Estabilidad acelerada de fluoxetina en cápsulas de 20 mg del laboratorio farmindustria s a ”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI O. Q. UI. M. IC. A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. “ESTABILIDAD ACELERADA DE FLUOXETINA EN CÁPSULAS DE 20 mg. Y. DEL LABORATORIO FARMINDUSTRIA S. A.”. AC. IA. INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES PARA OPTAR EL. FA R. M. TITULO DE QUIMICO FARMACEUTICO.. DE. AUTOR:. TE CA. Br. CRISTHIAN PAUL ROJAS ANHUAMAN. BI. BL IO. ASESOR:. Dr. ERICSON FELIX CASTILLO SAAVEDRA. TRUJILLO - PERÚ 2014. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. dedicatoria. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A DIOS: Por ser mi padre, mi creador y mí amigo.. A. Por darme la vida, las fuerzas y la valentía. Por las múltiples bendiciones que me dio y me da. O. Q. cada día de mi vida, y darme una segunda oportunidad en esta vida.. UI M. IC. para lograr mis propósitos; a la vez.. A MI ESPOSA:. BI. Carolina Tam Paiba.. Por sus apoyo constante de cada día.. Y. Por brindarme su comprensión, cariño y amor.. RM. AC. IA. Por ser la persona por quien debo luchar.. A MI HIJO:. FA. Christian Daniel.. Por los pequeños momentos de alegría y felicidad que me hace pasar. DE. por que me motiva a seguir formandome como buen profesional, buen padre y buen hombre en la vida,. IO. TE. CA. y por la dulzura de ser mi hijo adorado.. BL. A MI HERMANO: Renzo J.. BI. Por los momentos gratos y malos que pasamos que nos ayudaron a formarnos. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. como buenas personas en nuestras vidas,. Q. UI M. IC. A. y por su apoyo incondicional.. BI. O. A MIS PADRES:. María A., Juan C.. Y. Por sus consejos que han hecho de mi la persona que soy. IA. y por darme la vida y por todo su amor,. en mis momentos difíciles, C. Paul R. Anhuamán.. FA. RM. AC. por apoyarme y saber comprenderme. A MIS ASESOR:. DE. Dr. Ericson Felix Castillo Saavedra. brindados en la elaboración de este trabajo de investigación.. BI. BL. IO. TE. CA. Por su tiempo y sus conocimientos. AGRADECIMIETO A:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI M. IC. A. Dr. ERICSON FELIX CASTILLO SAAVEDRA. DIOS LE BENDIGA. EL AUTOR.. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Farmacéutico al servicio de la comunidad.. Q. Por brindarme su apoyo incondicional el cual me permitió desarrollarme como Químico. BI. BL. IO. TE. CA. DE. JURADO DICTAMINADOR. …………………………………………............. PRESIDENTE. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Q. UI M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ….………………………………… ASESOR. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. ….………………………………… SECRETARIO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) UI M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC. IA. Y. BI. O. Q. AUTOR. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. ….……………….…………………………… AUTOR Br. ROJAS ANHUAMÁN, CRISTHIAN PAUL. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A. PRESENTACIÓN. UI M. IC. Señores miembros del jurado dictador:. Dado cumplimiento lo establecido por el reglamento de grados y títulos de la facultad de. O. Q. farmacia y bioquímica de la universidad nacional de Trujillo, sometemos a vuestra. BI. honorable consideración y elevado criterio el presente informe de tesis:. Y. “ESTABILIDAD ACELERADA DE FLUOXETINA EN CÁPSULAS DE 20 mg DEL. IA. LABORATORIO FARMINDUSTRIA S. A.”. AC. Es propicia esta oportunidad para manifestarle nuestro más sincero reconocimiento a. RM. nuestra alma mater y toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad. FA. contribuyeron a nuestra formación profesional.. la calificación del. DE. Dejo a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador. _______________________ Rojas Anhuamán, C. Paul. BI. BL. IO. TE. CA. presente trabajo de investigación científica.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A. INDICE. IC. Página. i. ABSTRACT --------------------------------------------------------------------------------. ii. --------------------------------------------------------------. Y. I. INTRODUCCION. BI. O. Q. UI M. RESUMEN --------------------------------------------------------------------------------. -----------------------------------------------------. AC. II. MATERIAL Y METODO. IA. - Objetivos -------------------------------------------------------------------------. -----------------------------------------------------------------------. 2.- Método. ------------------------------------------------------------------------. IV. DISCUSION. 11 11 12. --------------------------------------------------------------. 24. FA. III. RESULTADOS. 10. -----------------------------------------------------------------------. 26. DE. RM. 1.- Material. 01. 34. V. CONCLUSIONES. --------------------------------------------------------------. ------------------------------------ 35. CA. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. ------------------------------------------------------------------------ 39. TE. VII. ANEXOS. ANEXO 01. IO. ANEXO 02. BL. ANEXO 03. BI. ANEXO 04. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. A. El presente trabajo tuvo como finalidad determinar la estabilidad acelerada del producto. IC. fluoxetina 20 mg cápsulas fabricadas en el laboratorio FARMINDUSTRIA S. A. Para lo. UI M. cual el producto se sometió a temperaturas y humedades altas para cumplir con los. Q. procedimientos de estabilidad acelerada. La estabilidad acelerada se realizó por 6 meses a. O. una temperatura y humedad relativa de 40 ± 2°C y de 75 ± 5% respectivamente.. BI. Las características físicas y químicas tomadas para la evaluación de la estabilidad se. Y. realizarón bajo la técnica analítica validada para el análisis de Fluoxetina 20 mg cápsulas.. IA. Las características físicas evaluadas fueron aspecto, peso promedio, uniformidad de. AC. unidades de dosificación y análisis de disolución, y entre las características químicas se. RM. evaluaron la determinación de contenido y análisis de purezas cromatográficas.. FA. Los resultados finales demuestran que el producto Fluoxetina 20 mg cápsulas mantienen. DE. sus características físicas y químicas durante el periodo de estudio.. BI. BL. IO. TE. CA. Palabra clave: Estabilidad acelerada de Fluoxetina. i. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A. ABSTRACT. IC. The present work aimed to determine the accelerated stability of the product Fluoxetine 20. UI M. mg capsules made in FARMINDUSTRIA Laboratory S. A. For that reason, the product. Q. was under high temperatures and humidity to accomplish with the accelerate stability. O. procedures. Accelerate stability was made for 6 months to a temperature and to a relative. BI. humidity of 40 ± 2°C and 75 ± 5% respect.. Y. Physic and Chemical characteristics taken to evaluate the stability was made taken as. IA. reference the validated analytical technic for the analysis of Fluoxetine 20 mg capsules. The. AC. physic characteristics evaluated were the aspect, average mass, uniformity of dosification. FA. and chromatographic purities.. RM. units and dissolution and the chemical characteristics were the determination of quantity. The final results shown, that the product Fluoxetine 20 mg capsules keeps its physics and. CA. DE. chemical characteristics all over the period of study.. BI. BL. IO. TE. Keyword: Fluoxetine accelerated stability. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCION. IC. A. Las autoridades sanitarias y la industria farmacéutica a nivel mundial, tras reconocer la. UI M. necesidad de revisión y actualización de las normas de las Good Manufacturing Practices (GMP), están realizando esfuerzos por incorporar nuevos conceptos y desarrollar. Q. normativas de nivel internacional que permitan evaluar la calidad de los productos,. O. teniendo en consideración las nuevas tendencias en el ámbito farmacéutico, composición. BI. cualitativa y cuantitativa del producto, proceso de fabricación, especificaciones de materias. Y. primas, materiales y producto terminado, metodología analítica y, finalmente estudios de. AC. IA. estabilidad. 1. Los estudios de estabilidad proveen evidencia respecto a la calidad de una sustancia o un. FA. temperatura, humedad y luz. 2. RM. producto y su variación en el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales, tales como:. DE. La International Conference on Harmonisation (ICH) establece cuatro zonas climáticas que la industria farmacéutica debe cumplir para la elaboración de productos farmacéuticos, que. CA. permitan mantener las especificaciones de temperatura y humedad a lo largo de la cadena. TE. de almacenamiento y distribución. 3. IO. En la zona climática I se encuentran Canadá, Estados Unidos, Europa, Japón, Reino Unido,. BL. Rusia y los demás países con clima templado, correspondiéndole una temperatura de 21°C ± 2°C y una humedad relativa de 45% ± 5%. Respecto a la zona climática II, Estados. BI. Unidos, Portugal, Grecia, Japón y demás países con clima subtropical y Mediterráneo, se les asigna una temperatura de 25°C ± 2°C y una humedad relativa de 60% ± 5%. Por otro 1. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. lado, la zona climática III presenta un clima cálido y seco, y se encuentran en este grupo. A. Irán, Irak, correspondiéndole una temperatura de 30°C ± 2°C y una humedad relativa de. IC. 35% ± 5%. Finalmente, en la zona climática IV se encuentran Brasil, Colombia, Filipinas,. UI M. Ghana, Indonesia, Perú y demás países con clima cálido y húmedo, y se les exige realizar. Q. estudios de estabilidad con temperatura de 30°C ± 2°C y una humedad relativa de 65% ±. O. 5%. 3. BI. Respecto a formas farmacéuticas medicamentosas, el término estabilidad se refiere al grado. Y. de resistencia a los cambios físicos y químicos; es decir, la magnitud a la cual un producto. IA. mantiene, dentro de las especificaciones establecidas y en el envase de almacenamiento, las. AC. mismas propiedades y características que poseía en el momento de su manufactura. 4. RM. Las pruebas de estabilidad deben ser conducidas bajo condiciones que permitan. FA. proporcionar información sobre la estabilidad del producto en el menor tiempo posible, para lo cual, las muestras deben ser almacenadas en condiciones que aceleren los cambios. DE. posibles que pueden ocurrir durante el periodo de validez. Asimismo, se debe tener en. CA. consideración que estas condiciones no sean extremas, porque en vez de acelerar el. TE. envejecimiento, podrían provocar alteraciones que no ocurrirían en condiciones reales. 5 Además, es necesario mantener las características del producto en cuanto a su eficacia. IO. biofarmacéutica (brindando el máximo beneficio o cambio en la biodisponibilidad),. BL. seguridad (no debe ocurrir alteraciones significativas relacionado a la degradación y/o. BI. toxicidad, pérdida de la eficacia terapéutica), calidad (cumpliendo las especificaciones. 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. establecidas), biológica (desarrollo microbiano) y física (alteración de las propiedades. IC. A. mecánicas y aspecto de las formas de dosificación). 5,6. UI M. La United States Pharmacopeia (USP) versión 36 considera la estabilidad como el grado hasta el cual un producto conserva, dentro de los limites especificados y durante todo el. Q. periodo de almacenamiento y uso, sus propiedades químicas, físicas, microbiológicas,. BI. O. terapéuticas y toxicológicas. 7. Y. La estabilidad química es la propiedad que presentan los productos farmacéuticos de. IA. conservar dentro de ciertos límites predeterminados la concentración de un ingrediente. AC. considerando su seguridad y eficacia, y que se encuentre relacionado con la ocurrencia de. RM. reacciones químicas que podrían generar degradación del principio activo. La estabilidad física es la propiedad que presentan los productos de mantener en forma. DE. textura, consistencia).. FA. inalterada las características físicas que presentaban al finalizar su elaboración (olor, color,. La estabilidad microbiológica es la propiedad de conservar en forma inalterada sus. CA. características microbiológicas, deben estar adecuadamente preservados y los compuestos. TE. empleados para su conservación, deben mantenerse dentro de la concentración aceptable. IO. durante su vida útil y uso indicado.. BL. La estabilidad toxicológica es la propiedad que presentan los productos de no incrementar. BI. su potencial tóxico, más allá de lo que presentaba el producto en el momento de finalizar su elaboración o de lo aceptado como seguro y eficaz.. 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La estabilidad terapéutica es la propiedad que presentan los productos de conservar su. IC. A. función, garantizando así la eficacia y la seguridad en su utilización. 4,5. UI M. Los estudios de estabilidad para productos farmacéuticos son una parte fundamental de todo el proceso de investigación y desarrollo que debe hacerse previamente a un producto. Q. farmacéutico, que será puesta a disposición de la población, con el fin de determinar el. O. tiempo durante el cual mantiene sus especificaciones de calidad. La metodología consiste. BI. en realizar distintos tipos de estabilidad, tales como: estudios de estabilidad forzada,. IA. Y. oficiales, y abreviados.. AC. Los estudios de estabilidad forzados dependen del principio activo, se determina la influencia de la temperatura y la humedad sobre su estabilidad. También se puede estudiar. RM. la posibilidad de reacciones hidrolíticas en un amplio intervalo de valores de pH con la. FA. sustancia activa en disolución o suspensión. Asimismo, estos estudios se realizan sobre sustancia activa que permiten identificar los productos de degradación más probables, que a. DE. su vez ayudan, entre otras cosas, a comprobar que el procedimiento analítico propuesto. CA. para la determinación de la potencia cumpla con la condición de especificidad (diferencia entre sustancia activa y productos de degradación) y; por lo tanto, resulta válido para los. TE. estudios de estabilidad. 4, 8. IO. En los estudios de estabilidad oficiales, las condiciones de almacenamiento y la duración. BL. deben abarcar el transporte, la conservación y el uso subsiguiente del producto. Estos. BI. estudios son los que se presentan como parte de la documentación de la solicitud de inscripción de la forma terminada, que incluye el ingrediente o sustancia farmacéutica 4. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. activa y se realiza siguiendo un protocolo de estabilidad previo a su aprobación. Se. IC. A. contemplan dos situaciones. 4,5. UI M. Por otro lado, los estudios de estabilidad a largo plazo están diseñados bajo condiciones de almacenamiento controladas, para evaluar las características físicas, químicas y/o. Q. microbiológicas del fármaco o medicamento durante el periodo de caducidad. Por ello, las. BI. Y. conservación del producto una vez comercializado. 2, 4, 5. O. muestras se almacenan en condiciones que representen las condiciones previstas de. IA. Respecto a los estudio de estabilidad acelerados, se realizan bajo condiciones exageradas de. AC. almacenamiento, para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o los cambios físicos de un medicamento. Estos datos, conjuntamente con los obtenidos a largo. RM. plazo, permiten evaluar los efectos químicos en condiciones no aceleradas y el impacto de. FA. cortos periodos fuera de las condiciones de almacenamiento indicadas, y este sentido,. DE. pueden no ser siempre predictivos de los cambios físicos. 2, 4 Asimismo, durante el periodo de tiempo que dure el estudio, se puede dar confianza de que. CA. el producto mantendrá sus características de calidad bajo condiciones naturales de. TE. almacenamiento o las especificadas en la rotulación del producto durante un periodo mínimo de 2 años, salvo en aquellos casos en que las características de estabilidad propias. IO. del producto obligan al fabricante a establecer un periodo de validez menor de 2 años (por. BL. ejemplo: vacunas, hemoderivados y otros medicamentos que contengan principios activos. BI. con escasa estabilidad demostrada o reconocida). Estos estudios no tienen carácter. 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. predictivo, ni son comprobatorios del periodo de validez del medicamento, sino que. IC. A. respaldan un periodo máximo de 2 años para su comercialización. 8, 9. UI M. Los estudios de estabilidad en uso son aplicados para aquellos medicamentos o cosméticos que se deben diluir o reconstituir antes de su utilización. Su objetivo es aportar la. Q. información que debe figurar en el etiquetado sobre la preparación, condiciones de. O. almacenamiento y periodo de validez de uso propuesto. De forma general es aplicable para. BI. productos en envases multidosis que por su naturaleza de su forma física y composición. Y. química puedan, con el repetido abrir y cerrar, correr el riesgo de contaminación. AC. IA. microbiológica, degradación y otras después de abiertos por primera vez. 2 Finalmente, en los estudios de estabilidad abreviados, se orientan para sustancias activas ya. RM. existentes y medicamentos derivados, de acuerdo a la guía elaborada por la Agencia. FA. Europea de Medicamentos (EMEA), que es complementaria a la directriz de ICH aplicada a un diseño de Bracketing and Matrixing. Se aplica cuando un medicamento tiene la misma. DE. fórmula cualitativa en el mismo material de envase, presentaciones con diferentes. CA. concentraciones del fármaco, presentándose al menos los resultados del estudio de. TE. estabilidad de la menor y mayor concentración del fármaco y/o medicamento. 2, 5 Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en tres lotes industriales o pilotos, o una. IO. combinación de ambos tipos, elaborados con la misma fórmula cualitativa y cuantitativa,. BL. empaque primario (mismo sistema contenedor-cierre), proceso de manufactura y. BI. condiciones generales declaradas para los lotes industriales y aplicando el método de fabricación que simule el proceso que será usado en la fabricación de los lotes de 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. producción para comercialización; cuando sea posible los lotes del medicamento deben ser. IC. A. producidos utilizando diferentes lotes del ingrediente activo.. UI M. Cuando los estudios acelerados por seis meses no presentan cambios significativos en las especificaciones químicas o físicas y estabilidades microbiológicas evaluadas (inicio y. Q. final), y a largo plazo por seis meses no presentan variabilidad (inicio y seis meses), se. O. otorga un periodo de validez máximo de dos años. En el caso de que el producto sea. BI. sensible a la temperatura, podrá presentarse estudios de largo plazo mínimo de un año,. IA. Y. otorgándose el periodo de validez semejante al estudio presentado. 10. AC. La realización de un estudio de estabilidad implica tener una metodología analítica que sea capaz de discriminar entre el principio activo y los productos de degradación; por tal razón,. RM. se requiere aplicar métodos analíticos validados respecto a exactitud y precisión, a fin de. DE. suficiente sensibilidad.. FA. demostrar que son específicas en relación con el producto que se examina y que posee. De manera general, a nivel de industrias farmacéuticas existe una gran diversidad de. CA. formulaciones, y no existe una metodología adecuada que permita mantener las. TE. características físicas y químicas dentro de los parámetros normales, podría conllevar a presentar problemas de estabilidad. Así tenemos, que las suspensiones forman cristales al. IO. someterse a diferentes temperaturas; las soluciones deben mantener su claridad, color y olor. BL. originales durante toda su vida de almacenamiento; en un intervalo de temperatura de 4 a. BI. 47°C. Los comprimidos deben mantener su tamaño, forma, peso y color originales en condiciones normales de manipulación y almacenamiento durante toda su vida útil. Por otro 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. lado, los ungüentos presentan problemas de estabilidad debido principalmente a. A. alteraciones físicas de fase y cambios de consistencia, ya sea por envejecimiento o. UI M. IC. variación de temperaturas.. En el caso de las cápsulas de gelatina, cuando éstas se almacenan en condiciones adversas,. Q. las cubiertas de las cápsulas pueden ablandarse y pegarse entre ellas, o endurecerse y. O. resquebrajarse con una mínima presión. La cápsula de gelatina utilizada para diversos. BI. productos como fluoxetina es ideal porque es soluble a la temperatura del cuerpo,. Y. comestible y forma fuertes capas delgadas. Además, el agua de la cápsula de gelatina dura. IA. se encuentra unida fuertemente a las estructuras de polímeros, siendo insuficiente para el. AC. crecimiento bacteriano. Además, este tipo de formulaciones protegen al fármaco de la luz,. RM. polvo y humedad; proporcionándole al medicamento una estabilidad física, química y. FA. microbiológica. 11. Los productos farmacéuticos dispensados en diferentes puntos del país necesitan tener un. DE. seguimiento confiable de sus características físicas y químicas; puesto que, el. CA. incumplimiento de estos requisitos técnicos de calidad, pueden colocar en riesgo la salud del consumidor, en especial aquellos medicamentos estupefacientes, psicotrópicos y otras. TE. sustancias sujetas a fiscalización sanitaria. 12. IO. Fluoxetina es un antidepresivo de administración oral que no está químicamente. BL. relacionado con los antidepresivos tricíclicos. Su efecto más importante es incrementar las. BI. acciones de la serotonina al bloquear de manera específica su recaptación en la membrana de la neurona. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina tienen menos 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. efectos sedantes, anticolinérgicos y cardiovasculares que los antidepresivos tricíclicos por. IC. 13. UI M. no tienen efecto inhibidor sobre la monoaminooxidasa.. A. no ser ligandos para los receptores de la histamina, acetilcolina y norepinefrina. Asimismo,. Por lo tanto, las características físicas y químicas deben mantenerse adecuadamente durante. Q. su tiempo de vigencia. Las características químicas deben mantenerse igual al que poseía al. BI. O. momento de la fabricación en el envase adecuado que asegure la identidad, potencia, calidad y pureza, donde la estabilidad del medicamento depende del almacenamiento.. Y. Además las características físicas del medicamento deben mantenerse estables, lo cual se. AC. IA. evidencia con su apariencia de uniformidad, disolubilidad y color. 14. RM. El control de la temperatura y la humedad relativa evita que sufran alteraciones físicas y químicas, por lo que resulta necesario realizar un ensayo de estabilidad que asegure que los. FA. cambios de temperatura y humedad tengan poco o nulo efecto sobre el medicamento. 14, 15. DE. Considerando que Fluoxetina es de uso restringido y con potenciales efectos secundarios, es necesario evaluar su estabilidad, de tal forma que sea eficaz y seguro al momento de la. CA. dispensación. En este sentido, en un estudio realizado por Gómez en la Universidad. TE. Autónoma de México evaluó la estabilidad acelerada y a largo plazo en cápsulas de gelatina. IO. blanda y dura, demostrando que las cápsulas representan un envase ideal para contener farmacéuticos,. aleopáticos,. fitoterápicos,. suplementos. alimenticios,. BL. medicamentos. inclusive cosméticos y veterinarios, y que mantienen su estabilidad tanto física como. BI. química en un determinado tiempo de vigencia. 16. 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Otro estudio realizado por Yañez en la Universidad de Chile estableció que las cápsulas. A. mantienen la integridad de los principios activos frente a las temperaturas que se requieren. UI M. 93.2%, encontrándose dentro del rango establecido por la USP (90% - 110%). 17. IC. para la estabilidad acelerada, manteniendo los principios activos en una proporción del. Q. Por lo anterior, es importante realizar un análisis de estabilidad para obtener información. O. sobre la vida útil del medicamento y así garantizar que se cumplan las especificaciones. BI. internas establecidas para obtener productos de alta calidad. Se plantea el siguiente. IA. Y. problema:. AC. ¿Cumple Fluoxetina en cápsulas de 20 mg del laboratorio FARMINDUSTRIA S.A. con los. RM. procedimientos de estabilidad acelerada respecto a parámetros físicos y químicos?. FA. OBJETIVOS. Determinar la estabilidad física y química de Fluoxetina en cápsulas de 20 mg. DE. del laboratorio FARMINDUSTRIA S.A, bajo procedimientos acelerados. Determinar el perfil del estudio de estabilidad acelerada respecto a la. CA. conformidad del aspecto del contenido, peso promedio, variación de. BI. BL. IO. TE. uniformidad, disolución, valoración e impurezas totales.. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC. A. II.- MATERIAL Y METODO. UI M. 2.1.- MATERIAL. Q. 2.1.1.- Muestra problema. BI. O. Tres lotes industriales de Fluoxetina en cápsulas de 20 mg identificado con número. IA. Analítico del laboratorio FARMINDUSTRIA S.A.. Y. 100112833, 100112954 Y 100112955; obtenidas del Área de Investigación y Desarrollo. AC. 2.1.2. Reactivos. RM. Estándar secundario de Fluoxetina.. Cloroformo.. DE. Trietilamina.. FA. Metanol.. Agua purificada.. CA. Ácido Fosfórico.. TE. Tetrahidrofurano.. IO. Acetonitrilo.. BL. Dietilamina.. BI. 2.1.3. Materiales de vidrio Los de uso común de laboratorio. 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC. A. 2.1.4. Equipos. UI M. Balanza analítica Semimicro METTLER TOLEDO. Modelo: XP105DR. Serie: B035064627. O. Q. Disolutor SOTAX. Modelo: AT7. Serie: 1021 - 013. BI. Cromatógrafo de Líquidos de Alta Performance (HPLC): marca HITACHI,. Y. modelo LACHROM, serie N° D-7000 - L-7100 - L-2000 - L-7350 - L-7400.. IA. Potenciómetro METHROM. Modelo: 827. Serie: 1827001003186. RM. 2.2.1. Tipo y diseño de estudio. AC. 2.2. METODO. DE. 2.2.2. Población muestral. FA. El presente trabajo de investigación siguió un diseño descriptivo simple.. La muestra fue tomada aleatoriamente sin tomar en cuenta una esquema de muestreo para. CA. el producto representando una muestra homogénea del producto para los ensayos a. TE. realizarse durante el estudio de estabilidad programada.. IO. 2.2.3. Recolección de Información. BL. La información fue recolectada de las datas obtenidas de los análisis realizados del. BI. producto Fluoxetina 20 mg cápsulas realizados en el Laboratorio FARMINDUSTRIA S.A.. 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.4. Método por Cromatografía Liquida de Alta Performance (HPLC). IC. A. La HPLC es una técnica de separación basada en una fase estacionaria sólida y una fase. UI M. móvil liquida; las propiedades fisicoquímicas de los analitos: solubilidad, adsorción (tendencia a ser retenidos en sólidos finamente divididos), volatilidad, tamaño, intercambio. Q. iónico o exclusión molecular, carga y reactividad química; y se podría atribuir a que dos o. O. más especies presenten cuantitativamente el mismo par de propiedades fisicoquímicas. BI. frente a un sistema cromatográfico y que sus diferencias pueden ser pequeñas; el método. AC. 2.2.5. Determinación de parámetros físicos. IA. Y. por HPLC ayuda a la determinación y diferenciación de estos principios activos similares.. RM. 2.2.5.1. Aspecto. FA. Se verificó que la cápsula de gelatina presente tapa y cuerpo de color blanco, conteniendo un polvo homogéneo. Se determinó visualmente las características externas de la cápsula;. DE. se vació el contenido en una placa y se determinó visualmente las características del polvo.. CA. 2.2.5.2. Peso promedio. TE. Se separó individualmente 20 unidades tomadas al azar y se determinó el peso promedio. Posteriormente se pesó cada cápsula con contenido, luego se abrió la cápsula sin perder. IO. ninguna parte de la cubierta y se removió el contenido tan completamente como sea. BL. posible. Se pesó la cápsula vacía, donde el peso del contenido es la diferencia entre dichos. BI. pesos.. 13. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PESO PROMEDIO. PORCENTAJE DE DESVIACION. CÁPSULA. Menos de 300 mg. 10. UI M. IC. FORMA FARMACEUTICA. A. ESPECIFICACIONES DE PESO PROMEDIO DE CÁPSULAS DE FLUOXETINA.. O. Q. No más de 2 de dos pesos individuales se desvían del porcentaje de desviación y ninguno se desvía por más del doble de dicha desviación.. BI. 2.2.5.3. Prueba de uniformidad de unidades de dosificación (Método: HPLC).. IA. Y. Sistema cromatográfico. AC. Columna: Octilsilano químicamente unido a partículas de sílica (L7) Lichrospher. RM. 100 Rp8. 250 mm x 4.6 mm Merck o equivalente (5µm). Flujo: 1.0 mL/min.. FA. Longitud de onda: 227 nm.. DE. Volumen de inyección: 10µL.. CA. Temperatura: 30°C.. TE. Tiempo de corte aproximado: 50 min.. BI. BL. IO. Fase móvil Se preparó una mezcla filtrada y desgasificada de Solución Amortiguadora de Trietilamina, Tetrahidrofurano y Metanol (600:300:100). Solución amortiguadora de trietilamina 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se tomaron 10 mL de Trietilamina exactamente medidos, se transfirieron a un. A. beacker de 1000mL, luego se adicionaron 980 mL de agua y se ajustó a pH 6.0 ±. UI M. IC. 0.1 con ácido fosfórico y se homogenizó.. Solución estándar de referencia: Concentración final aproximada de Fluoxetina. Q. 0.11 mg/mL.. O. Se pesaron aproximadamente 11.0 mg de Fluoxetina Clorhidrato; se transfirieron. BI. a un matraz volumétrico de 100 mL; se adicionaron 30 mL de fase móvil, luego. Y. se llevó a ultrasonido si fuera necesario hasta disolver, se enfrió a temperatura. IA. ambiente. Posteriormente se diluyó a volumen con fase móvil y se homogenizó.. AC. Solución Muestra: Concentración final aproximada: Fluoxetina 0.10 mg/mL.. RM. Se seleccionaron 10 cápsulas y se colocó cada cápsula en un matraz volumétrico. FA. de 100 mL, se añadieron 70 mL de fase móvil, se llevó a ultrasonido durante 30 minutos con agitación periódica hasta lograr que la cápsula quede totalmente. DE. disgregada. Se enrasó con fase móvil y se homogenizó. Luego, se transfirió una alícuota de 10.00 mL a un matraz volumétrico de 20 mL, se enrasó con fase. CA. móvil y se homogenizó. Finalmente se filtraron las soluciones por membrana de. BI. BL. IO. TE. nylon 0.45 µm de poro descartando los primeros mililitros del filtrado.. 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. L2 = 25.0 a menos que se esecifique algo diferente.. IC. Máximo intervalo permitido para la desviación de cada unidad de dosificación analizada a partir del valor calculado de M. BI. O. L2. VALOR L1 = 15.0 a menos que se especifique algo diferente.. UI M. L1. DEFINICION Máximo valor de aceptación permitido. Q. VARIABLE. A. ESPECIFICACIONES DE LA PRUEBA DE UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION.. Y. 2.2.5.4. Análisis de disolución: (Método: HPLC). RM. Aparato: Número 2 (Paletas).. AC. IA. Condiciones Operativas:. FA. Medio: Agua.. Temperatura: 37°C ± 0.5°C.. DE. Volumen: 900 mL.. CA. Velocidad: 50 rpm.. TE. Tiempo: 30 min.. BI. BL. IO. Sistema Cromatográfico: Columna: Grupos nitrilos químicamente unidos a partículas de sílice (L10) Lichrospher 100 CN. 150 mm x 4.6 mm Merck o equivalente (5µm). Flujo: 2.0 mL/min. 16. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Longitud de onda: 226 nm.. IC. A. Volumen de inyección: 50µL.. UI M. Temperatura: 30°C.. Q. Tiempo de corte aproximado: 18 min.. BI. O. Fase Móvil:. Y. Se preparó una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitrilo y dietilamina. AC. Suspensión de Fosfato de Dietilamina:. IA. (600:400:4). Se ajustó a pH 3.5 ± 0.1 con ácido fosfórico.. RM. Se transfirieron 250 mL de acetonitrilo a un recipiente apropiado, se agregó 1 mL. FA. de dietilamina, se mezcló y se ajustó a pH 3.5 con ácido fosfórico.. DE. Solución Estándar de Referencia: Concentración final aproximada: Fluoxetina 0.02 mg/mL.. CA. Se pesaron 22.5 mg de Fluoxetina clorhidrato estándar de referencia (Equivalente. TE. a 20.0 mg de Fluoxetina), se transfirieron a una fiola de 100 mL, se adicionaron. IO. 50 mL de agua, se llevó a ultrasonido hasta disolver, luego se diluyó a volumen. BI. BL. con agua y se homogenizó. Posteriormente, se tomó una alícuota de 5.0 mL a una fiola de 50 mL, se llevó a volumen con agua destilada y se homogenizó. Finalmente, se transfirió una alícuota de 5.0 mL a un recipiente adecuado, se. 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. añadió con pipeta volumétrica 2.0 mL de suspensión fosfato dietilamina y se. IC. A. homogenizó.. UI M. Solución Muestra: Concentración final aproximada: Fluoxetina 0.02 mg/mL.. Se colocó una cápsula en cada uno de los 6 recipientes conteniendo el volumen. O. Q. especificado del medio de disolución. Al finalizar el tiempo especificado, se. BI. extrajeron 25 mL de la muestra, se filtraron por membrana de nylon 0.45 µm de. Y. poro descartando los primeros mililitros del filtrado. Se transfirió una alícuota de. IA. 5.0 mL a un recipiente adecuado, se añadió con pipeta volumétrica 2.0 mL de. AC. suspensión fosfato dietilamina y se homogenizó. Luego, se filtraron las soluciones de trabajo por membrana de nylon 0.45 µm o similar, descartando los. FA. Aptitud del Sistema:. RM. primeros mililitros del filtrado.. DE. Se inyectó la solución estándar y se verificó el cumplimiento de lo siguiente:. CA. Desviación estándar relativa de áreas (5 inyecciones): No más de 2.0%.. BI. BL. IO. TE. Seguidamente se procedió a inyectar la muestra.. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. S1. 6. S2. 6. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN. Q. Ninguna unidad es menor que Q + 5% El promedio de 12 unidades (S1 + S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q - 15% El promedio de las 24 unidades (S1 + S2 + S3) es igual o mayor que Q, no más de 2 unidades es menos que Q 15%, y ninguna unidad es menor que Q - 25%. O. 12. BI. S3. IC. NUMERO DE UNIDADES UTILIZADAS. UI M. ETAPA. A. ESPECIFICACIONES PARA LA PRUEBA DE DISOLUCIÓN.. Y. ESPECIFICACIÓN: No menos de 80% (Q) en 30 minutos.. AC. IA. 2.2.6. Determinación de parámetros Químicos:. FA. Sistema Cromatográfico:. RM. 2.2.6.1. Determinación de contenido: (Método: HPLC). Columna: Octilsilano químicamente unido a partículas de sílica (L7) Lichrospher. DE. 100 Rp8. 250 mm x 4.6 mm Merck o equivalente (5µm).. CA. Flujo: 1.0 mL/min.. TE. Longitud de onda: 227 nm.. BI. BL. IO. Volumen de inyección: 10µL. Temperatura: 30°C. Tiempo de corte aproximado: 50 min. Fase Móvil: 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se preparó una mezcla filtrada y desgasificada de Solución Amortiguadora de. IC. A. Trietilamina, Tetrahidrofurano y Metanol (600:300:100).. UI M. Solución Amortiguadora de Trietilamina:. Se tomaron 10 mL de trietilamina, se transfirieron a un beacker de 1000mL, se. O. Q. adicionaron 980 mL de agua y se ajustó a pH 6.0 ± 0.1 con ácido fosfórico y se. BI. homogenizó.. Y. Solución Estándar de Referencia: Concentración final aproximada: Fluoxetina. AC. IA. 0.11 mg/mL.. Se pesaron 11.0 mg de Fluoxetina Clorhidrato; se transfirieron a un matraz. RM. volumétrico de 100 mL; se adicionaron 30 mL de fase móvil, y se enfrió a. homogenizó.. FA. temperatura ambiente. Posteriormente se diluyó a volumen con fase móvil y se. DE. Solución muestra: Concentración final aproximada: Fluoxetina 0.10 mg/mL.. CA. Se removió el contenido de 20 cápsulas y se mezcló. Luego se pesó con exactitud. TE. aproximadamente 120 mg de polvo (equivalente a 10 mg de Fluoxetina), se. IO. transfirió a un matraz volumétrico de 100 mL, se agregaron 30 mL de fase móvil,. BI. BL. se llevó a ultrasonido por 20 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Finalmente se diluyó a volumen con fase móvil y se homogenizó. Se filtraron las soluciones de trabajo por membrana de nylon de 0.45µm de poro descartando los primeros mililitros del filtrado. 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Aptitud del sistema:. IC. A. Se inyectó el volumen indicado de solución estándar y se verificó el. UI M. cumplimiento de lo siguiente:  Factor de asimetría: No mayor de 2.0.. O. Q.  Desviación estándar relativa de áreas (5 inyecciones): No mas de 2.0%.. BI. Seguidamente se precedió a inyectar las muestras correspondientes.. IA. Y. Cuadro 4. Especificaciones de la prueba de valoración CRITERIO DE ACEPTACIÓN. AC. PARAMETRO. 18.00 mg/caps. - 22.00 mg/caps.. RM. Valoración. FA. 2.2.6.2. Análisis de Pureza Cromatográfica: (Método: HPLC).. DE. Sistema Cromatográfico:. Columna: Grupos nitrilos químicamente unidos a partículas de sílice (L10). CA. Lichrospher 100 CN. 150 mm x 4.6 mm Merck o equivalente (5µm).. TE. Flujo: 1.0 mL/min.. BI. BL. IO. Longitud de onda: 215 nm. Volumen de inyección: 10µL. Temperatura: 30°C. Tiempo de corte aproximado: 75 min. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Fase Móvil:. IC. A. Se preparó una mezcla filtrada y desgasificada de Solución Amortiguadora de. UI M. Trietilamina y Acetonitrilo (65:35).. Q. Solución Amortiguadora de Trietilamina:. O. Se tomaron 10 mL de Trietilamina exactamente medidos, se transfirieron a un. BI. beacker de 1000mL, se adicionaron 980 mL de agua y se ajustó a pH 6.0 ± 0.1. Y. con ácido fosfórico y homogenizar.. AC. IA. Solución Aptitud de Sistema: Concentración final aproximada: Fluoxetina 0.01. RM. mg/mL.. Se pesaron 28.0 mg de Fluoxetina Clorhidrato estándar de referencia (equivalente. FA. a 25 mg de Fluoxetina), se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 mL, se agregaron 20 mL de fase móvil y se homogenizó. Se transfirió una alícuota de. DE. 1.0 mL a un matraz volumétrico de 50 mL, se enrasó con fase móvil y se. CA. homogenizó.. TE. Solución Muestra: Concentración final aproximada: Fluoxetina 2.0 mg/mL.. IO. Se pesaron 240 mg de polvo (equivalente a 20 mg de Fluoxetina), se transfirieron. BI. BL. a un matraz volumétrico de 10 mL, se agregaron 5 mL de fase móvil, se llevó a ultrasonido por 10 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Luego se diluyó a volumen con fase móvil y se homogenizó.. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Solución Placebo:. IC. A. Se pesaron 220 mg de Placebo de Fluoxetina, se transfirieron a un matraz. UI M. volumétrico de 10 mL, se agregaron 5 mL de fase móvil, se llevó a ultrasonido por 10 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se diluyó a volumen. O. Q. con fase móvil y se homogenizó.. BI. Aptitud de Sistema:. Y. Se inyectó en el cromatógrafo la solución de aptitud de sistema durante al menos. IA. 22 minutos y se registró el cromatograma cumpliendo lo siguiente:. AC.  Eficiencia de la columna: No es menos de 1100 platos teóricos.. RM.  Desviación estándar relativa de áreas (5 inyecciones): No más de 2.0%.. FA. Seguidamente se procedió a inyectar la muestra.. DE. Nota: Acondicionar la columna por al menos 50 minutos y registrar las. TE. CA. respuestas de los picos.. PARAMETRO. CRITERIO DE ACEPTACIÓN. Impureza Individual. Máximo 0.25%. Impureza Total. Máximo 0.80%. BI. BL. IO. ESPECIFICACIONES PARA LA PRUEBA DE PUREZA CROMATOGRAFICA.. 23. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. O. Q. 100112955 Conforme Conforme Conforme. Y. TIEMPO 0 Meses 3 Meses 6 Meses. Aspecto del contenido 100112833 100112954 Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. UI M. Tabla 1. Aspecto del contenido de Fluoxetina en cápsulas de 20 mg.. IC. A. III. RESULTADOS. AC. IA. Tabla 2. Peso promedio en mg de capsulas de Fluoxetina de 20 mg. Peso promedio (mg) 100112833 100112954 241.240 241.000 241.100 241.700 241.320 241.480. 100112955 242.500 242.530 243.067. DE. FA. RM. TIEMPO 0 Meses 3 Meses 6 Meses. CA. Tabla 3. Variación de uniformidad de dosis de cápsulas de Fluoxetina 20 mg.. 100112955 7.07 6.25 6.00. BI. BL. IO. TE. Variación de uniformidad de dosis TIEMPO 100112833 100112954 3.83 10.11 0 Meses 9.23 4.81 3 Meses 8.24 2.86 6 Meses. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC UI M. Porcentaje de disolución (%) 100112833 100112954 97.70 98.00 96.52 99.38 95.46 91.37. Q. 100112955 94.98 97.75 91.70. BI. O. TIEMPO 0 Meses 3 Meses 6 Meses. A. Tabla 4. Disolución de cápsulas de Fluoxetina 20 mg cápsulas.. Y. Tabla 5. Valoración de Fluoxetina en mg en cápsulas de Fluoxetina 20 mg.. IA. Valoración (mg) 100112833 100112954 20.150 20.270 20.235 19.800 20.233 19.906. 100112955 19.910 20.357 19.812. DE. FA. RM. AC. TIEMPO 0 Meses 3 Meses 6 Meses. Tabla 6. Impurezas totales halladas en Fluoxetina 20 mg cápsulas.. BI. BL. IO. TE. CA. Impurezas totales (%) TIEMPO 100112833 100112954 100112955 0.1420 0.1800 0.0180 0 Meses 0.1094 0.2788 0.1735 3 Meses 0.2144 0.2216 0.2022 6 Meses. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN. IC. A. Las alteraciones físicas y químicas de Fluoxetina en cápsulas de 20 mg pueden. UI M. manifestarse en: tiempo de disolución, cambios en la coloración del contenido y aumento de las dimensiones, alterando significativamente el peso promedio. Otra alteración se puede. Q. presentar en la integridad química de los principios activos a través de una reacción. BI. O. química con la aparición de productos de degradación. 4. Y. Las características físicas analizadas en el presente estudio, tales como aspecto, peso. IA. promedio, uniformidad y disolución representan datos confiables de la estabilidad del. AC. producto.. RM. En la tabla 1 se observa la conformidad del aspecto, en el cual el contenido de la cápsula se encuentra estable o inalterado a pesar que estuvo bajo condiciones de temperatura a 40 ±. FA. 2°C con una humedad relativa de 75 ± 5%. El producto soportó estas condiciones de. DE. almacenamiento por un período de seis meses para así asegurar su calidad; dando indicio que un producto se encuentra en buenas condiciones pero no lo suficiente para asegurar que 10. CA. un medicamento sea eficaz y estable durante todo el tiempo de vida útil.. TE. El aspecto del producto es una de las primeras características en evidenciar al momento de. IO. analizar, e indica la forma como la muestra va manteniéndose a través del tiempo, un. BL. cambio en el aspecto nos indica la presencia de impurezas, reacciones químicas entre los. BI. excipientes y el principio activo. Asimismo, indicaría la existencia de una degradación importante en ciertas sustancias que en condiciones adversas pueden descomponerse con facilidad. 15 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Del mismo modo, la evaluación del aspecto es crucial cuando un medicamento es enviado a. A. lugares tropicales, ya que el cambio de su aspecto nos indica alguna degradación del. IC. principio activo, ya que la fecha de caducidad determinada se vería más acortada de la. UI M. propuesta. 15. Q. En la tabla 2 se evidencia los resultados del peso promedio de las cápsulas; el cual, es un. O. requisito de calidad para caracterizar al producto. Su importancia radica en el ensayo de. BI. uniformidad de unidades de dosificación; a la vez, influye en la valoración de dicho. Y. producto debido que según la cantidad en peso hay una cierta cantidad de principio activo.. IA. Además, el efecto de la temperatura y humedad influye en el peso promedio; ya que, la. AC. cápsula capta humedad produciendo cambios en la cantidad y peso de principio activo. El. RM. peso promedio se mantuvo dentro de los rangos establecidos y no varió durante todo el tiempo de estudio del medicamento; por lo tanto, a más cantidad de polvo en la capsula. FA. mayor es la cantidad en peso y/o menor cantidad de principio activo debido al efecto de la. DE. humedad, haciendo variar su contenido y uniformidad.. CA. El ensayo del peso promedio no es un indicador de estabilidad; no obstante, informa si se ha tenido una buena preparación de la cápsula; puesto que, si no se tiene un riguroso. TE. seguimiento de producción, la cápsula podría tener mayor cantidad o menor cantidad de. IO. principio activo. Esta preparación al someterlo a los efectos fuertes de la temperatura y la. BL. humedad hacen que aumente la disminución del principio activo; puesto que a menor. BI. cantidad de principio activo en la cápsulas, adicionado la temperatura y humedad, hacen que la dosificación sea más baja. Con una dosis de 20 mg/día es la cantidad necesaria para. 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. poder obtener efectos terapéuticos y más de los 80% de los pacientes no necesitan dosis. IC. A. mayores para conseguir los efectos máximos del tratamiento. 20. UI M. En el estudio, se pueden observar los resultados obtenidos de los diferentes pesos promedios obtenidos en los tres lotes durante un inicio, a los tres y seis meses. La variación. Q. entre un mismo análisis debe tener una desviación de 2.0% entre un ensayo y otro,. O. asimismo debe tener una buena reproducibilidad entre ensayos realizados por diferentes. Y. BI. analistas y a diferentes tiempos. 18. IA. En este sentido para el lote N° 100122833 se indica que los resultados obtenidos otorgan. AC. una seguridad en la cantidad de principio activo, con una desviación estándar relativa (RSD) de 0.05%; en el lote N° 100112954 los resultados del peso promedio presentan una. RM. RSD de 0.15%. En un inicio el peso promedio fue de 241.000 mg, a los tres meses llegó a. FA. 241.700 mg y al sexto mes a 241.480 mg. El ligero incremento, se fundamenta en la captación de humedad por parte de la cápsula; las condiciones de almacenamiento al cual. DE. ha sido sometido estos lotes producen un aumento del peso, la evidencia de la intervención. CA. de la humedad hacen que el peso promedio varie, lo cual se evidencia una vez más en el tercer lote N° 100112955; sin embargo, mantienen estos tres lotes un peso promedio. TE. adecuado dentro del RSD establecido y dentro de los parámetros establecidos.. IO. El peso promedio de las cápsulas está influenciada por factores como humedad y. BL. temperatura, donde a mayor humedad las cápsulas se reblandecen, se deforman e incluso. BI. pueden romperse y ganar peso; algo similar ocurre con el aumento de la temperatura, y en conjunto estos dos factores producen que el principio activo se degrade y disminuya su 28. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. potencia. El peso se incrementa ligeramente y producirá que la gelatina de la cápsula sea. IC. A. incompatible con el fármaco. 19. UI M. La RSD de cada uno de ellos fue menor al 2.0% (Ver Anexo N° 03), e indicaría que no existe diferencia alguna entre los resultados, siendo reproducibles. Asimismo, se debe. Q. considerar que la exactitud entre analista y analista es diferente provocando así una. BI. O. desviación de 2,0.. Y. En la tabla 3 se observan los resultados del ensayo de uniformidad de unidades de. IA. dosificación, y puede realizarse ya sea por variación de peso o por uniformidad de. AC. contenido, y varía según la cantidad de principio activo presente en la forma farmacéutica.. RM. La uniformidad de unidades de dosificación fue realizada por el ensayo de uniformidad de contenido (Ver Anexo 04) siguiendo el criterio de aceptación adaptado de la USP 37. Este. FA. ensayo nos asegura el grado de uniformidad en la cantidad de droga por cada una de las. DE. unidades de las formas farmacéuticas.. Además se puede observar los resultados obtenidos de los tres lotes en el ensayo de. CA. uniformidad de unidades de dosificación. Esta tabla nos indica la desviación de cada unidad. TE. de dosificación analizada, la cual es menor de 15%, mientras menor sea esta, es menor la. IO. desviación del contenido de principio activo frente al contenido medio de principio activo. BL. (100%). 7. BI. La influencia de la humedad y la temperatura en un ensayo de uniformidad de contenido varía de cápsula en cápsula; ya que, este parámetro influye en el peso de la cápsula para el. 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. peso promedio, haciendo que varie la cantidad de contenido. Tanto el peso promedio y la. IC. A. uniformidad de contenido son directamente proporcionales.. UI M. Del mismo modo se evidencia que el comportamiento de la uniformidad de unidades de dosificación por lotes, observándose el mismo comportamiento en los diferentes tiempos de. Q. estudio; es decir, disminuye la variación de desviación conforme pasa el tiempo. En el. O. estudio todos los lotes se encontraron relacionados entre sí, ya que su desviación fue del. Y. BI. 5.0%. 20. IA. El siguiente ensayo realizado para asegurar la calidad de este medicamento fue el de. AC. disolución, cuyo objetivo principal es que el fármaco se libere lo más cercano al 100% y. RM. que la velocidad de liberación del lote sea uniforme y ser clínicamente efectivos. En la tabla 4 se observan los resultados de la disolución de los tres lotes de fluoxetina, los. FA. cuales deben cumplir una cierta cantidad disuelta (Q) durante un cierto tiempo, según los. DE. criterios establecidos por la USP. La disolución debe cumplir con un Q + 5 para toda disolución, el cual es aplicable para el ensayo de disolución de Fluoxetina cápsulas. En el. CA. estudio se observa que el lote N° 100112833 disminuye su capacidad para liberar el. TE. principio activo, disminuyendo en 1% por cada tres meses, comenzando desde 97.70%, al tercer mes con 96.52% y al sexto mes con 95.46%. Este proceso de disminución de la. IO. capacidad de liberar el principio activo a partir de la cápsula, muestra una tendencia. BL. adecuada.. BI. El lote N° 100112954 comenzó con un porcentaje de disolución del 98%, en el tercer mes 99.38% y en el sexto mes 91.37%, la diferencia entre el inicio y el tercer mes evidencia un 30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. aumento en la disolución, y se debió a causa de la temperatura y la humedad relativa a la. A. cual estuvo expuesto el medicamento, puesto que el ensayo de disolución sólo se enfoca en. IC. la cantidad disuelta en un determinado tiempo. En este sentido, las cápsulas producirían el. UI M. retardo de la liberación del principio activo, la humedad que la cápsula de gelatina capta. Q. hace que se humedezca y se haga más gelatinosa y más pegajosa retardando así la. O. liberación del contenido. 21. BI. Del mismo modo, el lote N° 100112955 comienza con un 94.98%, en el tercer mes 97.75%. Y. y finalmente en el sexto mes llega a 91.70%. La capacidad de que el medicamento pueda. IA. liberar el principio activo depende también de la capacidad de desintegración por medio de. AC. la liberación y disolución en el seno de un medio determinado. 22. RM. Los cambios observados en la disolución también se dan por la actividad del principio. FA. activo, la interacción potencial con los excipientes, el sistema de recipiente y el tiempo. DE. transcurrido desde la elaboración hasta el uso del producto. 22 El estudio químico estuvo integrado por el análisis de valoración y de impurezas, las cuales. CA. varían según las condiciones a las cuales se las someten.. TE. En la tabla 5 se muestran los resultados de las valoraciones de los tres lotes respectivamente. IO. según el lote y los meses de análisis. Los resultados que se obtuvieron en los lotes fueron. BL. concordantes a pesar de que existió incremento en la valoración del principio activo. En este contexto, la variación entre analista y analista es diferente, provocando así una. BI. desviación entre los análisis. En el lote N° 100112954, la cantidad de principio activo fue decreciendo desde 20.270 mg hasta llegar a 19.906 a los seis meses de estudio. En el tercer 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. lote N° 100112955 se encontró valores discordantes; puesto que en el inicio se obtuvo. A. valores de 19.910 mg, en el tercer mes de estudio 20.357 mg y en el último mes de análisis. UI M. establecido (18.00 mg/cáp – 22.00 mg/ cáp) y no varían dentro del 2.0%.. IC. se encontró un valor de 19.812 mg. Estos valores se encuentran dentro del rango. Q. En la tabla 6 se observa las tendencias de las impurezas totales de los tres lotes de. O. Fluoxetina. El primer lote comienza con un total de impurezas de 0.1420%, en el tercer mes. BI. 0.1094%, finalizando con 0.2144% a los seis meses. El segundo lote N° 100112954 inicia. Y. con 0.18%, 02788% a los tres meses, y a los seis meses con 0.2216%. Del mismo modo el. IA. tercer lote N° 100112955 inicia con un porcentaje de impurezas de 0.018%, a los tres. AC. meses de análisis con 0.1735% y al finalizar el estudio con un porcentaje de impurezas de. RM. 0.2022%.. FA. Las impurezas pueden ser conocidas o no conocidas, y deben estar dentro de un intervalo establecido por las especificaciones de la USP. El medicamento por su naturaleza tiende a. DE. degradarse por estar en contacto con los diversos excipientes induciendo a la degradación. CA. del principio activo. La generación de impurezas individuales provocaría que la cantidad total de impurezas alcancen un límite alto, produciendo un daño perjudicial al ser humano.. TE. 23. IO. La cantidad de impurezas totales varía según la cantidad de impurezas individuales que. BL. existen en el producto, dependiendo del medio en el que se encuentra. Es así que factores. BI. ambientales como la temperatura aceleran la velocidad de degradación del producto; la humedad, produce que el producto se inactive o forme sustancias relacionadas. Por otro 32. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. lado, el envase primario en el que este se encuentra produciría interacción con el principio. A. activo y el envase secundario, permitiría que entre humedad. No obstante, los excipientes. IC. reaccionan con el principio activo afectando así los diversos ensayos como valoración,. UI M. disolución e impurezas. 23. Q. Los resultados obtenidos durante 6 meses de estudios dan conformidad al producto,. O. manteniendo sus características desde un inicio hasta el final del ensayo, asegurándonos. BI. visualmente que no existe una degradación del principio activo o reacciones químicas de. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. producción de impurezas.. 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. CONCLUSIONES. IC. A.  Fluoxetina 20 mg cápsulas fabricado en el Laboratorio FARMINDUSTRIA S. A.,. UI M. mantiene sus parámetros fisicoquímicos al ser sometido a temperaturas de 40 ± 2°C con una humedad relativa de 75 ± 5% durante 6 meses del estudio.. Q.  Las características físicas como aspecto, peso promedio, disolución y uniformidad. O. del medicamento de Fluoxetina 20 mg capsulas se mantienen estables durante el. BI. estudio de estabilidad acelerada.. Y.  Las características químicas como valoración e impurezas se mantienen dentro del. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. rango establecido por la USP.. 34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.- REFERENCIAS BIBLIOGRAIFCAS. IC. A. 1.- Estabilidad de sustancias activas, medicamentos y cosméticos de uso humano y España. Universidad Complutense de Madrid: Oficina de. UI M. veterinario. [sede Web].. Transferencia de Resultados de Investigación. 2000. [Fecha de actualización: 29 Febrero. Q. del 2006; fecha de acceso: 18 de Marzo del 2013]. Química y Farmacia. [Una pantalla].. O. Disponible. en:. Y. BI. http://pendientedemigracion.ucm.es/info/otri/complutecno/fichas/tec_aitorres2.htm. IA. 2.- Stability testing of new drugs substances and products. ICH Q1A. 2013. (2736): 99.. AC. 3.- Stability data Package for registration applications in climatic Zones III and IV. ICH. RM. Q1F. (421): 02. [sede Web]. Londres. International Conference On Harmonization. 2006. [fecha de acceso: 18 de Marzo del 2014]. Quality Guidelines. [Una pantalla]. Disponible en:. FA. http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html. DE. 4.- Enríquez E. Estabilidad de revisión y medicamentos. [Monografía en Internet] México: Norma Oficial Mexicana; 2006. [fecha de acceso: 10 de abril de 2014]. Disponible en:. CA. http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/073ssa105.html. TE. 5.- WHO. Medicamentos esenciales y Productos de Salud. Stability testing of. IO. pharmaceutical products. [sede Web]. USA: WHO; 2006 [Fecha de actualización: 29 de agosto 2014,. Fecha. de. acceso:. 10. de. abril. 2014].. Disponible. en:. BL. del. BI. http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js5516e/4.html. 35. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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