Perfiles de disolución de tabletas de carbamazepina 200 mg multifuente y referente comercializados en Perú

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. UI. M IC. A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. O. Q. TESIS II. BI. “Perfiles de disolución de tabletas de carbamazepina 200 mg multifuente y. AC I. A. Y. referente comercializados en Perú”. RM. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE:. TE CA. AUTORES:. DE. FA. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI BL IO. PAREDES LLICO, Lesdy Brhiggite POLO GOMEZ, Ayde Marisol. ASESOR:. Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Félix. TRUJILLO – PERÚ 2018. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A Dios por haberme brindado el don de la vida y formar parte de ella, por ser siempre guía y la luz que ilumina mi camino y mis sueños. Por haberme permitido llegar hasta este punto y poder. Q. UI. M IC. A. lograr mis objetivos, gracias a su infinita bondad y amor.. O. A mis padres por ser el pilar fundamental en todo lo que. BI. soy, por haberme dado la oportunidad de ser mejor a. A. Y. pesar de las dificultades que se presentaron. Por haberme. AC I. sostenido en todo momento, por sus consejos, sus valores,. RM. por la motivación constante que me ha permitido ser una. FA. mejor persona, gracias por todo lo que me han dado y. TE CA. DE. espero seguir siendo su mayor orgullo.. A mis hrnos por ser el hombro fortalecedor, Gracias. BI BL IO. por estar siempre conmigo, por impulsarme a seguir adelante y no desfallecer, por ser siempre alegría y orgullo para mi vida. Porque me tienen como su ejemplo, me esfuerzo día a día para ser mejor.. Ayde Polo Gomez. 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A Dios por ser mi fortaleza, mi guía y soporte en cada paso que doy, por estar a mi lado en todo momento y ayudarme en todas las adversidades. Por haberme permitido lograr este objetivo de llevar a. A. cabo mi tesis con éxito.. M IC. A mi papito Mercander Paredes Zamudio, por su. UI. ejemplo de esfuerzo, superación, amor y su. O. Q. constante estímulo para mí. Porque a pesar que. BI. no este a mi lado, siempre recordaré el espíritu. RM. AC I. A. Y. luchador que me inculcaste.. FA. A mi mamá por su motivación y apoyo constante, estando. DE. siempre guiando mis pasos, a mis hermanos Hammer,. TE CA. Jhover y Elias porque a pesar de muchos momentos. BI BL IO. difíciles siempre estamos unidos, apoyándonos. A mi esposo Jordan por tu apoyo, tu ánimo y comprensión en todo momento, gracias por estar siempre acompañándome en este camino.. Lesdy Paredes Llico. 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Agradecemos a Dios por habernos permitido culminar el presente trabajo. A nuestros profesores, quienes constantemente demuestran sus ganas de formarnos para nuestro desarrollo profesional.. M IC. A. Un especial agradecimiento a nuestro asesor Dr. Ericson Félix Castillo Saavedra, docente de. UI. la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, por ser. O. Q. excelente profesor, brindandonos su apoyo desde el primer momento, por darnos la. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. oportunidad de trabajar con él, que fue muy útil para el desarrollo de la presente investigación.. 4. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACION. Señores miembros del jurado dictaminador: De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de grados y títulos de la. A. Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someteremos a vuestro. M IC. elevado criterio la evaluación del presente informe de investigación titulado:. Q. UI. “Perfiles de disolución de tabletas de carbamazepina 200 mg multifuente y referente. BI. O. comercializados en Perú”. Y. Sea propicia la oportunidad para manifestar agradecimiento a nuestra alma mater y toda su plana. AC I. A. docente, por la formación profesional que nos han brindado por medio de sus enseñanzas.. RM. Dejamos de vuestra consideración Señores Miembros del Jurado, la respectiva calificación del. TE CA. DE. FA. presente informe.. BI BL IO. Trujillo, Septiembre del 2018. ____________________________. ____________________________. Paredes Llico, Lesdy Brhiggite. Polo Gomez, Ayde Marisol. 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. (PRESIDENTE). Dr. ROBIN PERCY CRUZADO LESCANO. (MIEMBRO). Dr. ERICSON FELIX CASTILLO SAAVEDRA. (MIEMBRO). BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Dra. ANA ELENA MANTILLA RODRIGUEZ. 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN La presente investigación tiene como objetivo comparar los perfiles de disolución entre las formulaciones de carbamazepina multifuente de 200mg y TEGRETOL 200 mg como referente. En el ensayo de disolución se utilizaron 12 tabletas de cada formulación para los medios: HCL 0,1 N pH 1,2; Buffer acetato pH 4,5 y Buffer fosfato pH 6,8; empleando el equipo de disolución (Paletas), 75 rpm, volumen 900 mL, temperatura 37 ºC +/- 0.5 ºC. Las concentraciones se. M IC. A. determinaron a partir de curvas estándar previamente elaboradas. Los datos de los porcentaje de disolución se analizaron mediante el método de modelo independiente para comparar los perfiles. UI. de disolución de los productos a través del cálculo del factor de similitud (ƒ2). Se observó que ƒ2. O. Q. se encuentra comprendido entre el rango 50-100, especificación establecida por la Food and Drug. BI. Administration (FDA), para indicar similitud entre dos perfiles. Los valores de ƒ2 encontrados. Y. para el multifuente A fueron: 82,3880; 71,3141 y 93,6519 así mismo para el multifuente B fueron:. AC I. A. 83,4759; 77,8066 y 87,7343 trabajados en los pH 1,2; 4,5 y 6,8 respectivamente. Para evaluar la cinética de liberación del fármaco, se aplicaron 5 modelos matemáticos (Ecuación de orden cero,. RM. de orden uno, raíz cúbica, Higuchi y Weibull). Se identificó que la mejor cinética de disolución de. FA. carbamazepina, en tabletas de 200mg multifuente y referente, fue de orden uno a pH 1,2 y la. DE. función Weibull a pH 4,5 y a pH 6,8. Los resultados mostraron que no existe diferencia. TE CA. significativa entre los productos, determinandose la similitud entre los perfiles de disolución de. BI BL IO. carbamazepina de 200mg, entre el multifuente A, multifuente B y el referente.. Palabra clave: perfil de disolución, carbamazepina, tegretol.. 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The objective of the present investigation was to compare the dissolution profiles between the formulations of carbamazepine multifuente of 200mg and TEGRETOL 200 mg as a reference. In the dissolution test, 12 tablets of each formulation were used for the media: 0.1 N HCl pH 1.2; Buffer acetate pH 4.5 and Buffer phosphate pH 6.8; using the dissolution equipment (pallets), 75 rpm, volume 900 mL, temperature 37 ºC +/- 0.5 ºC. The concentrations were determined from. M IC. A. standard curves previously elaborated. The percentage dissolution data were analyzed using the independent model method to compare the dissolution profiles of the products by calculating the. UI. similarity factor (ƒ2). It was observed that ƒ2 is between the 50-100 range, a specification. O. Q. established by the Food and Drug Administration (FDA), to indicate similarity between two. BI. profiles. The values of ƒ2 found for multifuente A were: 82,3880; 71,3141 and 93,6519 likewise. Y. for multifuente B were: 83,4759; 77,8066 and 87,7343 worked at pH 1,2; 4,5 and 6,8 respectively.. AC I. A. To evaluate the kinetics of drug release, 5 mathematical models were applied (zero order equation, order one, cubic root, Higuchi and Weibull). It was identified that the best dissolution kinetics of. RM. carbamazepine, in 200mg multi-source and reference tablets, was of order one at pH 1,2 and the. FA. Weibull function at pH 4,5 and at pH 6,8. The results showed that there is no significant difference. DE. between the products, determining the similarity between the dissolution profiles of. TE CA. carbamazepine of 200mg, between the multi-source A, multi-source B and the reference.. BI BL IO. Keywords: dissolution profile, carbamazepine, Tegretol.. 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE RESUMEN……………………………………………………………………..………….….i ABTRACT……………………………………………………………………….……...........ii I.. INTRODUCCION………………………………………………………..................10. II. MATERIAL Y METODO……………………………………………………….....14. M IC. A. III. RESULTADOS………………………………………………………………..……22. UI. IV. DISCUSION………………………………………………………………….….....44. Q. V. CONCLUSION……………………………………………………………..............50. BI. O. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS………………………………………..........51. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. VII. ANEXOS……………………………………………………………………...........55. 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. En los últimos años el incremento en los costos de los medicamentos se ha convertido en un aspecto importante debido a que cumplen un rol importante en la salud de la población a nivel mundial, por ello deben garantizar calidad, eficacia, seguridad y economía accesible de acorde al mercado en donde se distribuyen1.. A. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), agrupa a los medicamentos por el. M IC. estado de su patente de protección, los cuales pueden ser referentees o genéricos. Los. UI. medicamentos genéricos denominados tambien productos farmacéuticos multifuente, el. Q. cual se define como un equivalente farmacéutico o alternativa farmacéutica que se elabora. Y. intenta intercambiar con el producto referente2.. BI. O. y comercializa después de expirada una patente, lo que significa que frecuentemente se. AC I. A. Los medicamentos referentes son productos originales, desarrollados por los laboratorios farmacéuticos que luego de procesos rigurosos de investigación, estudios clínicos y. RM. toxicológicos son comercializados avalados por una patente. Esta patente es un derecho. FA. intelectual otorgado al laboratorio por un tiempo determinado, que normalmente alcanza. DE. los veinte años. Finalizado este periodo, cualquier laboratorio puede fabricarlo y. TE CA. comercializarlo sin autorización3,4. Por lo tanto, para garantizar eficacia y seguridad de los medicamentos, estos deben ser. BI BL IO. terapéuticamente equivalentes e intercambiables tanto el medicamento referente con un medicamento multifuente, cuya biodisponibilidad y bioequivalencia sean demostradas5. En el Perú no se realizan estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, una de las razones más importantes se debe a que según la normativa vigente no es requisito indispensable para obtener el registro sanitario y porque se desconoce sobre los medicamentos del mercado farmacéutico nacional que necesitan tales estudios. En la actualidad existen limitaciones para desarrollar dichos estudios debido a que no se tiene la suficiente experiencia por parte de especialistas, la gran carencia de laboratorios con capacidad para realizar los estudios, la falta de métodos y procedimientos6. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Sin embargo, internacionalmente se reconocen distintos métodos para establecer la Equivalencia. Terapéutica. (EQT). entre. productos. farmacéuticos:. Estudios. farmacodinámicos; estudios clínicos; estudios de bioequivalencia y estudios de liberación-disolución in vitro, por lo general los estudios más utilizados son los estudios de bioequivalencia y los estudios in vitro para optar a bioexenciones de estudios in vivo7. Los estudios in vitro se utilizan para predecir la biodisponibilidad y bioequivalencia de los productos farmacéuticos. Debido a que existe una estrecha relación entre la velocidad. M IC. A. de disolución de la droga in vitro y la absorción in vivo, se considera al estudio de disolución como el criterio necesario y suficiente para permitir la comercialización de un. Q. UI. producto farmacéutico7,8.. BI. O. La disolución es la prueba físico-química in vitro más usada para predecir la liberación. Y. de un principio activo a partir de una forma farmacéutica sólida, después de la. A. administración por vía oral, la absorción del principio activo depende de procesos como. AC I. liberación, disolución y permeabilidad a través de la barrera gastrointestinal. Debido a la. RM. naturaleza crítica y a que normalmente transcurren en forma paralela en el organismo los. FA. dos primeros procesos, algunos autores los engloban en un solo concepto liberación-. DE. disolución8,9.. TE CA. Para realizar la comparación de los perfiles de disolución se puede llevar a cabo empleando métodos como el modelo dependiente o modelo independiente9.. BI BL IO. Según la Food and Drug Administration (FDA) se recomienda utilizar el modelo independiente, debido a que utiliza un modelo sencillo llamado factor de similitud (ƒ2), para comparar perfiles de disolución. El factor ƒ2 es la transformación logarítmica del recíproco de la raíz cuadrada de la suma de los errores al cuadrado y es una medida de la similitud entre las curvas de disolución obtenidas de los productos de prueba y de referencia. Este factor se calcula en cada uno de los tiempos de muestreo a partir de la media de los perfiles de disolución8,9,10.. 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Un valor ƒ2 de 50 a 100 garantizan la similitud de los perfiles de disolución, así como la igualdad o equivalencia de las dos curvas y por tanto del desempeño de los dos productos11. Los métodos del modelo dependiente se basan en funciones matemáticas, que permiten la evaluación de los perfiles de disolución en relación a los parámetros derivados de modelos aplicados permitiendo la selección de funciones adecuadas. Los más utilizados. M IC. A. son de Orden cero, orden uno, raíz cúbica (Hixon-Crowell), Higuchi, entre otros9,11. En agosto del año 2000, la Food and Drug Administration (FDA) publicó el documento. UI. “Excepción de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas. O. Q. farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata”, es decir la posibilidad de. BI. reemplazar un estudio de Bioequivalencia por un estudio in vitro, basado en el sistema de. A. Y. Clasificación Biofarmacéutica (SCB)9,11.. AC I. El SCB, se sustenta en la clasificación del principio activo en base a su solubilidad acuosa. RM. y su permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto. FA. medicamentoso, el sistema toma en cuenta tres factores principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorción del fármaco a partir de formas posológicas orales. DE. sólidas de absorción inmediata: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal. Este. TE CA. sistema de clasificación permite establecer correlaciones in vitro-in vivo, para poder sustituir ensayos realizados en humanos por ensayos de disolución in vitro10,12.. BI BL IO. El SCB es aplicable para formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata, por lo general la disolución in vitro, se lleva a cabo por el método de canastilla a 100 rpm o por el método de paleta a 50 rpm disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 900 mL ajustado a un pH de 1,2; 4,5 y 6,8. Se considera que una sustancia medicinal es de muy rápida disolución cuando el 85% o más de la forma farmacéutica se disuelve en 15 minutos o menos, de rápida disolución cuando el 85% o más de la forma farmacéutica se disuelve en 30 minutos y de lenta disolución cuando el 85% de la forma farmacéutica tarda más de 30 minutos en disolverse10,12.. 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Según el Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica las sustancias medicamentosas se clasifican de la siguiente manera9,11. Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad, Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad, Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad, Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad10,12. Existen productos farmacéuticos como la carbamazepina cuyos principios activos. M IC. A. presentan problemas de solubilidad y una naturaleza variante ante el almacenamiento, por lo cual es necesario efectuar controles a fin de mantener y garantizar la calidad del. Q. UI. producto terminado12,13.. BI. O. La carbamazepina pertenece a la clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmaéutica,. Es un iminoestilbeno relacionado químicamente con los. A. insoluble en agua.. Y. es un polvo blanco a blanquecino, soluble en alcohol y en acetona, es prácticamente. AC I. antidepresivos tricíclicos del tipo de la imipramina, es comúnmente usado como. RM. antiepiléptico, analgésico y antimaníaco, con mayor eficacia en las convulsiones tónico-. FA. clónicas generalizadas y crisis parciales13.. DE. Según USP para carbamazepina se recomienda usar el método de paleta a 75 rpm y 6.813,14,15.. TE CA. disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 900 mL ajustado a un pH de 1,2; 4,5. BI BL IO. El presente trabajo tiene los siguientes objetivos:  Identificar la cinética de disolución de carbamazepina de 200 mg multifuente y referente en los tres medios de disolución..  Comparar el tiempo medio de disolución, eficiencia de disolución y el tiempo de disolucion para carbamazepina de 200 mg multifuente y referente.  Determinar el factor de similitud (ƒ2) de carbamazepina de 200 mg multifuente y referente según medio de disolución.  Inferir similitud entre los perfiles de disolución de carbamazepina de 200 mg multifuente y referente. 13. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y METODO A. MATERIAL 1. POBLACIÓN Tabletas de carbamazepina disponibles en el mercado peruano que se expenden en el distrito de Trujillo registrado y autorizado por la. M IC. A. Dirección Ejecutiva de Medicamentos Insumos y Drogas (DIREMID).. UI. 2. MUESTRA. O. Q. La muestra estuvo integrada por 50 tabletas de liberación inmediata de. BI. carbamazepina de 200 mg, obtenidas de dos laboratorios multifuentes. A. Y. de procedencia peruana (“A”,”B” matrices en Lima) cuya elección se. AC I. realizó al azar de un listado, proporcionado por la web de la Dirección. RM. General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID). Para el. FA. producto referencia TEGRETOL 200 mg, se consideró también 50. DE. tabletas de la misma dosis.. TE CA. 3. REACTIVOS. BI BL IO. -. Carbamazepina estándar secundario. -. Ácido clorhídrico (HCl) A.C.S. -. Ácido acético glacial (CH3COOH) A.C.S.. -. Acetato de sodio trihidrato (NaC2H3O2. 3H2O) A.C.S.. -. Fosfato de potasio monobásico (KH2PO4) A.C.S.. -. Hidróxido de sodio A.C.S.. 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4. EQUIPOS -. Balanza analítica. Marca: METTLER TOLEDO. Modelo: AB2004. -. Equipo de disolución. Marca: VARIAN. Modelo: 705 DS. -. pH-Metro Marca: METTLER TOLEDO. -. Espectrofotómetro UV (ultravioleta) - visible. Marca: GENESYS. M IC. A. 10UV. UI. 5. OTROS Agua destilada. -. Papel filtro Whatman Nª1. -. Material de vidrio de uso de común en el laboratorio. -. Viales. AC I. A. Y. BI. O. Q. -. RM. B. MÉTODO. FA. 1. Recolección de muestra 16. DE. Se adquirieron 50 tabletas del medicamento multifuente A, multifuente. TE CA. B y referente de Carbamazepina 200 mg de liberación inmediata de. BI BL IO. origen nacional, procedentes del mismo lote y fecha de vencimiento.. 2. Preparación de medios de disolución 8.22 2.1.. Medio ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2 Se midieron 5,11 mL de ácido clorhídrico 37% en un matraz. volumétrico de 1 litro, para luego agregar agua destilada a volumen y mezclar.. 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.. Medio buffer acetato pH 4,5. Se pesaron 2,99 g de acetato de sodio trihidrato en un matraz volumétrico de 1 L, luego se añadieron 14 mL de una solución de ácido acético 2N; finalmente se agregaron agua destilada a volumen y mezclar.. A. Medio Buffer Fosfato pH 6,8. M IC. 2.3.. UI. Se prepararon 250 mL de una solución de fosfato monobásico de. O. Q. potasio 0,2M en un volumétrico de 1 L, luego se añadieron 112 mL. BI. de una solución de hidróxido de sodio 0,2 M; finalmente se agregó. A. Y. agua destilada a volumen y mezclar.. AC I. 3. Preparación de curvas de calibración 8,17. RM. Se utilizó un estándar secundario USP de carbamazepina para los tres. FA. medios de disolución, se preparó el estándar de carbamazepina. DE. mediante técnica estímulo creciente.. TE CA. Se pesaron 40,5 mg de estándar de carbamazepina, luego se aforó en. BI BL IO. una matraz volumentrico de 100 mL, a partir de la cual se prepararon soluciones estándar a concentraciones estímulo creciente: 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL,5 mL, llevándose cada muestra a volumen de 100 mL con medio de disolución; para el medio ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2 y los medios buffer acetato pH 4,5 y fosfato pH 6,8. Posteriormente se filtraron las muestras y las lecturas se realizaron a una longitud de onda de 288 nm.. 16. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4. Ensayos de disolución 17 Se trabajó con 12 tabletas de la formulación multifuente A y multifuente B de carbamazepina 200 mg y del producto de referencia. Para cada medio de disolución, de acuerdo a las siguientes características: aparato tipo II, 75 rpm, volumen 900 mL, temperatura. M IC. A. 37 ºC +/- 0.5 ºC.. UI. Los tiempos se muestreo se determinaron mediante un piloto previo,. O. Q. de tal manera que se asignó la confiabilidad en la recogida de toma de. BI. muestra.. A. Y. Posteriormente se realizaron lecturas en el espectrofotómetro UV a 288. AC I. nm. Las concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas. RM. estándar previamente elaboradas para cada medio de disolución.. FA. 5. Determinación de los parámetros modelo dependientes16. DE. Los porcentajes del principio activo liberado en el tiempo para el lote. TE CA. del medicamento multifuente y el lote de medicamento referencia se. BI BL IO. evaluarón según los modelos cinéticos:. a. Orden cero (𝑄∞ − 𝑄) = −𝐾0 . (𝑡 − 𝑡0 ) + 𝑄∞ . 𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . 𝑄∞ − 𝑄:fármaco remanente. . 𝐾0 : constante de velocidad de eliminación. . 𝑡0 : periodo de latencia 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b. Primer orden 𝑙𝑛(𝑄∞ − 𝑄) = 𝑙𝑛𝑄∞ − 𝐾𝑑 . (𝑡 − 𝑡0 ) . 𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . 𝑄∞ − 𝑄:fármaco remanente. . 𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. M IC. A. c. Raíz cúbica 3. 3. UI. √𝑄∞ − √(𝑄∞ − 𝑄) = 𝐾𝑑 . (𝑡 − 𝑡0 ). 𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . 𝑄∞ − 𝑄:fármaco remanente. . 𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. AC I. A. Y. BI. O. Q. . Q: cantidad de fármaco disuelto a tiempo. TE CA. . 𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. DE. . 2. 𝑄 = 𝐾𝑑 . √(𝑡 − 𝑡0 ). FA. RM. d. Higuchi. BI BL IO. e. Weibull 𝑙𝑛 (𝑙𝑛. 𝑄∞ ) = 𝛽. 𝑙𝑛(𝑡 − 𝑡0 ) − 𝛽. 𝑙𝑛𝑡𝑑 𝑄∞ − 𝑄. . 𝑡𝑑 : constante de velocidad de disolución. . 𝛽: parámetro de forma adimensional. . Q: cantidad de fármaco disuelto al tiempo. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste se determinará el coeficiente de determinación (R2). De la mejor cinética para cada lote y pH se determinará sus constantes de velocidad de disolución. 6. Determinación de los parámetros modelo independientes 9,18 A. Factor de similitud (f2): Es definido como una transformación. M IC. A. logarítmica de la suma de cuadrados del error de las diferencias. UI. entre el porcentaje de droga disuelta del producto evaluado y el de. O. Q. referencia, en los tiempos considerados. Es decir, es una medida de. BI. la similitud en el porcentaje de disolución entre ambas curvas.. A. Y. Toma valor cuando los perfiles son idénticos y tenderá a cero a. AC I. medida que se hacen más disímiles. Así, FDA y EMEA (European. RM. Medicines Agency) sugieren que dos perfiles de disolución se. BI BL IO. TE CA. DE. FA. considerarán similares si el valor de f 2 se sitúa entre 50 y 100. 1. 𝑓2 = 50. 𝑙𝑜𝑔 √ ( 1+. 2 ∑𝜏1 𝑒=1(𝑅−𝑇). 𝑛. . 100 ).  n: número de puntos de muestreo  R: valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de referencia  T: valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de prueba.. 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. B. Tiempo medio de disolución (TMD): Puede considerarse como una función acumulativa en el sentido estadístico, ya que se calcula a partir de las curvas acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo mediante la ecuación, y es el tiempo promedio de residencia del principio activo en la forma. M IC. A. farmacéutica, y tiene la ventaja de evaluar perfiles sin ajustes. ∑[𝑡𝑖 . ∆𝑄𝑖 ] 𝑄𝑐𝑐. BI. O. Q. 𝑀𝐷𝑇 =. UI. matemáticos:. Y.  ti: tiempo intermedio de los intervalos de tiempos muestreados. AC I. A.  ΔQi: incremento de las cantidades de fármaco disuelto. RM.  Q∞: cantidad máxima disuelta. FA. C. Eficiencia de disolución (ED%): Se calcula a partir de los valores. DE. obtenidos del área bajo la curva (ABC) del perfil de disolución para. TE CA. cada intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides.. BI BL IO. La ED es expresada en porcentaje y es definida por la siguiente ecuación: ABC0T ED(%) = . 100 Q100 . T . 𝐀𝐁𝐂𝟎𝐓 : área bajo la curva. . 𝐐𝟏𝟎𝟎 . 𝐓: área formada por la máxima cantidad disuelta y el último punto muestreado. 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 7. Evaluación de datos 19,20: Los parámetros evaluados fueron caracterizados mediante parámetros estadísticos descriptivos, media aritmética y coeficiente de variación porcentual. Los promedios de las constantes de disolución para cada formulación. M IC. A. y para cada pH fueron sujetos a un análisis de t Student, con un nivel. UI. de confianza del 5% ( = 0,05 ). O. Q. Se utilizó el análisis matématico de AIC (AKAIKE) para determinar el. BI. mejor modelo matemático para la cinética de disolución de. A. Y. carbamazepina.. AC I. El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud, se. RM. realizarón según el modelo matemático independiente factor de. DE. FA. similitud (f2), que se calculó a partir de la siguiente expresión:. TE CA. f2 = 50 • log [1+ (1/n) t=1n (Rt-Tt) 2]-0.5 •100}. BI BL IO. Donde: n: Es el número de puntos de muestreo. Rt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de referencia. Tt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de prueba.. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS. 3.1. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Ácido clorhídrico pH 1,2. A. Tabla 1. Porcentaje disuelto en el tiempo de muestra para carbamazepina en tabletas de. BI. O. Q. UI. M IC. 200 mg, multifuente A , B y referente a pH 1,2.. Minutos. 12,4586. 9,9343. 44,9608. 43,2377. 61,9363. 63,3323. 73,3260. 73,5264. 73,6275. 86,8085. 87,2681. 87,1546. 95,4076. 95,7869. 99,1331. 45,0023. 15. 61,9102. DE. FA. RM. 10. AC I. 200mg. 12,5159. BI BL IO. TE CA. 20. Referente. 200mg. 5. 60. Multifuente B. A. Multifuente A 200mg. 30. Y. Promedio % disuelto. Fuente: Datos Experimentales.. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) PORCENTAJE DE DISOLUCION. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 120 100 80 60 40 20 0 0. 10. 20. 30. 40. 50. M IC. REFERENTE. UI. MULTIFUENTE. 70. A. TIEMPO (min). 60. O. Q. Fig. 1. Perfiles de disolución del producto referente y un producto multifuente A. BI. conteniendo 200 mg de carbamazepina (aparato 2 a 75 rpm, pH 1,2 ). AC I. A. Y. Fuente: Datos Tabla 1.. RM. 100. FA. 80. DE. 60 40. TE CA. PORCENTAJE DE DISOLUCION. 120. 20. BI BL IO. 0. 0. 10. 20. 30. 40. 50. 60. 70. TIEMPO (min) MULTIFUENTE. REFERENTE. Fig. 2. Perfiles de disolución del producto referente y un producto multifuente B conteniendo 200 mg de carbamazepina (aparato 2 a 75 rpm, pH 1,2). Fuente : Datos Tabla 1. 23. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 2. Valores AIC para la cinética de disolución de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 1,2.. MODELO. Multifuente A. Referente. C.V.%. PROMEDIO. C.V.%. Orden Cero. 45,8443. 2,6298. 46,1340. 2,8396. Orden Uno. -3,9272. -45,5759. -8,9298. -49,9061. Raíz Cúbica. 1,4513. 138,3289. -0,1311. -520,6645. Higuchi. 51,9951. 3,3121. 52,2546. 2,6817. Weibull. -0,2214. -751,76412. UI. M IC. A. PROMEDIO. -267,8317. Q. -1,6023. AC I. A. Y. BI. O. Fuente: Datos Experimentales. RM. Tabla 3. Valores AIC para la cinética de disolución de carbamazepina en tabletas de 200. FA. mg, multifuente B y referente a pH 1,2.. DE. Multifuente B. MODELO. PROMEDIO. C.V.%. 35,3950. 57,7516. 46,1340. 2,8396. -4,3478. -31,7652. -8,9298. -49,9061. Raíz Cúbica. 2,3230. 150,0193. -0,1311. -520,6645. Higuchi. 51,1950. 3,7760. 52,2546. 2,6817. Weibull. 0,1396. 1452,7565. -1,6023. -267,8317. BI BL IO. Orden Uno. TE CA. C.V.%. Orden Cero. PROMEDIO. Referente. Fuente: Datos Experimentales. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 4. Porcentajes disueltos de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente, coeficientes de variación porcentual a pH 1,2. Tiempo (min). Referente % Promedio. Multifuente A C.V. %. % Promedio. Disuelto. C.V. %. Disuelto. 9,9343. 19,1966. 12,5159. 13,7178. 10. 43,2377. 12,2226. 45,0023. 9,3212. 15. 63,3323. 8,0319. 61,9102. 7,2487. 20. 73,6275. 7,8141. 30. 87,1546. 1,3020. 60. 99,1331. 0,4743. UI. M IC. A. 5. 7,7379. 86,8085. 1,2144. 95,4076. 0,2709. Y. BI. O. Q. 73,3260. RM. AC I. A. Fuente: Datos Experimentales. FA. Tabla 5. Porcentajes disueltos de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente B y. Referente. Multifuente B. TE CA. Tiempo. DE. referente, coeficientes de variación porcentual a pH 1,2.. C.V. %. 5. 9,9343. 19,1966. 12,4586. 12,7399. 10. 43,2377. 12,2226. 44,9608. 9,1930. 15. 63,3323. 8,0319. 61,9363. 6,4414. 20. 73,6275. 7,8141. 73,5264. 7,1751. 30. 87,1546. 1,3020. 87,2681. 1,0028. 60. 99,1331. 0,4743. 95,7869. 0,8292. % Promedio. BI BL IO. (min). Disuelto. % Promedio. C.V. %. Disuelto. Fuente: Datos Experimentales. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 6. Tratamiento estadístico de eficiencia de TMD de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 1,2. MUESTRA. TMD Multifuente A. Promedio. 15,8691. 15,0497. D.E.. 0,6590. 0,6693. C.V. %. 4,1531. 4,4475. M IC. A. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). 1,7446. UI. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. AC I. A. Y. BI. O. Q. Fuente: Datos Experimentales. RM. Tabla 7. Tratamiento estadístico de eficiencia de TMD de carbamazepina en tabletas de. FA. 200 mg, multifuente B y referente a pH 1,2.. DE. MUESTRA. TMD Multifuente B. Promedio. 15,8691. 13,7458. D.E.. 0,6590. 0,7289. C.V. %. 4,1531. 5,3028. BI BL IO. TE CA. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). 1,7915 P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. Fuente: Datos Experimentales. 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 8. Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 1,2. MUESTRA. ED Multifuente A. Promedio. 52,3467. 52,8584. D.E.. 3,1025. 3,2473. C.V. %. 5,9268. A. Referente. M IC. 6,1435. t Student (g.l:22;. UI. -0,2278. Q. α=0,05). BI. O. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. RM. AC I. A. Y. Fuente: Datos Experimentales. FA. Tabla 9. Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de carbamazepina en. TE CA. DE. tabletas de 200 mg, multifuente B y referente a pH 1,2.. MUESTRA. ED Multifuente B. Promedio. 52,3467. 52,6274. D.E.. 3,1025. 4,4935. C.V. %. 5,9268. 8,5383. BI BL IO. Referente. t Student (g.l:22;. -0,1028. α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 2,4469 Fuente: Datos Experimentales. 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 10. Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 1,2.. MUESTRA. T50% Multifuente A. Promedio. 0,086. 0,054. D.E.. 0,0127. 0,0032. C.V. %. 14,8807. M IC. A. Referente. 5,955. UI. t Student (g.l:22;. Q. 5,2249. O. α=0,05). BI. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. RM. AC I. A. Y. Fuente: Datos Experimentales. FA. Tabla 11. Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) carbamazepina en. TE CA. DE. tabletas de 200 mg, multifuente B y referente a pH 1,2.. BI BL IO. MUESTRA. T50% Referente. Multifuente B. Promedio. 0,086. 0,0542. D.E.. 0,0127. 0,0041. C.V. %. 14,8807. 7,5499. t Student (g.l:22;. 4,707. α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 2,4469 Fuente: Datos Experimentales. 28. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.2.. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Buffer acetato pH 4,5. Tabla 12. Porcentaje disuelto en el tiempo de muestra para carbamazepina en tabletas. M IC. A. de 200 mg, multifuente A , B y referente a pH 4,5.. Promedio % disuelto Multifuente B 200mg. Referente 200mg. O. Q. Multifuente A 200mg. UI. Minutos. 23,8084. 30,7079. 31,5429. 10. 43,2669. 42,6608. 43,4894. 15. 58,8663. 59,7363. 59,0956. 20. 73,3785. 30. 87,0236. 60. 95,9370. FA. RM. AC I. A. Y. BI. 5. 73,7264. 76,7168. 87,7981. 93,2384. 95,5669. 99,5169. BI BL IO. TE CA. DE. Fuente: Datos Experimentales. 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PORCENTAJE DE DISOLUCION. 120 100 80 60 40 20. 10. 20. 30. 40. 50. TIEMPO (min). 70. REFERENTE. Q. UI. MULTIFUENTE. 60. M IC. 0. A. 0. Y. BI. O. Fig. 3. Perfiles de disolución del producto referente y un producto multifuente A conteniendo 200 mg de carbamazepina (aparato 2 a 75 rpm, pH 4,5 – Buffer Acetato).. RM. AC I. A. Fuente : Datos Tabla 12. FA. 100. DE. 80. TE CA. 60 40 20. BI BL IO. PORCENTAJE DE DISOLUCION. 120. 0. 0. 10. 20. 30. 40. 50. 60. 70. TIEMPO (min) MULTIFUENTE. REFERENTE. Fig. 4. Perfiles de disolución del producto referente y un producto multifuente B conteniendo 200 mg de carbamazepina (aparato 2 a 75 rpm, pH 4,5 – Buffer Acetato). Fuente : Datos Tabla 12. 30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 13. Valores AIC para la cinética de disolución de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 4,5.. MODELO. Multifuente A. Referente. C.V.%. PROMEDIO. C.V.%. Orden Cero. 42,8099. 1,771. 43,1711. 1,213. Orden Uno. -7,2625. -69,762. 19,7992. 21,676. Raíz Cúbica. -0,4569. -477,993. 3,4621. 673,649. Higuchi. 46,9596. 2,347. 22,3328. 117,720. Weibull. -13,1911. -29,808. UI. M IC. A. PROMEDIO. 11,663. Q. 14,0129. RM. AC I. A. Y. BI. O. Fuente: Datos Experimentales. FA. Tabla 14. Valores AIC para la cinética de disolución de carbamazepina en tabletas de. MODELO. TE CA. DE. 200 mg, multifuente B y referente a pH 4,5. Multifuente B. Referente. PROMEDIO. C.V.%. PROMEDIO. C.V.%. 42,1000. 1,8760. 43,1711. 1,213. Orden Uno. -4,7695. -81,8780. 19,7992. 21,676. Raíz Cúbica. -0,0845. -2416,221. 3,4621. 673,649. Higuchi. 46,2237. 2,1713. 22,3328. 117,720. Weibull. -9,4731. -21,1898. 14,0129. 11,663. BI BL IO. Orden Cero. Fuente: Datos Experimentales. 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 15. Porcentajes disueltos de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente, coeficientes de variación porcentual a pH 4,5. Tiempo (min). Referente % Promedio. Multifuente A C.V. %. % Promedio. Disuelto. C.V. %. Disuelto. 31,5429. 19,744. 23,808. 5,743. 10. 43,4894. 19,541. 43,266. 4,456. 15. 59,0956. 11,346. 58,866. 4,038. 20. 76,7168. 12,449. 30. 93,2384. 8,731. 60. 99,5169. 9,524. UI. M IC. A. 5. 1,235. 87,023. 3,258. 95,937. 0,616. Y. BI. O. Q. 73,378. RM. AC I. A. Fuente: Datos Experimentales. FA. Tabla 16. Porcentajes disueltos de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente B. Referente. Multifuente B. TE CA. Tiempo. DE. y referente, coeficientes de variación porcentual a pH 4,5.. C.V. %. 5. 31,5429. 19,744. 32,7079. 13,6564. 10. 43,4894. 19,541. 42,6608. 8,0219. 15. 59,0956. 11,346. 59,7363. 3,7094. 20. 76,7168. 12,449. 73,7264. 2,4701. 30. 93,2384. 8,731. 87,7981. 1,9695. 60. 99,5169. 9,524. 95,5669. 1,4084. % Promedio. BI BL IO. (min). Disuelto. % Promedio. C.V. %. Disuelto. Fuente: Datos Experimentales. 32. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 17. Tratamiento estadístico de eficiencia de TMD de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 4,5.. MUESTRA. TMD Multifuente A. Promedio. 14,4911. 13,808. D.E.. 0,9348. 0,844. C.V. %. 6,4510. M IC. A. Referente. 6,112. t Student (g.l:22; α=0,05). Q. UI. -1,0846. O. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. RM. AC I. A. Y. BI. Fuente: Datos Experimentales. FA. Tabla 18. Tratamiento estadístico de eficiencia de TMD de carbamazepina en tabletas. TE CA. DE. de 200 mg, multifuente B y referente a pH 4,5.. MUESTRA. TMD Multifuente B. Promedio. 14,4911. 13,7458. D.E.. 0,9348. 0,7289. C.V. %. 6,4510. 5,3028. BI BL IO. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). -1,2572 P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. Fuente: Datos Experimentales. 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 19. Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 4,5. MUESTRA. ED Multifuente A. Promedio. 56,212. 55,417. D.E.. 0,6864. 1,422. C.V. %. 1,2212. M IC. A. Referente. t Student (g.l:22;. 2,567. UI. -1,005. Q. α=0,05). BI. O. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. AC I. A. Y. Fuente: Datos Experimentales. FA. RM. Tabla 20. Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de carbamazepina en. DE. tabletas de 200 mg, multifuente B y referente a pH 4,5.. TE CA. MUESTRA. ED Referente. Multifuente B. 56,212. 55,3912. D.E.. 0,6864. 1,5275. C.V. %. 1,2212. 2,7576. BI BL IO. Promedio. t Student (g.l:22;. -0,9802. α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 2,4469 Fuente: Datos Experimentales. 34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 21. Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 4,5.. MUESTRA. T50% Multifuente A. Promedio. 0,100. 0,054. D.E.. 0,0187. 0,0032. C.V. %. 18,623. M IC. A. Referente. 5,947. UI. t Student (g.l:22;. Q. 4,890. O. α=0,05). BI. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. RM. AC I. A. Y. Fuente: Datos Experimentales. FA. Tabla 22. Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) carbamazepina en. DE. tabletas de 200 mg, multifuente B y referente a pH 4,5.. TE CA. MUESTRA. T50% Multifuente B. Promedio. 0,100. 0,0523. D.E.. 0,0187. 0,0049. C.V. %. 18,623. 9,4369. BI BL IO. Referente. t Student (g.l:22;. 4,9706. α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 2,4469 Fuente: Datos Experimentales. 35. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3.. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Buffer fosfato pH 6,8. Tabla 23: Porcentaje disuelto en el tiempo de muestra para carbamazepina en tabletas de. A. 200 mg multifuente e referente a pH 6,8.. Minutos. Multifuente B. 200mg. 200mg. 5. 28,4666. 27,8673. 10. 43,9949. 45,8514. 15. 57,9948. 20. 75,3788. 30. 89,2168. 60. 95,7477. Y. BI. O. Q. UI. Multifuente A. M IC. Promedio % disuelto. FA. RM. AC I. A. 60,5664. Referente 200mg 29,3217 44,6410 56,7573. 76,3225. 76,7741. 88,0618. 89,5903. 95,8583. 99,1042. BI BL IO. TE CA. DE. Fuente: Datos Experimentales. 36. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 100 80 60 40 20 0 10. 20. 30. 40. 50. M IC. 0. A. PORCENTAJE DE DISOLUCION. 120. 60. 70. UI. TIEMPO (min). REFERENTE. Q. MULTIFUENTE. Y. BI. O. Fig 5. Perfiles de disolución del producto referente y un producto multifuente A conteniendo 200 mg de carbamazepina (aparato 2 a 75 rpm, pH 6,8- Bufer Fosfato).. RM. AC I. A. Fuente : Datos Tabla 23. FA DE. 100. TE CA. 80 60 40. BI BL IO. PORCENTAJE DE DISOLUCION. 120. 20 0. 0. 10. 20. 30. 40. 50. 60. 70. TIEMPO (min) MULTIFUENTE. REFERENTE. Fig 6. Perfiles de disolución del producto referente y un producto multifuente B conteniendo 200 mg de carbamazepina (aparato 2 a 75 rpm, pH 6,8- Bufer Fosfato). Fuente : Datos Tabla 23 37. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 24. Valores AIC para la cinética de disolución de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 6,8.. MODELO. Multifuente A. Referente. C.V.%. PROMEDIO. C.V.%. Orden Cero. 42,7184. 1,429. 43,4000. 4,609. Orden Uno. -2,7895. -66,672. -11,2906. -36,268. Raíz Cúbica. 1,0605. 69,556. -2,5720. -45,059. Higuchi. 46,8981. 1,5084. 48,0492. 6,484. Weibull. -10,5430. -10,024. UI. M IC. A. PROMEDIO. -38,821. Q. -11,1851. RM. AC I. A. Y. BI. O. Fuente: Datos Experimentales. FA. Tabla 25. Valores AIC para la cinética de disolución de carbamazepina en tabletas de. TE CA. DE. 200 mg, multifuente B y referente a pH 6,8.. MODELO. Multifuente B. Referente. PROMEDIO. C.V.%. PROMEDIO. C.V.%. 42,7945. 3,7331. 43,4000. 4,609. Orden Uno. -4,6651. -62,8998. -11,2906. -36,268. Raíz Cúbica. 0,3196. 638,7861. -2,5720. -45,059. Higuchi. 47,0056. 4,0362. 48,0492. 6,484. Weibull. -11,7415. -24,6171. -11,1851. -38,821. BI BL IO. Orden Cero. Fuente: Datos Experimentales. 38. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 26: Porcentajes disueltos de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente, coeficientes de variación porcentual a pH 6,8.. Tiempo (min). Referente % Promedio. Multifuente A % Promedio. C.V. %. Disuelto. Disuelto. C.V. %. 28,4666. 9,4702. 29,3217. 10. 43,9949. 4,8401. 44,6410. 7,6106. 15. 57,9948. 3,5001. 56,7573. 11,3993. 20. 75,3788. 1,5036. 30. 89,2168. 1,4896. 60. 95,7477. 0,4122. UI. M IC. A. 5. 2,2800. 89,5903. 1,1748. 99,1042. 0,3278. Y. BI. O. Q. 76,7741. 11,0898. RM. AC I. A. Fuente: Datos Experimentales. FA. Tabla 27: Porcentajes disueltos de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente B. Tiempo. Referente. % Promedio. BI BL IO. (min). TE CA. DE. y referente, coeficientes de variación porcentual a pH 6,8.. Disuelto. Multifuente B C.V. %. % Promedio Disuelto. C.V. %. 5. 28,4666. 9,4702. 27,8673. 14,6816. 10. 43,9949. 4,8401. 45,8514. 12,9921. 15. 57,9948. 3,5001. 60,5664. 7,0690. 20. 75,3788. 1,5036. 76,3225. 4,5804. 30. 89,2168. 1,4896. 88,0618. 2,4195. 60. 95,7477. 0,4122. 95,8583. 0,8608. Fuente: Datos Experimentales. 39. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 28. Tratamiento estadístico de eficiencia de TMD de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 6,8.. TMD Referente. Multifuente A. Promedio. 14,4556. 13,6462. D.E.. 0,9211. A. MUESTRA. C.V. %. 6,3719. M IC. 0,5904. t Student (g.l:22; α=0,05). UI. 4,3268. .. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. O. Q. -1,4796. AC I. A. Y. BI. Fuente: Datos Experimentales. RM. Tabla 29. Tratamiento estadístico de eficiencia de TMD de carbamazepina en tabletas. DE. FA. de 200 mg, multifuente B y referente a pH 6,8.. TE CA. MUESTRA. TMD Multifuente B. Promedio. 14,4556. 13,6512. D.E.. 0,9211. 0,6976. C.V. %. 6,3719. 5,1101. BI BL IO. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). -1,3922. .. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469 Fuente: Datos Experimentales. 40. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 30: Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 6,8. MUESTRA. ED Multifuente A. Promedio. 55,3516. 54,794. D.E.. 2,5665. 2,607. C.V. %. 4,6368. A. Referente. M IC. 4,758. t Student (g.l:22; α=0,05). UI. -0,3051. Q. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. AC I. A. Y. BI. O. Fuente: Datos Experimentales. RM. Tabla 31: Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de carbamazepina en. DE. FA. tabletas de 200 mg, multifuente B y referente a pH 6,8. ED. BI BL IO. TE CA. MUESTRA. Referente. Multifuente B. Promedio. 55,3516. 54,0482. D.E.. 2,5665. 3,3960. C.V. %. 4,6368. 6,2834. t Student (g.l:22; α=0,05). -0,6124 P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. Fuente: Datos Experimentales. 41. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 32: Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) carbamazepina en tabletas de 200 mg, multifuente A y referente a pH 6,8.. T50% Referente. Multifuente A. Promedio. 0,079. 0,0530. D.E.. 0,003. A. MUESTRA. C.V. %. 5,052. M IC. 0,002 3,443. t Student (g.l:22; α=0,05). Q. UI. 11,8414. O. P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. AC I. A. Y. BI. Fuente: Datos Experimentales. RM. Tabla 33: Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) carbamazepina en. DE. FA. tabletas de 200 mg, multifuente B y referente a pH 6,8.. BI BL IO. TE CA. MUESTRA. T50% Referente. Multifuente B. Promedio. 0,079. 0,1792. D.E.. 0,003. 0,2552. C.V. %. 5,052. 142,395. t Student (g.l:22; α=0,05). -0,7861 P(>0,05) Valor teórico = 2,4469. Fuente: Datos Experimentales. 42. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 34. Factor de similitud en los tres diferentes pH para el multifuente A y referente. Multifuente A: FACTOR DE SIMILITUD F2 Buffer Acetato (pH 4,5). 82,3880. 71,3141. Buffer Fosfato (pH 6,8). M IC. A. HCl 0,1 N (pH 1,2). 93,6519. Y. BI. O. Q. UI. Fuente: Datos Experimentales. AC I. A. Tabla 35. Factor de similitud en los tres diferentes pH para el multifuente B y. FA. Multifuente B:. RM. referente.. TE CA. HCl 0,1 N (pH 1,2). DE. FACTOR DE SIMILITUD F2. BI BL IO. 83,4759. Buffer Acetato (pH 4,5). Buffer Fosfato (pH 6,8). 77,8066. 87,7343. Fuente: Datos Experimentales. 43. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSION Los resultados obtenidos se muestran en la tabla N° 1, 12 y 23 en donde se observan los porcentajes disueltos de carbamazepina 200 mg tabletas (multifuente A, multifuente B y referente) en los diferentes tiempos de muestreo a pH 1,2; pH 4,5 y pH 6,8 respectivamente; en la que se evidencia los comportamientos semejantes de disoluciones. M IC. A. entre ambas formulaciones. Los valores máximos de porcentajes de disolución fueron. UI. alcanzados a los 60 minutos tanto para TEGRETOL como para los productos multifuente. O. Q. de ensayo.. BI. En la figura 1,2,3,4,5 y 6 se presentan los perfiles de disolución de los productos bajo. A. Y. estudio a pH 1,2; 4,5 y 6,8; y se aprecia el comportamiento de disolución de los productos. AC I. multifuente A , multifuente B en relación con el referente. El producto referente y los. RM. multifuentes mostraron un perfil característico, correspondiente a una completa. DE. FA. disolución y a una rápida velocidad.. TE CA. En Argentina, Volonté (2004) en su investigación: Determinacion de parámetros de desempeño del método de disolucion de tabletas de carbamazepina 200 mg aplicando el. BI BL IO. método analítico de absorción al ultravioleta a 285nm, se comprobó que los parámetros de desempeño determinados espectrofotométricamente cumplen con las especificaciones establecidas, concluyendo que dicho método satisface los requerimientos para la aplicación analítica deseada, es decir es un método seguro y confiable, lo cual conincide con lo encontrado en este trabajo de investigación. Al ajustar los datos a los diferentes modelos de disolución (Tablas 2, 3,13,14,24 y 25) se encuentra que los valores de Akaike a pH 1,2; 4,5 y 6,8 fueron mejores al utilizar la 44. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. función de Weibull. Según las tablas mencionadas, el AIC más pequeño también se observa con la función Weibull, señalando que estadísticamente explica mejor el proceso de disolución.20 La función Weibull, encontrada como mejor ajuste, implica que la superficie del fármaco. A. expuesta al medio de disolución varia a o largo del proceso de disolución en función de. M IC. la cantidad del fármaco remanente, sin disolver. A medida que el fármaco solido va. UI. disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto, por lo cual se incrementa el. O. Q. porcentaje de concentración en la solución, deducindose que la velocidad se encuentra en. Y. BI. función de la concentración.. AC I. A. En la tabla 34; se aprecia el factor de similitud (ƒ2) a pH 1,2; 4,5 y 6,8 cuyos valores. RM. para el multifuente A fueron de 82,3880, 71,3141 y 93,6519; del mismo modo en la tabla. FA. 35, se aprecia el factor de similitud (ƒ2) a pH 1,2; 4,5 y 6,8 cuyos valores para el. DE. multifuente B fueron de (83,4759; 77,8066 y 87,7343) respectivamente se encuentran. TE CA. comprendidos entre el rango de 50-100, establecida por la Food and Drug Administration. BI BL IO. (FDA), para indicar similitud entre dos perfiles de disolución. El factor de similitud (ƒ2) es una medición de la similitud en la disolución porcentual entre las dos curvas. Según la “Comparación matemática de los perfiles de disolución” las curvas se consideraron similares cuando el valor de ƒ2, estuvo comprendido entre 50100, con lo cual se aseguró la igualdad o equivalencia de las dos curvas y por lo tanto el rendimiento del producto multifuente, con respecto al referente.20,21. 45. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la mayoría de los casos, el valor de ƒ2 será semejante al tomar un valor después de que ambos productos alcanzan el 85% disuelto o al tomar un valor después de que el primero de los productos alcanza éste porcentaje, sin embargo, cuando la diferencia de los porcentajes disueltos de ambos productos es cercana al 10%, la elección del número de tiempos de muestreo a emplear para el cálculo de ƒ2 podría generar un resultado de. M IC. A. aprobación o rechazo de un producto. Dado que para la mayor parte de los casos, el valor. UI. de ƒ2 es más estricto cuando sólo se toma un valor después de que el primero de los. O. Q. productos alcanza el 85% disuelto, se recomienda utilizar este criterio para la. Y. BI. comparación de perfiles de disolución.22. AC I. A. Se infiere similitud cuando la cantidad disuelta de las tabletas alcanzan mas del 85%,. RM. permitiendo obtener puntos de muestreo, según la Organización Mundial de la Salud. FA. (OMS) indica que se deben tomar como minimo 4 puntos de muestreo, cuando el análisis. DE. del porcentaje de coeficiente de variación para cada una de las muestras en los primeros. TE CA. tiempos deben ser menores al 20% y en los últimos tiempos menores al 10% y cuando el factor de similitud (ƒ2) se encuentra entre el rango de 50 – 100.. BI BL IO. En Ecuador, Ramírez (2014) en su investigación: “Estudio de Bioequivalencia in vitro de anticonvulsivantes en fármacos comerciales y genéricos con carbamazepina” se evaluó la velocidad, a la cual el fármaco se liberó a partir de su forma farmacéutica siendo estas tabletas de liberación rápida, y se observo que no tenían ninguna diferencia significativa en los datos obtenidos con respecto a genéricos vs comercial, donde se considera un genérico intercambiable, lo cual indica que son productos eficaces en su absorción y aseguran un tiempo de liberación similar al obtenido por el producto referente.22 46. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En lo que correspondiente a los parámetros del modelo dependiente, tiempo medio de disolución (TMD), eficiencia de disolución (ED) y tiempo de disolución (50%) con el fin de comparar las características de liberación del producto multifuente respecto al producto referente. Ambos parámetros son esenciales para el establecimiento de algún. A. nivel de correlación in vitro-in vivo.22. M IC. La aplicación del tiempo medio de disolución (TMD) indica una velocidad de liberación. UI. del fármaco muy precisa y es determinada como la suma de periodos individuales del. O. Q. tiempo durante los cuales una fracción especifica de la dosis total es liberada. En las tablas. Y. BI. 6,7,17,18,28 y 29, se observa el tratamiento estadístico del tiempo medio de disolución. AC I. A. (TMD) a pH 1,2; 4,5 y 6,8. El TMD se define en este caso como el tiempo promedio de. RM. residencia de la carbamazepina en la tableta; en una distribución t de Student bilateral con. FA. un α = 0,05; 22 grados de libertad, estadístico t de 1,7; -1,08 y -1,47 , y p es igual a. DE. 0,131; 0,31 y 0,189 para multifuente A, cuando p es mayor que el valor p<0,05, se acepta. TE CA. la hipótesis nula (Ho), lo cual indica que el tiempo de disolución del producto referente es similar al producto multifuente; estadístico t de 1,7; -1,2 y -1,3 , y p es igual 0,92;. BI BL IO. 0,255 y 0,213 para multifuente B, cuando p es mayor que el valor p<0,05, se acepta la hipótesis nula (Ho), lo cual indica que el tiempo de disolución del producto referente es similar al producto multifuente.23 Otro método de comparación de perfiles de disolución es el calculo de la eficiencia de disolución (ED%), este parámetro esta relacionado con la cantidad real del fármaco disuelto en un medio, de esta forma se mejoraría el pronostico de los resultados in vivo. En las tablas 10,11,21,22,32,33, se observa el tratamiento estadístico del tiempo de 47. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. disolución 50% a pH 1,2 ; 4,5 y 6,8; el t50% en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05; 22 grados de libertad, estadístico t de 5,22; 4,89 y 11,84; p es igual a 0,002; 0,0027 y 0,0002 respectivamente para el multifuente A, se observa que el p es menor que el valor p<0,05, se rechaza la hipótesis nula(Ho) y se acepta la hipótesis alternativa, lo cual indica que el tiempo de disolución 50% del producto referente es similar al producto. M IC. A. multifuente; estadístico t de 4,7; 4,9 y -0,7; p es igual a 0,003, 0,0025 y 0,46. UI. respectivamente para el multifuente B, en el pH 1,2; pH 4,5 el p es menor que el valor. O. Q. p<0,05, se rechaza la hipótesis nula (Ho) y se acepta la hipótesis alternativa, lo cual indica. BI. que el tiempo de disolución 50% del producto referente es diferente al producto. A. Y. multifuente, por otro lado en el pH 6,8 el p es mayor que el valor p<0,05, se acepta la. AC I. hipótesis nula(Ho) y se rechaza la hipótesis alternativa, lo cual indica que el tiempo de. FA. RM. disolución 50%del producto referente es similar al producto multifuente.23. DE. En las tablas 8,9,19,20,30,31, se observa el tratamiento estadístico de eficiencia de. TE CA. disolución (ED) a pH 1,2; 4,5 y 6,8; el ED en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05; 22 grados de libertad, estadístico t de -0,22; -1,0 y -0,3 ; el valor de p es igual. BI BL IO. a 0,82; 0,35 y 0,77 respectivamente con el multifuente A, cuando p es mayor que el valor p<0,05, se acepta la hipótesis nula (Ho), lo cual indica que el tiempo de disolución del producto referente es similar al producto multifuente; estadístico t de -0,1; -0,9 y -0,6 , y p es igual 0,82; 0,36 y 0,5 para multifuente B, cuando p es mayor que el valor p<0,05, se acepta la hipótesis nula (Ho), lo cual indica que el tiempo de disolución del producto referente es similar al producto multifuente.23. 48. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Las pequeñas diferencias encontradas de los parámetros analizados, se deberían a diversos factores que afectan la velocidad de disolución como los relacionados principalmente con las propiedades de formulación y tecnológicos, los cuales pueden afectar la disponibilidad biológica de una forma farmacéutica.. A. Algunos factores fisicoquímicos que tienen consecuencias en la disolución y en la. M IC. disponibilidad biológica de los fármacos son: polimorfismo, humectación, tamaño de. UI. particula, coadyuvantes implicados y excipientes, los cuales pueden proporcionar un. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. aumento en la disolución.. 49. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(50) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES.  El modelo aplicado para determinar la cinetica de disolución fue la función Weibull a pH 1,2; pH 4,5 y pH 6,8.  Los valores de TMD, %ED y T50% de carbamazepina en tabletas 200mg. M IC. A. para multifuente A, multifuente B y referente, son similares para ambas. UI. formulaciones.. O. Q.  El factor de similitud (f2) para carbamazepina en tabletas 200mg se. BI. encontro dentro de los valores del rango permitido.. A. Y.  Los perfiles de disolución de carbamazepina de 200 mg entre el. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. multifuente A, multifuente B y el referente son similares.. 50. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.