopurinol. Singapur Pc 1.7x 10-5 Pc 2.9 x 10-9

33

HLA-B*5801 HLA-A*3303 HLA-Cw*0302 HLA- DRB1*0301 rs3117583BAT3 rs1150793 MSH5 rs2855804 MICB rs2268791 CFLAR rs1594 CFLAR

Farmacodermias graves inducidas por alopurinol. Taiwán Pc 4.7 X 10-24 Pc 2.2 x 10-4 Pc 1.4 x 10-19 Pc 2.8 x 10-6 <1 x 10-7 <1 x 10-7 <1 x 10-7 <0.01 <0.01

32

-308A TNFα

-308A TNFαDR3/DQ2

Farmacodermias graves inducidas por carbamacepina Reino Unido <0.001 <0.02

38

-238A TNFα Lipodistrofia por antirretrovirales Reino Unido <0.01 44

HLA-B*5701 -238A TNFα

Farmacodermias inducidas por abacavir Estados Unidos

<0.0001 <0.0001

46

HLA-B*5701 Hsp70-Hom M4937

Farmacodermias inducidas por abacavir Australia <0.0001 <0.00001

47

HLA-A30

HLA-A30/-B13/-Cw6

Eritema pigmentado fijo inducido por trimetoprima-sulfametoxazol Turquía <0.01 Pc < 0.0001

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espondilitis anquilosante.30 Sin embargo, en la

inves-tigación de 12 casos (no controlada) en la población europea, con síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica inducido por carbamacepina, se identificó únicamente el alelo HLA B*1502 en cuatro pacientes (33.3%). La diferencia entre ambos estudios implica la baja incidencia del síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, inducido por carbamacepina, en la población asiática (5 al 6%) en comparación con la europea (25 al 33%).31

El alopurinol es uno de los medicamentos que produce reacciones adversas a los medicamentos con mayor frecuencia. Es responsable del 5% de las farmacodermias graves, incluidos el síndrome de hipersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.32 Desde 1989 se reportó

la relación entre farmacodermias inducidas por alo-purinol y la identificación de los alelos HLA-Aw33, -B17 y –Bw58.33 En la población china de Han (Taiwán),

se identificó el subtipo HLA-B*5801 en 100% de los pacientes que tuvieron farmacodermias graves, indu-cidas por dicho fármaco, en comparación con 15% del grupo de referencia; además de encontrar afuera de la región del MHC su relación con el gen regulador de la apoptosis CFLAR, localizado en el cromosoma 2. Con esto se abrió un nuevo campo de investigación en los marcadores de susceptibilidad genética para el desarrollo de las farmacodermias.32

Otra molécula importante es el factor de necrosis tu-moral alfa (TNFα), la cual es una citocina con actividad inmunomoduladora y proinflamatoria producida por los linfocitos T, B y los macrófagos. Activa el endotelio vascular para permitir la migración leucocitaria, fun-ciona como factor quimiotáctico para los neutrófilos y monocitos y estimula la cascada apoptósica.27 En los

pacientes con farmacodermias por hipersensibilidad retardada se han identificado concentraciones eleva-das del TNFα y de su receptor (en el plasma y en el líquido de las vesículas).34,35 Esto señala que el TNFα

puede ser uno de los efectores principales en la inmu-nopatogénesis de las enfermedades citadas.34,36

El gen que codifica para el TNFα se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), en la región clase III, del MHC.37 Un estudio británico de

farma-codermias inducidas por carbamacepina demostró elevada frecuencia del alelo TNF2 (formado por la

sustitución de guanina por adenosina en el par de bases 308 del promotor del gen) y del haplotipo TNF2-DR3-DQ2 en pacientes con farmacodermias graves, quizá ocasionada por el desequilibrio de unión entre los genes y por la elevada producción del TNFα esti-mulada por DR3.38 Los estudios de experimentación

básica demuestran que el alelo, poco frecuente, en –308 (TNF2) se relaciona con elevada producción del TNFα e induce mayor actividad transcripcional que el alelo común TNFα.39,40 Por lo tanto, es posible que

la hipersecreción del TNFα ocasione daño tisular en los pacientes con dicho polimorfismo, ya que es ca-racterística de las farmacodermias graves mediadas por hipersensibilidad retardada.21

Farmacodermias benignas

Exantema maculopapular, urticaria y eritema

pigmentado fijo

Las manifestaciones más frecuentes de las farma-codermias, relacionadas con la mayor parte de las hospitalizaciones, son el exantema morbiliforme (maculopapular, 28 al 95%) y la urticaria (5 al 28%). En un estudio de tipificación génica, en pacientes con farmacodermias inducidas por carbamacepina, se identificó la relación entre el alelo HLA-A*3101 y los exantemas maculopapulares, en contraste con el alelo A en el promotor del gen de la motilina (región terminal del MHC II) y el síndrome de hipersensibili-dad.25 Esto sugiere que el exantema maculopapular y

el síndrome de hipersensibilidad son padecimientos distintos y no “polos opuestos” de una misma enfer-medad. Es probable que la susceptibilidad genética a las farmacodermias por carbamacepina, y posible-mente por múltiples medicamentos, sea específica del fenotipo del MHC.25

En los pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina existe relación entre HLA-B7 y riesgo de padecer reacciones cutáneas a la insulina (urticaria generalizada y lesiones eritemato-necróticas en el sitio de la inyección).41 En los pacientes con reacciones

anafilactoides (urticaria y angioedema con hipoten-sión), ocasionadas por analgésicos no esteroides, se ha demostrado elevada frecuencia de los alelos HLA-DR11.42

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eritema pigmentado fijo. La genotipificación del MHC clase I demostró en 42 pacientes su relación con el alelo –A30 y el haplotipo HLA–A30, B13, Cw6 al compararlos con 2,378 pacientes sanos.43

Lipodistrofia inducida por antirretrovirales

Es un síndrome que produce alteraciones metabólicas como dislipidemia, resistencia a la insulina y redistri-bución del tejido adiposo con lipohipertrofia central y lipoatrofia subcutánea en la cara, los brazos y los glúteos. En los pacientes con VIH y lipodistrofia, ocasionada por los inhibidores de las proteasas y los nucleósidos de la transcriptasa reversa, se estudiaron los polimorfismos del promotor del TNFα por la actividad que ejercen el metabolismo de los adipocitos y por su función en la resistencia a la insulina. Los resultados obtenidos en 53 pacientes con este padecimiento demostraron elevada frecuencia del alelo –238A, en la región del promotor, en comparación con 35 pacientes con VIH sin lipodistrofia. En dicho estudio no pudo implicarse el alelo como factor pronóstico de lipodistrofia, pero sí incluirlo como gen de susceptibilidad.44

CONCLUSIONES

Las farmacodermias representan un problema de salud pública porque producen notables consecuen-cias de morbilidad y mortalidad. La farmacogenética proporciona una esperanza para la prevención de eventos reaccionales (identificación de marcadores de susceptibilidad genética), pues en algunos casos significarán pruebas valiosas para determinados gru-pos poblacionales. La farmacogenética ha rebasado la simple explicación de los marcadores moleculares de susceptibilidad y ha contribuido con conocimientos relevantes en la fisiopatogenia de algunas farmaco-dermias. Con el advenimiento de nuevas tecnologías de genotipificación, es posible analizar varios locus de manera simultánea y obtener mejores resultados en periodos cortos. En este contexto y con el apoyo de la Fundación Mexicana para la Dermatología, AC, los autores de este artículo analizan los polimorfismos del promotor genético del TNFα en pacientes con farma-codermias inducidas por hipersensibilidad retardada. Uno de los primeros intentos en México es aplicar este conocimiento en el área de la dermatología clínica.

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Cuadro 1 . Relación entre alelos del MHC y las farmacodermias

Cuadro 1 .

Relación entre alelos del MHC y las farmacodermias p.4

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