Actividad de ciprofloxacino 500mg tabletas de formulaciones genérica y comercial frente a escherichia coli y staphylococcus aureus, y su equivalencia química con respecto al medicamento innovador”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. IA. TESIS II. Y. BI. O Q. UÍ. M. IC. A. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. FA. RM. AC. PARA OPTAR EL GRADO ACADEMICO DE: BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUIMICA. DE. “ACTIVIDAD DE CIPROFLOXACINO 500mg TABLETAS DE. TE CA. FORMULACIONES GENÉRICA Y COMERCIAL FRENTE A Escherichia coli y Staphylococcus aureus, Y SU EQUIVALENCIA QUÍMICA CON. BI BL I. O. RESPECTO AL MEDICAMENTO INNOVADOR”. AUTOR: Ortega Cueva Lila Paola Trujillo Rodríguez Walter Linderberth. ASESOR: Mg. Q.F. Gamarra Sánchez César. TRUJILLO – PERU 2010. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores Miembros Del Jurado:. IC A. Cumpliendo con las disposiciones del Reglamento Interno de Grado y Títulos de la. M. Facultad de Farmacia Y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,. UÍ. presentamos a vuestra consideración el presente trabajo titulado: “ACTIVIDAD DE. O. Q. CIPROFLOXACINO 500mg TABLETAS DE FORMULACIONES GENÉRICA. QUÍMICA. CON. AL. MEDICAMENTO. FA R. M. AC. IA. INNOVADOR”. RESPECTO. Y. EQUIVALENCIA. BI. Y COMERCIAL FRENTE A Escherichia coli y Staphylococcus aureus, Y SU. Aprovechamos la oportunidad para expresar nuestro profundo agradecimiento y. CA. DE. especial consideración.. TE. Dejamos a vuestra consideración, señores miembros del Jurado, la calificación del. BI. BL IO. presente trabajo.. Trujillo, Marzo del 2010. Lila Paola Ortega Cueva. Walter Linderberh Trujillo Rodríguez. I Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. JURADO DICTAMINADOR. (Presidente). (Miembro). DE. FA R. M. AC. Prof. César Gamarra Sánchez. IA. Y. BI. O. Q. UÍ. M. Prof. Segundo Vigo Alcántara. (Miembro). BI. BL IO. TE. CA. Prof. Mayar Ganoza Yupanqui. II Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. De Lila:. Dedico este trabajo a Jesucristo en quien confío ciegamente mi destino.. IC A. A Juliana, mi madre, que siempre me apoyó y aconsejó en cada decisión de mi vida.. Q. UÍ. M. A Diana, mi hermana mayor, mi segunda madre y mi amiga, de quien estaré eternamente agradecida.. Y. BI. O. Al hombre de la casa, mi hermano Larry, por darme la fortaleza y empuje de seguir adelante.. FA R. M. AC. IA. Y a mis gemelitos, Ángel y Renato mis queridos sobrinos.. BI. BL IO. TE. CA. DE. Los amo, son mi vida.. III Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. De Walter:. Q O BI. AC. IA. Y. A mis hermanas Alicia, Karla, Anita y Milagritos; mi agradecimiento por su compañía y amor, y espero llegar a ser un buen ejemplo para ellas.. UÍ. M. IC A. A mis padres Walter y Ana que con su ejemplo y dedicación me educaron e hicieron de mí a un hombre de bien, a ellos mi eterna gratitud por el resto de mi vida.. CA. DE. FA R. M. A mis abuelitos Carlos, Esperanza, Julio y Alicia que con su sabiduría y protección fueron pieza clave para mi formación; muchas gracias. BI. BL IO. TE. A mis tíos y primos por que también siempre velaron por mi bienestar en muchos momentos difíciles, espero nunca defraudarlos.. IV Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE Pag.. INTRODUCCIÓN…………………………………………..01. II.. MATERIAL Y MÉTODO…………………………………...07. III.. RESULTADOS ……………………………………………..13. IV.. DISCUSIÓN……………………………….………………..21. V.. CONCLUSIONES……….………………………………….25. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCA…………….................26. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. UÍ. M. IC A. I.. BI. BL IO. TE. CA. DE. ANEXOS……………………………………………………29. V Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El presente trabajo de investigación estuvo orientada a determinar la actividad antibacteriana de Ciprofloxacino 500 mg tabletas de los laboratorios RANBAXY,. IC A. NATURGEN, FARMINDUSTRIA con respecto al referencial (BAYER). UÍ. M. Escherichia coli y Staphylococcus aureus.. frente a. Q. A su vez se realizó la identificación y cuantificación de Ciprofloxacino contenida en las utilizando el método. BI. O. formulaciones farmacéuticas de los laboratorios mencionados. Y. espectrofotométrico UV método USP XXI.. AC. IA. Las concentraciones del Ciprofloxacino encontradas del laboratorio RANBAXY fue de 519.26 mg (103.85% ±0.7128), NATURGEN 521.30 mg (104.26% ±0.8486) y. FA R. M. FARMINDUSTRIA 519.53 mg (103.53% ±0.1337); con una desviación estándar relativa (DER) menor del 2%. Cumpliendo el todos los casos con el rango permitido por la USP. DE. XX-NFXV (85% - 115%).. CA. Se determinó la actividad antibacteriana realizando siembras en 5 placas petri de. TE. Escherichia coli y 5 placas petri de Staphylococcus aureus, para lo cual se utilizó la técnica. BL IO. de difusión en Agar de Mueller Hinton según el método Kirby y Bauer. A los datos obtenidos se aplicó el tratamiento de Análisis de Varianza, con un nivel de. BI. significancia de 5%, encontrándose que los productos genéricos y comercial de los laboratorios FARMINDUSTRIA, NATURGEN y RANBAXY no presentan diferencia significativa en el efecto antibacteriano con respecto al medicamento referencial (BAYER).. VI Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. This research was conducted to determine the antibacterial activity of Ciprofloxacin 500 mg tablets of RANBAXY, NATURGEN and FARMINDUSTRIA Laboratories with. IC A. respect to benchmark (BAYER) against Escherichia coli and Staphylococcus aureus.. M. In turn, made the identification and quantification of Ciprofloxacin in pharmaceutical. Q. UÍ. formulations contained laboratories mentioned using spectrophotometric UV, method the. Y. BI. O. USP method XXI.. IA. Ciprofloxacin concentrations RANBAXY lab found was 519.26 mg (103.85% ± 0.7128),. AC. 521.30 mg NATURGEN (104.26% ± 0.8486) and 519.53 mg FARMINDUSTRIA. M. (103.53% ± 0.1337), with a relative standard deviation (RSD) of less than 2 %. Fulfilling. DE. FA R. the all cases with the range allowed by the USP XX-NFXV (85% - 115%).. CA. Antibacterial activity was determined by seeding in five petri dishes of Escherichia. coli. TE. and five Petri dishes of Staphylococcus aureus, which was used for the diffusion technique. BL IO. in Mueller Hinton agar by Kirby Bauer method.. BI. For the data treatment was applied variance analysis, with a significance level of 5%, we found that the generic and commercial laboratories FARMINDUSTRIA, NATURGEN and RANBAXY have no significant difference in the antibacterial effect with respect to the reference drug (BAYER).. VII Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. Tecnológicamente, el fármaco perfecto no garantiza el aprovechamiento del mismo por parte del organismo al cual se le administra. La experiencia clínica ha demostrado que un fármaco, administrado a los mismos pacientes en dos presentaciones farmacéuticas producen efectos dispares, lo que se quiere decir es que para que dos o. A. más medicamentos sean intercambiables entre si, deben ser química, biológica y. IC. terapéuticamente equivalentes. Es decir que deben contener igual cantidad de principio. UÍ. M. activo en la misma forma farmacéutica, igual biodisponibilidad, e idéntica eficacia. O Q. respectivamente. La equivalencia química indica que dos o más formas farmacéuticas contienen las cantidades rotuladas de acuerdo a los límites especificados para la. Y. BI. droga1,20.. AC. IA. En este ámbito la Organización Mundial de la Salud (OMS) brindó apoyo directo y formación reglamentaria en estudios de bioequivalencia a todos los países de la. FA. RM. Comunidad de Estados Independientes (CEI) en los últimos años2. La mayoría de los fármacos se identifican bajo una nomenclatura sistémica basada. DE. en las mismas reglas técnicas que las de cualquier otro compuesto químico, de este. TE CA. modo las reglas de la IUPAC permiten definir de manera inequívoca cualquier sustancia química, sin embargo estos nombres resultaron difíciles de memorizar y para paliar este. O. inconveniente suele emplearse los denominados nombres genéricos o Denominaciones. BI BL I. Comunes Internacionales, unificados por la OMS. Una denominación común internacional (DCI, denominación genérica) es una denominación única mundialmente reconocida y propiedad pública de un ingrediente farmacéutico activo. Así, las DCI facilitan la identificación de los ingredientes farmacéuticos y permiten el intercambio de información relativa a los mismos. En el 2006, la OMS asignó y publicó 103 DCI, utilizando procedimientos normalizados para las consultas mundiales2,3. Un principio activo se presentan en forma de marca registrada durante el período de explotación de la patente por parte de una determinada empresa farmacéutica, luego comercializándose con varios nombres de otros laboratorios, presentándose así más de. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. una forma farmacéutica con el mismo principio activo. Estos medicamentos permiten salvar vidas, reducir el sufrimiento y mejorar la salud, pero únicamente si son de buena calidad, seguros, accesibles y se utilizan de forma adecuada. Sin embargo, actualmente en muchos países no se cumplen todas estas condiciones3,4,5. Hoy por hoy, la venta de medicamentos falsificados y de calidad inferior sigue siendo motivo de preocupación en todo el mundo. Los productos farmacéuticos falsificados representan una amenaza mundial cada vez mayor para la salud de las. IC. A. personas, ya que son causa de muerte, discapacidad y daños. También destruyen la. M. credibilidad de los sistemas de salud, y entrañan un despilfarro de recursos humanos y. O Q. UÍ. financieros valiosos2,4.. BI. La calidad de los medicamentos varía enormemente, en especial en países de. Y. ingresos bajos y medianos. Si bien la mayoría de los países tiene un organismo de. IA. reglamentación farmacéutica y requisitos oficiales para el registro de medicamentos, la. AC. tercera parte de los Estados Miembros de la OMS o carece de un organismo semejante,. FA. RM. o tiene una capacidad limitada para regular el mercado de productos farmacéuticos4. Teniendo en cuenta la demanda que existe de nuevas normas farmacéuticas y de. DE. garantía de la calidad a escala mundial, el Comité de Expertos de la OMS en. TE CA. Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas que se reúne una vez al año informó en la 41ª reunión del Comité los procedimientos para evaluar la aceptabilidad. O. de productos farmacéuticos para su compra por organismos de las Naciones Unidas y la. BI BL I. aceptabilidad de los laboratorios de control de la calidad. Así mismo, la labor sobre el desarrollo de un sistema para prescindir de los requisitos de bioequivalencia in vivo para las versiones genéricas de algunos medicamentos esenciales progresó satisfactoriamente en los últimos años2. El ácido nalidíxico descrito en 1962, fue la primera quinolona introducida en el Perú en 1970. Pero después, el desarrollo de las quinolonas avanzó muy rápido al introducir un átomo de fluor en la posición 6 del núcleo básico esto incremento su capacidad bactericida, llevando al desarrollo de las 6-fluorquinolonas cuya capacidad antibacteriana son mil veces superiores al acido nalidixico 6. Las nuevas quinolonas. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. tienen un amplio espectro antibacteriano, un mecanismo particular de acción, buena absorción gástrica, excelente distribución de los tejidos, baja incidencia de reacciones adversas y un alto costo económico 6. El mecanismo de acción de las quinolonas no está totalmente establecido, pero se sabe que el proceso más importante es la inhibición de la actividad de la enzima DNAgirasa, responsable del superenrrollamiento en la doble secuencia del DNA. La DNAgirasa está compuesta por cuatro subunidades, dos α-monómeros que rompen el. IC. A. cromosoma bacteriano en los lugares específicos y dos β-monómeros, responsables de. M. la formación de DNA en las secuencias de aminoácidos sobre las que habían actuado. UÍ. los α-monómeros, que posteriormente vuelven a unir la secuencia. Gellert propuso. O Q. explicar el mecanismo de acción, que las quinolonas impiden la actuación de los β-. BI. monómeros de la DNA-girasa. Este mecanismo puede explicar la elongación bacteriana. IA. Y. cuando los gérmenes se ponen en contacto con las quinolonas, ya que, al impedir la. AC. formación de la hélice, aumenta la longitud del cromosoma, originando la muerte de la. RM. bacteriana6.. FA. El Ciprofloxacino es un quimioterapéutico fluoroquinolónico perteneciente al grupo. DE. de las 6-fluoroquinolonas; posee un amplio espectro de actividad frente a bacterias Gram negativas y Gram positivas, incluyendo anaerobios, su acción es bactericida.. TE CA. Alcanza niveles terapéuticos en la mayoría de los tejidos y fluidos y es por consiguiente, indicado para infecciones del tracto urinario (ITU), infecciones respiratorias y. BI BL I. O. sistémicas. Posee un perfil farmacocinética muy favorable debido a que su mayor hidrofilia confiere un valor más adecuado a sus coeficientes de reparto lípido/agua. Su absorción por vía oral es buena, posee una vida media de 3-4 horas lo que permite adminístralo dos veces al día. También puede administrarse por vía intravenosa, alcanzado concentraciones séricas similares por las conseguidas por vía oral. A las 24 horas de administrada se excreta de 30 a 60 % de la dosis inicial, difunde bien en la próstata, huesos, pulmones, líquido pleural y tejidos blandos6. Datos de vigilancia muestran que los patógenos más comúnmente asociados con infecciones nosocomiales, son los organismos Gram negativos, los cuales constituyen. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. aproximadamente 70% del total, siendo Escherichia coli el germen más frecuentemente aislado, los organismos Gram positivos constituyen aproximadamente 25% de los agentes causales de infecciones, siendo Staphylococcus aureus. el germen más. frecuentemente aislado7. Un estudio realizado en el Hospital Regional Docente de Trujillo, reportó a S. aureus, Staphylococcus sp., Bacillus sp. y Streptococcus sp. Como principales agentes etiológicos Gram positivos y a E. coli, Enterobacter sp., Pseudomonas y Citrobacter. M. IC. A. como agentes etiológicos Gram negativos8.. UÍ. Las Fluorquinolonas (FQ) son activas frente a la mayoría de las bacterias Gram. O Q. negativas (especialmente enterobacterias: E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella,. BI. Shigella, etc.), incluyendo muchos microorganismos resistentes a otros antibióticos,. Y. como aminoglucósidos, amoxicilina y cefalosporinas de tercera generación, con una. IA. Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) bastante inferior a la de todos estos.. AC. Concentraciones de 2μg/mL o menos inhiben más del 95% de las cepas aisladas,. de. Pseudomonas. aeuriginosa. FA. cepas. RM. incluyendo Salmonella, Shiguella y Campilobacter. Según la literartura, el 90% de las son. inhibidas. por. concentraciones. de. DE. Ciprofloxacino de 1 μg/mL o menos. Es activo también contra Haemophilus influenzaem, Branhamellacatarralis y Neisseria specia, incluyendo gonococos. TE CA. productores de penicinilasa.1, 9, 10, 11,12,13.. O. Su espectro antibacteriano es más amplio que el del ácido nalidíxico,. BI BL I. particularmente frente a P. aeruginosa (incluyendo cepas resistentes a otros antibióticos), las FQ son activas frente a algunos gérmenes Gram positivos, aunque en general esta actividad se considera moderada. En este sentido las diferentes cepas de Staphylococcus (S. aureus y S. epidermis) son susceptibles (incluyendo algunas cepas meticilin y gentamicin-resistentes)1,6. En contraste, un estudio de resistencia de quinolonas a S. aureus, El Ciprofloxacino presentó unos niveles de resistencia mayor, junto con Norfloxacino y Esparfloxacino, 63%, 77% y 63% respectivamente en comparación con las nuevas quinolonas, Levofloxacino 40% y Trovafloxacino 18% que fue la quinolona que presentó mejor actividad. Un 39.1% de las cepas de S. aureus. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. fueron resistentes a meticilina. Tomando al Ciprofloxacino como quinolona de referencia, podemos decir que todas las cepas resistentes a meticilina fueron también resistentes a Ciprofloxacino, mientras que sólo 1 cepa de las 9 sensibles a meticilina presentó resistencia a Ciprofloxacino. Con esto podemos pensar que las cepas meticilinresistentes son con mucha más frecuencia resistente también a las quinolonas, de hecho en la literatura se puede observar que este tipo de cepas llamadas S. aureus resistente a meticilina (SARM) presentan resistencia a múltiples antibióticos, entre ellos. A. las quinolonas con aproximadamente un 90 % de resistencia a ciprofloxacino14. Por otro. M. IC. lado, las bacterias anaerobias, en general, han mostrado escasa sensibilidad de las FQ7, 9.. O Q. UÍ. La inhibición microbiana no sería posible sin una concentración adecuada de principio activo, en este caso el Ciprofloxacino, juega un rol importantísimo en la. BI. erradicación del agente causante de alguna patología durante su tratamiento, para lograr. AC. elaboración y manufactura del mismo14.. IA. Y. esto la presentación farmacéutica debe alinearse a los protocolos preestablecidos para la. RM. Así pues la creciente complejidad de los productos farmacéuticos y los mercados. FA. significa que el liderazgo de la OMS en la garantía de la calidad y seguridad es más. DE. necesario que nunca5. El comité de expertos de la OMS en especificaciones de para las preparaciones farmaceuticas que se reunió en Ginebra el 2006 destacó la necesidad de. TE CA. manatener el apoyo internacional a los países en desarrollo a fin de garantizar la calidad. O. del medicamento2.. BI BL I. En la asamblea mundial de la salud de 1996, una de las preocupaciones expresadas se referería a la persistencia de los problemas relacionados a la garantia de la calidad de las medicinas y había instado a los Estados Miembros a apoyar mecanismos para vigilar y controlar la eficacia, la calidad y la inocuidad de los medicamentos en particular, la incidencia cada vez mayor de la producción, la distribucion y la venta de productos farmacéuticos falsificados, adulterados o de calidad inferior en los países tanto desarrollados como en desarrollo era motivo de preocupación para la OMS. Asi mismo se prosiguió el desarrollo, la armonización y la promoción de normas para mejorar los mecanismos reglamentarios y de control de calidad de los fármacos. En. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. este sentido el desarrollo de la capacidad de los organismos reguladores de medicamentos para evaluar. la calidad farmacéutica incluyendo el fomento de la. implementación de las normas de. buenas prácticas de manufactura (BPM) para. asegurar la calidad y la seguridad de los medicamentos, mediante el refuerzo y la aplicación de normas reguladoras y de garantía de calidad2,4,5. Así pues en nuestro país existen más de 35 laboratorios farmacéuticos entre nacionales y extranjeros, que producen formulaciones de Ciprofloxacino genérico y. IC. A. comercial y que declaran ser química y farmacológicamente equivalente, es decir de. UÍ. M. igual calidad15.. O Q. De acuerdo a la ley de salud N° 26842 que permite el registro de productos. BI. genéricos entre ellos el Ciprofloxacino, de bajo costo y que en su protocolo dicen ser. Y. química y biológicamente equivalente a formulaciones semejantes producidos por otros. IA. laboratorios. A pesar de lineamientos mencionado líneas arriba, las actuales medidas de. AC. control de calidad son mínimas porque al ingresar estas formulaciones al país, no son. RM. sometidas a un estricto control de calidad por parte de las autoridades responsables y. FA. esto no garantiza la eficacia e inocuidad de los productos que ingresan a nuestro país y. DE. se comercializan en esas condiciones1.. TE CA. Por lo que es necesario que las autoridades de salud tengan mayor preocupación en velar por la salud de las personas sobretodo de menos recursos económicos ya que ellos. O. son los más propensos a adquirir dichos productos. Todo lo antes mencionado motiva la. BI BL I. realización del presente proyecto, con el cual se pretende determinar la eficacia de una formulación genérica y tres comerciales mediante la evaluación de su equivalencia química y actividad bacteriana de Ciprofloxacino frente a cepas de E. coli,. y S. aureu1. Esta realidad motivo la realización del presente trabajo de investigación llevándonos a formularnos el siguiente problema: ¿Cuál es la diferencia de la actividad antibacteriana de Ciprofloxacino 500 mg tabletas de formulaciones genérica y comercial frente a E. coli y S. aureus in vitro y su equivalencia química con respecto al medicamento innovador?. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Para lo cual nos planteamos los siguientes objetivos: 1. Determinar y comparar la actividad antibacteriana de Ciprofloxacino 500 mg de formulaciones genéricas de los laboratorios NATURGEN y FARMINDUSTRIA y la formulación comercial del laboratorio RANBAXY en cultivos de E. coli y S. aureus con respecto al medicamento innovador (BAYER).. A. 2. Identificar, cuantificar y comparar la cantidad de principio activo declarado en. M. IC. las tabletas de Ciprofloxacino 500 mg en la formulaciones genéricas de los. UÍ. laboratorios NATURGEN y FARMINDUSTRIA y la formulación comercial. MATERIAL Y MÉTODO. RM. AC. II.. IA. Y. BI. O Q. del laboratorio RANBAXY con respecto al medicamento innovador (BAYER).. DE. FA. 2.1. MATERIAL. TE CA. 2.1.1. MATERIAL DE ESTUDIO Formulaciones farmacéuticas de dos presentaciones genéricas y una comercial de Ciprofloxacino 500 mg tabletas de los laboratorios y RANBAXY respectivamente,. BI BL I. O. NATURGEN, FARMINDUSTRIA. considerándose una muestra de 20 tabletas de 3 lotes diferentes, distribuidas en farmacias y/o boticas dentro del perímetro de la Avenida España de la cuidad de Trujillo.  Criterios de Inclusión Se incluyeron todas aquellas tabletas que estén dentro de la fecha de vigencia de uso del medicamento.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Criterios de Exclusión Se excluyó todas aquellas tabletas que presenten algún daño y/o desperfecto en su presentación.. 2.1.2. MATERIAL BIOLÓGICO:. IC. A.  05 Cultivos de E. coli. O Q. UÍ. M.  05 Cultivos de S. aureus. BI. Los cultivos fueron obtenidos de la Colección Peruana de Cultivos Tipo. Y. perteneciente a la Departamento de Microbiología y Parasitología de la. RM. AC. IA. Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad Nacional de Trujillo.. FA. 2.1.3. MATERIAL DE LABORATORIO:. DE. 2.1.3.1. Medios de cultivo y otras soluciones:. TE CA.  Agar Mueller Hinton  Solución salina fisiológica estéril al 0,9%. BI BL I. O.  Agua destilada  Extracto de carne  Peptona  Algodón. 2.1.3.2. Reactivos:  Rojo de metilo 1%  Cloroformo  Solución de NaOH 1N  Solución de HCl 1N. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3.3. Otros  Materiales de vidrio de uso común en el laboratorio  Balanza analítica Ohaus Mod. G.A.200  Estufa (Memmert)  Autoclave (Memmert)  Horno de esterilización (Memmert)  Refrigeradora (Coldex). IC. A.  Calculadora científica. M.  Nefelómetro de Mc Farland  Gradilla. RM. AC. IA. Y. BI.  Regla milimetrada de 20 cm. O Q. UÍ.  Asa bacteriologica. 2.2.1. Análisis. DE. FA. 2.2. MÉTODO. cualitativo. de. Ciprofloxacino en. las. formulaciones. O. TE CA. farmacéuticas genérica y comercial.. BI BL I. Se preparó diluciones de la concentración de 7,5 µg/mL de cada una de las formulaciones de Ciprofloxacino en estudio. Luego se determinó los espectros de cada uno de ellos en el espectrofotómetro UV-Visible.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2. Cuantificación de Ciprofloxacino en las formulaciones farmacéuticas genéricas y comercial.. PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN REFERENCIAL Y CURVA DE CALIBRACIÓN. IC. A. Se preparó una solución referencial empleando un peso equivalente a. M. 150 mg de Ciprofloxacino referencial (Bayer) y se transfirió a un. O Q. UÍ. embudo de separación.. Se adicionó 100 mL de cloroformo y se agitó durante 5 minutos, se. BI. realizó 5 extracciones con 20 mL de NaOH 1N recolectándose la. IA. Y. fase acuosa en una fiola de 200 mL llevando a volumen con NaOH. AC. 1N.. RM. Se filtro, descartando los primeros 20 mL del filtrado. Se tomó 10. FA. mL de esta solución y se colocó en una fiola de 100 mL y se diluyó con agua destilada.. DE. Se preparó soluciones de 3,75; 7,5 y 15µg de Ciprofloxacino por mL. TE CA. y se procedió a realizar las lecturas en el espectrofotómetro a 272 nm de longitud de onda previa lectura de un blanco (solución de NaOH).. BI BL I. O. Se repitió el proceso 3 veces a fin de tomar un valor promedio.. PREPARACIÓN DE LA MUESTRA PROBLEMA. Se pulverizó finamente 10 tabletas de cada una de las formulaciones de Ciprofloxacino en estudio. Se pesó una porción equivalente a 150mg de Ciprofloxacino y se transfirió a un embudo de separación.. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se adicionó 100 mL de cloroformo y se agitó durante 5 min, se realizó 5 extracciones con 20 mL de solución de NaOH 1N recolectándose la fase acuosa en una fiola de 200 mL. Se diluyó a volumen con solución de NaOH 1N, se mezcló y filtró descartándose los primeros 20 mL del filtrado. Se transfirió 10 mL de este filtrado a una fiola de 100 mL y se aforó con agua destilada y. A. mezcló.. M. IC. Finalmente se transfirió 10 mL de esta solución a una segunda fiola. O Q. UÍ. de 100 mL aforándola con agua destilada y mezclando. Se determinó la absorbancia de esta solución a 272 nm usando. Y. BI. solución de NaOH como blanco.. de. la. actividad. antibacteriana. de. las. FA. Determinación. RM. AC. IA. Se realizaron los cálculos mediante la curva de calibración.. DE. formulaciones genérica y comercial de Ciprofloxacino 500mg tabletas frente a cultivos de E. coli y S. aureus. Método Kirby y. O. TE CA. Bauer modificado.. BI BL I. PREPARACIÓN DEL INÓCULO BACTERIANO. A un inóculo de 18 horas de incubado se agregó 15 mL solución salina fisiológica, obteniéndose una suspensión bacteriana hasta la densidad equivalente al tubo N° 1 del nefelómetro de Mac Farland.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PREPARACIÓN DE LAS PLACAS CON MEDIO DE CULTIVO AGAR MUELLER HINTON. Se preparó el medio de cultivo Mueller Hinton y se esterilizó en autoclave. En cada placa petri 90 x 15 mm se vertió. M. IC. A. aproximadamente 25 mL del medio y se dejó solidificar.. UÍ. SIEMBRA Y LECTURA. O Q.  Se vertió 1mL del inóculo bacteriano sobre cada placa,. BI. distribuyéndolo sobre toda la superficie de manera uniforme,. IA. Y. extrayendo el exceso; se dejó secar y se hizo cuatro hoyitos con. AC. una profundidad aproximada de 4 mm y de diámetro similar a los. RM. discos de sensibilidad.. FA.  Se colocó en los hoyitos 10 µL de los antibióticos en estudio a una concentración de 5 µg/10µL.. DE.  Se incubó a 37°C por 24 horas. Luego se realizó las lecturas y su. TE CA. interpretación se hizo de acuerdo a estándares establecidos.. BI BL I. O. 2.2.3. ANÁLISIS DE LOS DATOS. Para el análisis estadístico se empleó el programa estadístico SPSS versión 12.0 y se realizó el test de ANOVA para evaluar las diferencias entre los valores promedio obtenidos de los diámetros de los halos formados en las cepas en estudio.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS TABLA 01: Prueba de sensibilidad de S. aureus frente a Ciprofloxacino en productos genéricos, comerciales. Número de placa. Diámetro de los halos en nm por producto FARMINDUSTRIA. NATURGEN. REFERENCIAL. Cifrán. Ciprofloxacino. Ciprofloxacino. Ciproxina. Promedio. 28.5 28.5 28 28 29 28.4. 29.5 28.5 29 29 28.5 28.9. 27.5 28 29 28 28 28.1. 29 29 28 29 28.5 28.7. DE. 0.4183. 0.4183. IC. M. UÍ. O Q. 0.5477. 0.4472. BI. 1 2 3 4 5. A. RANBAXY. AC. IA. Y. FUENTE: datos obtenidos por los autores.. TABLA 02: Prueba de sensibilidad de E. coli frente a Ciprofloxacino en. FA. RM. productos genéricos, comerciales.. Número de placa. DE. Diámetro de los halos en mm por producto FARMINDUSTRIA. NATURGEN. REFERENCIAL. Cifrán. Ciprofloxacino. Ciprofloxacino. Ciproxina. 40 40 40 40 40 40.0 0.0000. 37 35 40 40 39 38.2 2.1679. 38 38 40 40 40 39.2 1.0954. TE CA. RANBAXY. 40 41 39 41 40 40.2 0.8367. BI BL I. O. 1 2 3 4 5 promedio DE. FUENTE: datos obtenidos por los autores.. Leyenda: . ≤ 15 mm resistente. . 16 – 20 mm intermedio. . ≥ 21 mm sensible. . DE: Desviación estándar. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE CIPROFLOXACINO 500 mg TABLETA SOBRE Staphylococcus aureus. 28.9. M. IC. A. 29. UÍ O Q BI. 28.6. IA. Y. 28.4. RM. AC. 28.4. 28.1. FA. 28.2. TE CA. DE. 28. 27.8. 28.7. O. DIÁMETRO DEL HALO (mm). 28.8. BI BL I. 27.6. RANBAXY. FARMINDUSTRIA. NATURGEN. REFERENCIA. FIGURA 01: Comparación de los diámetros promedio de los halos de inhibición de crecimiento de S. aureus.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE CIPROFLOXACINO 500 mg TABLETA SOBRE Escherichia coli 40.2. 40.5. 40. M UÍ. 39.2. BI. O Q. 39.5. IA. Y. 39. FA. 38. O. TE CA. 37.5. 37. 38.2. RM. AC. 38.5. DE. DIAMETRO DEL HALO. IC. A. 40. BI BL I. RANBAXY. FARMINDUSTRIA. NATURGEN. REFERENCIAL. FIGURA 02: Comparación de los diámetros promedio de los halos de inhibición de crecimiento de E. coli.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O Q. UÍ. M. IC. A. FIGURA 03: Identificación de Ciprofloxacino Referencial. Absorbancia <272 nm> 0.7217. Concentración 7.5 µg/mL. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O Q. UÍ. M. IC. A. FIGURA 04: Identificación de Ciprofloxacino - NATURGEN. Absorbancia <272 nm> 0.7490. Concentración 7.5 µg/mL. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O Q. UÍ. M. IC. A. FIGURA 05: Identificación de Ciprofloxacino - RANBAXY. Absorbancia <272 nm> 0.7460. Concentración 7.5 µg/mL. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O Q. UÍ. M. IC. A. FIGURA 06: Identificación de Ciprofloxacino -FARMINDUSTRIA. Absorbancia <272 nm> 0.7457. Concentración 7.5 µg/mL. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 03: Cuantificación de Ciprofloxacino.. mg de CPX por muestra. %. DE. DER(%). RANBAXY. 519.26. 103.85. 0.7128. 0.6863. NATURGEN. 521.30. 104.26. 0.8486. 0.814. FARMINDUSTRIA. 519.53. 103.91. 0.1389. 0.1337. IC. A. Producto. O Q. UÍ. M. FUENTE: datos obtenidos por los autores.. BI. Leyenda:. Y. CPX: Ciprofloxacino. AC. IA. DE: Desviación estándar. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. DER: Desviación estándar relativa. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN. Los agentes antimicrobianos del grupo de las quinolonas, ampliamente utilizadas en medicina humana, pertenecen a una de las clases más importantes de antibióticos sintéticos y de mayor uso a nivel mundial16. Inicialmente su uso estaba restringido al tratamiento de infecciones urinarias. IC. A. producidas por bacterias gram negativas. Posteriormente a raíz de modificaciones. M. estructurales llevadas a cabo en la molécula base (principalmente basada en la presencia. UÍ. de uno o mas átomos de fluor, dando lugar a las fluoroquinolonas) se aumento su. O Q. espectro de actividad haciéndolas útiles para el tratamiento de infecciones respiratorias. BI. y otras de tipo sistémico, mejorándose ampliamente los aspectos farmacocinéticos. RM. AC. IA. Y. asociados como son: absorción oral, penetración intracelular y metabolización16.. En los tablas 01 y 02 se puede apreciar que los diámetros de inhibición entre los. FA. dos grupos de cultivos microbianos presentan una marcada diferencia, S. aureus (28.7. DE. mm) y E. coli (39.2mm), esto debido a que en la estructura de Ciprofloxacino, la adición. TE CA. de un átomo de fluor en la posición 6 del núcleo quinolonico intensifica la actividad frente a bacterias Gram negativas pero a su vez tiene actividad moderada frente a Gram. BI BL I. O. positivas 12,18.. Dicho halos fueron en todos los casos de un diámetro mayor que 21 mm (tablas 01 y 02 ) con lo cual podemos afirmar que están en la categoría de susceptible según la N.C.C.L.S.( National Comitee for Clinical Laboratory Standards) para Ciprofloxacino con una potencia 5 µg, ya que este estándar nos refiere que se presenta resistencia cuando el halo es ≤15 mm y suceptibilidad ≥21 mm19.. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El análisis de varianza aplicado a los halos obtenidos en el análisis antibacteriano de Ciprofloxacino 500 mg de formulaciones genérica, comercial y referencial se puede afirmar que no existe diferencia significativa entre placas, diámetro de halos y laboratorio farmacéutico (Anexo 06 – 07). La longitud de onda de máxima absorbancia encontrada en las formulaciones farmacéuticas genérica, comercial y referencial de Ciprofloxacino (figuras 03; 04; 05 y 06) fue de 272 nm, que se encuentra dentro del espectro UV y es que las quinolonas son. IC. A. especies químicas altamente absorbentes de radiación ultravioleta. Las quinolonas. M. muestran dos bandas de absorción: una ancha entre 300 – 350 nm que es común para. O Q. UÍ. todas las quinolonas y una segunda centrada a 245-290 nm que es específica para cada quinolona. Es por ello que se uso esta longitud de onda para la cuantificación de las. AC. IA. Y. BI. muestras16.. RM. La cuantificación de principio activo de Ciprofloxacino en las formulaciones. FA. genérica y comercial (tabla 03) en la formulación comercial “Cifran” del laboratorio Ranbaxy fue de 519.26 mg (103.85% ±0.7128) así como en los productos genéricos de. DE. los laboratorios Naturgen y Farmindustria donde se obtuvieron 521.30 mg y 519.53 respectivamente; con una desviación. TE CA. mg (104.26% ±0.8486 y 103.53% ±0.1337). estándar relativa (DER) menor del 2%. Estos datos nos muestran que las tabletas. O. analizadas pasaron el control establecido según la USP XX-NFXV, ya que el test exige. BI BL I. contener del 85 – 115% de fármaco declarado, además de tener una desviación estándar relativa menor al 2%, de lo contrario se podría inferir que el contenido de las tabletas son muy variables17.. Por lo observado, podemos notar que los productos farmacéuticos estudiados responden a las exigencias en cuanto actividad in vitro frente a las cepas E. coli y S. aureus, y al principio activo.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Sin embargo la OMS considera que uno de los problemas más acuciantes en especial en países en vía de desarrollo o subdesarrollados es la accesibilidad a los fármacos considerados esenciales definidos como aquellos que satisfacen las necesidades de la atención de la salud de la mayor parte de la población, por tanto estos deben hallarse disponibles en todo momento en las cantidades adecuadas y en las formas farmacéuticas que se requieran. Esto implica que prioritariamente los medicamentos esenciales deben corresponderse con las necesidades regionales de. M. IC. A. salud20.. O Q. UÍ. En un estudio previo de comparación intralaboratorial de dos monofármacos a base de cefalexina se concluyó que productos similares al cumplir con requisitos de calidad,. BI. contrastando parámetros cuantitativos, según estándares de la USP, pueden considerarse. IA. Y. equivalentes farmacéuticos, lo cual no implica necesariamente equivalencia terapéutica. AC. debido a que pueden existir diferencias en excipientes, en procesos de fabricación y. RM. otros factores relacionados con la calidad de principio activo, almacenamiento,. DE. FA. transporte y otros aspectos que pueden influir en la biodisponibilidad21.. Por otra parte el término “genérico” origina por lo menos dos cuestiones: una es que. TE CA. en realidad son copias o similares de originales y dos que ninguna demuestra estudios de bioequivalencia. Por tanto la desconfianza de que los genéricos sean considerados. BI BL I. O. intercambiables es razón común en muchos profesionales sanitarios. La clasificación de productos farmacéuticos en originales, similares y genéricos ha llevado a la OMS a una clasificación binaria: medicamentos de un solo origen (protegidos por patente) y los medicamentos multiorigen (producidos por más de una compañía farmacéutica) y guardan equivalencia farmacéutica con el medicamento original y aún pueden ser terapéuticamente equivalentes. Así desaparece la dualidad entre similares y genéricos. Esto ofrece ventajas comparativas en especial con referencia a los gastos de salud. Las agencias reguladoras de medicamentos tienen que asegurarse de que los medicamentos que están disponibles en el mercado sean seguros y eficaces para tratar los problemas de salud para los que se recomiendan. Para algunos productos basta con documentar que. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. los productos nuevos son equivalentes, desde el punto de vista farmacéutico al medicamento original20,21.. Por último, una cuestión significativa es el hecho de que, aún si los tres antimicrobianos objeto del. estudio, cumpliesen con los test requeridos para. medicamentos de valor intrínseco potencial elevado y guardar equivalencia farmacéutica con los de referencia, se consideren intercambiables, es difícil afirmar que. IC. A. una especialidad farmacéutica genérica posee el mismo efecto terapéutico que el. M. producto original. Según la OMS, la calidad terapéutica de los medicamentos no se. UÍ. vincula exclusivamente por las consideraciones expuestas, sino también por lo que. O Q. denomina “Fallos terapéuticos” que está relacionado con otros aspectos que competen a. BI. la Farmacología Clínica como la ineficacia debido a interacciones farmacológicas,. IA. Y. respuesta terapéutica disminuida, resistencia, taquifilaxia, tolerancia, uso en situaciones. AC. especiales, prescripciones inadecuadas y otras variables no inherentes a los procesos de. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. manufacturación20,21.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. Luego de haber realizado la identificación, cuantificación y actividad antibacteriana de Ciprofloxacino en las formulaciones farmacéuticas de los laboratorios RANBAXY, NATURGEN Y FARMINDUSTRIA con respecto al medicamento. Las formulaciones farmacéuticas de los laboratorios RANBAXY y. UÍ. 1.. M. IC. A. referencial (BAYER), se concluye lo siguiente:. O Q. FARMINDUSTRIA presentaron mayor actividad antibacteriana que la. BI. formulación REFERENCIAL y la formulación del laboratorio NATURGEN. Y. presentó menor actividad que este último, no existiendo diferencia. AC. IA. significativa entre los productos farmacéuticos genéricos y comercial con respecto al producto referencial (BAYER). Encontrándose susceptibilidad. El producto genérico del laboratorio NATURGEN, presentó mayor. DE. 2.. FA. RM. microbiana en todos los cultivos de E. coli y S. aureus (> 21 mm).. TE CA. contenido de Ciprofloxacino 521.30 mg (104.26% ±0.8486), seguido de FARMINDUSTRIA con 519.53 mg (103.53% ±0.1337) y RANBAXY con. O. 519.26 mg (103.85% ±0.7128). Cumpliendo el todos los casos con el rango. BI BL I. permitido por la USP XX-NFXV (85% - 115%).. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. 1.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. Ruiz J.: Estudio comparativo de la actividad antibacteriana de Ciprofloxacino inyectable contenido en tres productos farmacéuticos. Trujillo – Perú. 2003.. 2.. OMS. Medicamentos esenciales. Informe anual 2006. Organización Mundial de. Delgado A.: Introducción a la química terapéutica. Segunda edición. Ed. Díaz de. M. 3.. IC. A. la Salud. 2007.. O Q. OMS. Estrategia farmacéutica de la OMS. Lo esencial son los países. 2004-. BI. 4.. UÍ. Santos. Madrid- España. 2004. Y. 2007.. IA. OMS. Oficinas centrales. Aspectos destacados en el año 2000 sobre medicamentos. esenciales. y. AC. 5.. políticas. farmacéuticas.. Departamento. de. RM. medicamentos esenciales y políticas de medicamentos, Tecnología de la salud y. Reaño C.: Influencia del pH en el método de separación por solvente para la. TE CA. 6.. DE. FA. productos Farmacéuticos. 2001.. cuantificación de Ciprofloxacino en muestra de orina. Trujillo. Perú. Escobedo P.: Grados de sensibilidad y produccion de B-lactamasa de bacterias. O. 7.. BI BL I. causantes de infecciones intrahospitalarias en madres parturientas del Hospital Regional Docente de Trujillo. Trujillo. Perú. 1999. 8.. Mercado P.: Flora bacteriana en ambientes Quirúrgicos. VII Congreso Nacional de Biología. Arequipa – Perú. 1986.. 9.. Goodman y Gilman: Bases fisiológicas de la terapéutica. Novena edición. edit. McGraw Hill interamericana. España. 1998. Vol 1. Pag: 936-943.. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 10.. Mella S. et al.: Importancia de parámetros farmacocinéticos en el estudio comparativo in Vitro de Ciprofloxacino y Fleroxacina sobre cepas de bacilos gram negativos y multirresistentes. Universidad de concepción. Uruguay. 1998.. 11.. Fernandez, E. et al.: Pérdida de la actividad antibacteriana de quinolonas por efecto de la actividad UV. Ars Pharm. Chile. 2004. Pag.:111-119.. Rothin R.: Quinolonas, reseña histórica. Facultad de medicina. Buenos aires.. A. 12.. Vandepitte J. et al.: Métodos básicos de laboratorio en bacteriología clínica.. O Q. 13.. UÍ. M. IC. Argentina. 1999. Pag.: 3-7.. Sierra J., I. Ortigosa: Bases moleculares de la resistencia a quinolonas en. IA. 14.. Y. BI. Editorial Catalogación por la Biblioteca de la OMS. España. 1993 pp:80-81. Schneider C. et al.: Vademécum Farmacológico Peruano Genérico y de Marcas.. DE. 15.. FA. RM. Universidad de Barcelona 2005. AC. Staphylococuus aureus, Streptococcus pneumoniae y Corynebacterium sp.. O. Karim Hassouan Mohammed. Desarrollo de nueva metodología analítica para la. BI BL I. 16.. TE CA. Ediciones Médicas Internacionales S.A. Colombia. 2004.. determinación de quinolonas en alimentos de origen animal. Tesis doctoral. Granada. 2006.. 17.. Vila Jato Jose Luis. Tecnología farmacéutica volumen II: formas farmacéuticas. Editorial síntesis. Mayo 2001.. 18.. Molejón M. Actualización en quinolonas. Electron J Biomed 2003; 1(3):1-12.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 19.. Halos de inhibición estandares (según n. C. C. L. S.). Revisión enero 2004, m100-s14. vol.24. n°. 1.. Disponible. en:. http://www.sdachile.com/05produc/pag0501.htm. 20.. Lotero, J. y col. Análisis de la equivalencia farmacéutica de tres antimicrobianos producidos por la Planta de Medicamentos de Corrientes (PLAMECOR).. IC. Lotero, J. y col. Comparación intralaboratorial de dos monofármacos a base de. M. 21.. A. Argentina. Septiembre 2007.. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O Q. UÍ. cefalexina.Argentina. 2003. disponible en: www.unne.edu.ar/cyt/2.003. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXOS. ANEXO 01: ECUACIÓN LINEAL DE LA CONCENTRACIÓN DE CIPROFLOXACINO REFERENCIAL VS ABSORBANCIA. IC. A. 1.60. M O Q. Y. BI. 1.00. UÍ. y = 0.0966x - 0.003 R² = 1. 1.20. 1.4463. IA. 0.80. AC. 0.7217. 0.40. 0.3593. 0.00 0. TE CA. DE. 0.20. RM. 0.60. FA. Absorbancia (A). 1.40. 2. 4. 6. 8. 10. 12. 14. 16. BI BL I. O. Concentración de Ciprofloxacino (µg/mL). 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 02: CÁLCULOS DE CIPROFLOXACINO RANBAXY. [ ]µg/mL. mg de CPX por muestra. mg de CPX por tableta. %. 0.739 0.746 0.749. 7.7292 7.8021 7.8333. 154.58 156.04 156.67. 515.32 520.18 522.27 519.26. 103.06 104.04 104.45 103.85. Promedio. DE. DER. 103.85. 0.7128. 0.6863. Promedio. DE. DER. 104.26. 0.8486. 0.8140. M. IC. A. A. [ ] µg/mL. mg de CPX por muestra. mg de CPX por tableta. 0.753 0.741 0.749. 7.8750 7.7500 7.8333. 157.50 155.00 156.67. 525.00 516.67 522.22 521.30. %. Y. A. BI. O Q. UÍ. ANEXO 03: CÁLCULOS DE CIPROFLOXACINO - NATURGEN. DE. FA. RM. AC. IA. 105.00 103.33 104.44 104.26. A: Absorbacia. TE CA. Leyenda:. BI BL I. O. CPX: Ciprofloxacino. DE: Desviación estándar DER: Desviación estándar Relativa. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 04: CÁLCULOS DE CIPROFLOXACINO - FARMINDUSTRIA. [ ] µg/mL. mg de CPX por muestra. mg de CPX por tableta. %. 0.745 0.744 0.746. 7.7917 7.7813 7.8021. 155.83 155.63 156.04. 519.53 518.84 520.23 519.53. 103.91 103.77 104.05 103.91. Promedio. DE. DER. 103.91. 0.1389. 0.1337. M. IC. A. A. O Q. UÍ. Leyenda:. BI. A: Absorbacia. Y. CPX: Ciprofloxacino. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. DER: Desviación estándar Relativa. AC. IA. DE: Desviación estándar. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 04: PRUEBA DE SENSIBILIDAD EN CULTIVO DE S. aureus. M. 4. Leyenda:. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. 3. AC. IA. Y. BI. O Q. UÍ. 2. 1. IC. A. FRENTE ACIPROFLOXACINO. 1: Ciprofloxacino REFERENCIAL 2: Ciprofloxacino FARMINDUSTRIA 3: Ciprofloxacino RANBAXY 4: Ciprofloxacino NATURGEN. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 05: PRUEBA DE SENSIBILIDAD EN CULTIVO DE E. coli FRENTE A. 1. AC. 4. BI BL I. O. TE CA. DE. FA. RM. 3. IA. Y. BI. O Q. UÍ. M. 2. IC. A. CIPROFLOXACINO. Leyenda: 1: Ciprofloxacino REFERENCIAL 2: Ciprofloxacino FARMINDUSTRIA 3: Ciprofloxacino RANBAXY 4: Ciprofloxacino NATURGEN. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 06: ANÁLISIS DE VARIANZA DE LOS HALOS DE INHIBICIÓN DE CRECIMIENTO DE S. aureus FRENTE A. BI O. Q. UÍ. M. IC A. CIPROFLOXACINO DE FORMULACIONES GENÉRICA, COMERCIAL Y REFERENCIAL.. Grados de libertad(n-1). Cuadrados Medios. Razón F. Nivel de Significancia. 4. 0.0125. 0.045. .9957. 1.8375. 3. 0.6125. 2.194. .1416. 3.35. 12. 0.2791667. 5.2375. 19. AC I. A. Y. Suma de Cuadrados. Fuente de Variación. RM. PRINCIPALES EFECTOS 0.05. FA. A: Entre Placas. DE. B: Entre Tratamientos. TE CA. ERROR. BI. BL. IO. TOTAL. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 07: ANÁLISIS DE VARIANZA DE LOS HALOS DE INHIBICIÓN DE CRECIMIENTO DE E.coli FRENTE A. BI O. Q. UÍ. M. IC A. CIPROFLOXACINO DE FORMULACIONES GENÉRICA, COMERCIAL Y REFERENCIAL.. Grados de libertad(n-1). Cuadrados Medios. Razón F. Nivel de Significancia. AC I. A. Y. Suma de Cuadrados. Fuente de Variación. RM. PRINCIPALES EFECTOS 8.800000. 4. 2.2000000. 1.500. .2634. B: Entre Tratamientos. 12.400000. 3. 4.1333333. 2.818. .0841. 17.600000. 12. 1.4666667. 38.800000. 19. TE CA. DE. FA. A: Entre Placas. ERROR. BI. BL. IO. TOTAL. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 08: RELACIÓN DE FARMACIAS Y BOTICAS UBICADAS DENTRO DEL PERÍMETRO DE LA AVENIDA. M. IC A. ESPAÑA DEL DISTRITO DE TRUJILLO REGISTRADOS EN LA DIGEMID. QUIMICO FARMACEUTICO. ULLOA SANTOS ROGER. CHAMAN AGUILAR SONIA TERESA. PERALTA ESPEJO LILIA YULI. VASQUEZ REYES SANDRA VIRGINIA RENEE. JR. PIZARRO # 526, CENTRO. SANCHEZ AVELLANEDA JORGE. AMAYA CARRERA JHON CHARLES. BOTICA ARCANGEL. JR. GAMARRA # 691 - 697, CENTRO. ALVA VASQUEZ FANY. ARENAS RIOS MILAGROS HAYDEE. B. BOTICA ARCANGEL. JR. ALMAGRO # 603,CENTRO. SANCHEZ AVELLANEDA JORGE. ´6. B. BOTICA ARCANGEL. JR. FRANCISCO BOLOGNESI # 652. ARAUJO FARRO MARIA. ´7. B. BOTICA ARCANGEL. AV. ESPAÑA # 2109. ROSADO NORIEGA IVAN. RODRIGUEZ AVILA CESAR EDGAR. ´8. B. BOTICA ARCANGEL. ALVA VASQUEZ FANY. QUIJANDRIA MUÑOZ ADA MARIELA. ´9. B. BOTICA ASIS S.R.L.. DIRECCION. ´1. B. BOTICA AMERICA FARMA SUC. 04. AV. ESPA¥A # 2200. ´2. B. BOTICA ANGEL. JR. BOLIVAR # 333. ´3. B. BOTICA ARCANGEL. ´4. B. ´5. BI O. NOMBRE COMERCIAL. DE. FA. RM. AC I. A. Y. RUBRO. Q. UÍ. PROPIETARIO / REPRESENTANTE LEGAL. N°. TE CA. JR. GAMARRA # 619. B. BOTICA AURORA. ´11. B. BOTICA AYACUCHO. ´12. B. BOTICA BELEN. BI. BL. IO. ´10. ´13. B. BOTICA BOLOGNESI. ´14. B. BOTICA D-LUIS. ´15. B. BOTICA D.A.K.L. ESCOBEDO GARCIA HAYDEE BRISBANE MENDOZA CHIROQUE JACQUELINE DEL ROSARIO. JR. GAMARRA # 820,CENTRO. CABRERA CERNA JUANA. RONCAL RAMIREZ MARIBEL. JR. GAMARRA # 810, CENTRO. SALDA¥A PONCE DE LEON LILIANA A.. SANTILLAN PEÑAHERRERA MARIA TERESA. JR. AYACUCHO # 952,CENTRO. JIMENEZ VILLALOBOS VICTOR. ALVA PLASENCIA IRMA ISABEL. OJEDA VARGAS KATIA YESSENIA ALARCON BARRETO IVAN ARTURO. CHIGCHON CASTILLO CARMEN NELLY. SOTO ZAVALETA DANTE LUIS. CHUMPITAZI TORRES MARIO. ALVAREZ DEZA OLINDA AURORA. VALDIVIEZO ARQUERO MAYALI. JR BOLOGNESI # 656 JR. FRANCISCO BOLOGNESI # 618 PSJE.SAN AGUSTIN # 181,TDA.13 - 14 AV. PABLO CASALS # 298,URB. MOCHICA. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. SILVA VILLEGAS JOSE LUIS.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. CORONADO DE CHU RA DE SUCSO DELIA ESCALANTE GONZALES MIGUEL. B. BOTICA DEL PUEBLO. PSJE.SAN AGUSTIN # 140. ´17. B. BOTICA DON BOSCO. JR. BOLIVAR # 226,CENTRO. ´18. B. BOTICA FARMA BOLIVAR S.A.C.. JR. BOLIVAR # 269-2-CENTRO. GORDILLO SALAZAR OSCAR. ´19. B. BOTICA FARMA BOTICA. AV. CESAR VALLEJO # 420. RAMIREZ PAREDES EVELIO. PASTOR VIGO GENOVEVA SOCORRO. ´20. B. BOTICA FARMA CENTER. AV. ESPAÑA # 1651. PORTAL RAMIREZ EDUARDO. ZAPATA REYES DIANA ROSSE M.. ´21. B. BOTICA FARMA FLASH. JR. BOLOGNESI # 658. ´22. B. BOTICA FARMA FLASH. JR. AYACUCHO # 290. ´23. B. BOTICA FARMA FLASH. JR. BOLOGNESI # 642. ´24. B. BOTICA FASA. JR. AYACUCHO # 548, CENTRO. ´25. B. BOTICA FASA. JR. PIZARRO # 512, CENTRO. ´26. B. BOTICA FASA. JR. BOLIVAR # 393. ´27. B. BOTICA FELICIDAD. JR. BOLOGNESI # 678. ´28. B. BOTICA FELICIDAD. AV. ESPAÑA # 2696. ´29. B. BOTICA FELICIDAD. ´30. B. BOTICA FLOR ELENA. MZ.F.LT.9,URB.LOS LAURELES. MORALES BARRIOS CARLOS A.. JR. FRANCISCO BOLOGNESI # 678,CENTRO. REATEGUI DE WONG GEMA. UÍ. M. IC A. ´16. Q. ESCOBEDO CERNA CATALINA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI O. ESCOBEDO CERNA CATALINA. TE CA. AV. ESPAÑA # 2163 - 2171. ESCOBEDO CERNA CATALINA VERANO RAOUL MARYSE VERANO RAOUL MARYSE VERANO RAOUL MARYSE GALLARDO RODRIGUEZ MIRYAM GALLARDO RODRIGUEZ MIRYAM GALLARDO RODRIGUEZ MYRIAM. PACHECO HERNANDEZ BERTHA G. CESIAS VERA SANTIAGO FELIPE. GUTIERREZ LAUREANO JESSYCA MERLY ALFARO CARDENAS LILA RUBY BERMUDEZ ASTO BEATRIZ ASUNCION SAGATEGUI BRINGAS SANDRA JENNY ESQUIVEL LAZARO ROXANA VIVIANA RIVERO VILLEGAS ROCIO DEL PILAR WINCHONLONG ALCAS WILFREDO PANDO VENEGAS MIGUEL HUGO MACEN MOYA CARLOS EDUARDO. WONG SANCHEZ GABRIEL ARNULFO SANCHEZ TAMAYO ROSA GENOVEVA. B. BOTICA GEMPHARMA. ´32. B. BOTICA INKA FARMA. JR.BOLIVAR # 609. PORCILE CEPPI ANGELO. ´33. B. BOTICA INKA FARMA. GAMARRA # 710, CENTRO. PORCILE CEPPI ANGELO. VEJARANO GARCIA ROSA MARIA. ´34. B. BOTICA INKA FARMA. AV. ESPAÑA # 2123. ROMAN MACHUCA LUIS. QUEZADA ESCOBEDO MARCELA ISABEL. ´35. B. BOTICA JESUS DE NAZARETH. JR.AYACUCHO # 286,CENTRO. SALAVARRIA CHIRINOS SILVIA ENRIQUETA. PELAEZ MORENO MIARIAN FLOR. ´36. B. BOTICA POPULAR MPT. JR. GAMARRA # 652. BI. BL. IO. ´31. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. AURAZO MARTINEZ IRIS DEL PILAR.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. B. BOTICA REAL. JR. BOLOGNESI # 622, CENTRO. TEJADA HERRERA JULIO. ´38. B. BOTICA ROMIFASAC. JR. AYACUCHO # 289. DE LA CRUZ RENGIFO VICTOR. ´39. B. BOTICA SALUD FARMA. JR. PIZARRO # 525. CADILLO MURGA JAVIER. ´40. B. BOTICA SALUD FARMA. JR. GAMARRA # 700. ´41. B. BOTICA SALUD VIDA. JR. BOLOGNESI # 567. ´42. B. BOTICA SALUD VIDA. JR. BOLOGNESI # 714. ´43. B. BOTICA SHANGRI LA. JR. BOLIVAR # 186. ´44. B. BOTICA SOFIA. ´45. B. ´46. B. ´47. B. ´48. B. ´49. B. FARMACIA BECEFARMA. M. RODRIGUEZ AMAYA CELINDA. LECCA BRIONES OSCAR. JR.BOLIVAR # 600. PONCE PINEDA JUAN. CESPEDES PEREDA FERNANDO ANTONIO. JR. F. PIZARRO # 513. PONCE PINEDA JUAN. FLORIAN RIOJA MANUELA SUSANA. JR. ORBEGOZO # 695. PONCE PINEDA JUAN. MARTINEZ AQUEHUA CARMEN YACKELINE. PONCE PINEDA JUAN. VASQUEZ RUMICHE LUIS ERNESTO. PELAEZ RODRIGUEZ BERTHA. PELAEZ VASQUEZ GLADYS. SALDAÑA PONCE DE LEON MARIA. SALDAÑA PONCE DE LEON MARIA. AV. ESPA¥A # 1520, CENTRO. BECERRA ORTECHO JOSE. BECERRA ORTECHO JOSE LUIS. GORDILLO SALAZAR OSCAR PEDRO. GORDILLO SALAZAR OSCAR PEDRO. RM. AC I. A. Y. BI O. Q. UÍ. JR. AYACUCHO # 284,CENTRO. FA. AV.ESPAÑA # 100. DE. F. LEON CACEDA OLGA E.. CASTILLO SANCHEZ FANNY C.. BOLIVAR # 631, CENTRO. TE CA. ´51. GONZALES NIEVES LEONOR DORIS. TEJADA RODRIGUEZ LILIA. JR. PIZARRO # 571. FARMACIA ANACE. ROJAS VILLACORTA YVONNY R.. VARGAS CARHUAPOMA NANCY ELIZABETH. BOTICA XENA. F. ARTEAGA VALDERRAMA WILMER RENE MELGAREJO OBREGON FLOR MARIA. LEON CACEDA OLGA. BOTICA TORRES DE LIMATAMBO BOTICA TORRES DE LIMATAMBO BOTICA TORRES DE LIMATAMBO BOTICA TORRES DE LIMATAMBO S.A.C.. ´50. IC A. ´37. F. FARMACIA BOLIVAR. JR. BOLIVAR # 284,CENTRO. ´53. F. FARMACIA CONTINENTAL. JR. ALMAGRO # 257. ALAYO LAZARO ELVA ISABET. ALAYO LAZARO ELVA ISABET. BOLOGNESI # 608. CARRANZA CHAVEZ MARLENY MANUELA. CARRANZA CHAVEZ MARLENY MANUELA. BL. IO. ´52. F. FARMACIA DANELIZ. ´55. F. FARMACIA DO SANTOS. AV.ESPAÑA # 145. DIAZ ALVAREZ ROSA MARIA. DIAZ ALVAREZ ROSA MARIA. ´56. F. FARMACIA GEMINIS. JR. BOLOGNESI # 684, CENTRO. REATEGUI DE WONG GEMA. UGAZ DIAZ LUIS ALBERTO. ´57. F. FARMACIA GRAU. JR.M.GRAU # 501,CENTRO. TAM RIVERO FRANCISCO. TAM RIVERO FRANCISCO. ´58. F. FARMACIA INMACULADA. JR. MARISCAL DE ORBEGOSO #. LEYVA SERRANO ZOILA. LEYVA SERRANO ZOILA. BI. ´54. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 282,CENTRO LOZADA GUERRERO ROCIO LORENA HONORIO VILLAREAL JOSE EUSEBIO VASQUEZ PAREDES EDITH FLORENCIA FLORES JAUREGUI LUISA DE LOS ANGELES RODRIGUEZ ZUÑIGA WINSTON FRANK GIL URQUIZO ADELA GLODIALA DAVILA LOPEZ MARIA TELESFORA. F. FARMACIA ISIS. JR. BOLIVAR # 383,CENTRO. ´60. F. FARMACIA LA LIBERTAD. JR. BOLIVA Y ORBEGOSO # 498,CENTRO. ´61. F. FARMACIA LARCO. AV. LARCO # 1232,LOS PINOS. ´62. F. FARMACIA LOS ANGELES. JR. ESTETE # 351,CENTRO. ´63. F. FARMACIA MEGAFARMA. JR. AYACUCHO # 282. ´64. F. FARMACIA MIGUEL ANGEL. JR. AYACUCHO # 294. ´65. F. FARMACIA MUNDIAL. AV.ESPAÑA # 1525. ´66. F. FARMACIA OCHOA. JR. RIMAC # 409,CENTRO. ´67. F. FARMACIA PANAMERICANA. AV. ESPAÑA # 2377. ´68. F. FARMACIA PIAS. JR. PIZARRO # 532,CENTRO. ´69. F. FARMACIA ROTAMI. BOLIVAR # 323-B. MENDOZA SALAZAR MARIA. MENDOZA SALAZAR MARIA. F. FARMACIA SAGRADO CORAZON. JR. SALAVERRY # 330,CENTRO. HURTADO URBINA YOLANDA NERY. HURTADO URBINA YOLANDA NERY. M. UÍ. Q. BI O. Y. A. AC I. RM. FA. SING ALFARO OSCAR ALBERTO HONORIO VILLAREAL JOSE EUSEBIO VASQUEZ PAREDES EDITH FLORENCIA FLORES JAUREGUI LUISA DE LOS ANGELES CUBA ROJAS CARLOS WILDER GIL URQUIZO ADELA GLODIALA DAVILA LOPEZ MARIA TELESFORA. OCHOA ALFARO ANA MARIA. OCHOA ALFARO ANA MARIA. SANCHEZ PRETELL MARIA SOLEDAD. SANCHEZ PRETELL MARIA SOLEDAD CARRERA ABANTO VILMA SOLEDAD. ROCCA GARCIA CLAUDIA PIA. BI. BL. IO. TE CA. Fuente: DIGEMID – TRUJILLO. DE. ´70. IC A. ´59. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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