Influencia de crospovidona en el desarrollo de comprimidos de atorvastatina cálcica 20 mg

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. Q. UI. M IC. A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Y. TESIS II. AC I. A. Influencia de crospovidona en el desarrollo de comprimidos de atorvastatina cálcica. FA. RM. 20 mg. DE. PARA OPTAR EL GRADO ACADEMICO DE BACHILLER EN FARMACIA Y. BI BL IO. AUTORA:. TE CA. BIOQUÍMICA. VEREAU REYES, Fanny Judhit. ASESOR: Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Felix. Trujillo - Perú 2019 i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A mis papitos Mari y Avi, por ser los pilares más. M IC. A. importantes de mi vida.. UI. A mis hermanas Edy, Charito, Memi y Keyko.. O. Q. Porque me inspiraron, apoyaron y sobre todo. Y. BI. me enseñaron a soñar y a luchar por lo que. A mis niñas Camila, Samantha y Yoisi, por ser fuente inagotable de amor y sobre todo por recargarme las energías. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. quiero.. A mis hermanas de diferentes padres Kathy, Vane, Sofy, Yusara, Thali y Yuli por que su compañía hizo maravilloso este camino.. ¡Los amo inmensamente!. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTOS. Me gustaría agradecer la ayuda que muchas personas y colegas me han prestado durante el proceso de investigación y redacción de este trabajo: A mi asesor el Dr. Ericson Felix Castillo Saavedra, quien con su tiempo, experiencia,. M IC. A. conocimiento y motivación me oriento en la investigación.. UI. Al Dr. Roberto Osmundo Ybañez Julca y la Dra. Ana Elena Mantilla Rodríguez, que con su. O. Q. amplia experiencia y conocimientos me orientaron al correcto desarrollo y culminación con. Y. BI. éxito este trabajo.. AC I. A. A mis compañeros del laboratorio de Desarrollo e Innovación en Farmacotécnica “DEINFAR”. RM. de la Universidad de São Paulo: Mg. Diego Aroca, Mg. Rosana Pereira, Mg. Mariana Souza,. FA. Dra. Bruna Belen, Qf. Yusara Ruiz, Qf, Arnold Alva, y de mi mayor consideración al Dr.. DE. Humberto Gomes Ferraz, a la Dra. Michele Georges Issa y a mi Eremita Santos, les agradezco. TE CA. por sus consejos y su inmensa paciencia.. mis metas.. BI BL IO. Y a todas aquellas personas que, de una u otra forma, me alentaron y apoyaron para conseguir. Mi gratitud y reconocimiento por siempre.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR: En cumplimiento de las normas dispuestas en el reglamento interno de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestro elevado. M IC. A. criterio el presente informe de investigación titulado: Influencia de crospovidona en el. UI. desarrollo de comprimidos de atorvastatina cálcica 20 mg. Dejo a vuestra consideración. Trujillo, agosto del 2019. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. Señores Miembros del Jurado, la respectiva calificación del presente informe.. BI BL IO. TE CA. VEREAU REYES, Fanny Judhit. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O Q. UI. M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El objetivo del presente estudio fue desarrollar y caracterizar comprimidos de atorvastatina cálcica (ATC) 20 mg, utilizando como desintegrante la crospovidona. El desarrollo de las formulaciones se realizó siguiendo un diseño de tipo factorial, los factores fueron, el diluyente (celulosa microcristalino PH 102 y Cellactosa 80), las cantidades de desintegrante. M IC. A. (crospovidona 0 y 5%) y las cantidades de lubricante (estearato de magnesio 1 y 2%). La. UI. producción de las formulaciones fue por compresión directa y su caracterización fue mediante. O. Q. pruebas de disolución y el cálculo de la eficiencia de disolución(ED). Los porcentajes de ATC. BI. disueltos se trataron estadísticamente mediante análisis de varianza (ANOVA). Se realizaron. A. Y. ocho formulaciones, destacándose la formulación F2 (5 % de crospovidona, 1% de estearato. AC I. de magnesio y 85% de celulosa microcristalina) que presentó las condiciones más favorables. FA. RM. para la liberación de la ATC. A partir de esta formulación se produjo un lote piloto que. DE. cumplió con las especificaciones de la farmacopea americana. Después de los análisis. TE CA. estadísticos de ANOVA con un nivel de significancia de p<0.05, se concluye que el uso de crospovidona como desintegrante no tiene influencia estadísticamente significativa; sin. BI BL IO. embargo el tipo de diluyente y la cantidad de lubricante interfieren en la velocidad de disolución de los comprimidos. Palabras clave: Atorvastatina, crospovidona. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The objective of this study was to develop and characterize 20 mg calcium atorvastatin (ATC) tablets, using crospovidone as a disintegrant. The formulations development was carried out following a factorial design, which the factors were the diluent (microcrystalline cellulose PH 102 and Cellactose 80), disintegrant concentration (crospovidone 0% and 5%) and lubricant. M IC. A. concentration (magnesium stearate 1% and 2%). The formulations production was by direct compression and its characterization was by dissolution assays and their respective dissolution. Q. UI. efficiency (ED). Then, the percentages of dissolved ATC were statistically treated by analysis. BI. O. of variance (ANOVA). Out of eight formulations produced, the F2 formulation (5%. Y. crospovidone, 1% magnesium stearate and 85% microcrystalline cellulose) presented the most. AC I. A. favorable conditions for the release of ATC. Then, a pilot batch that met the specifications of. RM. the American pharmacopoeia was produced. After the statistical analyzes of ANOVA with a. FA. level of significance of p <0.05, it is concluded that the use of crospovidone as a disintegrant. DE. has no statistically significant influence; however, the diluent type and the lubricant. TE CA. concentration interfere with the tablets dissolution rate.. BI BL IO. Key words: Atorvastatin, crospovidone. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE DEDICATORIA.............................................................................................................. i AGRADECIMIENTOS .................................................................................................. ii PRESENTACIÓN ........................................................................................................... iii RESUMEN ...................................................................................................................... v ABSTRACT .................................................................................................................... vi I.INTRODUCCIÓN ........................................................................................................ 1. A. Problema ............................................................................................................... 7. M IC. Objetivos ............................................................................................................... 7. UI. II.MATERIAL Y MÉTODO .......................................................................................... 8. Q. 2.1. MATERIAL .................................................................................................. 8. BI. O. 2.1.1. Principio activo................................................................................. 8. Y. 2.1.2. Excipientes ....................................................................................... 8. A. 2.1.3. Reactivos químicos ........................................................................... 8. AC I. 2.1.4. Equipos de laboratorio ...................................................................... 8. RM. 2.2. MÉTODO ...................................................................................................... 10. FA. 2.2.1. Formulaciones de ATC ..................................................................... 10 2.2.1.1. Desarrollo de las formulaciones de ATC............................. 10. DE. 2.2.1.2. Producción de la formulaciones de ATC ............................. 10. TE CA. 2.2.1.3. Caracterización de las formulaciones de ATC ..................... 10 2.2.2. Determinación de la influencia de los factores sobre la disolución. BI BL IO. de las formulaciones de ATC ............................................................ 12 2.2.3. Lote piloto de comprimidos de ATC ................................................. 12 2.2.3.1. Producción del lote piloto de comprimidos de ATC ............ 12 2.2.3.2. Caracterización del lote piloto de comprimidos de ATC ..... 13. III.RESULTADOS .......................................................................................................... 15 IV.DISCUSIÓN ............................................................................................................... 21 V.CONCLUSIONES ....................................................................................................... 24 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 25 ANEXOS ......................................................................................................................... 30. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. El desarrollo de formas farmacéuticas sólidas incluye varias etapas, entre ellas, estudios de pre-formulación, formulación y producción industrial de los comprimidos. En la etapa de preformulación se realiza un estudio completo de las materias primas y los cambios físicos y/o químicos que pueden ocurrir. Con la información suministrada en esta etapa, se propone y. M IC. A. ejecuta la formulación, en la que se evalúan y eligen los excipientes y el proceso tecnológico. UI. más adecuado, basándose desde los puntos tecnológicos, biofarmacéuticos y de estabilidad,. O. Q. con todos los datos se procede a la fase de producción industrial, en la cual se busca producir. Y. BI. lotes de productos de calidad 1- 3.. AC I. A. Entre las diversas formas farmacéuticas sólidas, los comprimidos son los más usados, pues. RM. pueden tener una amplia variedad de tamaños y formatos, además de resolver posibles. FA. problemas de incompatibilidades y enmascarar sabores desagradables gracias a los diferentes. DE. revestimientos existentes. Pueden contener una dosis única de uno o más principios activos,. TE CA. con o sin excipientes, obtenidos por la compresión de volúmenes uniformes de partículas 1, 4.. BI BL IO. Los comprimidos deben cumplir un número de especificaciones relacionadas con sus propiedades físicas y químicas. Estas pruebas y especificaciones se encuentran en las farmacopeas. Los principales son: identificación del fármaco, ensayos de pureza, dosificación, determinación de peso, prueba de dureza, friabilidad, la desintegración, la uniformidad de dosis unitarias y ensayos de disolución, esta última prueba es usada para evaluar la calidad y el desempeño de la formulación 5, 6. Para facilitar el la evaluación de los comprimidos en 1995 se propuso el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) fundamentado en la solubilidad y permeabilidad a través 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. del tracto gastrointestinal de los principios activos; la clasificación divide a los fármacos en cuatro clases: clase I de alta solubilidad y alta permeabilidad, clase II de baja solubilidad y alta permeabilidad, clase III de alta solubilidad y baja permeabilidad, clase IV de baja solubilidad y baja permeabilidad7. Los medicamentos de clase II y IV, tienen limitada la etapa de absorción ya que presentan una. M IC. A. baja solubilidad, siendo necesario el desarrollo de nuevas técnicas de diseño y formulación de. UI. formas farmacéuticas sólidas, que garanticen la liberación del fármaco en menor tiempo, una. O. Q. de las alternativas más empleadas es el uso de desintegrantes que se utilizan para acelerar la. BI. disgregación de la matriz en el agua y los jugos digestivos, facilitando así disolución y. A. Y. absorción del principio activo; función que depende de las características del desintegrante,. AC I. sea por su alta solubilidad o por su capacidad de hinchamiento o esponjamiento (swelling. RM. effect), promoviendo la entrada de agua en el núcleo del comprimido y favoreciendo la. DE. FA. separación de los gránulos5, 7.. TE CA. Existen distintos desintegrantes, algunos de origen natural y otros sintéticos; los tres más utilizados, son la crospovidona (CPV), la croscarmelosa sódica y el glicolato sódico de. BI BL IO. almidón. La CPV es fabricada a partir de maíz reticulado, caracterizado por ser un polvo blanco, insoluble en agua, con una estructura porosa, según su estructura química es compatible con muchos principios activos, logrando formar complejos con los compuestos aromáticos, los fenoles y grupos carboxílicos presentes en las moléculas de los fármacos8,9. Atorvastatina cálcica (ATC) es un fármaco que pertenece al grupo de las estatinas, con forma molecular C33H35FN2O5 y nombre IUPAC (3R, 5R) -7- [2- (4- fluorofenil) -3-fenil-4(fenilcarbamoil) -5 -propano-2-ilpirrol-1-il] -3,5 dihidroxiheptanoato decalcio. La formación. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de sal proporciona una herramienta versátil para la modulación de las propiedades biofarmacéuticas, como la solubilidad acuosa10-13. La ATC para disminuir los niveles de colesterol y la prevención de enfermedades cardiovasculares, actuando mediante tres mecanismos relacionados: inhibición de la biosíntesis del colesterol (inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa),. M IC. A. aumento de la captación de LDL mediada por el receptor y reducción de los precursores de. UI. VLDL. La ATC es altamente susceptible al calor, la humedad, un entorno de pH bajo y la luz.. O. Q. En ácido se degrada en lactona correspondiente, la hidrólisis de las lactonas tanto del fármaco. BI. original como de sus dos metabolitos puede deberse a la degradación química y a la actividad. AC I. A. Y. esterasa10, 14, 15.. RM. La ATC es un fármaco de vida media larga, no adecuado para formulaciones de liberación. FA. controlada. Pertenece a la clase II según el SCB, caracterizado por ser un polvo blanco. DE. cristalino, soluble en metanol; insoluble en soluciones acuosas con pH inferior a 4; es. TE CA. ligeramente soluble en agua, en tampones fosfato de pH 7,4, acetonitrilo, y etanol. En cuanto a su permeabilidad, es alta en el pH fisiológicamente intestinal (6 - 6.5), a pesar de esto su. BI BL IO. biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es del 12%12, 15, 16. Se han desarrollado muchos enfoques para mejorar la solubilidad y para mejorar la velocidad de disolución y la biodisponibilidad oral de la ATC. Las modificaciones físicas a menudo apuntan a aumentar el área superficial, solubilidad y humectabilidad de las partículas de polvo y, por lo tanto, enfocado en la reducción del tamaño de partícula o la generación de estados amorfos. En la investigación realizada en la India por Kulkarni y Kolhe en el 2016, desarrollaron y evaluaron tabletas de ATC usando excipientes coprocesados como Cellactose. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 80 y Prosolv SMCC HD 90 (Prosolv). Evaluaron las características de precompresión y compresión de ATC con poca fluidez y baja compresibilidad, en comparación con excipientes de rutina. La presencia de excipientes coprocesados en las formulaciones mejoró notablemente las propiedades de flujo de las mezclas a pesar de estar diluido con excipientes poco fluidos. Se encontró que el tiempo de desintegración, la friabilidad y las tasas de liberación de. M IC. A. fármacos in vitro de formulaciones que contienen cualquiera de los excipientes coprocesados son significativamente mejores que aquellos que contienen excipientes regulares. Por lo tanto,. Q. UI. las formulaciones de tabletas de ATC podrían formularse exitosamente por compresión directa. BI. O. usando excipientes coprocesados 10.. A. Y. En la investigación realizada en la India por Mahendran y Gowthamarajan en el 2016,. AC I. desarrollaron una formulación de tabletas de ATC mediante la técnica de gel compacto para. RM. mejorar la estabilidad del estado sólido y el perfil de disolución. Los estudios de. FA. preformulación como estudios de solubilidad de ATC en diferentes solventes no volátiles,. DE. optimización de gelificación. Se preparó y evaluó geles compactos (GLS1-GLS10) y tabletas. TE CA. por compresión directa (DCT 1 y DCT 2) de la ATC para determinar las propiedades de flujo,. BI BL IO. los parámetros posteriores a la compresión y los estudios de disolución in vitro. Finalmente, los lotes ideales. (GLS1 y DCT 1) se sometieron a estudios de biodisponibilidad in vivo. Se encontró que la solubilidad era más alta en propilenglicol (150.05 ± 0.4278 mg / mL). Estudios de disolución in vitro de los GLS preparados había mostrado una disolución máxima en una hora en comparación con la de las tabletas DCT preparadas. Los estudios de DSC y XRD revelaron que la droga en GLS se había solubilizado. A partir de los datos farmacocinéticos obtenidos como Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (AUC), tiempo máximo (tmax) y concentración máxima (Cmax) a través de estudios de 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. biodisponibilidad in vivo, se obtuvo estableció que los GLS han demostrado una mejor biodisponibilidad en comparación con las tabletas DCT preparadas. En conclusión, se confirma que la ATC preparada por GLS tiene una mejor disolución y biodisponibilidad en comparación con las convencionales la forma de dosificación de DCT y, por lo tanto, el GLS podría ser un prometedor suministro de medicamentos 13.. M IC. A. En la investigación realizada en la India por Khan y Dehgan en el 2016, formularon tabletas. UI. flotantes de retención gástrica para aumentar la biodisponibilidad de la ATC. Los estudios de. O. Q. medición de viscosidad y absorción de agua se realizan para obtener la mejor matriz de. BI. polímero para la retención de líquidos. Los excipientes seleccionados, como el docusato. A. Y. sódico, mejoraron la estabilidad y la solubilidad del ATC en medios gástricos y formas de. AC I. dosificación de comprimidos. La mejor formulación (F4), que consiste en hipromelosa,. RM. bicarbonato de sodio, óxido de polietileno, docusato de sodio, manitol, sicarato de magnesio y. FA. estearato de magnesio, dio un tiempo de retraso flotante de 56 ± 4,16 s y una buena integridad. DE. de la matriz con una disolución in vitro de 98,2% en 12 h. Después de los estudios de. TE CA. estabilidad, no se observaron cambios significativos en la estabilidad, la solubilidad, el tiempo. BI BL IO. de demora de flotación, la duración de flotación total, la integridad de la matriz y las tasas de liberación sostenida del fármaco, como lo confirman los estudios de difracción de rayos X en polvo y DSC. El estudio farmacocinético realizado en conejos reveló una mayor biodisponibilidad de las tabletas flotantes F4, aproximadamente 1,6 veces en comparación con la de la tableta convencional (tableta de 80 mg de Storvas®). Estos resultados sugieren que la formulación gástrica residente es un enfoque prometedor para la administración oral de ATC para mejorar la biodisponibilidad14.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la investigación realizada en India por Sachin y Krishnaprasad en el 2010, desarrollaron tabletas de liberación inmediata de ATC amorfa. Inicialmente realizaron el estudio de preformulación y compatibilidad de excipientes de medicamentos, basándose en los resultados produjeron diez formulaciones por método de granulación en seco, los gránulos se evaluaron para pruebas tales como pérdida en el secado, densidad aparente, la densidad captada, el índice. M IC. A. de compresibilidad y la relación de Hausner y el análisis del tamiz antes de la compresión. Cada formulación fue caracterizada en el peso, grosor, dureza, friabilidad y disolución;. Q. UI. después de la caracterización, se obtuvo una formulación optimizada que presento un perfil de. BI. O. disolución similar con la formulación (innovadora) comercializada. Como conclusión las. Y. tabletas de liberación inmediata fueron beneficiosas para administrar el medicamento que. AC I. A. necesita una liberación más rápida para lograr la acción inmediata 15.. RM. Dentro de las metodologías de investigación se encuentra el diseño experimental factorial,. FA. estrategia que permite evaluar la influencia de distintos factores en las formulaciones. El. DE. empleo de esta metodología se muestra muy interesante, permitiendo investigar posibles. TE CA. mejoras en las formulaciones de tabletas de ATC, con el objetivo de desarrollar una forma. BI BL IO. farmacéutica eficaz, segura y económica tanto para la industria farmacéutica como para el consumidor 16.. Cuando el ATC se envasa en forma de comprimidos puede ocurrir desestabilización a medida que se expone al ambiente oxidativo, que suele estar presente durante el proceso de producción, el almacenamiento de la sustancia y la formulación farmacéutica. Debido a lo mencionado considero importante investigar posibles mejores en las formulaciones de tabletas de ATC, con el objetivo de desarrollar una forma farmacéutica eficaz, segura y económica tanto para la industria farmacéutica como para el consumidor 17. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Problema ¿Cómo influye la crospovidona en el desarrollo de comprimidos de atorvastatina cálcica 20 mg?. Desarrollar y caracterizar comprimidos de liberación inmediata de atorvastatina cálcica 20. M IC. -. A. Objetivos. Q. Determinar la influencia de los factores (diluyente, desintegrante y lubrificante) sobre la. BI. O. -. UI. mg utilizando como desintegrante la crospovidona.. A. Producir un lote piloto de la mejor formulación.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. -. Y. velocidad de disolución de los comprimidos de atorvastatina cálcica.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 2.1.MATERIAL 2.1.1.. Principio activo -. Atorvastatina cálcica donado por la industria farmacéutica Medley. A. o Laboratorio: Assia Chemical (Grupo Teva). UI. Excipientes - Celulosa microcristalina – AVICEL PH 102. O. Q. 2.1.2.. M IC. o Lote: 0600011058. BI. Lactosa monohidratada 75% y 25% de celulosa microcristalina –. Y. -. AC I. Homopolímero de 1-etenil-2-pirrolidinona (Crospovidona) –. RM. -. A. Cellactose® 80. Dióxido de silício coloidal. -. Estearato de magnésio. 2.1.4.. TE CA. DE. -. Reactivos químicos. -. Hidróxido de sodio ACS. -. Fosfato de potasio monobásico ACS. BI BL IO. 2.1.3.. FA. Kollidon® CL – M. Equipos de laboratorio. -. Balanza semi-analítica OHAUS ARD110. -. Balanza analítica digital SHIMADZU AUW 220D®. -. Prensa hidráulica- AMERICAM LAB. -. Máquina de comprimir LEMAQ - LM08D. -. Equipo de disolución AGILENT 708-DS 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Espectrofotómetro THERMO 201. -. pH-Metro GEHAKA. -. Parquímetro universal MITUTOYO 530-104BR. -. Durómetro 298-ATTS. -. Friabilómetro LOGAN FAB-2. -. Desintegrador ETHIK 301. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. -. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.MÉTODO 2.2.1.. Formulaciones de ATC 2.2.1.1.. Desarrollo de las formulaciones de ATC El. desarrollo. de. las. formulaciones. fue. conforme. un. M IC. A. delineamiento experimental del tipo factorial completo de dos. UI. niveles y tres factores (23), los cuales fueron, el tipo de diluyente. O. Q. (celulosa microcristalino PH 102 y Cellactosa 80), las cantidades. BI. de desintegrante (crospovidona 0 y 5%) y las cantidades de. A. Y. lubricante (estearato de magnesio 1 y 2%). Se obtuvieron ocho. AC I. formulaciones de ATC con todas las combinaciones de cada. Producción de la formulaciones de ATC. DE. 2.2.1.2.. FA. RM. nivel con todos los factores17.. TE CA. Las materias primas para las ocho formulaciones de ATC fueron. BI BL IO. pesadas en la balanza analítica y homogeneizadas en tamiz número 500 mm, luego se pesó individualmente 250 mg del polvo homogeneizado para tres comprimidos y se usó una prensa hidráulica para la compresión, el tamaño del punzón usado fue de 8 mm. Las formulaciones obtenidas fueron sometidas a pruebas de disolución para una previa determinación de la influencia de los excipientes en la matriz de las formulaciones. 18. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.1.3.. Caracterización de las formulaciones de ATC 2.2.1.3.1.. Curva analítica Se tomaron alícuotas de solución estándar de ATC (100 μg / mL) y se transfirieron a fiolas de 10 mL y el volumen se completó con tampón fosfato de. M IC. A. potasio pH 6,8. Las lecturas se realizaron en el espectrofotómetro a una longitud de onda de 240. O. BI. triplicado 19.. Q. UI. nm. Las curvas analíticas fueron preparadas por. Prueba de disolución. Y. 2.2.1.3.2.. AC I. A. Para la realización de las pruebas de disolución se. RM. utilizó el aparato 2 de la farmacopea americana. BI BL IO. TE CA. DE. FA. (paleta), con velocidad de rotación de 75 revoluciones por minuto (rpm), el medio usado fue. 900 mL de tampón fosfato pH 6,8 y la. temperatura se mantuvo a 37 °C. Se tomaron siete muestras de forma manual con ayuda de una cánula y una jeringa, los tiempos escogidos fueron 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos. La cantidad de la. ATC. liberada. fue. cuantificada. en. el. espectrofotómetro a una longitud de onda de 240 nm. Se usó una cubeta de cuarzo para colocar cada muestra20.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.1.3.3.. Eficiencia de la disolución Los cálculos de la eficiencia de disolución (ED) de los perfiles de disolución de las formulaciones de ATC se generaron mediante el complemento de Excel DDsolver. La ED es definido mediante la. A. siguiente ecuación. UI. M IC. 𝐴𝐵𝐶0𝑇 𝐸𝐷(%) = 𝑄∞ 𝑇. O. Q. donde, 𝐴𝐵𝐶0𝑇 es el área bajo la curva de. Y. BI. disolución, que se obtiene aplicando la regla. AC I. A. trapezoidal, T el tiempo de duración de la prueba. RM. de disolución, 𝑄∞ es la dosis del fármaco 19, 22.. Determinación de la influencia de los factores sobre la disolución de. FA. 2.2.2.. DE. las formulaciones de ATC. TE CA. Los porcentajes de ATC disueltos de cada formulación se organizaron conforme el delineamiento experimental del tipo factorial completo,. BI BL IO. utilizando el programa Excel. Los análisis se realizaron empleando el programa estadístico 18 Statistical, mediante la prueba de análisis de varianza (ANOVA) y el gráfico de Pareto.. 2.2.3.. Lote piloto de comprimidos de ATC. 2.2.3.1.. Producción del lote piloto de comprimidos de ATC Después de evaluar los perfiles de disolución se seleccionó la mejor formulación, y fue producido un lote piloto por 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. compresión directa. Las materias primas se pesaron y tamizaron por el tamiz de malla 500 mm. Se utilizó la máquina de comprimir, con punzón de 9 mm1.. 2.2.3.2.. Caracterización del lote piloto de comprimidos de ATC 2.2.3.2.1. Peso medio. M IC. A. Se pesaron individualmente 20 unidades de los. UI. comprimidos en una balanza analítica y se. O. Q. determinó el peso medio. Se puede tolerar el. BI. límite de variación de ± 7,5%, según lo. A. Y. establecido por la farmacopea americana 318. Diámetro y espesor. AC I. 2.2.3.2.2.. TE CA. DE. FA. RM. El diámetro y el espesor se determinaron con. BI BL IO. 2.2.3.2.3.. ayuda. de. un. paquímetro. utilizando. 20. comprimidos, tomados al azar 8, 18. Dureza Se utilizaron diez comprimidos que fueron sometidos a la acción del durómetro, obteniendo la. fuerza. necesaria. para. aplastarlos. diametralmente en kilogramo fuerza (Kgf) 5, 18. 2.2.3.2.4.. Friabilidad Se pesaron veinte comprimidos y luego se colocaron en el friabilómetro durante cuatro minutos a 100 rpm, terminado el periodo se 13. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. retiraron para pesarlos nuevamente. El resultado fue obtenido por la diferencia entre las masas inicial y final 5, 18. 2.2.3.2.5.. Prueba de desintegración El medio utilizado fue tampón fosfato de potasio. M IC. A. pH 6,8 mantenido a 37 ° C. Se colocó un comprimido en cada uno de los seis tubos de la. Q. UI. cesta, se accionó el desintegrador y se registró el. .. Y. 3,18. BI. O. tiempo de desintegración para cada comprimido. Prueba de disolución. AC I. A. 2.2.3.2.6.. RM. El método empleado para la prueba de disolución. según el ítem 2.2.1.3.2.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. para obtener el perfil de disolución fue realizado. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Tabla 1. Matriz de formulaciones Materia prima/ Formulaciones F1. F2. F3. F4. F5. F6. F7. F8. Atorvastatina cálcica. 8. 8. 8. 8. 8. 8. 8. 8. Celulosa microcristalina PH 102. 90. 85. 89. -. -. -. -. Cellactose 80. -. -. -. -. 90. 85. 89. 84. Crospovidona. 0. 5. 0. 5. 0. 5. 0. 5. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 1. 2. 2. 1. 1. 2. 2. 100. 100. 100. 100. 100. 100. 100. 100. M IC. A. (% P/P). AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. 84. 1. RM. dióxido de silicio coloidal. DE. FA. estearato de magnesio. TE CA. TOTAL. BI BL IO. * % P/P: Cantidades en porcentaje Peso/Peso para una masa total de 250 mg.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Porcentaje disuelto (%). Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tiempo (min) Figura 1. Perfil de disolución de formulaciones de ATC. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 100. IC A. 90 85.2. Q. 81.6. UI M. 85.8. 80. 78. 80.7 72.6. O. 70. BI. 69.8. IA. Y. 60. M. AC. 50. FA R. 40. DE. 30. IO TE. CA. 20 10 0 F2. BI. F1. BL. Eficiencia de disolución (%). 94.5. F3. F4. F5. F6. F7. Formulaciones. Figura 2. Eficiencia de disolución obtenida del perfil de disolución de las formulaciones de ATC.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. F8.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. GL. SQ (Aj.). QM (Aj.). Valor F. Valor-p. Diluyente. 1. 771,154. 771,154. 609,69. 0,000*. Lubricante. 1. 55,058. 55,058. 43,53. 0,000*. Desintegrante. 1. 0,345. 0,345. 0,27. 0,608. Interacciones de 2 Factores. 3. 36,549. 12,183. 9,63. 0,001*. Lubricante y desintegrante. 1. 4,561. 4,561. 3,61. 0,076. Lubricante y diluyente. 1. 31,311. 31,311. 24,76. 0,000*. Desintegrante y diluyente. 1. 0,676. 0,676. 0,53. 0,475. Interacciones de 3 Factores. 1. 2,405. 2,405. 1,90. 0,187. 1. 2,405. 2,405. 1,90. 0,187. 16. 20,237. 1,265. 23. 885,749. FA. Error. M IC. UI Q. O. BI. Y. DE. Total. A. AC I. Lubricante,desintegrante y diluyente. A. Fuente Factores individuales. RM. Tabla 2. Análisis de varianza para determinación de la influencia de los factores sobre la disolución de las formulaciones de ATC.. BI BL IO. TE CA. GL: grados de libertad; SQ (Aj.): Suma de los cuadrados ajustados; QM (Aj.): Media cuadrática ajustada. Valor F: estadística F; *Valor p: nivel de significancia (p<0.05). 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 3. Resultados de la caracterización del lote piloto de comprimidos de ATC. Aceptación del. Especificaciones Parámetros. de la farmacopea. Promedio. DE. americana. lote (A/ NA). 250±18,75. 244,21. Diámetro (mm). -. 9,1. Espesura (mm). -. 4,1. Dureza (Kgf). >3,0. 8,9. Friabilidad (%). <1,5. Desintegración (s). <30. 0,0051. A. M IC. A. Peso medio (mg). UI. 0,0455. A A. 0,6687. A. 0,411. -. A. 17. 2,8284. A. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. 0,0129. BI BL IO. TE CA. DE. *DE: Desviación estándar; A: Aprobado; NA: No Aprobado. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. Porcentaje disuelto (%). UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tiempo (min). Figura 4. Perfil de disolución del lote piloto de comprimidos de ATC.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. En el presente trabajo se investigó el desarrollo de comprimidos de liberación inmediata de ATC, con el objetivo de mejorar la solubilidad, el porcentaje de disolución, y la biodisponibilidad de este fármaco. La tabla 1 muestra la matriz de las formulaciones, resultado. M IC. A. del delineamiento experimental del tipo factorial completo, se obtuvieron ocho formulaciones. UI. diferentes. La masa total de cada comprimido es 250 mg, el porcentaje de ATC y del dióxido. O. Q. de silicio se mantiene igual para todas las formulaciones en 8 y 1 % respectivamente, los. BI. diluyentes son cantidad sufiente para completar el 100% (csp), las primeras 4 formulaciones. A. Y. (F1-F4) tienen celulosa microcristalina PH 102 (MCC102), excipiente con una excelente. AC I. compatibilidad a bajas presiones y alto potencial de dilución y las formulaciones restantes (F5-. RM. F8) tienen la Cellactosa 80, un excipiente coprocesado que contiene 75% de lactosa. FA. monohidratada y 25% de celulosa microcristalina, esta combinación mejora su fluidez y su. TE CA. DE. compactibilidad comparado con los productos independientes10,12. Estructuralmente la ATC tiene diferentes átomos y grupos que ayudan a mejorar sus. BI BL IO. propiedades químicas, el dihidroxiácido de anillo abierto mejora la hidrofilia, dándole una mejor selectividad para los tejidos hepáticos y una reducción en la incidencia de efectos secundarios observados con las otras estatinas y la adición de flúor aumenta su lipofilia, efecto que incrementa la biodisponibilidad del fármaco debido a la mayor penetración de la membrana celular. A pesar de todas estas características estructurales ATC continúa siendo un fármaco de biodisponibilidad baja, ya que su solubilidad se encuentra comprometida debido a que el pKa del grupo carboxilo terminal de atorvastatina es 4,5 por lo tanto, es más soluble y tiene una mejor velocidad de disolución en pH iguales o mayores que a 5,5. Esta 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. característica explica el usó del medio tampón fosfato de potasio pH 6,8 en los ensayos de disolución, medio que es recomendado por la Food and Drug Administration (FDA) 12, 16, 21. Los perfiles de disolución de las formulaciones de ATC se muestran en la figura 1, en la que las formulaciones F1, F2, F3 y F4 contienen MCC102 y F5, F6, F7 y F8, que contiene Cellactosa 80, las cantidades de crospovidona (0-5%) y estearato de magnesio (1-2%) se. M IC. A. cambiaron aleatoriamente. Las formulaciones de MCC102 son las que lograron una mejor. UI. liberación de la ATC, a excepción de F1 (74%) y las matrices que tenían Cellactosa 80 no. O. Q. lograron la liberación del fármaco, este resultado coincide con la investigación de Kulkarni y. BI. Kolhe en el 2016, en el cual desarrollaron y evaluaron comprimidos de ATC usando. A. Y. excipientes coprocesados como Cellactose 80 y Prosolv SMCC HD 90 (Prosolv), ellos. AC I. observaron que la liberación del fármaco de los comprimidos que tenían Cellactose 80 solo. FA. RM. alcanzaba un 65% en 30 minutos y para mejorar este porcentaje usaron un deslizante, el. DE. fosfato dicálcico, obteniendo como resultado un 90% de fármaco disuelto en 30 minutos,. TE CA. analizando ambos resultados podemos inferir la importancia de usar un mejorador de flujo en las formulaciones que tengan mayor porcentaje de lactosa, esto explicaría el comportamiento. BI BL IO. similar entre las formulaciones F5-F8 que liberaron más de 70% del fármaco en los primeros tiempos de muestreo, cantidad que se mantiene durante todo el ensayo 10. Según las recomendaciones de la farmacopea americana, para que los comprimidos sean considerados de calidad tienen que liberar más del 80% del ingrediente activo en 30 minutos o menos, teniendo en cuenta este parámetro y observando los resultados presentados en los anexos 2-10 solo las formulaciones F1y F8, no cumplen con esta especificación, la primera formulación no tenía desintegrante, causa por la cual no hubo la penetración de agua necesaria en el núcleo del comprimido para lograr su disgregación completa, la formulación 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. F8 a pesar de tener desintegrante tiene 2% de estearato de magnesio, lubricante que en algunos casos interfiere en la liberación del fármaco debido a su hidrofobia puede retrasar la disolución18. La figura 2 muestra el parámetro de eficiencia de disolución (DE) de las formulaciones de ATC (FP) producidas en las que F2 reveló una DE más alta en comparación con los FP que. M IC. A. tienen MCC102 y FP con CELLACOTSE 80, sin embargo, estos últimos tienen DE similares.. UI. La ED permite la comparación de todas formulaciones simultáneamente y puede ser. O. Q. teóricamente relacionada con la curva de concentración plasmática vs. tiempo obtenido. Y. BI. mediante técnicas de datos in vivo 22.. AC I. A. El tratamiento de datos de porcentajes de ATC disuelto en las primeras etapas del. RM. ensayo fue procesado por ANOVA. La tabla 2 presenta los resultados, cuando el nivel de. FA. significancia indicado por el valor p fue menor que 0.05 (para α = 0.05), el factor se consideró. DE. estadísticamente significativo en la respuesta, por lo que después del análisis se muestra que el. TE CA. diluyente y lubricante son los factores que tienen significación estadística en la liberación de ATC17. Después del análisis estadístico, se determinó que el uso de celulosa microcristalina. BI BL IO. PH 102 como diluyente y estearato de magnesio al 1% ayuda a liberar el principio activo. Entre las formulaciones que tienen estas condiciones, F2 fue el que presentó la mejor liberación de ATC, siendo elegida como la mejor formulación 14. La tabla 3 presenta los resultados del control de calidad de los comprimidos, todos los valores están dentro de las especificaciones establecidas por la farmacopea de los EE. UU., por lo que los comprimidos producidas fueron calificadas como productos de calidad. La farmacopea estadounidense indica que, para los comprimidos de liberación inmediata, dentro. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de la media hora de la prueba tendrá que liberar más del 80% del ingrediente activo, la Figura 4 muestra que en el primer punto se produce la liberación del 90% de ATC, cumpliendo con. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. las especificaciones farmacopeica18.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. -. Se desarrollaron ocho formulaciones de ATC, cuatro formulaciones tuvieron a la CPV como desintegrante.. -. La formulación F2 presentó las condiciones más favorables para la liberación del ingrediente activo, comparado con las demás formulaciones. Su. M IC. A. composición fue 5 % de CPV, 1% de estearato de magnesio y 85% de celulosa. Q. Se evidencio que el uso de CPV como desintegrante no tiene influencia. O. -. UI. microcristalina.. Y. BI. estadísticamente significativa; sin embargo, el tipo de diluyente y la cantidad de. AC I. A. lubricante si interfieren en la velocidad de disolución de los comprimidos de. Se produjo un lote piloto de 500 comprimidos de la mejor formulación de ATC. FA. -. RM. ATC.. DE. (F2), después de su caracterización este lote fue aprobado según las. BI BL IO. TE CA. especificaciones descritas en la farmacopea americana.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 20. Food and Drug Administration. Guía para la Industria: Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. [Internet]. 2018. [acceso 26 de mayo del 2019]. Disponible en: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/guiapara-la-industria-pruebas-de-disolucion-de-formas-de-dosificacion-oral-solidas-de-. M IC. A. liberacion 21. Filler R, Saha R. Fluorine in medicinal chemistry: A century of progress and a 60-year. Jul.. 2019];. 1 (5):. O. 5. Disponible. Y. en: PMID 21426080. doi:10.4155/fmc.09.65.. 777-791.19.. BI. [Consultado. Q. UI. retrospective of selected highlights. Future Medicinal Chemistry. [Internet]. 2009. AC I. A. 22. Kahtan J. Enhancement of Atorvastatin tablet dissolution using acid médium. Iraqi. RM. Jounal Pharmaceutical Sciences. [Internet]. 2010 [Consultado 5 Mar. 2019];. BI BL IO. TE CA. DE. FA. 19(1):82-85. Disponible en: https://www.iasj.net/iasj?func=fulltext&aId=4395. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. ANEXOS. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Anexo 1-Principio activo. BI BL IO. TE CA. DE. FA. Anexo 2- Comprimidos de ATC. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI. M IC. A. Anexo 3- Curva analítica de ATC. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. y = 0,0356x - 0, 0003 R² = 0, 9999. % DISUELTO de ATC c1. c2. c3. 0. 0. 0. 0. TE CA. Absorbancia ATC c1 c2 c3. DE. FA. Anexo 4. Porcentajes disueltos de ATC en la formulación F1, evaluado en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, utilizando el aparato 2, a una velocidad de 75 rpm y un tiempo de prueba de 60 minutos. PROMEDIO. DE. ACUMULATIVO. 0. 0. 0. 0. 0. 5. 0,581. 0,57. 0,565. 63,844. 62,636 62,086. 62,8552. 0,8990. 62,855. 10. 0,651 0,654. 0,658. 70,578. 70,903 71,336. 70,9391. 0,3806. 70,939. 15. 0,677 0,686. 0,689. 72,899. 73,868 74,191. 73,6529. 0,6722. 73,653. 20. 0,682. 0,698. 72,938. 74,862 74,648. 74,1496. 1,0547. 74,150. 30. 0,684 0,698. 0,697. 72,651. 74,137 74,031. 73,6064. 0,8292. 74,150. 45. 0,691 0,697. 0,697. 72,888. 73,520 73,520. 73,3096. 0,3652. 74,150. 60. 0,689 0,698. 0,695. 72,172. 73,115 72,801. 72,6958. 0,4798. 74,150. 0,693. 74,995. 73,851 72,083. 73,6430. 1,4667. 74,150. INF 0,721. BI BL IO. 0. 0,7. 0,71. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anexo 5. Porcentajes disueltos de ATC en la formulación F2, evaluado en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, utilizando el aparato 2, a una velocidad de 75 rpm y un tiempo de prueba de 60 minutos.. c1. c2. c3. % DISUELTO de ATC c1 c2. PROMEDIO. 0. 0. 0. 0. 0. 5. 0,776 0,786. 0,776. 85,260. 86,359. 85,260. 85,6264. 10. 0,877 0,895. 0,879. 95,068. 97,019. 95,285. 95,7908. 15. 0,918 0,926. 0,91. 98,839. 99,700. 97,978. 20. 0,932 0,938. 0,916. 99,663 100,305. 30. 0,941 0,955. 0,926. 45. 0,969 0,965. 60. 0. 0. 0. ACUMULATIVO. 0. 0,6341. 85,626 95,791. 98,8389. 0,8611. 98,839. 97,953. 99,3068. 1,2157. 99,307. 99,936 101,422. 98,344. 99,9007. 1,5397. 99,901. 0,944. 102,199 101,777. 99,563. 101,1798. 1,4159. 101,180. 0,963 0,968. 0,952. 100,861 101,385. 99,709. 100,6517. 0,8570. 101,180. INF 0,984 0,974. 0,979. 102,339 101,299 101,819. 101,8193. 0,5199. 101,819. RM. AC I. A. Y. BI. O. UI. M IC. 1,0691. Q. 0. c3. DE. A. Absorbancia ATC. FA. Anexo 6. Porcentajes disueltos de ATC en la formulación F3, evaluado en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, utilizando el aparato 2, a una velocidad de 75 rpm y un tiempo de prueba de 60. c1. c2. c3. % DISUELTO de ATC c1. PROMEDIO. 0. 0. 0. 0. 0. 5. 0,653 0,656. 0,647. 71,751 72,081 71,092. 71,6415. 0,5033. 71,642. 10. 0,795 0,791. 0,809. 86,182 85,749 87,700. 86,5437. 1,0242. 86,544. 15. 0,818 0,816. 0,838. 88,076 87,860 90,228. 88,7215. 1,3094. 88,721. 20. 0,847 0,859. 0,876. 90,577 91,859 93,677. 92,0376. 1,5577. 92,038. 30. 0,862 0,853. 0,876. 91,549 90,593 93,035. 91,7257. 1,2305. 92,038. 45. 0,868. 0,85. 0,877. 91,550 89,652 92,499. 91,2337. 1,4495. 92,038. 60. 0,877 0,865. 0,884. 91,857 90,600 92,590. 91,6821. 1,0061. 92,038. INF 0,879 0,866. 0,872. 91,422 90,071 90,694. 90,7290. 0,6765. 92,038. BI BL IO. TE CA. DE. Absorbancia ATC. c2. c3. 0. 0. 0. DE. 0. ACUMULATIVO. 0. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anexo 7. Porcentajes disueltos de ATC en la formulación F4, evaluado en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, utilizando el aparato 2, a una velocidad de 75 rpm y un tiempo de prueba de 60 minutos. Absorbancia ATC c1 c2 0. 0. 5. 0,644 0,624. 0,594. 70,763 68,566 65,271. 68,2002. 2,7640. 68,200. 10. 0,767 0,757. 0,75. 83,148 82,065 81,306. 82,1730. 0,9259. 82,173. 15. 0,794 0,796. 0,8. 85,492 85,708 86,138. 85,7795. 0,3288. 85,780. 20. 0,797 0,818. 0,811. 85,232 87,477 86,728. 86,4788. 1,1431. 86,479. 30. 0,818 0,838. 0,811. 86,877 89,001 86,134. 87,3374. 1,4876. 87,337. 45. 0,818 0,842. 0,836. 86,278 88,809 88,176. 87,7543. 1,3169. 87,754. 60. 0,827 0,829. 0,847. 86,621 86,831 88,715. 87,3892. 1,1533. 87,754. INF 0,827 0,856. 0,855. 86,016 89,031 88,927. 87,9911. 1,7116. 87,991. PROMEDIO. 0. 0. 0. A. 0. ACUMULATIVO. M IC. 0. UI. 0. Q. 0. O. c3. Y. BI. c2. DE. RM. AC I. A. 0. c3. % DISUELTO de ATC c1. FA. Anexo 8. Porcentajes disueltos de ATC en la formulación F5, evaluado en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, utilizando el aparato 2, a una velocidad de 75 rpm y un tiempo de prueba de 60 minutos.. c1. c2. c3. % DISUELTO de ATC c1. PROMEDIO. 0. 0. 0. 0. 0. 5. 0,792 0,836. 0,8. 87,018 91,850 87,896. 88,9213. 2,5742. 88,921. 10. 0,795 0,838. 0,802. 86,182 90,842 86,941. 87,9885. 2,5002. 88,921. 15. 0,803 0,829. 0,81. 86,461 89,260 87,215. 87,6452. 1,4480. 88,921. 20. 0,804 0,831. 0,812. 85,980 88,866 86,835. 87,2271. 1,4825. 88,921. 30. 0,801 0,835. 0,832. 85,073 88,682 88,364. 87,3728. 1,9985. 88,921. 45. 0,811 0,832. 0,824. 85,540 87,754 86,911. 86,7351. 1,1175. 88,921. 60. 0,816 0,836. 0,83. 85,470 87,564 86,936. 86,6563. 1,0746. 88,921. INF 0,817 0,844. 0,83. 84,976 87,783 86,328. 86,3622. 1,4039. 88,921. BI BL IO. TE CA. DE. Absorbancia ATC. c2. c3. 0. 0. 0. DE. 0. ACUMULATIVO. 0. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. c1. c2. c3. % DISUELTO de ATC c1. 0. 0. 0. 0. 0. 5. 0,757 0,747. 0,719. 83,174 82,075 79,000. 81,4163. 2,1634. 81,416. 10. 0,762 0,756. 0,73. 82,606 81,956 79,139. 81,2338. 1,8433. A. 81,416. 15. 0,772 0,738. 0,755. 83,125 79,465 81,295. 81,2948. 1,8298. 81,416. 20. 0,775. 0,76. 0,734. 82,880 81,276 78,497. 80,8843. 2,2176. 81,416. 30. 0,776 0,763. 0,741. 82,418 81,038 78,702. Q. Anexo 9. Porcentajes disueltos de ATC en la formulación F6, evaluado en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, utilizando el aparato 2, a una velocidad de 75 rpm y un tiempo de prueba de 60 minutos. PROMEDIO. 80,7196. 1,8783. 81,416. 45. 0,773 0,761. 0,749. 81,534 80,268 79,003. 80,2684. 1,2652. 81,416. 60. 0,769 0,767. 0,761. 80,549 80,339 79,711. 80,1996. 0,4359. 81,416. INF 0,773 0,769. 0,774. 80,401 79,985 80,505. 80,2972. 0,2751. 81,416. c2. c3. 0. 0. DE. 0. 0. Y. BI. O. UI. M IC. 0. ACUMULATIVO. RM. AC I. A. Absorbancia ATC. c1. c2. c3. % DISUELTO de ATC c1. 0. 0. 0. 0. 0. 5. 0,743. 0,77. 0,763. 81,636 84,601 83,833. 83,3566. 1,5389. 83,357. 10. 0,757 0,782. 0,795. 82,065 84,774 86,182. 84,3402. 2,0929. 84,340. 15. BI BL IO. DE. FA. Anexo 10. Porcentajes disueltos de ATC en la formulación F7, evaluado en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, utilizando el aparato 2, a una velocidad de 75 rpm y un tiempo de prueba de 60 minutos. Absorbancia. 0,759 0,779. 0,784. 81,725 83,878 84,416. 83,3398. 1,4238. 84,340. 20. 0,76. 0,787. 0,791. 81,276 84,163 84,590. 83,3430. 1,8026. 84,340. 30. 0,768. 0,79. 0,788. 81,569 83,905 83,692. 83,0553. 1,2916. 84,340. 45. 0,777 0,791. 0,798. 81,955 83,431 84,169. 83,1854. 1,1274. 84,340. 60. 0,774 0,795. 0,798. 81,072 83,271 83,585. 82,6427. 1,3692. 84,340. INF 0,783 0,795. 0,794. 81,441 82,689 82,585. 82,2380. 0,6923. 84,340. TE CA. ATC. PROMEDIO. c2. c3. 0. 0. 0. DE. 0. ACUMULATIVO. 0. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anexo 11. Porcentajes disueltos de ATC en la formulación F8, evaluado en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, utilizando el aparato 2, a una velocidad de 75 rpm y un tiempo de prueba de 60 minutos.. c1. c2. c3. % DISUELTO de ATC c1. 0. 0. 0. 0. 0. 5. 0,666. 0,689. 0,689. 73,179 75,705. 75,705. 74,8632. 10. 0,67. 0,715. 0,673. 72,637 77,513. 72,962. 74,3707. 15. 0,719. 0,72. 0,674. 77,420 77,528. 72,577. 20. 0,673. 0,73. 0,691. 71,976 78,069. 30. 0,685. 0,737. 0,693. 45. 0,695. 0,757. 60. 0,71. INF 0,709. c2. c3. 0. 0. PROMEDIO. DE. ACUMULATIVO. 0. 0. 0. 1,4584. 74,863. A. Absorbancia ATC. 74,863. 75,8415. 2,8280. 75,841. 73,900. 74,6485. 3,1148. 75,841. 72,757 78,278. 73,606. 74,8804. 2,9727. 75,841. 0,694. 73,310 79,847. 73,204. 3,8050. 75,841. 0,772. 0,701. 74,371 80,863. 73,429. 76,2208. 4,0475. 76,221. 0,783. 0,72. 73,747 81,441. 74,891. 76,6929. 4,1515. 76,693. O. Q. UI. M IC. 2,7264. RM. AC I. A. Y. BI. 75,4535. F1. F2. F3. F4. DE. Tiempo/ Formulaciones 5 10. FA. Anexo 12. Eficiencia de disolución (ED%) de ATC en las formualciones de 20 mg F5. F6. F7. F8. 42,813 90,707. 35,820 79,091. 34,099 75,185. 44,460 88,920. 40,707 81,415. 41,678 83,847. 37,431 74,862. 15. 72,295. 97,314. 87,631. 83,975. 88,920. 81,415. 84,339. 75,351. 20. 73,900. 99,072. 90,378. 86,128. 88,920. 81,415. 84,339. 75,840. 148,297. 199,205. 184,073. 173,814. 177,840. 162,830. 168,678. 151,680. 222,445. 301,617. 276,109. 262,634. 266,760. 244,245. 253,017. 227,520. 60. BI BL IO. TE CA. 31,427 66,896. 222,445. 303,536. 276,109. 263,259. 266,760. 244,245. 253,017. 228,090. TOTAL. 837,704. 1134,262. 1029,211. 979,094. 1022,579. 936,272. 968,914. 870,774. ED. 69,809. 94,522. 85,768. 81,591. 85,215. 78,023. 80,743. 72,565. 30 45. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anexo 13. Gráfico de Pareto que muestra la influencia de las variables: tipo de diluyente y cantidad de lubricante y desintegrante y sus interacciones.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. FACTOR A LUBRICANTE B DESINTEGRANTE C DILUYENTE. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anexo 14. Porcentajes disueltos de ATC en la formulación optimizada, evaluado en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, utilizando el aparato 2, a una velocidad de 75 rpm y un tiempo de prueba de 60 minutos.. Q. O. BI. c6 0 97,434 96,135 96,163 95,172 95,188 94,642 94,973 96,489. IC A. c5 0 91,338 91,712 91,092 90,922 92,751 90,783 91,251 94,979. UI M. c4 0 94,276 92,678 92,503 92,658 92,357 92,051 94,154 97,526. Y. IA. AC. c6 0 0,846 0,846 0,852 0,849 0,855 0,856 0,865 0,885. % DISUELTO DE ATC c1 c2 c3 0 0 0 98,648 93,911 96,005 99,263 93,905 94,838 97,014 93,609 93,188 96,018 92,636 92,889 96,695 90,114 92,584 96,028 91,367 92,055 96,348 94,129 93,270 96,764 95,646 94,459. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. c1 0 0 5 0,857 10 0,874 15 0,86 20 0,857 30 0,869 45 0,869 60 0,878 INF 0,888. ABSORVANCIA ATC c2 c3 c4 c5 0 0 0 0 0,817 0,839 0,819 0,792 0,828 0,84 0,816 0,806 0,831 0,831 0,82 0,806 0,828 0,834 0,827 0,81 0,811 0,837 0,83 0,832 0,828 0,838 0,833 0,82 0,859 0,855 0,858 0,83 0,879 0,872 0,895 0,87. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. PROMEDIO. DE. ACUMULATIVO. 0 95,2686 94,7554 93,9282 93,3824 93,2813 92,8212 94,0209 95,9770. 0 2,6435 2,7029 2,2465 1,8724 2,3214 2,0517 1,7080 1,1570. 0 95,269 95,269 95,269 95,269 95,269 95,269 95,269 95,977.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anexo 15. Equipo de investigación del Laboratorio de desarrollo e Innovación en Farmacotecnia – DEINFAR de la Universidad de. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Sao Paulo. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Anexo R.R. Nº 384-2018/UNT Pág. 5 de 5. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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