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Reacciones adversas medicamentosas potenciales reportadas en el Servicio de Medicina Interna 10C en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, octubre diciembre 2016

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI O. Q UI. M. IC. A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. AC I. A. Y. INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES. FA RM. Reacciones adversas medicamentosas potenciales reportadas en el Servicio de. DE. Medicina Interna -10C en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins,. CA. octubre-diciembre 2016.. QUÍMICO FARMACÉUTICO. BI. BL. IO TE. PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:. AUTOR:. Br. REYES GIL, Verónica Lisette.. ASESOR:. Dr. QUISPE DÍAZ, Iván Miguel. TRUJILLO - PERÚ. 2 0 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA A Dios Por ser quien dirige mi vida, por ser mi fortaleza para seguir adelante y por llenar mi corazón con la luz de su santo espíritu dejando que cumpla esta meta porque con el todo lo puedo, sin el nada soy.. IC. A. A mi madre Cila. M. Por su apoyo constantes e incondicional, por su sacrificio que permitió que pueda. Q UI. cumplir todas mis metas, por ser la razón de mi existencia, por su comprensión en todo. Y. BI O. momento y por brindarme su infinito amor.. AC I. A. A mi padre Santos. FA RM. Por ser mi admiración de esfuerzo y sacrificio, por enseñarme a no darme por vencida ante cualquier dificultad que se me presente en el camino.. CA. DE. A mi hermana Melissa. IO TE. Por su inmenso amor, por ser una segunda madre para mí, por guiar mis pasos y. presenta.. BI. BL. apoyarme en todo momento y por brindarme aliento ante cualquier dificultad que se me. LISETTE REYES GIL. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Mi especial y profundo agradecimiento a mi asesor Dr. Quispe Díaz Iván, por guiarme con sus enseñanzas, por brindarme su apoyo incondicional y su valioso tiempo para la. A. realización de este trabajo.. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. MUCHAS GRACIAS. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN Señores Miembros del Jurado Dictaminador: En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestra consideración y elevado criterio el presente Informe de internado, titulado:. IC. A. Reacciones adversas medicamentosas potenciales reportadas en el Servicio de. M. Medicina Interna -10C en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins,. BI O. Q UI. octubre-diciembre 2016.. Y. Es propicia la oportunidad para expresar mi más sincero reconocimiento a. AC I. A. nuestra Alma Mater y toda su plana docente que han contribuido con sus enseñanzas y. FA RM. experiencias en nuestra formación profesional.. Dejamos a vuestro criterio, señores miembros del jurado dictaminador, la. BL. IO TE. CA. DE. calificación de presente trabajo científico.. BI. Trujillo, junio del 2018. Verónica Lisette Reyes Gil. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. Dr. Ganoza Yupanqui Mayar Luis. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. PRESIDENTE. MIEMBRO. BI. BL. IO TE. CA. DE. Dr. Quispe Díaz Iván Miguel. Dr. Campos Florián Julio Víctor MIEMBRO. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El presente informe tuvo como objetivo evaluar las reacciones adversas medicamentosas potenciales reportadas en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins en el Servicio de Medicina Interna-10C durante los meses octubre-diciembre del 2016, para lo cual se utilizaron 25 hojas amarillas de reportes de reacciones adversas. Se evaluó las reacciones adversas según edad, sexo, clasificación anatómica, terapéutica y química: por principio. IC. A. activo y por grupo terapéutico, método de la Organización Mundial de la Salud por órganos. M. y sistemas afectados, algoritmo de decisión de causalidad del Ministerio de Salud y según la. Q UI. clasificación de Rawlins y Thompson. De un total de 25 reportes de sospechas de reacciones. BI O. adversas el 24% fueron de pacientes comprendidos entre 81-90 años, el 20% de 71-80 años. A. Y. observando mayor porcentaje en pacientes geriátricos, se evidenció mayor porcentaje para el. AC I. sexo femenino con un 60% comparado con el 40% del sexo masculino. Según la clasificación. FA RM. anatómica, terapéutica y química los carbapenems fueron el grupo terapéutico que más RAM reportó con un 16% seguido de un 8% para el grupo de glucopéptidos, quinolonas y. DE. glucocorticoides, de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas afectados el mayor. CA. número de reportes de reacciones adversas corresponden a trastornos de sistema. IO TE. gastrointestinal con un 36% seguido de un 20% para trastornos de la piel y apéndices, según. BL. el algoritmo de causalidad el 48% son reacciones adversas probables, el 28% posibles, 20%. BI. son definidas y el 4% condicionales; de las cuales el 48% son serias, el 36% no serias y el 16% graves y según la clasificación de Rawlins y Thompson el 56% son reacciones adversas tipo A y el 44% tipo B. Se concluye que las RAM tuvieron mayor incidencia en pacientes geriátricos, siendo los trastornos gastrointestinales los más frecuentes.. Palabras claves: Reacciones adversas medicamentosas, hoja amarilla, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The objective of this report was to evaluate the potential adverse drug reactions reported in the National Hospital Edgardo Rebagliati Martins in the Internal Medicine Service10C during the months of October-December 2016, for which 25 yellow sheets of reports of adverse reactions were used. . The adverse reactions were evaluated according to age, sex, anatomical, therapeutic and chemical classification: by active principle and by. IC. A. therapeutic group, method of the World Health Organization by affected organs and. Q UI. M. systems, algorithm of decision of causality of the Ministry of Health and according to the. BI O. classification of Rawlins and Thompson. Out of a total of 25 reports of suspected adverse. Y. reactions, 24% were from patients between 81-90 years old, 20% from 71-80 years, and. AC I. A. a higher percentage was seen in geriatric patients; % compared to 40% of the male sex.. FA RM. According to the anatomical, therapeutic and chemical classification, the carbapenems were the therapeutic group that reported the most ADR with 16% followed by 8% for the. DE. group of glycopeptides, quinolones and glucocorticoids, according to the classification. CA. by organs and systems affected the greatest number of reports of adverse reactions. IO TE. correspond to disorders of the gastrointestinal system with 36% followed by 20% for skin disorders and appendices, according to the causality algorithm 48% are probable adverse. BI. BL. reactions, 28% possible, 20% are defined and 4% conditional; of which 48% are serious, 36% are not serious and 16% are serious and according to the Rawlins and Thompson classification 56% are type A adverse reactions and 44% type B. It is concluded that ADRs had a higher incidence in geriatric patients, with gastrointestinal disorders being the most frequent.. Key words: Drug adverse reactions, yellow leaf, Edgardo Rebagliati Martins National Hospital.. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. Pág. DEDICATORIA ..........................................................................................................................i AGRADECIMIENTO .............................................................................................................. iii PRESENTACIÓN ..................................................................................................................... iv. A. JURADO DICTAMINADOR.................................................................................................... v. IC. RESUMEN................................................................................................................................. vi. M. ABSTRACT .............................................................................................................................. vii. BI O. Q UI. ÍNDICE .................................................................................................................................... viii. I. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................1. A. Y. II. MATERIAL Y MÉTODO ....................................................................................................9. AC I. III. RESULTADOS ..................................................................................................................11. FA RM. IV. DISCUSIÓN .......................................................................................................................16 V. CONCLUSIONES ...............................................................................................................21 VI. RECOMENDACIONES…………………………………………………………………..31. DE. VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................23. BI. BL. IO TE. CA. ANEXOS ...................................................................................................................................28. viii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. Los medicamentos son un factor clave en la prolongación de la esperanza de vida, la erradicación o el control de ciertas enfermedades y el bienestar general de la población. Todos los medicamentos del mercado farmacéutico, aparte de sus acciones terapéuticas, también pueden desarrollar efectos nocivos para el organismo (1,2).. A. Desde la década de 1960, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) se. M. IC. reconocen como un problema clínico frecuente y una causa importante de morbilidad,. Q UI. diversas publicaciones han mostrado que estas afectan a una proporción importante de. BI O. pacientes hospitalizados y son responsables de un número considerable de. A. Y. hospitalizaciones y muertes cada año (1,3).. AC I. Además de influir negativamente en la evolución de los pacientes, las reacciones. FA RM. adversas a medicamentos generan un aumento significativo en los costos de los servicios de salud, principalmente en términos de estancia hospitalaria, por lo que la prevención de. DE. la morbimortalidad por RAM, constituye actualmente un aspecto de importancia. CA. creciente tanto en la formación y acción de los profesionales de la salud, como en la. BI. BL. paciente (3).. IO TE. reducción de los gastos sanitarios, la calidad de vida de los pacientes y la relación médico-. En la literatura se menciona que los pacientes hospitalizados en los Servicios de Medicina Interna constituyen un tercio de las admisiones, reciben un mayor número de medicamentos, presentan reacciones adversas más graves que las de otros grupos de pacientes y su estancia hospitalaria es más prolongada (2). Una RAM, se puede definir como "cualquier respuesta a un fármaco que sea perjudicial y no deseada, la cual se presenta a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad”. Por tanto, las RAM se producen durante 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. su uso adecuado estas difieren de la dosificación excesiva, accidental, intencionada o de la mala administración de un fármaco (4,5). Las RAM, pueden estar relacionadas directamente con las propiedades del fármaco administrado, las también denominadas reacciones de tipo "A". Un ejemplo es la hipoglucemia inducida por un antidiabético. Las RAM, también pueden no estar relacionadas con el efecto farmacológico conocido del fármaco, las reacciones de tipo. IC. A. "B" como los efectos alérgicos, por ejemplo, la anafilaxia a las penicilinas (5).. Q UI. M. La talidomida marcó el primer desastre de salud pública relacionado con la. BI O. introducción de un nuevo fármaco. Actualmente, se admite que, aunque los ensayos. Y. clínicos sean meticulosos y bien diseñados, no se puede asegurar que detecten todos los. AC I. A. efectos adversos potenciales de un fármaco. Por consiguiente, se anima a los. FA RM. profesionales de salud que registren y notifiquen a su centro nacional de farmacovigilancia cualquier efecto adverso inesperado de cualquier fármaco para. DE. conseguir la detección precoz de problemas graves asociados (4, 6).. CA. Para que un medicamento pueda ser comercializado debe pasar por los estudios. IO TE. preclínicos y clínicos correspondientes, usualmente llevan muchos años de investigación. BL. y generan costos económicos elevados con el fin de minimizar sus riesgos una vez que. BI. este ingrese al mercado. Sin embargo, la información sobre efectos adversos obtenida en la etapa previa a su comercialización no es suficiente (7, 8). La Food and Drug Administration (FDA), es la entidad que autoriza la comercialización de nuevos medicamentos revisando los resultados de los ensayos clínicos y determina si el medicamento es suficientemente seguro para ser vendido al público (7).. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La FDA, se involucra en el proceso una vez terminados los estudios pre clínicos en animales y cuando el medicamento está listo para ser ensayado en seres humanos, pasando por tres niveles de evaluación: Estudios clínicos Fase I, el número de voluntarios sanos en esta etapa varia de 20 a 100 como su principal objetivo es conocer acerca de características. propias. del. medicamento. investigado. incluye. pruebas. de. biodisponibilidad, farmacocinética, absorción por diferentes vías de administración,. A. distribución, metabolismo, excreción, perfiles de seguridad, toxicidad y rango de dosis. Q UI. M. IC. potencialmente eficaz (8).. BI O. Estudios clínicos Fase II, por primera vez el medicamento es estudiado en pacientes con una enfermedad a tratar entre 100 a 500 sujetos, tiene como fin valorar la eficacia del. AC I. FA RM. efectiva y la dosis máxima tolerada (9).. A. Y. medicamento nuevo a través de la relación dosis-respuesta y definir la dosis mínima. Estudios clínicos Fase III, se hacen estudios comparativos con un medicamento. DE. estándar establecido para el tratamiento de la enfermedad y si no hubiera se utiliza un. CA. placebo, estos estudios emplean entre 1000 a 5000 sujetos de elección más heterogénea. IO TE. para tratar de semejar la población real que utilizará el medicamento, algunas reacciones. BL. adversas pueden observarse por primera vez en esta fase, esta fase constituye el soporte. BI. para la autorización del registro y comercialización de un medicamento a una dosis y para una indicación determinada (9). Estudios clínicos Fase IV constituyen los estudios realizados a medicamentos comercializados, se lleva a cabo para efectuar la farmacovigilancia incluyendo la detección de efectos secundarios a largo plazo y nuevas indicaciones del producto (7,8). La farmacovigilancia es una actividad de salud pública definida como la ciencia que se ocupa de la detección, evaluación y prevención de los riesgos asociados a los. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. medicamentos una vez comercializados, surge con el objetivo de investigar el comportamiento de los medicamentos y dispositivos médicos en poblaciones en las que la autoridad sanitaria aprueba su uso (10). Muchos países han realizado esfuerzos para implementar su sistema de farmacovigilancia destinado a recoger, evaluar y comunicar los riesgos asociados al uso de productos farmacéuticos y dispositivos médicos (10).. IC. A. En el Perú desde el año 1997 a través de la Ley General de Salud menciona la. Q UI. M. obligatoriedad de reportar las RAM, tanto por profesionales de la salud como por los. BI O. productores y distribuidores de los medicamentos, es así que, en el año 1999, DIGEMID. Y. inicia la farmacovigilancia en el Perú (10).. AC I. A. Según la OMS, estima que las RAM, se ubican entre la cuarta y sexta causa de muerte,. FA RM. siendo el 10-20% los ingresos hospitalarios, se ha estimado que la incidencia de RAM a nivel mundial oscila entre 1-30%, causando 2-3% de consultas generales, 3-7% de. DE. hospitalizaciones y 0,3% de las muertes hospitalarias (11).. IO TE. CA. Según estudios en América Latina las RAM, son un problema frecuente en la práctica médica, con una incidencia entre pacientes ambulatorios del 3,1% y entre los. BL. hospitalizados del 15%, siendo identificada como la quinta causa de muerte entre los. BI. enfermos que ingresan en un hospital general. Diversos autores han estimado que la hospitalización por RAM, se sitúa en el 2,2-7,8% de todos los pacientes ingresados, asociándose a diversos factores entre los que destaca edad, sexo y numero de medicamentos recibidos (12, 13). En el Perú según reportes del Ministerio de Salud (MINSA) en los años 2005 al 2009 los reportes de RAM serios fueron del 69%, mortales 13,3% y no serios 17,7%. Para el año 2016 según el Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia se reportaron 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. un total de 2886 casos de sospechas de RAM cuyo valor es mayor respecto al año 2015 con 2219 notificaciones, presentando la región lima 445 reportes de RAM siendo la región con mayores reportes, en segundo lugar, la región Junín con 323 reportes y el tercer lugar la región Libertad con 309 reportes (10). En el trabajo realizado por Cañas y Luna (2006) en la Facultad de Medicina de la Universidad de Granada sobre RAM: una revisión actualizada del problema en España,. IC. A. donde en 139 pacientes se halló una incidencia del 3% de RAM con una mortalidad del. Q UI. M. 0,6% y un 17% de graves, un 67% fueron del tipo A, las hospitalizaciones por RAM. BI O. fueron del 6,5%, un 13% fueron ciertas y un 57% probables, un 50% fueron previsibles y evitables. Los fármacos más implicados fueron antibacterianos, antiinflamatorios no. AC I. A. Y. esteroideos, psicofármacos, broncodilatadores, digoxina, antidiabéticos y diuréticos (14).. FA RM. Además, en el estudio realizado por Giachetto, Danza, Cuñetti y Vásquez (2008) en el Hospital Universitario de Uruguay sobre hospitalizaciones por RAM y abandono del. DE. tratamiento farmacológico en el Hospital Universitario, donde la frecuencia por. CA. hospitalizaciones por RAM fue del 4,3%, la edad promedio fue de 57 años, las RAM. IO TE. fueron causadas por antibióticos, antineoplásicos e inmunomoduladores, fármacos. BL. cardiovasculares, anticoagulantes y antitiroideos (15).. BI. En un estudio realizado por Ibáñez (2012) en el Hospital Nacional Edgardo Reabagliati Martins (HNERM) en Perú sobre sospechas de reacciones adversas a medicamentos reportados en el HNERM durante el año 2011, donde el 56,2% de reportes de RAM pertenecen al sexo femenino, de acuerdo al intervalo de edad tuvo mayor reporte pacientes mayores de 60 años con 34,4%, de acuerdo al servicio que notifico el mayor número de sospechas de RAM, fue Hematología Clínica con un 17,7% seguido por el servicio de medicina interna con un 14,4%. De acuerdo a la clasificación ATC, los. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. antiinfecciosos de usos sistémico fueron los principales causantes del mayor porcentaje de reportes con un 32,3%, de acuerdo a la gravedad el 55,2% fueron determinadas como serias y 41,7% como graves (16). El Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) cuenta con 1600 camas en el Servicio de Hospitalización y con un aproximado de 200 camas en el Servicio de Emergencia, además de las 93 especialidades médicas que se ofrecen, el nosocomio. IC. A. cuenta con cinco unidades especializadas en cuidados intensivos (medicina general,. Q UI. M. neuroquirúrgica, cardiovascular, pediatría y neonatología), en sus consultorios externos. BI O. se atienden dos mil pacientes diarios y en sus quirófanos se realizan mil doscientas intervenciones quirúrgicas mensuales. El Departamento de Farmacia atiende un promedio. A. Y. aproximado de trece mil recetas diarias (consulta externa, hospitalización, altas y. FA RM. AC I. emergencia) (17).. En este hospital se atienden un elevado número de pacientes de todas las edades,. DE. ambos sexos con polipatologias y con tratamientos polifarmacológicos, las RAM son un. CA. tema clínico importante por su elevada mortalidad que pueden ocasionar, sin embargo, su. IO TE. infranotificacion dificulta no solo el estudio sino también encontrar soluciones rápidas a. BL. las mismas y prolongando el tiempo de hospitalización de los pacientes, su detección es. BI. esencial para establecer un diagnostico o modificar el tratamiento de pacientes que las presenten. Es por esto, que el presente informe busca contribuir al reconocimiento de las RAM como una problemática frecuente en nuestro medio ya que detectándose a tiempo los casos de RAM pueden evitarse, así mejorar la calidad de vida de los pacientes.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Objetivo general  Evaluar las reacciones adversas medicamentosas potenciales reportadas en el Servicio de Medicina Interna-10C en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, durante los meses octubrediciembre 2016. Objetivos Específicos. A.  Identificar las reacciones adversas medicamentosas según edad y sexo. M. IC. en los pacientes hospitalizados en el servicio de Medicina Interna-10C. Q UI. en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, durante los meses. BI O. octubre-diciembre 2016.. A. Y.  Determinar según la clasificación ATC el grupo terapéutico y. AC I. principio activo con mayor número de reacciones adversas a. FA RM. medicamentos en el Servicio de Medicina Interna-10C en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, durante los meses octubre-. DE. diciembre 2016.. CA.  Determinar según la clasificación “WHO-ART” de la OMS el grupo. IO TE. con mayores reacciones adversas a medicamentos por órganos y. BL. sistemas afectados en el Servicio de Medicina Interna-10C en el. BI. Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, durante los meses octubre-diciembre 2016..  Clasificar según causalidad y gravedad las reacciones adversas a medicamentos reportadas en el servicio de Medicina Interna-10C en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, durante los meses octubre-diciembre 2016.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Clasificar según Rawlins y Thompson las reacciones adversas reportadas en el servicio de Medicina Interna-10C en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, durante los meses octubre-. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. diciembre 2016.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 2.1 MATERIAL 2.1.1 Material de análisis  Historias clínicas del Servicio de Medicina Interna-10C del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins.  Hojas de reporte de sospecha de RAM (Hoja amarilla).. A.  Formato de evaluación de la RAM.. M. Población muestral. Q UI. 2.2.1. IC. 2.2 MÉTODO. BI O. Constituida por 25 hojas amarillas de RAM potenciales notificadas a la. A. Y. Unidad de Farmacología Clínica (UFC) en el HNERM durante los meses. Recolección de datos. FA RM. 2.2.2. AC I. octubre-diciembre 2016.. Se utilizó el sistema de notificación espontanea de sospecha de RAM. DE. utilizado por el Sistema Peruano de Farmacovigilancia del MINSA, el cual se. CA. basa en la notificación voluntaria de las RAM utilizando el formulario. Procesamiento y análisis de datos. BL. 2.2.3. IO TE. estandarizado denominado “Hoja Amarilla”.. BI.  Los datos obtenidos de las hojas amarillas reportadas a la UFC fueron ingresados a Microsoft Office Excel 2016, en el cual se procesaron y organizaron para su presentación a través de figuras.  Se determinó a los pacientes del estudio según sexo y edad.  Se identificó el fármaco sospechoso de la RAM según la clasificación anatómica, terapéutica y química ATC de la siguiente manera: Por principio activo y por grupo terapéutico (Anexo 3) (18, 19).. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Se procedió a la clasificación de las RAM según el método WHOART de la OMS por órganos y sistemas afectados (Anexo 4) (20,21).  Se procedió a la evaluación de RAM basado en la resolución directoral N° 813-2000-DG-DIGEMID (Lima, 27 de setiembre del 2000) el cual aprueba el Algoritmo de decisión para la evaluación de la relación de. A. causalidad de un RAM y utiliza los siguientes criterios (10).. M. IC.  Se tipificó las RAM según la clasificación de Rawlins y Thompson. Q UI. teniendo en cuenta las siguientes denominaciones: A, B, C, D y E (22).. BI O. 1) Tipo A: Aumentada a dosis dependiente, reacciones que son. A. Y. predecibles, hay relación dosis efecto.. AC I. 2) Tipo B: No son predecibles, desconocida, dosis independiente.. FA RM. 3) Tipo C: Por tratamiento prolongado de la droga. 4) Tipo D: Carcinogénesis o teratogénesis.. Análisis de datos. CA. 2.2.4. DE. 5) Tipo E: Por suspensión brusca.. IO TE. Los datos recopilados de las hojas amarillas fueron sometidos al. BI. BL. análisis de frecuencias relativas.. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Tabla 1. Registro de sospechas de RAM potenciales reportadas en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) en el servicio de Medicina Interna -10C durante. Principio activo. Reacciones Adversas medicamentosas. 1. Vancomicina. Síndrome del hombre rojo. 2. Metamizol. Rash. 3. Piperacilina/ tazobactam. Diarrea. 4. Fenitoina. Síndrome de dress. 5. Warfarina. Hemorragia digestiva. 6. Imipenem. Convulsión. 7. Prednisona. 8. Tramadol. 9. Clindamicina. 10. Enalapril. 11. Vancomicina. 12. Omeprazol. Dolor abdominal. 13. Meropenem. BL. Trombocitopenia. 14. Imipenem. Rash. 15. Fluconazol. Hepatotoxicidad. 16. Metronidazol. Diarrea. 17. Imipenem. Diarrea. 18. Morfina. Estreñimiento. 19. Linezolid. Cefalea. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. N°. BI. los meses octubre-diciembre 2016.. DE. FA RM. Síndrome de Cushing Nauseas Colitis pseudomembranosa. CA. Tos. IO TE. Insuficiencia renal. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Colistina. Insuficiencia respiratoria. 21. Ceftriaxona. Dolor abdominal. 22. Ciprofloxacino. Convulsión. 23. Amikacina. Rash. 24. Levofloxacino. Vómitos. 25. Prednisona. Leucopenia. Q UI. M. IC. A. 20. BI O. 25% 20%. 24%. 20%. 5%. 8%. 8%. n=2. n=2. 20-30. 31-40. IO TE. A. n=3. CA. 0%. 12%. FA RM. 10%. 12%. AC I. 15%. DE. Porcentaje de RAM. Y. 16%. 41-50. n=5. n=6. n=4. n=3. 51-60. 61-70. 71-80. 81-90. Edad en años. ∑n=25. BL. Figura 1. RAM reportadas según edad en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati. BI. Martins (HNERM).. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 60% 40%. 60% n=15. 40%. n=10. 30% 20%. A. 10% Femenino. IC. 0% Masculino. M. Porcentaje de RAM. 50%. Q UI. Sexo. BI O. Figura 2. RAM reportadas según sexo en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati. AC I. A. Y. Martins (HNERM).. Aminoglucósidos Quinolonas Cefalosporinas Otros antibacterianos Polimixinas Alcaloides naturales del opio Derivados Imidazólicos Derivados Triazólicos Inhibidores de la bomba de protones Glucopéptidos Inhibidores de la ECA Lincosamidas Analgésicos opioides Glucocorticoides Carbapenems Antagonistas de la vitamina K Derivados de la hidantoina Penicilinas Pirazolonas. 4% n=2 4% 4% 4% 4% 4% 4% 4% n=2 4% 4% 4% n=2. DE. CA. IO TE. n=1 n=1 n=1 n=1 n=1 n=1 n=1. n=1 n=1 n=1. BL. Clasificacíon ATC Grupo Farmacológico. FA RM. n=1. 8%. 8%. 8% n=4. BI. n=1 n=1 n=1 n=1 0%. 2%. 16%. 4% 4% 4% 4% 4%. 6%. 8%. 10%. 12%. 14%. 16%. 18%. Porcentaje de RAM. Figura 3. RAM reportadas en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) según la clasificación ATC.. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) T. de los leucocitos. n=1 4%. T. del sistema hepatico biliar. n=1 4%. T. del sistema urinario. n=1 4%. T. del sistema respiratorio. n=2. T. endocrinos. 8%. n=1 4%. T. del sistema nervioso central y periférico. n=3. T. de las plaquetas, hemorragias y coagulacion. n=2. 12% 8%. T. del sistema gastrointestinal. n=9 n=5 0%. 5%. 10%. 15%. 36%. 20%. A. T. de la piel y apéndices. 20%. 25%. IC. Clasificación por órganos y sistemas. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 30%. 35%. 40%. Q UI. M. Porcentaje de RAM. BI O. Figura 4. RAM reportadas en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) según la clasificación WHO-ART de la OMS por órganos y sistemas. FA RM. AC I. A. Y. afectados.. 50%. DE. 45%. 20% 15% 10% 5%. CA BL. 25%. IO TE. 35%. 28%. n=12 20%. n=7 n=5. 4%. BI. Porcentaje de RAM. 40%. 30%. 48%. 0%. n=1. 0% Improbable. Condicional. Posible. Probable. Definida. Causalidad. Figura 5. RAM reportadas en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) según causalidad.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 48%. 50%. 36%. Porcentaje de RAM. 45% 40% 35% 30%. n=12. 25%. 16%. n=9. 20% 15% n=4. 10% 5% Serio. Grave. Q UI. M. Tipificación segun gravedad. IC. No serio. A. 0%. BI O. Figura 6. RAM reportadas en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. FA RM. AC I. A. Y. (HNERM) según Gravedad.. 56%. DE. 60%. 20%. IO TE. n=11. BL. 30%. n=1. BI. Porcentaje de RAM. 40%. CA. 44%. 50%. 10% 0%. 0%. 0%. 0% A. B. C. D. E. Clasificacion de Rawlins y Thompson. Figura 7. RAM reportadas en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) según la clasificación de Rawlins y Thompson.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. Las reacciones adversas a medicamentos son un problema frecuente en la práctica médica, siendo causa de un aumento de morbilidad y de costos hospitalarios. Su detección es esencial para establecer un diagnostico o modificar el tratamiento de los pacientes hospitalizados. Esta investigación se basa en el objetivo de poder identificar las RAM en. A. el servicio de Medicina Interna 10-C en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. M. IC. durante los meses de octubre-diciembre 2016.. Q UI. Durante el periodo de investigación hubo 25 notificaciones de sospechas de RAM, de. BI O. las cuales el 24% se presentaron en pacientes con edades comprendidas entre 81-90 años. A. Y. seguido de un 20% en paciente con edades de 71-80 años (Figura 1). Se ha sugerido que. AC I. los pacientes geriátricos tienen mayor riesgo de desarrollar RAM debido a modificaciones. FA RM. farmacocinéticas y farmacodinamias que experimentan en su organismo (23).. DE. En las modificaciones farmacocinéticas tenemos cambios en la distribución, con la. CA. edad se produce aumento de la grasa corporal y descenso de la albumina plasmática, esto. IO TE. hace que los fármacos hidrosolubles alcancen mayores concentraciones plasmáticas y los fármacos liposolubles se distribuyen en espacios mayores prolongando su efecto, el. BI. BL. metabolismo hepático de los fármacos se reduce con la edad. El envejecimiento conlleva a un deterioro de la función renal, con disminución del índice de filtración glomerular causando una disminución de la excreción de fármacos (24, 25) En las modificaciones de la farmacodinamia se tiene disminución en los receptores farmacológicos, reducción del tono venoso periférico, disminución de la respuesta homeostática que afecta a las siguientes funciones: alteraciones del control postural, reducción de la respuesta circulatoria al ortostatismo, alteraciones de la termorregulación y disminución en la función cognitiva (24, 25). 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En un estudio realizado por Ibáñez (2012) sobre sospechas de reacciones adversas a medicamentos reportados en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins durante el año 2011, reportaron el mayor porcentaje de RAM para el grupo etario de pacientes mayores de 60 años con un 34,4%, seguido de los pacientes entre 41-60 años con un 22,9%, estos resultados concuerdan con este estudio donde se evidencia que hay mayor incidencia de presentar RAM en pacientes geriátricos (16).. IC. A. Según la Figura 2 se observó que el 60% de RAM ocurrieron en mujeres y el 40% en. Q UI. M. hombres. El sexo es un factor asociado a RAM, siendo las mujeres más susceptibles a. BI O. sufrirlas debido a diferencias en el metabolismo, composición corporal, grasa corporal, capacidad de depuración renal, diferencias hormonales, isoenzimas especificas CYT. AC I. A. Y. P450 y CYT 3A4 que tienen mayor actividad en mujeres que en hombres (26).. FA RM. En un estudio realizado por Carrara, et al (2004) en Argentina sobre reacciones adversas a medicamentos en los servicios de emergencia hospitalaria de la ciudad de. DE. Corrientes reportaron resultados parecidos a los del presente estudio teniendo un 63,6%. CA. de reportes de RAM en mujeres y un 36,4% en hombres (27).. IO TE. Teniendo en cuenta la clasificación Anatómica, Terapéutica y Química (ATC), según. BL. la Figura 3 se observó que el grupo que más RAM reportó son los carbapenems con un. BI. 16%, seguido de un 8% los grupos de quinolonas, glucopéptidos y glucocorticoides, se evidencia que el mayor porcentaje es producido por medicamentos antiinfecciosos, esto es debido a que los pacientes hospitalizados reciben terapias farmacológicas múltiples, que incluyen dos o más antibióticos ya que hay un riesgo muy elevado de infecciones intrahospitalarias. La mayoría de antibióticos de uso intrahospitalario tienen alto riesgo de presentar RAM, que puede potencializarse al asociarse con otros medicamentos (28).. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Asimismo, en un estudio realizado por Lara et al (2008) en Cuba sobre sospechas de reacciones adversas a medicamentos en Servicios de Terapia, reportaron 21 sospechas de RAM de las cuales el mayor porcentaje representó el grupo de antimicrobianos con un 33,3%, estos resultados son similares a los reportados por este estudio evidenciando una mayor incidencia de RAM a fármacos antimicrobianos (29). De acuerdo a la clasificación WHO-ART de la OMS por órganos y sistemas. IC. A. afectados, según la Figura 4 el 36% corresponde a trastornos del sistema gastrointestinal,. Q UI. M. seguido de trastornos de la piel y apéndices con un 16%. Dentro de los trastornos. BI O. gastrointestinales se observó diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento y colitis pseudomembranosa, asociados a distintos grupos farmacológicos como:. A. Y. penicilinas, analgésicos opioides, lincosamidas, inhibidores de la bomba de protones,. AC I. derivados imidazólicos, carbapenems, alcaloides naturales del opio, cefalosporinas y. FA RM. quinolonas. Las náuseas, vómitos y diarrea en ciertos casos presentan gran importancia. DE. clínica debido a que si no se pueden controlar puede causar trastornos en la nutrición del. CA. paciente y desequilibrio electrolítico (30).. IO TE. Dentro de los trastornos de la piel y apéndices se observó que predominó el rash. BL. seguido del síndrome del hombre rojo y síndrome de dress. Estas reacciones adversas. BI. cutáneas son un riesgo constante en pacientes con polifarmacias y pueden ocasionar secuelas de incapacidad o muerte, afortunadamente la mayoría de estas reacciones no son severas y son debidas a reacciones de hipersensibilidad, reacciones no inmunológicas tipo toxicidad, intolerancia al medicamento y efectos alérgicos a la droga (31). Según el algoritmo de causalidad, en la Figura 5 se observó que el 48% de las notificaciones fueron RAM probables, el 28% posibles es decir que la RAM podría deberse también a otra causa, el 20% definidas debido a que hubo reexposición al fármaco. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. y que tras esta reapareció la RAM y el 4% condicionales, estos resultados coinciden con los reportados en un estudio realizado en un servicio de emergencia hospitalaria en Argentina donde reportan que el 52% fueron RAM probables y el 33% RAM posibles (32). En relación a la gravedad de la RAM según la Figura 6, el 48% son reportes de RAM serios es decir son reacciones que interfieren con las actividades sin amenazar. IC. A. directamente la vida del paciente, requiere de tratamiento y puede o no requerir la. Q UI. M. suspensión del producto farmacéutico causante de la RAM, el 36% son reportes de RAM. BI O. no serios que son reacciones que se presentan con signos y síntomas fácilmente tolerados por el paciente, no necesitan tratamiento, ni prolongan la hospitalización y pueden o no. A. Y. requerir la suspensión del producto farmacéutico y el 16% representan a RAM graves que. AC I. ponen en peligro la vida o causa la muerte del paciente, prolonga la estancia hospitalaria. FA RM. y es causa de incapacidad significativa (33).. DE. En un estudio realizado por Machado, Moncada (2006) en Colombia sobre reacciones. CA. adversas medicamentosas en pacientes que consultaron a instituciones prestadoras de. IO TE. servicios en Pereira reportaron que el 54,9% fueron RAM serios, el 31,9% fueron RAM. BL. no serio y el 13,2% fueron RAM graves estos resultados son similares a los reportados. BI. por este estudio observando una mayor incidencia de reporte de RAM no serios (34). De acuerdo a la clasificación de Rawlins y Thompson en la Figura 7 se observó que el 56% son reportes de RAM tipo A, estas son predecibles, relacionadas con la acción farmacológica, dependiente de la dosis y se resuelve reduciendo la dosis o retirando el medicamento y el 44% corresponde a reportes de tipo B que son reacciones extrañas, impredecibles e independientes de la dosis, solo se dan en individuos susceptibles y se resuelve con el retiro del fármaco. Estos resultados son similares al estudio realizado en. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. el Hospital Belén de Trujillo en el año 2012 de un total de 56 RAM reportan que el 70% son reacciones de tipo A y el 27% son reportes de tipo B (35). Los resultados del presente trabajo registran un precedente para tener en cuenta los probables RAM que pueden producir los fármacos administrados en hospitalización y de esta manera contribuir a disminuir la incidencia de RAM que el paciente pueda sufrir durante su tratamiento, así disminuir su estancia hospitalaria y costos hospitalarios. La. IC. A. estrategia de control en el uso de medicamentos es el reporte de RAM mediante el llenado. Q UI. M. de la hoja amarilla siendo responsabilidad de todos los profesionales de la salud asumir. BI O. el registro y notificación de esta, principalmente el químico farmacéutico es quien debe promover y capacitar el conocimiento sobre efectos no deseados de los medicamentos. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. que se prescriben.. BI. BL. IO TE. .. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. 1. El mayor porcentaje de reportes de sospechas de RAM perteneció a los pacientes del sexo femenino con un 60%, mientras que de acuerdo a intervalos de edad el mayor porcentaje fue para pacientes comprendidos entre 81- 90 años con un 24%. 2. Según la clasificación ATC los carbapenems fueron el grupo farmacológico que. A. más reportes de RAM presentó con un 16%.. M. IC. 3. De acuerdo a la clasificación WHO-ART de la OMS, los órganos y sistemas. Q UI. más afectados fueron los trastornos gastrointestinales con un 36%.. BI O. 4. Se determinó según el algoritmo de decisión para la evaluación de la relación de. AC I. RAM serios y el 16% RAM graves.. A. Y. causalidad que el 48% fueron RAM probables, y según gravedad el 48% fueron. FA RM. 5. Según Rawlins y Thompson el 56% fueron RAM de tipo A y el 44% RAM de. BI. BL. IO TE. CA. DE. tipo B.. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. RECOMENDACIONES. 1. Incentivar al Químico Farmacéutico a realizar estudios de Farmacovigilancia en las diferentes áreas de hospitalización, con el fin de identificar y prevenir las reacciones adversas. 2. Realizar estudios con mayor número de hojas amarillas de reporte de RAM. 3. Realizar estudios de reportes de reacciones adversas anuales para poder identificar. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. la incidencia por cada año.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VII.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Tribiño G, Maldonado C, Segura O, Díaz J (2006). Costos directos y aspectos clínicos de las reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados en el servicio de medicina interna de una institución de tercer nivel. Rev Biomédica. 2006; 26(1): 31-41. 2. Puche C, Luna J. Costos directos y aspectos clínicos de las reacciones adversas a. IC. A. medicamentos en pacientes hospitalizados en el servicio de medicina interna de. Q UI. M. una institución de tercer nivel. Rev Biomédica. 2007; 26(1): 31-41.. BI O. 3. Maldonado C, Segura O. Las reacciones adversas a medicamentos: una aproximación desde el punto de vista económico. Rev Biomédica. 2003; 23(1):. A. Y. 401-7.. AC I. 4. Navarro E, Escoms R, Rodríguez R, Zalazar A. Importancia de la búsqueda activa. FA RM. en la detección de reacciones adversas medicamentosas. Rev Seguim Farmacoter.. DE. 2004; 2(1): 24-28.. CA. 5. Vila A, Roure C, Armadans L, Vilardell, M. Estudio multicentrico prospectivo de. 618.. IO TE. reacciones adversas a medicamentos. Rev Medicina Clínica. 2003; 120(16): 613-. BI. BL. 6. Burtein A, Alvares P. Reacciones adversas a medicamentos: manifestaciones dermatologicas. Rev Perú med exp salud púbica. 2009; 26(4): 26-34. 7. Magos A, Jiménez M. Las fases en el desarrollo de nuevos medicamentos. Rev Fac Med UNAM. 2009; 52(6): 260-264. 8. Rendo P. Desarrollo de nuevos medicamentos, de la experiencia clínica al mercado: Una perspectiva desde la industria. Rev Hematología. 2015; 19(1): 177182.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 9. Bustamante C. Fases del desarrollo de un nuevo medicamento. [Internet]. Colombia: Farmacología clínica. Universidad de la Sabana; 2005. [Citado 29 mar 2018].. Disponible. en:. http://clinicalevidence.pbworks.com/w/file/fetch/. 63221078/FASES%20DE%2. 10. Ministerio de Salud. Dirección general de medicamentos insumos y drogas. [Internet]. Perú: Sistema peruano de farmacovigilancia; 2016. [Citado 29 mar. A. 2018]. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp?Seccion=715.. M. IC. 11. Flores V, Vásquez S, Avalos C. Boletin de farmacovigilancia y tecnovigilancia.. 29. mar. 2018].. Disponible. en:. http://www.digemid.minsa.. BI O. [Citado. Q UI. [Internet]. Perú: Dirección general de medicamentos insumos y drogas; 2016.. A. Y. gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Boletines/Farmacovigilancia/B10_2016_12.pdf. AC I. 12. Medina M, Puche E, Luna J. Factores asociados con la presentación de reacciones. FA RM. adversas a medicamentos en pacientes que acuden al ser,vicio de urgencias de un hospital general: estudio de casos y controles. Rev Atencion primaria. 2015;. DE. 26(1): 42-44.. CA. 13. Zapatero A, Barba R, Ruiz J, Garcia J, Martinez M, Lebrato J. Acontecimientos. IO TE. adversos causados por medicamentos en pacientes ingresados en medicina. BL. interna. Rev Clin Esp. 2014; 210(6): 263-269.. BI. 14. Cañas P, Luna J. Reacciones adversas a medicamentos: una revisión actualizada del problema en España. Rev Clin Esp. 2006; 206(7): 336-339. 15. Giachetto G, Danza A, Cuñetti L, Vásquez X. Hospitalización por reacciones adversas a medicamentos y abandono del tratamiento farmacológico en el Hospital Universitario. Rev Med Urug. 2008; 24(2). 16. Ibáñez M. Sospechas de reacciones adversas a medicamentos reportados en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins durante el año 2011. [Tesis de. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. pregrado]. Perú: Universidad Nacional de Trujillo. Facultad de Farmacia y Bioquímica; 2012. 17. Baffigo V, Huapaya R, Arias M. 54 aniversario Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. [Internet]. Perú; 2012. [Citado 5 abr 2018]. Disponible en: http://www.essalud.gob.pe/hospital-nacional-edgardo-rebagliati-martinscelebro54-aniversario/. A. 18. Gutiérrez E, Báez B, Turabián J, Bolaños M, Herrera J, Villarín A, et al. Los. M. IC. pacientes con reacciones adversas a medicamentos presentan una mayor. Q UI. prevalencia de alteraciones emocionales. Rev Aten. Primaria. 2012; 44(12): 720-. BI O. 726.. A. Y. 19. Jiménez O, Navarro C, Gonzáles F, Lanuza J, Montesa C. Análisis de la incidencia. AC I. y de las características clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso. FA RM. humano en el medio hospitalario. Rev Esp Saud Pública. 2017; 91(22): 1-17. 20. Segura E. Reacciones adversas a medicamentos como causa de consulta en el. DE. servicio de emergencia del hospital San Juan de Dios. Rev Médica de la. CA. Universidad de Costa Rica. 2008; 2(1): 39-50.. IO TE. 21. Organización Mundial de la Salud. Vigilancia de la seguridad de los. BL. medicamentos. [Internet]. The uppsala monitoring center; 2001. [Citado 14 abr. BI. 2018]. Disponible en: http://www.who.int/patientsafety/implementation/icps/ icps_full_report_es. 22. Rodríguez L, García J, Giral C, Hernández D y Jasso L. Farmacovigilancia II las reacciones adversas y el programa internacional de monitoreo de medicamentos. Rev Médica del IMSS. 2004; 42(5): 418-423.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 23. Vila A, Roure C, Armadans L, Vilardell M. Estudio multicéntrico prospectivo de reacciones adversas a medicamentos en pacientes ancianos hospitalizados. Rev Clin Esp. 2002; 50(179): 613-618. 24. Salech F, Jara R, Michea L. Cambios fisiológicos asociados al envejecimiento. Rev Med Clin Los Condes. 2012; 23(1): 19-29. 25. Gómez A. Paciente anciano: tratamiento farmacoterapéutico a este segmento de. A. la población. Rev OFFARM. 2007; 26(11): 70-76.. M. IC. 26. Romero R. Reacciones adversas a medicamentos en mujeres. Rev Tendencias en. Q UI. medicina. 2010; 37: 148-150.. BI O. 27. Carrara C, Gerometta P, Cuper P, Gonseski V, Rolli R, Morales S, et al.. A. Y. Reacciones adversas a medicaentos en los servicios de emergencia hospitalarios. AC I. de la ciudad de Corrientes. Argentina. Rev Med Unne. 2004; 3(6): 15-19.. FA RM. 28. Vallejos A. Reacciones adversas por antibióticos en una unidad de cuidados intensivos. Rev Biomédica. 2007; 27(1): 66-75.. DE. 29. Lara H, Miranda O, Casamayor S, Nápoles M, Calzadilla V, Sotolongo T.. CA. Sospechas de reacciones adversas a medicamentos en servicios de terapia. Cuba.. IO TE. Rev Cub Med Mil. 2008; 37(4): 25-29.. BL. 30. Corchuelo C, Bayol A, Valsecia M, Malgor L. Reacciones adversas. BI. gastrointestinales. producidas. por. medicamentos.. [Internet].. Argentina:. Universidad Nacional del Nordeste; 2000. [Citado 24 abr 2018]. Disponible en: http://www.revistacyt.unne.edu.ar/unnevieja/Web/cyt/cyt/2000/3_medicas/m_pd 31. Castro R, Ballona R, Gallosa M, Febres S, Silva D, Catacora, J. Manifestaciones cutáneas de las reacciones adversas a medicamentos: revisión de 41 pacientes hospitalizados en el servicio de dermatología. Rev Dermatol Pedriatr Lat. 2004; 2(1): 11-20.. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 32. Mauricio A, Kart A, Napoli M, Aróstegui S, Valsecia M. Estudio de las Reacciones Adversas a Medicamentos en un Servicio de Emergencia Hospitalario de la Ciudad de Residencia-Chaco Argentina. Rev Med unne. 2005; 12(1): 6-10. 33. Cabrera E. Reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados en una unidad de cuidados intensivos. Rev Cub Int Emerg. 2005; 5(1): 2-3. 34. Machado J, Moncada J. Reacciones adversas medicamentosas en pacientes que. A. consultaron a instituciones prestadoras de servicios en Pereira. Colombia. Rev. M. IC. Salud Pública. 2006; 8(2): 200-208.. Q UI. 35. Beltrán A. Reacciones adversas a medicamentos reportados en el Hospital Belén. BI O. de Trujillo durante el año 2012. [Tesis de pregrado]. Perú: Universidad Nacional. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. de Trujillo. Facultad de Farmacia y Bioquímica; 2013.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXOS. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. Anexo 1. Formato de reporte de sospecha de RAM “Hoja amarilla”. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA RM. AC I. A. Y. BI O. Q UI. M. IC. A. Anexo 2. Formato de evaluación de la RAM. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anexo 3. Clasificación según ATC 1) El principio activo: En su denominación común internacional. 2) El grupo terapéutico en: A. Tracto alimentario y metabolismo. Sangre y órganos formadores de sangre. Sistema cardiovascular. Dermatológicos.. BI O. D. Q UI. M. C. IC. A. B. Sistema genitourinario y hormonas sexuales.. Y. G. A. Preparado hormonales sistémicos.. AC I. H. Antiinfecciosos para uso sistémico.. FA RM. J. Agentes antineoplásicos e imunomoduladores.. CA. M. DE. L. BI. BL. IO TE. P. Sistema musculoesquelético. Productos. antiparasitarios,. insecticidas. y. repelentes Sistema respiratorio.. R Órganos de los sentidos. S Sistema nervioso. N Varios. V. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anexo 4. Clasificación según el método WHO-ART de la OMS Código OMS Descripción 0100 Trastornos (T) de la piel y apéndices 0200 T. del sistema músculo-esquelético 0300 0410. Q UI. M. T. del sistema nervioso central y. IC. A. T. del colágeno. BI O. periférico. 0420 0431. AC I. A. Y. T. del sistema nervioso vegetativo. FA RM. T. de la visión. 0432. DE. T. auditivos y vestibulares. 0433. CA. T. de otros sentidos especiales 0500. IO TE. T. psiquiátricos. 0600. BL. T. del sistema gastrointestinal. BI. 0700. T. del sistema hepático biliar 0800 T. del metabolismo y nutrición 0900 T. endocrinos 1010 T. cardiovasculares generales. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1020 T. mio, endo, pericárdicos y valvulares 1030 T. de la frecuencia y ritmo cardiaco 1040 T. vasculares (extra cardiacos) 1100 T. del sistema respiratorio 1210. M. 1220. IC. A. T. de los eritrocitos. Q UI. T. de los leucocitos. 1230. BI O. T. de las plaquetas, hemorragias y. FA RM. T. del sistema urinario. AC I. A. Y. coagulación. 1300 1410. DE. T. reproducción varones. 1420. CA. T. reproducción mujeres 1500. IO TE. T. fetales. 1600. BI. BL. T. neonatales y en la primera infancia 1700. T. neoplasmas 1810 T. generales de todo el organismo 1820 T. en el punto de aplicación 1830 T. del mecanismo de resistencia. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anexo 5. Clasificación según el algoritmo de decisión para la evaluación de causalidad de una RAM. a) Secuencia Temporal. Valora el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparición de las primeras manifestaciones de la reacción. Se codifica asignando la siguiente puntuación según los casos. IC. A. 1) Compatible: Administración del medicamento antes. Q UI. M. de la aparición del acontecimiento descrito, siempre y. BI O. cuando la secuencia temporal sea compatible con el. Y. mecanismo de acción del fármaco y/o con el proceso. AC I. A. fisiopatológico de la reacción adversa. (+2).. FA RM. 2) Compatible pero no Coherente: Administración del medicamento. anterior. a. la. aparición. del. DE. acontecimiento, pero no totalmente coherente con el. BI. BL. IO TE. CA. mecanismo de acción y/o el proceso fisiopatológico (+1).. 3) No hay información: No hay suficiente información en la tarjeta amarilla para discernir la secuencia temporal (0). 4) Incompatible: Según los datos que aparecen en la notificación no hay secuencia temporal entre la administración del medicamento y la aparición del acontecimiento descrito, o bien ésta es incompatible con el mecanismo de acción y/o el proceso fisiopatológico (-1). 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5) RAM aparecida por retirada del medicamento: La reacción aparece como consecuencia del retiro del medicamento. En estos casos, los ítems del algoritmo de causalidad se valorarán invirtiendo el sentido de las frases: la retirada se entenderá como readministración del medicamento y la reexposición como retirada tras. A. la readministración (+2).. M. IC. b) Conocimiento previo. Q UI. 1) RAM bien conocida: Relación causal conocida a partir. BI O. de la literatura de referencia, estudios epidemiológicos. A. Y. y/o a partir del perfil farmacológico del medicamento. AC I. sospechoso, siempre que el mecanismo de producción. FA RM. de la reacción adversa esté bien establecido y sea compatible con el mecanismo de acción del. DE. medicamento (+2).. BI. BL. IO TE. CA. 2) RAM conocida en referencias ocasionales: Relación causal conocida a partir de observaciones ocasionales o esporádicas y sin conexión aparente o compatible con el mecanismo de acción del medicamento (+1). 3) RAM desconocida: Relación medicamento-reacción no conocida (0). 4) Existe información en contra de la relación: Existe suficiente información farmacológica en contra de la relación medicamento-reacción (-1).. c) Efecto del retiro del fármaco. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1) La RAM mejora: El acontecimiento mejora con el retiro del medicamento, independientemente del tratamiento. recibido,. y/o. ha. habido. una. administración única (+2). 2) La RAM no mejora: La reacción no mejora con el retiro del medicamento, excepto en reacciones. A. adversas mortales o irreversibles (-2).. M. IC. 3) No se retira el medicamento y la RAM no mejora: El. Q UI. medicamento sospechoso no ha sido retirado y la. BI O. reacción tampoco mejora (+1).. A. Y. 4) No se retira el medicamento y RAM mejora: No se ha. AC I. retirado la medicación y sin embargo la reacción. FA RM. mejora. Si se conoce la posibilidad de desarrollar tolerancia (-2).. BI. BL. IO TE. CA. DE. 5) No hay información: En la tarjeta de notificación no hay información respecto al retiro del medicamento (0).. 6) RAM mortal o irreversible: El desenlace de la reacción es mortal o bien el efecto indeseable aparecido es irreversible. En este apartado se incluirían las malformaciones congénitas relacionadas con el uso de los medicamentos durante la gestación (0). 7) El medicamento no se retira, RAM mejora por tolerancia: A pesar de no retirar la medicación, la. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. reacción adversa mejora debido a la aparición de tolerancia (+1). 8) El medicamento no se retira, RAM mejora por tratamiento: A pesar de no retirar la medicación, la reacción adversa mejora debido al tratamiento de la misma (+1). A. d) Efecto de reexposición al medicamento sospechoso. M. IC. 1) Positiva aparece la RAM: Positiva, es decir, la. Q UI. reacción o acontecimiento aparecen de nuevo tras la. BI O. administración del medicamento sospechoso (+3).. A. Y. 2) Negativa no aparece la RAM: Negativa, cuando no. AC I. reaparece el efecto indeseable (-1).. FA RM. 3) No hay reexposición o información insuficiente: No ha habido reexposición o la notificación no contiene. DE. información al respecto (0).. BI. BL. IO TE. CA. 4) RAM mortal o irreversible: El efecto indeseable presenta características irreversibles. Incluiría los casos de muerte, malformaciones congénitas y secuelas permanentes (0). 5) Reacción previa similar: Existió una reacción previa similar con especialidades distintas pero que contienen el mismo principio activo que. el. medicamento considerado (+1). e) Existencia de causas alternativas. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1) Explicación alternativa más verosímil: La explicación alternativa (sea una patología de base u otra medicación. tomada. simultáneamente). es. más. verosímil que la relación causal con el medicamento evaluado (-3). 2) Explicación alternativa igual o menos verosímil: La. A. posible relación causal de la reacción con la patología. M. IC. presenta una verosimilitud parecida o menor a la. Q UI. relación causal entre reacción y medicamento (-1).. BI O. 3) No hay información para establecer una explicación. A. Y. alternativa: No hay información suficiente en la tarjeta. AC I. de notificación para poder evaluar la relación causal,. FA RM. aunque ésta se pueda sospechar (0). 4) Hay información suficiente para descartar una. IO TE. CA. DE. explicación alternativa: Se dispone de los datos necesarios para descartar una explicación alternativa (+1).. BI. BL. f) Factores contribuyentes que favorecen la relación de causalidad 1) Si hay factores contribuyentes (+1). 2) No hay, o se desconoce (0). g) Exploraciones. complementarias. (Niveles. séricos. del. medicamento, biopsias, exploraciones radiológicas, pruebas alérgicas, etc.) 1) Si hay exploraciones complementarias (+1).. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2) No hay, o se desconoce (0). h) Categoría del algoritmo de causalidad. No clasificada. Faltan datos <=0. Improbable 1-3. M. 4-5. IC. A. Condicional. Q UI. Posible. 6-7. Y. BI O. Probable. >=8. FA RM. AC I. A. Definida. i) Gravedad evaluada. BI. BL. IO TE. CA. DE. 1) No serio: Reacción que se presenta con signos y síntomas. fácilmente. tolerados.. No. necesitan. tratamiento, ni prologan la hospitalización y pueden o no. requerir. de. la. suspensión. del. producto. farmacéutico. 2) Serio: Reacción que interfiere con las actividades sin amenazar directamente la vida del paciente. Requiere de tratamiento farmacológico y puede o no requerir la suspensión del producto farmacéutico causante de la reacción adversa.. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3) Grave: Cualquier ocurrencia médica que se presenta con la administración de cualquier dosis de un producto farmacéutico, que ocasione uno o más de los siguientes supuestos:  Pone en peligro la vida o causa la muerte del paciente.. IC M. estancia hospitalaria. A.  Hace necesario hospitalizar o prolongar la. Q UI.  Es causa de invalidez o de incapacidad. BI O. permanente o significativa.. A. Y.  Es causa de alteraciones o malformaciones en. AC I. el recién nacido.. FA RM.  Contribuye directa o indirectamente a la. BI. BL. IO TE. CA. DE. muerte del paciente.. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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