Comparación de los perfiles de disolución de amlodipino en tabletas multifuente 5 mg y el producto innovador”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. IC A. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. UI M. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y. M. AC I. A. Y. BI O. Q. BIOQUIMICA. FA R. “Comparación de los Perfiles de Disolución de Amlodipino en Tabletas Multifuente 5 mg y el Producto Innovador”. DE. INFORME DE INTERNADO PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE:. BI. BL. IO. TE. CA. QUIMICO FARMACEUTICO AUTORA: Br. TAM PAIBA, CAROLINA. ASESOR: DR. Q.F. PEDRO M. ALVA PLASCENCIA. Trujillo – Perú 2013. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. INDICE. UI M. …………………………………………………………………. 03. 04. …………………………………………….……….... 05. ……………………………………………………………….. 06. MIEMBROS DE JURADO. A. Y. PRESENTACIÓN. Q. …………………………………………………………... AGRADECIMIENTO. BI O. DEDICATORIA. …………………………………………………………………….... 07. 08. II.. INTRODUCCIÓN. MATERIAL Y METODO. RESULTADOS. IV.. DISCUSION. TE. CA. III.. ………………………………………………. …………………………………………………………….... 34. ……………………………………………………….. 43. BL. ANEXOS. 17. 25. ………………………………….. 44. ……………………..………………………………………………………. 52. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. BI. VI.. 09. …………………………………………………………... CONCLUSIONES. IO. V.. ……………………………………………………….. DE. I.. FA R. M. ABSTRACT. AC I. ……………………………………………………………………….. RESUMEN. 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Q. UI M. IC A. DEDICATORIA. BI O. A mi madre, porque cada cosa que he logrado en la vida ha. Y. sido gracias a ella, al haberme. A. enseñado con su ejemplo. AC I. actitudes de valentía y perseverancia lo cual yo he. FA R. M. admirado toda mi vida; porque cada día veo en su mirada y actuar el amor que solo una. seguir adelante.. BI. BL. IO. TE. CA. DE. madre tiene y que me motiva a. 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. AGRADECIMIENTO. UI M. A DIOS. Q. Por brindarme el don de la vida, por. BI O. ser siempre guía y la luz que ilumina cada uno de mis.. AC I. comprender que sin su voluntad. A. para afrontar los nuevos retos y. Y. Por dar la fortaleza y sabiduría. nada es posible, pues quien creen en Él. DR. PEDRO ALVA PLASCENCIA Por su tiempo y sus conocimientos brindados en la elaboración de este trabajo de investigación.. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. TODO LO PUEDE.. 4. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESIDENTE. Dr. ALVA PLASENCIA PEDRO. UI M. Dr. GALLARDO MELÉNDEZ JESÚS. Q. IC A. MIEMBROS DEL JURADO. BI O. MIEMBRO. MIEMBRO. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. M. Sc. CURO VALLEJOS YURI. 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI M. PRESENTACIÓN. BI O. Q. Señores Miembros del Jurado Dictaminador.. Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento interno de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestra. A. Y. honorable consideración y elevado criterio el presente informe de internado, titulado:. AC I. “Comparación de los Perfiles de Disolución de Amlodipino en Tabletas Multifuente 5 mg y el Producto Innovador”. M. Es propicia la oportunidad para evidenciar el más sincero reconocimiento al. FA R. alma mater y a toda su plana docente, que con su capacidad, buena voluntad y enseñanzas impartidas han contribuido a mi formación profesional.. DE. Dejo a criterio de los señores miembros del jurado la calificación del presente. IO. TE. CA. informe de internado.. BI. BL. Trujillo, Abril 2013. TAM PAIBA, CAROLINA 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. RESUMEN. En el presente trabajo de investigación científica se realizó la comparación de los. laboratorio nacional y en Norvasc® de 5 mg del laboratorio Pfizer.. UI M. perfiles de disolución de Amlodipino contenido en tabletas de 5 mg elaboradas por un. BI O. Q. Para el ensayo de disolución se utilizaron 12 tabletas de cada formulación para cada medio de disolución (buffer ácido clorhídrico pH 1,2; buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8) los cuales se prepararon de acuerdo a la USP 35; las condiciones de. Y. disolución fueron las siguientes: aparato II (paletas), 50 rpm, temperatura del medio de. A. 37°C +/- 0.5 °C, volumen del medio de 900 mL y por un periodo de dos horas para el. AC I. medio de buffer fosfato y de una hora para los medios de ácido clorhídrico y de buffer acetato.. M. Se tomaron alícuotas filtradas de 10 ml con reposición de medio fresco y se leyó en el. FA R. espectrofotómetro UV a 239 nm. Las concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas estándar previamente elaboradas.. DE. Los porcentajes temporales de fármaco disuelto se analizaron según los métodos de modelo independiente y dependiente. Se aplicó el modelo Weibull para caracterizar la. CA. cinética de disolución del amlodipino en ambas formulaciones y se determinó los tiempos medios de disolución (TMD) y la eficiencia de disolución porcentual (ED%).. TE. Se encontró que existe diferencia significativa entre las constantes de velocidad de ambas formulaciones en cada uno de los medios de disolución. Por otro lado el análisis. IO. del factor de similitud de las curvas de disolución del producto de referencia y del. BL. ensayo en cada uno de los medios fue mayor a 50.. BI. Por tanto se concluye que los perfiles de disolución de Amlodipino en las tabletas ensayo son similares con Norvasc® de 5 mg – Laboratorio Pfizer.. PALABRAS CLAVES: Amlodipino, Comparación de perfiles, disolución 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. ABSTRACT. UI M. In this scientific research was conducted comparing the dissolution profiles of tablets. containing amlodipine 5 mg developed by a national laboratory and Norvasc ® 5 mg of. Q. Pfizer.. BI O. For the dissolution test used 12 tablets of each formulation for each dissolution medium (hydrochloric acid buffer pH 1.2 acetate buffer pH 4.5 and phosphate buffer pH 6.8) which were prepared according to USP 35; dissolution conditions were as follows:. Y. apparatus II (paddle), 50 rpm, temperature of 37 ° C + / - 0.5 ° C, medium volume of. AC I. means of hydrochloric acid and acetate buffer.. A. 900 ml for a period of two hours for the average buffer phosphate and a time for the. M. Filtered aliquots of 10 ml with fresh medium and replenishment were read in the. FA R. spectrophotometer at 239 nm UV. Concentrations were determined from standard curves previously elaborated.. DE. The percentages of drug dissolved temporary analyzed by the methods of independent and dependent model. Weibull model was applied to characterize the kinetics of dissolution of amlodipine in both formulations and found the average time of. CA. dissolution (TMD) and percent dissolution efficiency (DE%). Found that there is. TE. significant difference between the rate constants for both formulations at each of the dissolution media. Furthermore analysis of the similarity factor dissolution curves of the. IO. reference product and the test on each of the media was higher than 50.. BL. It is therefore concluded that the dissolution profiles of the tablets Amlodipine in assay. BI. are similar with Norvasc ® 5 mg - Laboratorio Pfizer.. KEY WORDS: Amlodipine, Compare profiles, dissolution. 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INTRODUCCION. IC A. I.. La salud es un derecho universal y factor fundamental en la lucha contra la. UI M. pobreza y el desarrollo de las naciones. En el Perú un aspecto crítico del cuidado de la. salud es el acceso a los medicamentos que la población necesita; siendo los elevados. BI O. Q. precios en el mercado farmacéutico nacional la principal causa1, 2, 3.. En este contexto, la producción de medicamentos genéricos ha sido la alternativa. A. Y. para disminuir la carga financiera de los costos de las enfermedades. La incorporación. AC I. de estos fármacos en el mercado representa un interés económico relevante, ya que el costo del tratamiento suele ser inferior al tratamiento con otros productos que contienen. FA R. comerciales diferentes2, 4, 5.. M. el mismo principio activo y en la misma forma farmacéutica, pero con denominaciones. DE. En consecuencia, durante la última década, el sector farmacéutico mundial ha. CA. experimentado un cambio importante en su estructura competitiva; y en la actualidad la industria de genéricos continúa ganando una participación mayor en los mercados de. TE. medicamentos del mundo y de nuestra propia región. Este crecimiento fenomenal ha. IO. incitado algunas preguntas entre muchos profesionales de la salud y científicos con. BI. BL. respecto a la equivalencia terapéutica de estos productos4, 5.. 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se ha demostrado que productos farmacéuticos que se administran por la misma. IC A. vía y en la misma forma farmacéutica, aunque contengan igual cantidad de un mismo principio activo y que cumplieron con los mismos requerimientos regulatorios y con. UI M. estándares de calidad, seguridad y eficacia pueden no ser sustituibles por no tener igual. BI O. Q. biodisponibilidad o no ser bioequivalentes4, 6, 7.. Es por ello que para asumir que dos formulaciones farmacéuticas de un mismo. Y. principio activo producirán el mismo efecto terapéutico es necesario de la aplicación de. A. estudios de biodisponibilidad y de bioequivalencia que aseguren la intercambiabilidad. AC I. de estos productos7, 8, 9.. FA R. M. La biodisponibilidad es un tipo de estudio que se realiza en humanos y que permite determinar la velocidad de absorción y la cantidad de un principio activo en la. DE. circulación sistémica después de la administración de un medicamento. La bioequivalencia es un estudio de biodisponibilidad comparativo entre un producto. CA. farmacéutico en estudio y uno de referencia, generalmente el innovador8, 9, 10.. TE. Cuando se administra un medicamento genérico al cual se le ha realizado un. IO. estudio de bioequivalencia se cumple con uno de los cuatro objetivos del Organismo. BL. Mundial de la Salud (OMS) en materia de medicamentos: “poner al alcance de la. BI. población medicamentos genéricos que tengan un costo mucho menor que aquellos innovadores y, a la vez, que satisfagan las exigencias de calidad y eficacia” 11, 12, 13.. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Es importante señalar que no todos los medicamentos necesitan un ensayo de. IC A. bioequivalencia. Básicamente se realizan estos estudios a los siguientes productos: tabletas orales (de liberación inmediata o modificada) que están indicadas para. UI M. condiciones graves (antibióticos, antivirales, cardiovasculares, entre otros); aquellos con. Q. estrecho margen terapéutico, es decir, que tienen la concentración terapéutica y tóxica. BI O. muy cercanas; los medicamentos con absorción incompleta, baja solubilidad,. Y. inestabilidad; y aquellos con evidencia de problemas con la biodisponibilidad14, 15, 16.. A. Sin embargo, estos estudios in vivo son laboriosos y tienen un costo importante;. AC I. por ello se ha invertido mucho esfuerzo en el desarrollo de ensayos in vitro, como. M. alternativa para reducir costos y evitar la investigación en humanos; es así que en agosto. FA R. del 2000 el Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la publicó el documento «Exención de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo. DE. para formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata». Estas exoneraciones se basan en la Clasificación Biofarmacéutica, que estratifica a los principios activos en. TE. CA. cuatro categorías según su solubilidad y permeabilidad (absorción)11, 16, 17.. Adicionalmente, las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata. IO. pueden clasificarse de acuerdo a que presenten rápida, muy rápida o lenta velocidad de. BI. BL. disolución18, 19.. 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Según. el. SCB,. las. sustancias. medicamentosas. se. clasifican. en:. Permeabilidad alta; Clase 3: Solubilidad alta - Permeabilidad baja;. Clase 4:. UI M. Solubilidad baja - Permeabilidad baja11, 20, 21.. IC A. Clase 1: Solubilidad alta - Permeabilidad alta; Clase 2: Solubilidad baja -. BI O. Q. El enfoque de SCB puede usarse para justificar las bioexenciones a los ensayos de biodisponibilidad para las sustancias medicamentosas altamente solubles y altamente. Y. permeables (es decir, Clase 1) en formas farmacéuticas orales sólidas de liberación. A. inmediata que presentan disolución in vitro rápida usando los métodos de ensayo. AC I. recomendados por la USP. Además, el medicamento no debe contener excipientes que. M. puedan influenciar la absorción del principio activo, no tener un principio activo con. .. DE. 20, 21. 14,. FA R. margen terapéutico estrecho ni estar diseñado para absorberse desde la cavidad oral. La bioequivalencia de fármacos se puede sustentar en estudios in vitro como son. CA. los estudios de disolución. Existen tres categorías de ensayos de disolución para. TE. medicamentos de liberación inmediata, los que permiten evaluar y comparar la cinética y eficiencia de disolución de un único punto, ensayo de disolución de dos puntos y. BI. BL. IO. perfiles de disolución3, 22.. 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se ha considerado que la caracterización de los perfiles de disolución in vitro es. IC A. esencial para: evaluar las propiedades de una formulación, comparar las formulaciones de referencia con otras formulaciones de estudio y si existiera una correlación adecuada. UI M. entre los parámetros de disolución in vitro y la biodisponibilidad, predecir el. BI O. Q. comportamiento in vivo3, 4.. Los perfiles de disolución son obtenidos a partir del porcentaje disuelto del (en condiciones experimentales. Y. fármaco en diferentes tiempos de muestreo. A. controladas). Este sistema permite dilucidar si la velocidad de disolución de un principio. AC I. activo formulado en dos formas farmacéuticas distintas es similar al comparar las curvas. M. representativas del proceso, obtenidas de los datos experimentales. Sin embargo, esta. FA R. comparación no puede hacerse de forma visual, sino debe realizarse, mediante una. DE. aproximación matemática3, 4.. Varios métodos han sido propuestos para la evaluación comparativa de los. CA. perfiles de disolución. Estos pueden ser clasificados en: (1) método basado en un. TE. análisis de varianza (ANOVA); (2) método de modelo independiente; (3) método de modelo dependiente. Los métodos basados en el análisis de varianza determinan, a. IO. través de repetidos ensayos, fuentes de variación (tiempo, producto e interacción entre. BL. tiempo versus producto). Entre los métodos denominados modelo independiente se. BI. encuentran el tiempo medio de disolución (TMD), la eficiencia de disolución (ED%), la vida media de disolución, factor f1 (factor de diferencia) y f2 (factor de similitud)3, 4.. 13. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los métodos de modelo dependiente se basan en distintas funciones. IC A. matemáticas, y después de la selección de una función adecuada, permiten la evaluación de los perfiles en relación a los parámetros derivados de los modelos aplicados. Los. UI M. ejemplos más comunes encontrados en la literatura son, orden cero, primer orden,. BI O. Q. Hixon-Crowell, Higuchi, Weibull, entre otros3, 4.. Por otra parte, amlodipino besilato es un polvo cristalino blanco con un peso. Y. molecular de 567,06. Es ligeramente soluble en agua y poco soluble en etanol. Se. A. formulan como comprimidos de color blanco equivalentes a 2,5, 5 y 10 mg de. AC I. amlodipino para la administración oral. Amlodipino es un bloqueador de los canales. M. lentos de calcio, por lo que impide el paso de este ion a través de la membrana al. FA R. músculo liso y cardiaco. Se encuentra indicado para el tratamiento de la hipertensión,. DE. insuficiencia cardiaca y en la angina estable o vasoespástica23, 24.. Se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12. CA. horas de la administración además no se modifica con la ingesta de alimentos. La. TE. biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. La semivida plasmática de eliminación. IO. final es de unas 35-50 horas. Se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos. BL. inactivos, eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado, y el 60% de. BI. los metabolitos23, 24.. 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Debido a que en nuestro país los estudios de bioequivalencia para la. IC A. comercialización de medicamentos genéricos aún se encuentran en implementación, y teniendo en cuenta que los medicamentos de administración oral tienen diversos. UI M. excipientes que le dan características apropiadas pero que a su vez pueden tener. Q. influencia en la liberación del principio activo de la forma sólida que lo contiene; es que. BI O. considero pertinente la elaboración del presente informe y así evaluar la similitud de las. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. curvas de disolución de amlodipino contenido en el producto ensayo e innovador.. 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. OBJETIVOS. . IC A. Objetivo General. UI M. Comparar los perfiles de disolución de amlodipino en tabletas multifuente. Q. e innovador de 5 mg.. . BI O. Objetivos Específicos. Y. Determinar la cinética de disolución de amlodipino en tabletas de 5 mg. AC I. A. multifuente e innovador.. . Comparar las constantes de velocidad de disolución de amlodipino en. FA R. M. tabletas multifuente e innovador de 5 mg.. . Determinar el factor de similitud de amlodipino en tabletas de 5 mg. . CA. DE. multifuente e innovador.. Inferir similitud entre los perfiles de amlodipino en tabletas multifuente de. BI. BL. IO. TE. e innovador 5 mg.. 16. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y METODO. IC A. 1.MATERIALES. . UI M. 1.1. Muestra:. 50 tabletas de NORVASC® N° Lote C10119634 de 5 mg. de Laboratorios Pfizer.. Q. . BI O. 50 tabletas de Amlodipino N° Lote P1010663 de 5 mg. elaborado por un Laboratorio Nacional.. . Y. 1.2. Material de vidrio:. AC I. A. Material de vidrio de uso común en el laboratorio.. M. 1.3. Reactivos:. Acetato de Sodio trihidratado p.a.. . Ácido Acético Glacial p.a.. . Ácido Clorhídrico p.a. p.a.. . Ácido ortofosforico al 85% p.a.. . Agua purificada p.a.. . Cloruro de Sodio p.a. p.a.. DE. Fosfato de potasio monobásico p.a. Hidróxido de sodio p.a.. IO. TE. . CA. . FA R. . BI. BL. 1.4. Equipos: . Balanza Analítica Ohaus Discovery. . Balanza BAXTRAN BAT 1500. . Equipo de Disolución - Tianjin RC – 8DC. . Espectrofotómetro – Agilent UV-VIS Cary 60 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.5. Otros: Cocina. . Gradilla. . Marcador. . Papel de aluminio. . Pizeta. . Termómetro. Y. BI O. Q. UI M. IC A. . A. 2.MÉTODO. AC I. 2.1. Recolección de muestra:. Se trabajó con 50 tabletas de amlodipino 5 mg elaboradas por un laboratorio. M. nacional, además 50 tabletas de NORVASC® 5 mg de Laboratorio Pfizer, se. formulaciones.. FA R. registró el número de lote y fecha de expiración de cada una de las. DE. 2.2. Preparación de medios de disolución8, 27 a) Solución de HCl a pH 1,2, fluido gástrico simulado sin enzimas: se disolvió. CA. 12 g de cloruro de sodio y 42 mL de HCl QP, en 6L de agua purificada, la. BI. BL. IO. TE. solución tiene como pH aproximado de 1,2.. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b) Solución amortiguadora de acetato pH 4,5: en un recipiente adecuado se agregó 17,94 g de acetato de sodio trihidrato y 84 mL de ácido acético 2 N y. IC A. se añadió agua capacidad suficiente para 6 L.. c) Solución amortiguadora de fosfato a pH 6,8 fluido intestinal simulado sin. UI M. enzimas: Solución fosfato de potasio monobásico 0,02 N: se pesó 40,8 g de fosfato de potasio monobásico en un recipiente adecuado, se disolvió con. Q. 1500 mL de agua purificada. Se añadió 462 mL de NaOH 0,2 N y 3000 mL. BI O. de agua purificada. Se ajustó la solución resultante a pH 6,8 con NaOH 0,2 N o HCl 0,2 N; finalmente se agregó agua suficiente para 6L.. A. Y. 2.3. Curva de Calibración8, 27. AC I. Para cada uno de los medios de disolución se preparó cuatro soluciones estándar de Amlodipino Besylato a concentraciones de 0,0034 mg/ml, 0,0045. FA R. 2.4. Ensayo de disolución8, 27. M. mg/ml, 0,0057 mg/ml y de 0,0071 mg/ml.. Se trabajó con 12 tabletas de cada formulación para cada medio de disolución,. DE. de acuerdo a las siguientes condiciones: Volumen: 900 mL. CA. Aparato: 2 (paletas), 50 rpm. TE. Temperatura: 37°C +/- 0.5°C Tiempos de Muestreo: a los 5, 10, 20, 30, 45 y 60 minutos para los medios. BI. BL. IO. Buffer de pH 1,2 y de 4,5 y en tiempos de 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos para el medio Buffer fosfato. En cada uno de los tiempos se tomó una alícuota de 10 mL con reposición de medio fresco y se procedió a leer en el espectrofotómetro UV – VIS a 239 nm. Las concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas estándar previamente elaboradas para cada medio de disolución. 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.5. Caracterización de las cinéticas de disolución. IC A. Los porcentajes de principio activo liberado del producto de referencia y del producto ensayo en cada tiempo y en cada uno de los medios de disolución se. UI M. evaluaron según los modelos, siguientes: 25, 26. BI O. Q. a. Modelo de Orden cero. Q∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . (Q∞-Q) : fármaco remanente. . K0 : constante de disolución de orden cero. . t0 : periodo de latencia. FA R. M. AC I. A. Y. . DE. b. Modelo de Primer orden. Q∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . (Q∞-Q) : fármaco remanente. CA. . Kd : Constante de velocidad de disolución.. BI. BL. IO. TE. . 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. c. Modelo Higuchi. Kd : constante de velocidad de disolución.. . Q : cantidad de fármaco disuelta al tiempo. Q. . BI O. d. Modelo Raíz cúbica √. Y. √. UI M. √. Q∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . (Q∞-Q) : fármaco remanente. . Kd : constante de velocidad de disolución. AC I. M ). DE. (. FA R. e. Modelo Weibull. td : tiempo que tarda en disolverse el 63,2% de la dosis. CA. . A. . β : parámetro de forma adimensional. . Q : cantidad de fármaco disuelta al tiempo. BI. BL. IO. TE. . Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste se determinó el coeficiente de determinación (r2). De la mejor cinética para cada formulación y pH se determinaron sus constantes de velocidad de disolución.25, 26. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. 2.6. Determinación de parámetros de modelo independiente Factor de similitud (f2): Es definido como una transformación logarítmica de. UI M. la suma de cuadrados del error de las diferencias entre el porcentaje de droga. disuelta del producto evaluado y el de referencia, en los tiempos considerados. Es decir, es una medida de la similitud en el porcentaje de disolución entre. Q. ambas curvas25, 26.. BI O. Toma valor cuando los perfiles son idénticos y tendera a cero a medida que se hacen más disimiles. Así, FDA y EMEA sugieren que dos perfiles de. .. √. ∑. ). FA R. M. (. AC I. A. 26. Y. disolución se consideraran similares si el valor de f2 se sitúa entre 50 y 10025,. Donde: n: Es el número de puntos de muestreo.. DE. R: Valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de referencia.. CA. T: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la. BI. BL. IO. TE. formulación de prueba.. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tiempo medio de disolución (TMD min): Es el tiempo promedio de residencia del principio activo en la forma farmacéutica, y tiene la ventaja de. IC A. evaluar perfiles sin ajustes matemáticos. Puede considerarse como una función acumulativa en el sentido estadístico, ya que se calcula a partir de las curvas. UI M. acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo. Se. i. Qi . BI O. t  MDT . Q. calculó mediante la ecuación25, 26:. Y. Q. Donde:. A. es el tiempo intermedio de los intervalos de tiempo muestreados.. AC I. ti:. ∆Qi: son los incrementos de las cantidades de fármaco disuelto a cada. M. intervalo considerado.. FA R. Q∞: es la cantidad máxima disuelta. Eficiencia de disolución (ED%): Se calcula a partir de los valores obtenidos. DE. del área bajo la curva (ABC) del perfil de disolución para cada intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides. La ED es expresada en. BI. BL. IO. TE. CA. porcentaje. Se estimó por la siguiente ecuación25, 26:. ABC 0T ED (%)  x 100 Q100 . T. Donde: : es la suma de las áreas hasta el tiempo T a comparar. : es la cantidad máxima disuelta. : es el último punto experimental. 23. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.7. Análisis y Evaluación de datos. IC A. Los parámetros de disolución para cada formulación y para cada pH fueron caracterizados mediante parámetros estadísticos descriptivos, media aritmética y. UI M. coeficiente de variación porcentual, y luego, según el caso, se aplicó la prueba. de T student, el análisis de varianza (ANOVA) y el ensayo de diferencia mínima. BI O. Q. significativa (DMS), con un nivel de confianza del 95% (α=0.05)33. a) ANOVA. Y. El análisis de la varianza (o Anova: Analysis of variance) es un método que. A. permite comparar varias medias en diversas situaciones; muy ligado, por. AC I. tanto, al diseño de experimentos y, de alguna manera, es la base del análisis. M. multivariante33.. FA R. Se empleó para comparar los promedios de los coeficientes de determinación de cada una de las cinéticas, obtenidos a partir de los porcentajes temporales de disolución, y así determinar si existe diferencia significativa o no entre las. DE. cinéticas.. CA. b) Prueba T–student. TE. Esta prueba nos permite diferenciar si hay una diferencia significativa entre 2 muestras. Se aplicó para comparar los promedios de los parámetros de. BI. BL. IO. disolución de las formulaciones en estudio en cada medio de disolución33.. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESULTADOS. IC A. III.. Figura N°1: Perfiles temporales de disolución de amlodipino en tabletas. UI M. BI O. Q. 80.0. 75.0. A. Y. 70.0. 65.0. AC I. % FARMACO DISUELTO. multifuente de 5 mg y el producto innovador a pH 1,2.. 60.0. 20 30 MULTIFUENTE. M. 10. 40 50 INNOVADOR. 60. 70. TIEMPO (min). FA R. 0. Figura N°2: Perfiles temporales de disolución de amlodipino en tabletas. DE. CA. 80.0 75.0. TE. % FARMACO DISUELTO. multifuente de 5 mg y el producto innovador a pH 4.5.. BI. BL. IO. 70.0 65.0 60.0 55.0 50.0. 0. 10. 20. 30. MULTIFUENTE. 40. 50. INNOVADOR. 60. 70. TIEMPO (min). 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. Figura N°3: Perfiles temporales de disolución de amlodipino en tabletas. UI M. 75.0. Q. 70.0. BI O. 65.0 60.0 55.0. Y. % FARMACO DISUELTO. multifuente de 5 mg y el producto innovador a pH 6.8.. AC I. A. 50.0 45.0 20. 40 60 MULTIFUENTE. 80 INNOVADOR. 100. 120. TIEMPO (min). FA R. M. 0. DE. Tabla N°1: Promedio del coeficiente de determinación (R2) de los diferentes. CA. modelos de cinéticas de disolución de amlodipino en tabletas de 5 mg a pH1,2. Raíz Orden Cero Orden uno Higuchi Cubica (1) (2) (3) (4) Promedio R2 0.8868 0.8839 0.9311 0.8956 Multifuente C.V.% 13.502 15.178 8.651 13.710 ANOVA F(gl:4-55) 0.532 p>0.05. BL. IO. TE. Modelos de Disolución. Innovador. BI. ANOVA. Promedio R2 C.V.% F(gl:4-55). 0.7369 17.100. 0.7613 0.8274 14.821 12.110 4.569 p<0.05. 0.7632 14.954. Weibull (5) 0.9262 5.228 0.8959 6.364. DMS. 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 0.8542. 0.8699. 0.8991. C.V.%. 12.831. 11.427. 10.032. F(gl:4-55). Innovador ANOVA. 0.588. Promedio R2. 0.7637. 0.7950. C.V.%. 14.627. 14.759. 0.8755. 0.9074. 10.677. 10.690. 0.7934. 0.9239. 12.927. 4.556. p>0.05. 0.8578. 9.517 5.476 p<0.05. A. Y. F(gl:4-55). Weibull (5). Q. ANOVA. Promedio R2. BI O. Multifuente. Raíz Cubica (4). Higuchi (3). UI M. Modelos de Disolución. Orden Cero Orden uno (1) (2). IC A. Tabla N°2: Promedio del coeficiente de determinación (R2) de los diferentes modelos de cinéticas de disolución de amlodipino en tabletas de 5 mg a pH 4,5.. FA R. M. AC I. DMS. Tabla N°3: Promedio del coeficiente de determinación. (R2) de los diferentes. CA. DE. modelos de cinéticas de disolución de amlodipino en tabletas de 5 mg a pH 6,8.. Modelos de Disolución. Promedio R2 C.V.% F(gl:4-55). TE. Multifuente. IO. ANOVA. Orden Cero Orden uno (1) (2) 0.8577 0.8619 3.983 9.263. Raíz Higuchi Cubica (3) (4) 0.9105 0.8772 2.588 3.369 7.618 p<0.05. Weibull (5) 0.9391 2.452. BL. DMS. BI. Innovador ANOVA. Promedio R2 C.V.% F(gl:4-55). 0.8382 7.608. 0.8579 0.9203 10.156 5.230 7.898 p<0.05. 0.8816 8.432. 0.9676 2.900. DMS. 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N°4: Valores comparados de la constante de velocidad de disolución, modelo. INNOVADOR MULTIFUENTE. UI M. MUESTRA PROMEDIO. 5.429. 2.582. 3.520. 1.221. BI O. 64.825. 47.296. A. Y. 2.648 Valor crítico de t (dos colas) 2,074. M. AC I. T student (g.l: 22; α=0.05) VARIANZAS IGUALES. Q. D.E. C.V.%. IC A. Weilbull (td min); para amlodipino en tabletas de 5 mg a pH1,2.. FA R. Tabla N°5: Valores comparados de la constante de velocidad de disolución, modelo Weilbull (td min); para amlodipino en tabletas de 5 mg a pH 4,5.. DE. MUESTRA. INNOVADOR MULTIFUENTE. PROMEDIO. 15.111. 4.285. 4.976. 2.864. 32.927. 66.836. C.V.%. T student (g.l: 22; α=0.05) VARIANZAS IGUALES. 6.533 Valor crítico de t (dos colas) 2,074. BI. BL. IO. TE. CA. D.E.. 28. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N°6: Valores comparados de la constante de velocidad de disolución, modelo. MUESTRA. UI M. IC A. Weilbull (td min); para amlodipino en tabletas de 5 mg a pH 6,8.. INNOVADOR MULTIFUENTE. PROMEDIO. 35.386. Q. 58.255. BI O. D.E. 10.295. 15.563. C.V.%. Y. A. AC I M. T student (g.l: 22; α=0.05) VARIANZAS IGUALES. 17.673 43.982 4.245 Valor crítico de t (dos colas) 2,074. FA R. Tabla N°7: Porcentajes temporales de disolución de amlodipino en tabletas de 5 mg, sus coeficientes de variación porcentual (C.V. %) y el factor de similitud (f2) a. Promedio. DE. C.V%. Promedio. C.V%. CA. pH 1,2. 5. 61.575. 7.447. 68.249. 4.236. 10. 68.610. 2.932. 70.290. 4.832. 20. 70.355. 2.648. 72.226. 4.306. 30. 72.209. 3.168. 74.448. 4.294. 45. 73.984. 2.660. 75.445. 3.728. 60. 75.060. 1.648. 77.026. 3.398. INNOVADOR. ENSAYO. f2. 73.660. BI. BL. IO. TE. Tiempo. 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N°8: Porcentajes temporales de disolución de amlodipino en tabletas de 5 mg, sus coeficientes de variación porcentual (C.V. %) y el factor de similitud (f2) a. ENSAYO. Promedio. C.V%. Promedio. 54.879. 4.176. 63.983. 5 10. UI M. INNOVADOR. C.V%. 4.525. Q. Tiempo. IC A. pH 4,5.. 7.903. 67.796. 66.971. 3.458. 69.477. 4.725. 30. 68.791. 3.713. 71.177. 3.112. 70.762. 3.292. 72.661. 3.221. 72.571. 2.672. 74.696 64.985. 3.217. 60. M. AC I. A. f2. Y. 45. 4.433. BI O. 61.320. 20. FA R. Tabla N°9: Porcentajes temporales de disolución de amlodipino en tabletas de 5 mg, sus coeficientes de variación porcentual (C.V. %) y el factor de similitud (f2) a. Tiempo. DE. pH 6,8.. INNOVADOR Promedio. C.V%. Promedio. C.V%. 49.830. 4.917. 57.314. 4.326. 52.062. 4.858. 60.624. 3.730. 56.253. 2.939. 62.012. 3.898. 58.841. 3.388. 63.282. 3.056. 45. 62.829. 2.618. 64.557. 3.094. 60. 64.063. 2.481. 65.607. 2.850. 90. 65.964. 1.856. 66.525. 3.023. 68.929. 1.595. 69.986 65.216. 2.587. CA. 10 15. TE. 20. BL. IO. 30. BI. ENSAYO. 120. f2. 30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N°10: Tiempo medio de disolución (TMD) de amlodipino en tabletas de 5. INNOVADOR MULTIFUENTE. UI M. MUESTRA PROMEDIO. 5.544. 5.084. 1.117. 0.647. BI O. 20.150. 12.723. A. Y. 1.234 Valor crítico de t (dos colas) 2,074. M. AC I. T student (g.l: 22; α=0.05) VARIANZAS IGUALES. Q. D.E. C.V.%. IC A. mg: Referencia y Multifuente a pH 1,2. FA R. Tabla N°11: Tiempo medio de disolución (TMD) de amlodipino en tabletas de 5 mg: Referencia y Multifuente a pH 4,5.. DE. MUESTRA. INNOVADOR MULTIFUENTE. PROMEDIO. 6.624. 5.519. 1.098. 0.721. 16.571. 13.060. C.V.%. T student (g.l: 22; α=0.05) VARIANZAS IGUALES. 2.917 Valor crítico de t (dos colas) 2,074. BI. BL. IO. TE. CA. D.E.. 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N°12: Tiempo medio de disolución (TMD) de amlodipino en tabletas de 5. INNOVADOR MULTIFUENTE. UI M. MUESTRA PROMEDIO. 15.722. 13.130. 1.127. 1.735. BI O. 7.170. 13.215. A. Y. 4.339 Valor crítico de t (dos colas) 1,717. M. AC I. T student (g.l: 22; α=0.05) VARIANZAS IGUALES. Q. D.E. C.V.%. IC A. mg: Referencia y Multifuente a pH 6,8. FA R. Tabla N°13: Eficiencia de disolución ED % (30 min) de amlodipino en tabletas de 5 mg: Referencia y Multifuente a pH 1,2.. DE. MUESTRA. INNOVADOR MULTIFUENTE. PROMEDIO. 62.275. 62.438. 1.984. 0.975. 3.185. 1.561. C.V.%. T student (g.l: 22; α=0.05) VARIANZAS IGUALES. -0.255 Valor crítico de t (dos colas) 2,074. BI. BL. IO. TE. CA. D.E.. 32. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N°14: Eficiencia de disolución ED % (60 min) de amlodipino en tabletas de. 48.728. 48.734. D.E.. 0.752. 0.324. C.V.%. 1.543. 0.664. A. Y. -0.027 Valor crítico de t (dos colas) 2,074. M. AC I. T student (g.l: 22; α=0.05) VARIANZAS IGUALES. BI O. PROMEDIO. UI M. INNOVADOR MULTIFUENTE. Q. MUESTRA. IC A. 5 mg: Referencia y Multifuente a pH 4,5. FA R. Tabla N°15: Eficiencia de disolución ED % (120 min) de amlodipino en tabletas de 5 mg: Referencia y Multifuente a pH 6,8. 48.202. 48.282. D.E.. 0.889. 1.207. C.V.%. 1.845. 2.500. IO. TE. CA. PROMEDIO. T student (g.l: 22; α=0.05) VARIANZAS IGUALES. -0.184 Valor crítico de t (dos colas) 1,717. BI. BL. INNOVADOR MULTIFUENTE. DE. MUESTRA. 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. DISCUSION. UI M. IV.. En la figura 1 se presentan los perfiles temporales de disolución de amlodipino. Q. en tabletas de 5 mg a pH 1,2; en la que se evidencia un comportamiento semejante de. BI O. disolución de ambas formulaciones. Los valores máximos de porcentajes de disolución fueron alcanzados a los 60 minutos tanto para NORVASC® (75,06%), como para el. A. Y. producto ensayo (77,03%).. AC I. Los porcentajes temporales de disolución de amlodipino en tabletas de 5 mg a. M. pH 4,5 son mostrados en la figura 2, donde se observa una semejanza en la curva de. FA R. disolución del producto innovador y del ensayo. Al igual que en el medio a pH 1,2, el porcentaje de disolución máximo se sucedió a los 60 minutos para NORVASC®. DE. (72,57%), y para el ensayo (74,70%). Así mismo, el comportamiento de ésta característica a pH 6,8 es presentado en la figura 3; y al igual que en los medios. CA. anteriores se observa que los productos en estudio exhiben un comportamiento de. TE. disolución semejante. Los porcentajes de disolución máximos, se dieron para el. IO. producto innovador (68,93%) y multifuente (69,99%) a los 120 minutos.. BL. Los perfiles de disolución presentados en las gráficas anteriores muestran que a. BI. los 15 minutos los porcentajes de fármaco disuelto en cada uno de los medios son menores al 85 % y por tanto no cumple con uno de los criterios que se consideran para determinar la bioequivalencia in vitro de dos formulaciones27, 28.. 34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por otro lado, cabe mencionar que la USP 35 establece que la disolución para. IC A. tabletas de amlodipino en ácido clorhídrico 0,01 N, en 500 mL de medio y a 75 rpm debe ser no menos del 75% de la cantidad declarada de amlodipino disuelta en un. UI M. tiempo de 30 minutos27, 28.. Q. Es oportuno recordar que la mayor parte de los fármacos son ácidos o bases. BI O. débiles, por tanto el pH del medio constituye un factor determinante en la solubilidad. Y. del principio activo. Aunque en la bibliografía no se pudo hallar información referente. A. al rango de pH en el cual es soluble el Amlodipino, se puede predecir al saber el pKa de. AC I. la molécula, que para este caso es de 9,45. Teniendo en cuenta la ecuación de Henderson-Hasselbach encontraremos que el mayor porcentaje de la porción ionizada,. FA R. M. la cual es directamente proporcional con la solubilidad, se encuentra en el medio de pH 1,2 lo que corrobora los resultados obtenidos en la parte experimental29, 30.. DE. A fin de conseguir una interpretación objetiva y fiable del proceso de disolución, el procedimiento más operativo es la parametrización. de las curvas de. CA. disolución/tiempo, representativas del proceso y que están relacionadas con las formas. TE. farmacéuticas. Por esto, en la comparación de perfiles de disolución se emplearon. BL. IO. métodos dependientes e independientes.. Con respecto a los modelos dependientes, la búsqueda del modelo matemático. BI. suministra información de la ecuación de velocidad que mejor defina el proceso y de las propiedades físico químicas del sistema que facilita la optimización de la formulación28, 31, 32. . 35. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. De acuerdo a los valores mostrados en las tablas 1, 2 y 3 y teniendo en cuenta. IC A. los criterios de selección: coeficiente de determinación mayor (R2), con ayuda de una regresión lineal y análisis de varianza (ANOVA); es que se elige trabajar con el modelo. Q. uno de los medios de disolución (pH 1,2, pH 4,5 y pH 6,8).. UI M. Weibull con la finalidad de determinar la constante de velocidad de disolución en cada. BI O. El modelo matemático de Weibull define el tiempo del proceso y representa el. Y. tiempo necesario para disolver el 63.2% del fármaco en la forma de dosificación. Es un. A. modelo sin base fisicoquímica, pero su ecuación puede ser aplicada al análisis de las. AC I. curvas de disolución de muchos fármacos en sus formas farmacéuticas solidas con. M. pleno éxito26, 32, 33.. FA R. En la tabla 4, se compararon los parámetros de velocidad de disolución según modelo Weibull para pH 1,2; se encontró que los valores de la constante de disolución. DE. del producto de referencia es 5,429 min y el ensayo es 2,582 min. Así mismo, en la tabla 5 y 6 se confrontaron las constantes de velocidad de disolución para pH 4,5 y pH. CA. 6,8, respectivamente; se halló que el valor para el producto de referencia fue 15.111. TE. min y para el ensayo 4,285 min en el medio buffer acetato y para el buffer fosfato fue. IO. 58,255 min para el producto de referencia y 35,386 min para el ensayo. Estas constantes. BL. de velocidad del producto de referencia y del ensayo en cada uno de los tres medios. BI. presentan una diferencia estadísticamente significativa.. 36. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Siguiendo el mismo propósito del estudio, se trabajó también el modelo de. IC A. acercamiento independiente utilizando el factor de similitud (f2). Este constituye un parámetro de medición porcentual de la similitud en la disolución, entre dos curvas, y es. UI M. considerado una buena herramienta para juzgar equivalencia oficialmente. Se debe tener. Q. en cuenta que según las guías oficiales para estos estudios, indican que para determinar. BI O. el valor del f2, los coeficientes porcentuales de variación (C.V. %) en los primeros tiempos de muestreo deben ser menores de 20% y los siguientes menores del 10%;. Y. además el porcentaje máximo de disolución para cada una de las formulaciones debe ser. AC I. A. mayor del 85%34, 35,36.. Los valores de f2 que se encuentran en el rango de 50 -100 en los tres medios de. FA R. M. disolución (pH 1,2; 4,5 y 6,8); aseguran la igualdad o equivalencia de dos curvas de disolución y por lo tanto, de los medicamentos multifuente y referencia; además indica. del 10%25, 26, 37.. DE. que la diferencia de los porcentajes temporales disueltos para ambos productos es menor. CA. Los porcentajes temporales de disolución del medicamento ensayo, respecto a. TE. los del producto de referencia en medio de pH 1,2 se muestran en la tabla 7, en medio. IO. de pH 4,5 en la tabla 8 y en la tabla 9 en medio de pH 6,8; además también se. BL. muestran los valores de f2 en cada uno de los medios; ya que estos son mayores a 50 y. BI. a pesar de ser el porcentaje máximo menor al 85%, se deriva que las curvas de disolución del producto de referencia y ensayo son similares.. 37. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Si bien la FDA considera que pueden existir diferencias en cuanto a excipientes. IC A. y mecanismos de liberación del principio activo, entre otras condiciones, es preciso considerar que los medicamentos multifuentes se producen con la intención de ser. UI M. intercambiables con los medicamentos innovadores y por lo tanto deberían de. Q. elaborarse de forma similar a estos39, 40, 41.. BI O. A pesar de que los factores de similitud indiquen que las curvas de disolución. Y. son similares, al observar y comparar los porcentajes de fármaco disuelto del producto. AC I. fisicoquímicos, tecnológicos y de formulación.. A. ensayo y referencia, se encuentran diferencias; que estarían relacionadas a factores. M. Factores fisicoquímicos como la humectación, si existe una buena humectación,. FA R. la velocidad de disolución aumenta; el tamaño de partícula, ya que se sabe, que la velocidad de disolución es directamente proporcional al área superficial y una. DE. disminución del tamaño de partículas, se traduce en un aumento del área superficial, por. CA. tanto proporcionara velocidades de disolución mayores3, 42, 43.. TE. En un comprimido además del principio activo se incluyen normalmente varios. IO. excipientes cuyo papel consiste en garantizar que la operación del tableteado pueda. BL. efectuarse satisfactoriamente y garantizar que se preparen comprimidos de una calidad especificada. Entre estos excipientes tenemos: diluyentes, aglutinantes, disgregantes,. BI. deslizantes y lubricantes 3, 44, 45.. 38. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los diluyentes son coadyuvantes que se utilizan para aumentar el volumen, con. IC A. el propósito de que una tableta tenga un tamaño practico para la compresión, siendo. molécula, modificando la velocidad de disolución 46, 47, 48.. UI M. algunos de ellos demasiados higroscópicos, pudiendo generear cambios cristalinos en la. Q. Los aglutinantes son agentes que unen las partículas entre sí (acción cohesiva). BI O. cuando la mera presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además aumentan la resistencia a la rotura de los comprimidos, pero reducen su velocidad de. AC I. A. Y. disolución 46, 47, 48.. Los agentes disgregantes tienen la misión de favorecer el paso del medio de. M. disolución al interior del comprimido; esta función la pueden ejercer en virtud de su. FA R. solubilidad, mayor que la del principio activo; por ejemplo, cuando este es poco hidrosoluble. También pueden actuar por su capacidad de hinchamiento o. DE. esponjamiento, favoreciendo la penetración de los líquidos en el comprimido y la. CA. separación de los gránulos 46, 47, 48.. TE. Los deslizantes mejoran las características de flujo de una mezcla de polvos, donde es importante optimizar el orden de la adición y el proceso de mezclado de estos. BI. BL. IO. materiales con el objeto de maximizar su efecto 46, 47, 48.. 39. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Con la finalidad de disminuir la fricción entre las partículas durante la. IC A. compresión, se utiliza agentes lubricantes, mejorando así la transmisión de la fuerza de compresión en la masa de polvo o granulado. Así mismo, mejoran la fluidez de los. UI M. granulados y polvos e impiden su adhesión a la matriz y punzones de las máquinas de. manera significativa en la. BI O. Los factores tecnológicos también influyen de. Q. comprimir 46, 47, 48.. Y. velocidad de disolución de comprimido; es así que según el método de granulación. A. empleado se puede obtener comprimidos de diversa resistencia mecánica y además. AC I. variaciones de tamaño granulométrico por ruptura o aglomeración de las partículas. Se ha señalado también que la velocidad de disolución aumenta inicialmente con el. FA R. M. aumento de la fuerza de comprensión, llega a un nivel máximo y luego desciende nuevamente, es por ello que se debe buscar el valor idóneo para que se favorezca la. DE. disolución del comprimido46, 47, 48.. Los excipientes presentes en la formulación de Norvasc son hidrógeno fosfato. CA. de cálcico anhidro, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y almidón glicolato. TE. sódico de patata Tipo A. Así mismo el producto ensayo lleva en su composición los. IO. mismos excipientes, por tanto se reduce el número de factores que pueden influenciar en. BL. las diferencias entre los perfiles de disolución de las formulaciones; siendo esto. BI. demostrado en los resultados obtenidos en la parte experimental49.. 40. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Además de los parámetros antes vistos para caracterizar el perfil de liberación de. IC A. fármacos (modelos dependientes y factor de similitud), se cuenta también con modelos independientes como TMD y ED%, cuyo uso se recomienda asociados entre sí o. UI M. asociados, puesto que la información obtenida de estos parámetros para el conocimiento. Q. del mecanismo de liberación es limitada. Por otro lado se debe tener en cuenta que al. Y. similares, como lo hace el factor de similitud (f2)6, 28, 50.. BI O. compararlos estadísticamente, no incluyen la tolerabilidad del 10% para considerar. min). nos indica una. A. La aplicación del tiempo medio de disolución (TMD. AC I. velocidad de liberación del fármaco muy precisa y es determinada como la suma de periodos individuales de tiempo durante los cuales una fracción especifica de la dosis. FA R. M. total es liberada 4.. Los resultados del TMD. min. obtenidos desde el perfil de disolución de. DE. amlodipino en cada uno de los medios, son presentados en las tablas 10, 11 y 12; donde se observa que el valor del producto referencia fue diferente a los valores del producto. CA. ensayo en los medios de pH 4,5 y 6,8; pero en el medio de pH 1,2 no presentan. TE. diferencia estadísticamente significativa. En el producto referencia se evidenció el. IO. aumento de este parámetro desde el medio pH 1,2 (TMD = 5, 544) hasta el medio pH. BL. 6,8 (TMD = 15,722). De igual forma, en el producto ensayo el TMD aumento desde el. BI. medio pH1,2 (TMD = 5,084) hasta el medio pH 6,8 (13,130). Por tanto se puede agregar, que el promedio del TMD de las formulaciones aumenta conforme aumenta el pH27, 28, 42.. 41. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El otro método de comparación de perfiles de disolución es el cálculo de la min).. Este. IC A. eficiencia de disolución porcentual hasta un tiempo determinado (ED%. parámetro está relacionado con la cantidad real del fármaco disuelto en un medio, de. UI M. esta forma puede ser un mejor pronóstico de los resultados in vivo. Algunos. Q. investigadores han defendido la utilización de este recurso matemático para comparar. BI O. formulaciones farmacéuticas, toda vez que una biodisponibilidad es estimada por. Y. integración del área bajo la curva de las concentraciones disueltas del fármaco26, 39.. A. En la tabla 13 se presenta los resultados de ED% calculados hasta los 30. AC I. minutos en medio pH 1,2; siendo para el producto de referencia 62,275% y multifuente 62,438%. En la tabla 14 se manifiestan los resultados de ED% calculados hasta los 60. FA R. M. minutos en medio pH 4,5; los cuales fueron: medicamento referencia 48,728%, multifuente 48,734%. Así también en la tabla 15 se muestran los resultados de ED% calculados hasta los 120 minutos para los medicamentos en medio pH 6,8,. DE. encontrándose que en el de medicamento referencia es 48,202 y en el multifuente de. BI. BL. IO. TE. CA. 46,282.. 42. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. CONCLUSIONES. IC A. V. 1.. El modelo matemático de mejor ajuste para las tabletas referencia y ensayo de. UI M. amlodipino 5 mg en los 3 medios de disolución es el modelo Weibull.. Las constantes de velocidad de disolución de las tabletas ensayo presentan. Q. 2.. BI O. diferencia estadísticamente significativa respecto a la formulación referencia en. Y. los tres medios de disolución.. Los tiempos medios de disolución de la tabletas ensayo en los medios de. A. 3.. AC I. disolución buffer acetato y fosfato, son estadísticamente diferentes de los. FA R. M. valores correspondientes a la formulación referencia.. 4.. Las eficiencias de disolución de las tabletas ensayo no presentan diferencia estadísticamente significativa respecto a la formulación referencia en los tres. DE. medios de disolución.. El factor de similitud de las tabletas ensayo y referencia a los pH 1,2; 4,5 y 6,8. CA. 5.. Los perfiles de disolución de amlodipino contenido en las tabletas ensayo y referencia de 5 mg son similares.. BI. BL. IO. 6.. TE. fue mayor de 50.. 43. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. IC A. VI.. 1. Acción Internacional para la Salud (AIS): MEDICAMENTOS: acceso y uso. 2013]. URL. disponible. en:. Q. http://www.forosalud.org.pe/icns/mesamedicamentos01.pdf. UI M. racional. [en línea] Lima: Foro Salud. 2012. [Fecha de acceso 6 de Abril del. BI O. 2. Vargas M. Acceso a Medicamentos en el Perú. [en línea]. Lima: Universidad Cayetano Heredia. 2012. [Fecha de acceso 6 de Abril del 2013] URL disponible. Y. en:. A. http://www.upch.edu.pe/faspa/documents/Acceso%20a%20Medicamentos%20P. AC I. eru.pdf. 3. Delgado S. Comparación del perfil de disolución de fenorbabital en tabletas. M. multifuentes de 100 mg y el producto innovador [Tesis para optar el grado de. FA R. Bachiller en Farmacia y Bioquímica].Trujillo: Universidad Nacional de Trujillo. 2011.. DE. 4. Jave N, Arbayza J, Roncal S, Alva P. Manual de Biodisponiblidad y Bioequivalencia de Medicamentos. Trujillo: Universidad Nacional de Trujillo.. CA. 2010.. TE. 5. Aravena V, Calero C, Martinez O, Navarro M, Villareal R. Desarrollo del medicamento genérico en el Perú. [en línea] Lima: Universidad ESAN. 2008. de. acceso. 6. de. Abril. del. 2013]. URL. disponible. en:. IO. [Fecha. BL. http://www.esan.edu.pe/publicaciones/2011/05/06/desarrollo_del_medicamento. BI. _generico.pdf.. 6. Laosa O, Guerra P, López J, Mosquera B, Frías J. Estudios de bioequivalencia: la necesidad de establecer la fiabilidad de los medicamentos genéricos. Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica [en línea] Lima. 2009. 44. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 26(4): 553-62. [Fecha de acceso 6 de Abril del 2013] URL disponible en:. IC A. http://www.scielo.org.pe/pdf/rins/v26n4/a19v26n4.pdf 7. Fernández P, Moreno A, Leza J, Lizasoain I, Moro M, Portolés A. Velázquez.. UI M. Farmacología Básica y Clínica. Mexico. Editorial Médica Panamericana. 2009. 8. Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. Q. Administración de Alimentos y Drogas. Centro de Evaluación e Investigación de. BI O. Fármacos (CDER). Guía para la industria: Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente. [en. Y. línea] Estados Unidos. 2000. [Fecha de acceso 6 de Abril del 2013] URL disponible. en:. A. http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidanc. AC I. es/default.htm. M. 9. Aceituno A. Biodisponibilidad y Bioequivalencia: Conceptos generales.. FA R. Universidad de Valparaíso. [en línea] Chile. 2007. [Fecha de acceso 6 de Abril del. 2013]. URL. disponible. en:. DE. http://www.sochinf.cl/documentos/antimicro2007/PDF/Aceituno.pdf 10. García A. Bioequivalencia. Salud y Sociedad. [en línea] Argentina. 2007. [Fecha de. acceso. 6. de. Abril. del. 2013]. URL. disponible. en:. CA. http://www.salud.bioetica.org/genericos1.htm. TE. 11. Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. IO. Administración de Alimentos y Drogas. Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER). Guía para la industria: Exención de los estudios de. BL. biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posológicas orales. BI. sólidas de liberación inmediata en base a un sistema de clasificación de biofarmacéuticas. [en línea] Estados Unidos. 1997. [Fecha de acceso 6 de Abril del 2013] URL disponible en: www.fda.gov/cder/guidance/htm.. 45. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 12. Ministerio de Salud de Chile. Norma que define los criterios destinados a establecer Equivalencia Terapéutica en Productos Farmacéuticos en Chile.. IC A. Resol.Exenta N° 727/05 publicada en el diario oficial de 29.11.05. Edición:. Unidad de Asuntos Farmacéuticos. [en línea] [Fecha de acceso 6 de Abril del. Bioequivalencia. de. de. la. Productos. Salud.. Consulta. de. Expertos. Q. Panamericana. Farmacéuticos:. Informe. Final.. BI O. 13. Organización. UI M. 2013] URL disponible en: www.minsal.cl/juridico/resol_ex_727_05.doc. en. Serie. Medicamentos Esenciales y Tecnología. [en línea] Caracas. 1999 [Fecha de acceso. 6. de. Abril. del. 2013].. disponible. en:. Y. www.paho.org/spanish/HSP/HSE/doc722.pdf. URL. A. 14. Moreno L. Aspectos éticos de los Estudios de Biodisponibilidad y. AC I. Bioequivalencia de productos farmacéuticos contenidos en las legislaciones de América Latina. Rev.Acta bioethica. [en línea] Santiago. 2004 vol.10 n.2. de. acceso. 06. de. abril. M. [Fecha. del. 2013].. URL disponible. en:. FA R. www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0716-10182003020100006&script=sci_arttext. 15. Juárez, J. Bioequivalencia y Biosdisponibilidad de los medicamentos.. DE. Conveniencia del estudio de la bioequivalencia y biosdisponibilidad de los medicamentos. [en línea] 2006 [fecha de acceso 5 de abril del 2013]; 45 (2). URL. disponible. en:. http://www.fihu-. CA. URL. TE. diagnostico.org.pe/revista/numeros/2006/abr-jun/95-96.html. 16. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products:. IO. Guidelines on registration requirements to establish interchangeability.. BL. Technical Report Series, Nº 937, 40th Report, Annex 7 of WHO Expert. BI. committee on specifications for pharmaceutical preparations. [en línea] Geneva. 2006. [fecha de acceso 5 de abril del 2013]. URL disponible en: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS937/WHO_TRS_93_an nex7_eng.pdf. 46. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 17. Aquino J, Aguilar C. Guía para establecer las bases de la Realización de estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de productos farmacéuticos de. IC A. administración oral. Revista de la Academia Peruana de Salud. [en línea] Lima. http://www.concytec.gob.pe/revista/aps/2005/100-105.pdf. UI M. 2003. [Fecha de acceso 5 de abril del 2013] URL disponible en:. Q. 18. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence Directive 65/65/EEC as. de. abril. del. 2013]. BI O. amended, Directive 75/318/EEC as amended. [en línea] 1992 [Fecha de acceso 5 URL. disponible. en:. Y. http://drug.pharmacy.psu.ac.th/wbfile/14254521175.pdf. 19. Chow SC, Liu JP. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence. 5. de. abril. del. 2013]. AC I. acceso. A. studies. New York: Marcel Dekker, 1992. pp. 536-539 [en línea] [Fecha de URL. disponible. en:. http://books.google.com.pe/books?hl=es&lr=&id=sx_vBzCCruMC&oi=fnd&pg. M. =PR3&dq=18.%09Chow+SC,+Liu+JP.+Design+and+analysis+of+bioavailabilit. FA R. y+and+bioequivalence+studies&ots=K78iPyP1xj&sig=yWlQ4FBukMmUW_bd zSUC74z6ZyM#PPA2,M1. DE. 20. Instituto de Salud Pública de Chile. Guía técnica G-BIOF 02: Bioexención de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer Equivalencia. de. CA. terapéutica de formas farmacéuticas sólidas orales. [en línea] Chile. 2007 [Fecha acceso. 5. de. abril. del. 2013].. URL. disponible. en:. TE. www.ispch.cl/ctrl/biofarmacia/doc/BIOEQUI/GUIA_G-IOF_02_IN_VITRO.pdf. IO. 21. Bermejo M. Formas Orales Sólidas de Liberación Inmediata IR Oral Dosage. BL. Forms. Associate Professor of Pharmaceutics. Depto. Farmacia y Tecnología. BI. Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Valencia. [en línea] España. 2006 [Fecha de acceso 5 de abril del 2013] URL disponible en: www.unap.cl/public/Lect%205%20oralesIR.pdf.. 22. Jave N, Arbayza J, Roncal S, Alva P. Manual de Disolucion de Medicamentos. Trujillo: Universidad Nacional de Trujillo. 2010. 47. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.