Síntesis de aciltioureas heterocíclicas a partir de ácidos carboxílicos

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. ía. Q. uí. m. ica. FACULTAD DE INGENIERÍA QUÍMICA ESCUELA DE INGENIERÍA QUÍMICA. er. SÍNTESIS DE ACILTIOUREAS HETEROCÍCLICAS A PARTIR. ge. ni. DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS. de. In. TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE INGENIERO QUÍMICO. AUTORES:. ca. Br. Montes Alayo, Jean Alberto Kristian. te. Br. Muro Cieza, Sophia Del Carmen Dr. Mario Eduardo Alva Astudillo. Bi. bl. io. ASESOR:. TRUJILLO – PERÚ 2019. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO CALIFICADOR. ica. ____________________________________________ Dra. Patricia Carranza Vilchez. ni. er. ía. Q. uí. m. Presidente. ge. ____________________________________________ Mg. Jorge Mendoza Bobadilla. te. ca. de. In. Secretario. Bi. bl. io. ____________________________________________ Dr. Mario Alva Astudillo Asesor. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores miembros del Jurado Dictaminador:. ica. De acuerdo a lo dispuesto por el Reglamento de Grados y Títulos de la Escuela. m. Académico Profesional de Ingeniería Química, ponemos a vuestra consideración la. Q. uí. Tesis titulada:. ía. SÍNTESIS DE ACILTIOUREAS HETEROCÍCLICAS A PARTIR. ge. ni. er. DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS. Con la finalidad de obtener el Título Profesional de Ingeniero Químico,. Bi. bl. io. te. ca. de. In. esperando que el presente trabajo motive nuevas investigaciones en este campo.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A Dios y la Virgen María por darme vida y salud. Q. uí. m. ica. para poder sobrepasar todos los obstáculos.. A mis padres:. ía. Rosa y William por su constante apoyo. de. In. ge. ni. er. Y motivación a lo largo de todos mis estudios universitarios. ca. A mi hermana:. te. Fátima por ser hermana y amiga. Bi. bl. io. Y ser siempre una gran consejera.. Sophia. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A Dios: Por darme la vida y salud para lograr mis objetivos, por fortalecer mi corazón. Q. uí. m. ica. e iluminar mi camino y brindarme sabiduría.. A mis padres:. ía. ALBERTO Y LORENS, quienes. er. confiaron en mí en todo momento, por ser. ge. ni. los principales motores se mis sueños, por. obtener mi título profesional.. A mi compañera:. ca. de. In. brindándome su apoyo incondicional para. te. SOPHIA, por su esfuerzo y paciencia,. bl. io. por brindarme su apoyo para realizarme. Bi. profesionalmente y por haber contribuido en este proyecto para obtener mi titulo profesional.. Jean. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTOS. Al Dr. Mario Alva Astudillo, Profesor Principal del Departamento de Química, Facultad de Ingeniería Química de la Universidad Nacional de Trujillo, por el asesoramiento de. m. ica. la presente investigación.. uí. Al Mg. Mayar Ganoza Yupanqui, Profesor Auxiliar de la Facultad de Farmacia y. Q. Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, por el apoyo brindado en el registro. er. ía. de los espectros de infrarrojo.. ge. ni. También expresamos nuestro reconocimiento al Ing. David Rodríguez Romero, técnico de Laboratorio de Química Orgánica, por el valioso apoyo brindado en la realización de. Bi. bl. io. te. ca. de. In. la parte experimental del presente trabajo.. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE DE CONTENIDOS PRESENTACIÓN ............................................................................................................ ii DEDICATORIA .............................................................................................................. iii DEDICATORIA .............................................................................................................. iv. ica. AGRADECIMIENTOS .................................................................................................... v. m. INDICE DE TABLAS ...................................................................................................... x. Q. uí. INDICE DE FIGURAS ................................................................................................... xi. ía. RESUMEN .................................................................................................................... xiii. er. ABSTRACT .................................................................................................................. xiv. ge. ni. I. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 1. In. 1.1. REALIDAD PROBLEMÁTICA .............................................................................. 1. de. 1.2. MARCO TEÓRICO .................................................................................................. 4 1.2.1. Tiourea .................................................................................................................... 4. te. ca. 1.2.2. Tioureas sustituidas ................................................................................................. 4. io. 1.2.3. Isotiocianatos........................................................................................................... 7. bl. 1.3. ANTECEDENTES .................................................................................................... 8. Bi. 1.4. PROBLEMA ........................................................................................................... 13 1.5. HIPÓTESIS ............................................................................................................. 13 1.6. OBJETIVOS ............................................................................................................ 13 1.6.1 OBJETIVO GENERAL ........................................................................................ 13 1.6.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................ 13. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.7. IMPORTANCIA DEL PROBLEMA ...................................................................... 14 II. MATERIALES Y MÉTODOS ................................................................................. 15 2.1 MATERIALES ........................................................................................................ 15 2.1.1 Reactivos Químicos .............................................................................................. 15. ica. 2.1.2 Materiales de Laboratorio ..................................................................................... 16. m. 2.1.3 Equipos.................................................................................................................. 17. uí. 2.2 MÉTODOS .............................................................................................................. 17. Q. 2.2.1 Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos Monocarboxílicos.. 17. er. ía. 2.2.1.1 Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N´-benzoíltiourea .................... 18. ni. 2.2.1.2 Síntesis de cinamoíltioureas heterocíclicas......................................................... 19. ge. 2.2.1.2.1Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-p-metoxicinamoíl-tiourea . 19. In. 2.2.1.2.2Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-p-clorocinamoíl-tiourea.... 21. de. 2.2.1.3 Síntesis de Nicotinoíltioureas ............................................................................. 22. ca. 2.2.1.3.1Síntesis de N-fenil-N’-nicotinoíltiourea............................................................ 22. te. 2.2.1.3.2Síntesis de N-(o-tolil)-N’-nicotinoíltiourea ...................................................... 24. bl. io. 2.2.1.3.3Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-nicotinoíltiourea ............... 24. Bi. 2.2.2 Método General para la Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos Aromáticos Dicarboxílicos ....................................................................... 25. 2.2.2.1 Síntesis de Tereftaloíltioureas ............................................................................. 26 2.2.2.1.1Obtención de dicloruro de tereftaloílo .............................................................. 26 2.2.2.1.2 Obtención de diisotiocianato de tereftaloíl ...................................................... 26 2.2.2.1.Síntesis de 1,1’-tereftaloíl-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) tiourea .... 27 vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2.1.4Síntesis de 1,1’-tereftaloíl-3,3’-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1H- pirazol-5-ona3- il)-tiourea .......................................................................................................... 28 2.2.2.2 Síntesis de Isoftaloíltioureas ............................................................................... 28 2.2.2.2.1Obtención de dicloruro de isoftaloílo ............................................................... 28. ica. 2.2.2.2.2Obtención de diisotiocianato de isoftaloílo ...................................................... 29. m. 2.2.2.2.3Síntesis de 1,1’-isoftaloíl-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) tiourea .. 29. uí. 2.2.2.2.4Síntesis de 1,1’-Isoftaloíl-3,3’-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-. Q. 5-ona-3-il) tiourea, 44j .......................................................................................... 30. ía. 2.2.3 Cromatografía de capa fina ................................................................................... 30. ni. er. 2.2.4 Punto de fusión...................................................................................................... 31. ge. 2.2.5 Solubilidad ............................................................................................................ 31. In. 2.2.6 Espectroscopia Infrarroja ...................................................................................... 32. de. III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................. 33. ca. 3.1 Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos Monocarboxílicos .... 33. te. 3.1.1 Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N´-benzoíltiourea ....................... 33. io. 3.1.2 Síntesis de cinamoíltioureas heterocíclicas ........................................................... 37. Bi. bl. 3.1.2.1 Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-p-metoxicinamoíl tiourea ... 37 3.1.2.2 Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-(p-clorocinamoíl) tiourea ... 42 3.1.3.1 Síntesis de N-fenil-N’-nicotinoíltiourea ............................................................. 45 3.1.3.2. Síntesis de N-(o-tolil)-N’-nicotinoíltiourea ...................................................... 48 3.1.3.3 Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-nicotinoíltiourea ................. 50. viii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.2 Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos Aromáticos Dicarboxílicos ......................................................................................................... 52 3.2.1 Síntesis de Tereftaloíltioureas, 44g-h .................................................................... 52 3.2.1.1Obtención de dicloruro de tereftaloílo, 49 ........................................................... 52. ica. 3.2.1.2Obtención de diisotiocianato de tereftaloílo, 50 .................................................. 52. m. 3.2.1.3Síntesis de 1,1'-tereftaloíl-3,3'-bis-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-tiourea ...... 53. uí. 3.2.1.4Síntesis de 1,1'-tereftaloíl-3,3'-bis-(1-fenil-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-ona-3-. Q. il)tiourea .................................................................................................................. 55. ía. 3.2.2 Síntesis de Isoftaloíltioureas ................................................................................. 57. ni. er. 3.2.2.1Obtención de dicloruro de isoftaloílo, 53 ............................................................ 57. ge. 3.2.2.2Obtención de diisotiocianato de isoftaloílo, 54 ................................................... 58. In. 3.2.2.3Síntesis de 1,1’-Isoftaloíl-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)- tiourea ..... 59. de. 3.2.2.4Obtención de 1,1’-isoftaloíl-3,3’-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona-3-. ca. il)tiourea .................................................................................................................. 61. te. CONCLUSIONES .......................................................................................................... 66. io. RECOMENDACIONES ................................................................................................ 68. Bi. bl. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 69 ANEXO. 73. ix Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE DE TABLAS. Tabla 1. Bandas de absorción IR de la N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’benzoiltiourea .............................................................................................. 37 Tabla 2. Bandas de absorción IR de la N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-(p-. ica. metoxicinamoíl)tiourea, ............................................................................... 41. m. Tabla 3. Bandas de absorción IR de la N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-(p-. Q. uí. clorocinamoíl)tiourea ................................................................................... 44. ía. Tabla 4. Bandas de absorción IR de la N-fenil-N’-nicotinoiltiourea ........................... 47. er. Tabla 5. Bandas de absorción IR de la N-(o-tolil)-N’-nicotinoíltiourea ...................... 49. ni. Tabla 6. Bandas de absorción IR de la N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-. ge. nicotinoíltiourea ........................................................................................... 51. In. Tabla 7. Bandas de absorción IR de 1,1’- tereftaloíl-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1H-. de. pirazol-5-il) tiourea ...................................................................................... 54. ca. Tabla 8. Bandas de absorción IR de 1,1’-tereftaloíl-3,3’-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-. te. pirazol-5-ona-3-il) tiourea ........................................................................... 57. bl. io. Tabla 9. Bandas de absorción IR de 1,1’-isoftaloíl-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1H-. Bi. pirazol-5-il) tiourea ...................................................................................... 60. Tabla 10. Bandas de absorción IR de 1,1’-Isoftaloíl-3,3’-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1Hpirazol-5-ona-3-il) tiourea ........................................................................... 63. x Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE DE FIGURAS Figura 1. Método General de Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos Monocarboxílicos ............................................................................ 17 Figura 2. Método General de Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos Aromáticos Dicarboxílicos .............................................................. 25. ica. Figura 3 Mecanismo de reacción de la obtención de isotiocianato de benzoílo ........... 33. uí. m. Figura 4 Reacción del agua con el cloruro de benzoílo y el isotiocianato de benzoílo . 34. Q. Figura 5 Mecanismo de reacción de la formación de N-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-. ía. il)-N’-benzoíltiourea .................................................................................... 35. er. Figura 6 Mecanismo de reacción de la obtención del cloruro de p-metoxicinamoílo .. 38. ge. ni. Figura 7 Espectro IR de la N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N´-benzoiltiourea ...... 73. In. Figura 8 Espectro Infrarrojo de la N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’- p-. de. metoxicinamoiltiourea ................................................................................. 73 Figura 9 Espectro Infrarrojo de la N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’- (p-. ca. clorocinamoil)tiourea ................................................................................... 74. io. te. Figura 10 Espectro Infrarrojo de la N-fenil-N’-nicotinoiltiourea, ................................. 74. bl. Figura 11 Espectro Infrarrojo de la N-(o-tolil)-N’-nicotinoiltiourea, ............................ 75. Bi. Figura 12 Espectro Infrarrojo de la N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’nicotinoiltiourea,, ......................................................................................... 75. Figura 13 Espectro Infrarrojo de la 1,1’-tereftaloil-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol5-il) tiourea, ................................................................................................. 76 Figura 14. Espectro Infrarrojo de la 1,1’-tereftaloil-3,3’-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1Hpirazol-5-ona-3-il) tiourea, .......................................................................... 76 xi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 15. Espectro Infrarrojo de la 1,1’-isoftaloil-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1Hpirazol-5-il) tiourea, ..................................................................................... 77 Figura 16. Espectro Infrarrojo de la 1,1’-isoftaloil-3,3’-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-. Bi. bl. io. te. ca. de. In. ge. ni. er. ía. Q. uí. m. ica. pirazol-5-ona-3-il) tiourea ........................................................................... 77. xii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El presente trabajo comprende la síntesis de aciltioureas heterocíclicas a partir de diferentes ácidos carboxílicos. Como material de partida se utilizó los ácidos benzoico, p-clorocinámico p-metoxicinámico, nicotínico, isoftálico y tereftálico, los cuales. ica. mediante tratamiento con cloruro de tionilo fueron transformados en sus respectivos. m. haluros de ácido, que fueron luego convertidos a los correspondientes acilisotiocianatos. uí. por reacción con tiocianato de amonio en acetona. La adición nucleofílica de anilina, o-. Q. toluidina, 5-amino-3-metil-1-fenil-1H-pirazol y 3-amino-1-fenil-2-pirazolin-5-ona a los. ía. aciltiocianatos conduce a la formación de diez diferentes aciltioureas heterocíclicas, con. er. rendimientos entre 4.15% y 66.56%. Los productos sintetizados fueron caracterizados. ni. mediante punto de fusión, solubilidad, cromatografía de capa fina, y espectroscopía. ge. infrarroja. Las aciltioureas heterocíclicas obtenidas podrían tener aplicación como. de. In. agroquímicos, fármacos o en la hidrometalurgia extractiva de metales preciosos.. Aciltioureas heterocíclicas, cinamoiltioureas, isoftaloiltioureas, 5-. ca. Palabras clave:. Bi. bl. io. te. amino-3-metil-1-fenil-1H-pirazol y 3-amino-1-fenil-2-pirazolin-5-ona.. xiii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. This research work deals with the synthesis of heterocyclic acilthioureas from carboxylic acids. As starting material benzoic, p-chlorocinnamic, p-methoxicinnamic, nicotinic, isophthalic and terephthalic acids were used. The acids were transformed into. ica. their corresponding acylisothiocyanates by treatment with thionyl chloride and then. m. converted to their respective acylisothiocyanates by reaction with ammonium cyanate in. uí. acetone. Nucleopilic adittion of aniline, o-toluidine, 5-amino-3-methyl-1-phenyl-1H-. Q. pirazole and 3-amino-1-phenyl-2-pirazolin-5-one to the acylisithiocyanates leads to. ía. formation ten different heterocyclic acylthioureas in yields from 4.15 to 66.56. The. er. synthesized products were characterized by their melting points, solubility, thin layer. ni. chromatography, and infrared spectroscopy. The obtained heterocyclic acylthioureas. ge. could have application as agrochemicals, drugs or in the extractive hydrometallurgy of. de. In. precious metals.. Keywords: Heterocyclic acylthioureas, cinnamoyltioureas, isophtaloylthioureas,. te. Bi. bl. io. one.. ca. 5-amino-3-methyl-1-phenyl-1H-pirazole and 3-amino-1- phenyl -2-pirazolin-5-. xiv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN. 1.1. REALIDAD PROBLEMÁTICA La síntesis orgánica es el arte de obtener compuestos complejos a partir de. ica. materias primas relativamente simples, aplicando los conceptos de reactividad de los. m. diferentes grupos funcionales y las estrategias que permitan secuenciar. Q. uí. correctamente las etapas del proceso.. ía. Hasta comienzos del Siglo XIX se consideraba imposible la obtención de. er. compuestos orgánicos en el laboratorio. De acuerdo a la teoría del vitalismo, se. ge. ni. creía entonces que los compuestos orgánicos solo podían ser sintetizados por los organismos vivos. Sin embargo, la obtención de la urea por F. Wöhler, en 1828,. In. mediante el calentamiento de cianato de amonio, demostró por primera vez que si. ca. de. era posible obtener compuestos orgánicos sintéticos.. te. Luego del experimento de Wöhler, se continuó sintetizando muchos compuestos. io. naturales del carbono. Posteriormente fue posible obtener productos orgánicos que. bl. la naturaleza jamás había elaborado. Al comienzo, la obtención de los compuestos. Bi. orgánicos artificiales tuvo una finalidad netamente científica. Las aplicaciones prácticas. de. los. nuevos. compuestos. orgánicos. habrían. de. descubrirse. posteriormente, respondiendo a las diferentes necesidades de la sociedad y de acuerdo al desarrollo científico y tecnológico.. La urea pudo ser posteriormente sintetizada a partir de amoniaco y dióxido de 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. carbono, luego del descubrimiento de la Síntesis Haber del amoniaco a partir del nitrógeno del aire, realizada en 1909. Ello trajo como consecuencia la producción industrial en gran escala de la urea y su aplicación como fertilizante nitrogenado. Luego la urea sería utilizada en la elaboración de las resinas urea-formaldehído y otros productos industriales. A lo largo de la historia de la ciencia la investigación básica ha. m. ica. precedido a la aplicación de los conocimientos generados por aquella.. uí. Por ejemplo, el dicloro difenil tricloroetano (DDT), sintetizado originalmente por. Q. Othmar Zeidler en Alemania en 1874, durante su tesis doctoral, recién encontró una. ía. aplicación industrial en 1939, constituyéndose en el primer insecticida organoclorado. er. utilizado contra los vectores de la malaria, fiebre amarilla y tifus. Herman Müller, el. Medicina en 1948. El DDT también fue usado extensamente en la. ge. Fisiología o. ni. descubridor de las propiedades insecticidas del DDT recibió en Premio Nobel de. de. In. protección de cultivos.. ca. El uso de pesticidas sintéticos para la protección de los cultivos y cosechas ha pasado. te. por diferentes etapas. Inicialmente se utilizó el DDT y otros insecticidas. impacto. ambiental.. Posteriormente. se. han. utilizado. compuestos. bl. negativo. io. organoclorados, los cuales han sido gradualmente retirados del mercado debido a su. Bi. organofosforados, carbamatos, piretroides y otros tipos de pesticidas.. Las ureas y tioureas sustituidas constituyen un importante grupo de pesticidas. El primer herbicida de urea, la N, N-dimetil-N '- (4-clorofenil)urea, fue introducido en 1952 por DuPont bajo el nombre de monuron. Entre los pesticidas derivados de la tiourea se tiene el methiuron, un fungicida cuya estructura corresponde a la N,N-dimetil-. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. N’-(3-metilfenil)tiourea.. El diafenturión es un potente insecticida y acaricida que. presenta la estructura de la N-(terc-butil)-N’-(2,6-diisopropil-4-fenoxifenil)tiourea (Ruder et al., 1991). La síntesis de nuevos compuestos derivados de la tiourea con potencial actividad pesticida constituye un interesante campo de investigación. ica. científica.. m. De otro lado, en la investigación de nuevos fármacos, muchos derivados de la. uí. tiourea han sido sintetizados y se ha evaluado su actividad biológica. Por ejemplo,. Q. se han sintetizado análogos del anticancerígeno sorafenib, conteniendo tiourea en. ía. lugar de urea y se ha determinado su carácter antitumoral (Jianwen, et al., 2012).. er. La síntesis de nuevas moléculas derivadas de la tiourea que pudieran presentar. ni. actividad biológica y potencial aplicación farmacológica es un área en la que. In. ge. actualmente se desarrollan muchas investigaciones.. de. Además, desde fines del siglo XIX se utiliza el proceso de cianuración para la. ca. lixiviación de los minerales de oro y plata. El cianuro de sodio ha demostrado ser. te. muy eficiente en la extracción de dichos metales; sin embargo, presenta elevada. io. toxicidad y serios problemas de contaminación ambiental. Como alternativa al. bl. cianuro de sodio se ha propuesto el uso de diferentes compuestos entre los cuales. Bi. destaca la tiourea (Santamaría et al., 2013). La búsqueda de nuevos compuestos orgánicos relacionados con la tiourea capaces de coordinarse con metales preciosos constituye una alternativa para posibles aplicaciones hidrometalúrgicas que permitirían reemplazar el cianuro de sodio. En la actualidad resulta interesante sintetizar nuevos derivados de la tiourea de potencial actividad biológica y que podrían tener aplicaciones como pesticidas y/o fármacos. De igual manera, dichos. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. compuestos podrían ser investigados en cuanto a su potencial aplicación como agentes lixiviantes en la hidrometalurgia del oro y la plata.. 1.2.. MARCO TEÓRICO. 1.2.1. Tiourea. ica. El ácido tiocarbámico, 1, es un compuesto inestable que no puede ser aislado, ya que. m. espontáneamente se descompone en sulfuro de carbonilo y agua. Sin embargo, muchos. er. ía. Q. uí. de sus derivados, como su amida la tiourea, 2, son compuestos estables (Primo, 2012).. ni. La tiourea, 2, es un análogo sulfurado de la urea, 3. La tiourea presenta un punto de. ge. fusión de 180ºC; es una base más fuerte que la urea y es moderadamente soluble en. In. agua, metanol y etanol siendo considerablemente más soluble en amoniaco líquido y. de. piridina. La tiourea es un fungicida potente, pero sin aplicaciones agrícolas. Se utiliza. ca. para fabricar tipos especiales de resinas ureatiourea-formol. (Primo, 2012). te. La tiourea puede ser obtenida a partir del tiocianato de amonio, mediante una. Bi. bl. io. reacción análoga a la síntesis de Whöler de la urea.. 1.2.2. Tioureas sustituidas La tiourea puede formar derivados por sustitución de uno o más de los átomos de hidrógeno enlazados a sus nitrógenos, dando lugar a una gran variedad de tioureas sustituidas, 4. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ica. Muchas tioureas di- y trisustituidas, 7, pueden ser obtenidas mediante adición de. er. ía. Q. uí. m. aminas primarias o secundarias, 6, a un isotiocianato, 5, respectivamente. te. ca. de. In. ge. ni. Se denomina aciltioureas, 8, a los derivados que portan el grupo acilo.. io. La tiourea reacciona con agentes acilantes, como anhídridos y cloruros de ácido. Bi. bl. para formar las aciltioureas 10.. Las aroiltioureas, 11, constituyen un grupo de aciltioureas en los que los grupos acilo proceden de los ácidos aromáticos. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los isotiocianatos de acilo, 12, presentan un átomo de carbono electrofílico que. ica. puede adicionar amoníaco o una amina. A diferencia de las aminas terciarias, las. m. aminas primarias y secundarias disponen de un protón disociable, de modo que sólo este. ge. ni. er. ía. Q. uí. tipo de aminas dará lugar a aciltioureas N-substituidas, 13.. In. Las aciltioureas heterocíclicas, 14, pueden presentar diversas estructuras de acuerdo. de. a la naturaleza de sus sustituyentes. Pueden presentar el anillo heterocíclico en. ca. cualquiera de los dos átomos de nitrógeno de la tiourea; es decir, en el lado del grupo. Bi. bl. io. nitrógeno.. te. acilo o en el que deriva de la correspondiente amina, o inclusive sobre ambos átomos de. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.2.3.. Isotiocianatos. Los tiocianatos orgánicos, 15, son compuestos en los que un grupo tiocianato, SCN, está unido a un radical orgánico. Son ésteres derivados del ácido tiociánico, 16. Análogamente, los isotiocianatos orgánicos, 17, contienen un grupo isotiociano, NCS, unido a un radical orgánico y pueden considerarse como ésteres del ácido. Q. uí. m. ica. isotiociánico, 18.. ge. ni. er. ía. El ácido tiociánico, 16, es tautómero con el ácido isotiociánico, 18.. Los isotiocianatos, 17, se obtienen por isomerización térmica de sus. te. ca. de. In. correspondientes tiocianatos, 15.. io. Los isotiocianatos de acilo, 12, derivan de los ácidos orgánicos alifáticos,. Bi. bl. aromáticos y heterocíclicos.. Los tiocianatos e isotiocianatos orgánicos se usan en diferentes síntesis, análisis y reacciones de caracterización. Se utilizan como plaguicidas, por ejemplo, el tiocianato de butildietilenglicol (Letano 384), el ditiocianato de dietilenglicos (letano A-70) (Primo, 2012). Los tiocianatos fueron los primeros insecticidas orgánicos sintéticos que llegaron a tener importancia comercial y continúan usándose como 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. pesticidas. Los isotiocianatos, de manera análoga a los tiocianatos, también, son insecticidas muy efectivos; pero no se emplean como tales por ser tóxicos o irritantes al hombre y a las plantas.. 1.3. ANTECEDENTES. ica. Las benzoíltioureas 19, acilderivados del ácido benzoico, han sido extensamente. m. investigadas en la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM) por el grupo. uí. de investigación en química de coordinación liderado por el Prof. J. Angulo, en. Q. colaboración con el grupo de investigación del Prof. L. Beyer de la Universidad de. ía. Leipzig. También por el grupo de investigación en síntesis orgánica de la Universidad. ca. de. In. ge. ni. er. Nacional de Trujillo (UNT), conducido por el Prof. M. Alva.. te. En la UNMSM se ha informado la síntesis de las benzoíltioureas disubstituidas 20 y. Bi. bl. io. 21 y sus complejos de cobre (Anaya, 1994).. En un trabajo realizado en la UNMSM, Lino (1995) llevó a cabo la obtención de la 1-(p-nitrofenil)-3-benzoiltiourea, 22, la 1-(o-nitrofenil)-3-benzoíltiourea, 23 y sus respectivos complejos de cobre. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Carranza (2002), en un trabajo efectuado en la UNT, reportó la preparación de la. Q. uí. m. ica. 1,3-dibenzoíltiourea, 24.. ía. Similarmente, en la UNT se obtuvieron dos series de benzoíltioureas, 25, e. er. isoftaloíltioureas, 26, con diferentes substituyentes en el anillo aromático del. ge. ni. nitrógeno y se reportó la síntesis de la isoftaloíltioureas tetrasubstituída, 27 (Gálvez,. Bi. bl. io. te. ca. de. In. 2003).. Investigaciones adicionales realizadas en la UNT han permitido la síntesis de las dos series de poliaciltioureas 28 y 29, derivadas de diaminas aromáticas y los ácidos tereftálico e isoftálico, respectivamente, las cuales han demostrado una capacidad moderada para lixiviar minerales de oro y plata (Jacobo, 2005 y Quilcat, 2007). 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) m. ica. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. uí. La actividad biológica de las aciltioureas también ha sido investigada desde hace. Q. algunos años. El-Wassimy (2015) realizó la síntesis de algunos derivados de. ía. benzoilurea y las benzoíltioureas 30 – 31 e investigó su actividad como reguladores de. er. crecimiento en insectos. El-Wassimy estudió el impacto toxicológico de estos derivados. ge. ni. sobre el gusano egipcio de la hoja de algodón (Spodoptera littoralis) determinando que. bl. io. te. ca. de. In. causaban un índice de mortalidad entre 50 – 90%.. Bi. La estructura de las aciltioureas ha sido anclada a diferentes productos naturales con la finalidad de sintetizar derivados con actividad biológica. Por ejemplo, Zohng et al. (2007) sintetizaron tres aciltiourea-derivados de quitosano (CS), 32, y determinaron los comportamientos antimicrobianos del CS y sus derivados sobre cuatro especies de bacterias (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, y Sarcina) y cuatro hongos patógenos de los cultivos agrícolas (Alternaria solani, Fusarium. oxysporum. f.sp.. vasinfectum, Colletotrichum 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. gloeosporioides (Penz.) Saec. y Phyllisticta zingiberi). Los resultados indicaron que las actividades antimicrobianas de los derivados de aciltiourea son mucho mejores que los de la matriz CS. Así mismo, los derivados de aciltiourea mostraron un efecto inhibidor significativo sobre los hongos el cual aumenta con el incremento del grado. ni. er. ía. Q. uí. m. ica. de anclaje del residuo de aciltiourea al CS.. ge. Similarmente, en un intento de encontrar plaguicidas biorracionales, Wang (2014). In. diseñó y sintetizó, a partir de la cantaridina, 33, una serie de nuevos derivados de aciltiourea 34. Dichos productos fueron evaluados preliminarmente por su actividad. de. biológica contra Tetranychus cinnabarinus y Brevicoryne brassicae.. Todos los. ca. compuestos demostraron significativa actividad acaricida contra T. cinnabarinus.. te. Además, todos estos compuestos muestran mejor actividad acaricida contra T.. io. cinnabarinus, superior a su actividad insecticida contra B. brassicae. Se discutió las. Bi. bl. relaciones estructura-actividad (SAR) de estos análogos, las cuales sugieren que algunos derivados aciltiourea–cantaridina podrían ser utilizados como potenciales compuestos líderes para el desarrollo de nuevos insecticidas y acaricidas.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La actividad biológica de las aciltioureas insaturadas también ha sido investigada. La cinamoíltiourea no substituida, 35, fue reportada por un grupo de investigación egipcio, en el marco de un trabajo de determinación de su capacidad para inhibir la. Q. uí. m. ica. concentración de acetilcolina en el sistema nervioso central (Aman, 2003).. ía. En la Universidad Nacional de Trujillo se ha realizado la síntesis de 18. er. cinamoíltioureas insaturadas derivadas de aminas aromáticas primarias, 36, y una serie. ge. Bi. bl. io. te. ca. de. In. (Bejarano y Céspedes, 2005).. ni. de cinamoíltioureas derivadas de aminas secundarias, con las estructuras 37 - 40. Algunos de los productos sintetizados por Bejarano y Céspedes (2005) derivan de aminas heterocíclicas. Sin embargo, hasta la fecha no se ha investigado su actividad biológica.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El propósito de la presente investigación fue la síntesis de nuevas aciltioureas heterocíclicas, 14, derivadas de diferentes ácidos carboxílicos de potencial actividad biológica y posible aplicación farmacológica y/o agroquímica, así como de potencial aplicación en la hidrometalurgia de metales preciosos.. ica. 1.4. PROBLEMA. In. ge. ni. er. ía. Q. uí. m. ¿Cómo obtener aciltioureas heterocíclicas, 14, a partir de ácidos carboxílicos?. de. 1.5. HIPÓTESIS. Las aciltioureas heterocíclicas se obtienen por adición nucleofílica de aminas. io. te. ca. heterocíclicas a isotiocianatos derivados de ácidos carboxílicos.. bl. 1.6. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL. Bi. 1.6.1. Sintetizar una serie de aciltioureas heterocíclicas derivadas de ácidos carboxílicos.. 1.6.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS. - Elucidar la estructura de los productos mediante métodos espectroscópicos. - Establecer los mecanismos de reacción correspondientes. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.7. IMPORTANCIA DEL PROBLEMA El presente trabajo constituye una investigación básica en la cual se ha sintetizado una serie de aciltioureas heterocíclicas. Es de esperarse que los compuestos obtenidos presenten actividad biológica, por lo tendrían potenciales aplicaciones farmacológicas y/o agroquímicas para la protección de cultivos y cosechas, debido a que presentan. ica. estructuras análogas a los compuestos descritos en los antecedentes del problema de esta. m. tesis. Además, dichos compuestos, pudiendo actuar como ligandos multidentados para. uí. coordinarse con iones de los metales preciosos, tendrían potencial aplicación. Q. hidrometalúrgica en la lixiviación del oro y la plata de sus minerales. Las aplicaciones. ía. prácticas de las aciltioureas heterocíclicas sintetizadas como posibles productos. er. agroquímicos, fármacos o su empleo en la hidrometalurgia extractiva serán motivo de. Bi. bl. io. te. ca. de. In. ge. ni. futuras investigaciones.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIALES Y MÉTODOS. 2.1. MATERIALES. 2.1.1 Reactivos Químicos - Ácido nicotínico - Ácido p-metoxi-cinámico. ica. - Ácido p-cloro-metilcinámico. m. - Ácido tereftálico. uí. - Ácido isoftálico. Q. - Cloruro de benzoílo. ía. - Cloruro de tionilo. ni. er. - Tiocianato de amonio. ge. - 5-Amino-3-metil-1-fenil-1H-pirazol. In. - 3-Amino-1-fenil-2-pirazolin-5-ona. - Acetona. ca. - o-Toluidina. de. - Anilina. te. - Acetato de etilo. io. - Hexano. Bi. bl. - Etanol 96º. - Agua destilada - Cloruro de calcio. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.2 Materiales de Laboratorio 1 Balón de destilación de tres bocas de 500 mL. -. 1 Balón de destilación de 250 mL. -. 3 Balones de destilación de 100 mL. -. 2 condensadores de Allihn. -. 1 Embudo de decantación de 250 mL. -. 5 Matraces Erlenmeyer 250 mL. -. 5 matraces Erlemmeyer de 100 mL. -. 1 Matraz Kitasato de 250 mL. -. 1 Embudo cualitativo. -. 1 Embudo Búchner. -. 2 Pipetas volumétricas de 10 mL. -. 1 Termómetro de -10 a 250 ºC. -. 1 Vaso de precipitación de 1 L. -. 2 Vasos de precipitación de 250 mL. -. 2 vasos de precipitados de 100 mL. -. 5 Lunas de reloj de 10 cm. -. 1 Desecador provisto de tamiz molecular 4A. -. 1 Tubo desecador provisto con cloruro de calcio. Bi. bl. io. te. ca. de. In. ge. ni. er. ía. Q. uí. m. ica. -. -. 15 Frascos de vidrio de 5 g. -. 5 Cromatofolios de sílica gel. -. Mangueras de látex. -. Papel de filtro cualitativo. -. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3. Equipos Espectrofotómetro FT-IR Perkin-Elmer, modelo Spectrum Reo. -. Evaporador rotatorio Heidolph, modelo VV-1. -. Equipo de Punto de Fusión Electrothermal, modelo MEL- TEMP. -. Bomba de vacío de diafragma Vacumbrand, modelo 2c. -. Agitador magnético con plato de calefacción Barnstead Thermoline,. ica. -. Balanza Analítica Marca Radwag, modelo AS 220. -. Estufa eléctrica. -. Refrigerador. 2.2. MÉTODOS. ni. er. ía. Q. uí. -. m. modelo Cimarec. In. Monocarboxílicos, 44a-d. ge. 2.2.1 Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos. de. El método general para la obtención de aciltioureas heterocíclicas, 44, a partir de. Bi. bl. io. te. ca. diferentes ácidos monocarboxílicos carboxílicos, se ilustra en la Fig. 1.. Figura 1. Método General de Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivada de Ácidos Monocarboxílicos 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El ácido carboxílico se convierte en su respectivo cloruro de ácido por tratamiento con cloruro de tionilo. Mediante sustitución nucleofílica con tiocianato de amonio, el haluro de ácido es transformado en su correspondiente isotiocianato. Seguidamente, la adición nucleofílica de una amina al grupo isotiocianato permite la formación de la. ica. aciltiourea.. 2.2.1.1 Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N´-benzoíltiourea, 44a. m. En el caso de la benzoíltiourea 44a no fue necesario preparar el cloruro de benzoílo,. Q. uí. 42a, a partir del ácido benzoico, debido a que dicho haluro de ácido es un reactivo. ía. disponible en el Laboratorio de Química Orgánica. La síntesis de la benzoíltiourea se. de. In. ge. ni. er. inicia con la conversión del cloruro de benzoílo en isotiocianato de benzoílo, 43a.. ca. En un balón de 3 bocas de 500 mL, equipado con embudo cuentagotas, refrigerante a. te. reflujo, provisto con tubo desecador y agitador magnético se disolvió 0.011 mol de. io. tiocianato de amonio en 10 mL de acetona. Luego, bajo agitación, se adicionó gota a. bl. gota 0.01 mol de cloruro de benzoílo. Se produjo una reacción exotérmica con. Bi. precipitación de cloruro de amonio y formación de isotiocianato. Se calentó a reflujo, en baño de agua, durante 10 minutos para terminar la formación del isotiocianato. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y se separó por filtración el cloruro de amonio formado. El isotiocianato de benzoílo, 43a, permanece disuelto en acetona y fue utilizado directamente en solución en la síntesis de la N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol5-il)-N´-benzoíltiourea, 44a.. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En un balón 500 mL, equipado con refrigerante a reflujo, provisto de un tubo. ica. desecador con cloruro de calcio, y agitador magnético se colocó 0.01 mol de isotiocianato de benzoílo, 43a. Se adicionó luego 0.005 mol de 5-amino 3-metil-1-. m. fenil-1H-pirazol, 45, y se hizo hervir a reflujo en baño de agua durante 10 minutos.. Q. uí. Se dejó enfriar la solución y se vertió sobre una solución fría de agua destilada, se dejó reposar durante algunas horas y se filtró el producto, el cual fue recristalizado. er. ía. con etanol.. Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-p-metoxicinamoíltiourea, 44b. In. 2.2.1.2.1. ge. ni. 2.2.1.2 Síntesis de cinamoíltioureas heterocíclicas, 44b - c. de. La síntesis de la cinamoíltiourea 44b comienza con la conversión del ácido p-. Bi. bl. io. te. ca. metoxicinámico, 41b en el cloruro de p-metoxicinamoílo, 42b.. En un balón equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo desecador con. cloruro de calcio, se hizo hervir en baño de agua 0.010 moles de ácido pmetoxicinámico con 0.015 moles de cloruro de tionilo hasta que se dejó de producir gas. El cloruro de p-metoxicinamoílo crudo fue utilizado directamente para la preparación del isotiocianato de p-metoxicinamoílo, 43b, según el método que se describe a continuación. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En un balón de 3 bocas de 500 mL equipado con embudo cuentagotas, refrigerante a reflujo, provisto con tubo desecador y agitador magnético se disolvió 0.015 moles de. ica. tiocianato de amonio en 10 ml de acetona. Luego bajo agitación se adicionó gota a gota. m. 0.01 mol de cloruro de p-metoxicinamoílo. Se produjo una reacción exotérmica con. uí. precipitación de cloruro de amonio y formación de isotiocianato. Se calienta a reflujo. Q. durante 10 minutos para terminar la formación del isotiocianato. Se dejó enfriar la. ía. solución a temperatura ambiente y se empleó directamente en la preparación de la N-(3-. io. te. ca. de. In. ge. ni. er. metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N'-p-metoxicinamoíl-tiourea, 44b. Bi. bl. En un balón 50 mL, equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo desecador y agitador magnético se adicionó 0.01 moles de amina pirazol, se calienta a reflujo durante 10 minutos. Se deja enfriar la solución y se vierte sobre una solución fría de agua destilada, se deja reposar durante algunas horas se filtra el producto y se recristaliza en etanol.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.1.2.2 Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-p-clorocinamoíltiourea, 44c. La síntesis de la cinamoíltiourea, 44c se inicia con la conversión del ácido pclorocinámico, 41c en el cloruro de p-clorocinamoílo, 42c, mediante reacción con. Q. uí. m. ica. cloruro de tionilo.. ía. En un balón equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo desecador se puso. er. a hervir con baño de agua 0.008 moles de ácido p-clorocinámico con 0.012 moles de. ge. ni. cloruro de tionilo hasta que se dejó de producir gas. El cloruro de p-clorocinamoílo, 42c, se utilizó directamente en la preparación del isotiocianato p-clorocinamoílo,. te. ca. de. In. 43c.. io. En un balón de 3 bocas de 500 ml, equipado con embudo cuentagotas, refrigerante. Bi. bl. a reflujo, provisto con tubo desecador y agitador magnético se disolvió 0.012 moles de tiocianato de amonio en 10 ml de acetona. Luego, bajo agitación constante, se adicionó gota a gota 0.008 moles de cloruro de p-clorocinamoílo. Se produjo una reacción exotérmica con precipitación de cloruro de amonio y formación de isotiocianato. Se calienta a reflujo durante 10 minutos para terminar la formación del isotiocianato. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y se usó en la obtención de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N'-p-cloro-cinamoíltiourea, 44c. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) m. ica. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. uí. En un balón 500 mL, equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo. Q. desecador y agitador magnético se adicionó 0.005 mol de 5-amino 3-metil-2-fenil-1H-. ía. pirazol, 45, con 0.004 mol del tiocianato, se calentó a reflujo durante 10 minutos. Se. er. dejó enfriar la solución y se vertió sobre una solución fría de agua destilada. Se dejó. ge. ni. reposar durante algunas horas, se filtró el producto y se recristalizó con etanol.. In. 2.2.1.3 Síntesis de Nicotinoíltioureas, 44d – f. de. 2.2.1.3.1 Síntesis de N-fenil-N’-nicotinoíltiourea, 44d Inicialmente, el ácido nicotínico 41d, es tratado con cloruro de tionilo para formar el. Bi. bl. io. te. ca. cloruro de nicotinoílo, 42d.. En un balón equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo desecador se hizo hervir en baño de agua 0.010 moles de ácido nicotínico con 0.015 moles de cloruro de tionilo hasta que se dejó de producir gas. El cloruro de nicotinoílo, 42d, crudo fue empleado directamente en la preparación del isotiocianato de nicotinoílo, 43d, según el método descrito a continuación. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ica. En un balón de 3 bocas de 500 mL, equipado con embudo cuentagotas, refrigerante a reflujo, provisto con tubo desecador y agitador magnético se disolvió. m. 0.015 moles de tiocianato de amonio en 10 mL de acetona. Luego bajo agitación se. Q. uí. adicionó gota a gota 0.010 moles de cloruro de nicotinoílo, 42d. Se produjo una reacción exotérmica con precipitación de cloruro de amonio y formación de. er. ía. isotiocianato. Se calentó a reflujo durante 10 minutos para terminar la formación del. ni. isotiocianato. Luego se permitió a la solución enfriarse a temperatura ambiente, la. ge. cual fue empleada directamente en la preparación de la N-fenil-N’-nicotinoíltiourea,. io. te. ca. de. In. 44d.. bl. En un balón 500 mL, equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo. Bi. desecador y agitador magnético se colocó 0.010 mol de isotiocianato de nicotinoílo, 42d, disuelto en acetona seca. Se adicionó luego 0.010 mol de anilina y se calentó a reflujo durante 10 minutos. Se dejó enfriar la solución y se vertió sobre agua destilada fría. Se dejó reposar durante algunas horas, se filtró el producto y se recristalizó en etanol.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ica. 2.2.1.3.2 Síntesis de N-(o-tolil)-N’-nicotinoíltiourea, 44e. m. En un balón 500 mL, equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo. uí. desecador y agitador magnético se adicionó 0.010 moles de o-toluidina, sobre una. Q. solución de 0,010 mol de isotiocianato de nicotinoílo, 43d, disuelto en acetona anhidra.. ía. Se calentó a reflujo durante 10 minutos y se dejó enfriar la solución a temperatura. er. ambiente. Luego se vertió sobre agua destilada fría y se dejó reposar durante algunas. ge. ni. horas. Seguidamente se filtró el producto y se recristalizó en etanol.. bl. io. te. ca. de. In. 2.2.1.3.3 Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-nicotinoíltiourea, 44f. Bi. En un balón 500 mL, equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo desecador y agitador magnético colocó una solución de 0,010 mol de isotiocianato de nicotinoílo, 43d, se adicionó 0.010 moles de 5-amino 3-metil-2-fenil-1H-pirazol, 45. Se calentó a reflujo durante 10 minutos y luego de dejar enfriar la solución se vertió sobre agua destilada fría. Se dejó reposar durante algunas horas, se filtró el producto y se recristalizó con etanol.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2 Método General para la Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos Aromáticos Dicarboxílicos, 44g-j En la síntesis de aciltioureas heterocíclicas derivadas de ácidos aromáticos dicarboxílicos, se utilizaron los ácidos tereftálico, 48 e isoftálico, 52. En la Fig. 2 se ilustra la secuencia de reacciones empleada para obtener los derivados del ácido. ica. tereftálico. En la síntesis de las tioureas derivadas del ácido isoftálico se utilizó el. ca. de. In. ge. ni. er. ía. Q. uí. m. mismo método.. Bi. bl. io. te. "Figura 2. Método General de Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos Aromáticos Dicarboxílicos, 44g-j. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2.1 Síntesis de Tereftaloíltioureas, 44g-h. Q. uí. m. ica. 2.2.2.1.1 Obtención de dicloruro de tereftaloílo, 49. ía. En un balón de 50 mL equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo. er. desecador con cloruro de calcio, se hizo hervir en baño de agua 0.010 moles de ácido. In. ge. dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno.. ni. tereftálico con 0.030 moles de cloruro de tionilo hasta que concluyó la emisión de. de. Obtención de diisotiocianato de tereftaloílo, 50. Bi. bl. io. te. ca. 2.2.2.1.2. En un balón de 3 bocas de 50 mL, equipado con embudo cuentagotas, refrigerante a reflujo, provisto de tubo desecador, y agitador magnético se disolvió 0.030 moles de tiocianato de amonio en 10 mL de acetona. Luego, bajo agitación se adicionó gota a. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. gota 0.010 moles de cloruro de tereftaloílo disuelto en acetona anhidra. Se produjo una reacción exotérmica con precipitación de cloruro de amonio y formación del diisotiocianato, 50. Seguidamente, se calentó a reflujo durante 10 minutos para terminar la formación del diisotiocianato. Finalmente, se dejó enfriar la solución a temperatura. ica. ambiente y se utilizó la solución para la síntesis de las tereftaloíltioureas 44g – h.. te. ca. de. In. ge. ni. er. ía. Q. uí. m. 2.2.2.1.3 Síntesis de 1,1’-tereftaloíl-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) tiourea, 44g. io. En un balón 50 mL, equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo desecador,. bl. y agitador magnético se adicionó 0.02 moles de 5-amino-1-fenil-3-metil-1H-pirazol, 45,. Bi. a una solución de 0,10 mol de diisocianato tereftaloílo, 50, en acetona. Se calentó a reflujo durante 10 minutos y luego se dejó enfriar la solución. A continuación se vertió la mezcla sobre agua destilada fría. Se dejó reposar durante algunas horas y se filtró el producto, el cual fue luego recristalizado con etanol.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. er. ía. Q. uí. m. ica. 2.2.2.1.4 Síntesis de 1,1’-tereftaloíl-3,3’-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1H- pirazol-5ona-3-il)-tiourea, 44h. ni. En un balón 50 mL, equipado con refrigerante a reflujo, provisto con tubo desecador. ge. y agitador magnético se adicionó 0.020 moles de 1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona,. In. 51, sobre una solución de 0,01 mol de diisotiocianato de tereftaloílo, 50, en acetona.. de. Seguidamente se procedió de acuerdo al método descrito para la obtención de la. te. ca. tereftaloíltiourea, 44g, descrito en la Sección 2.2.2.1.3.. io. 2.2.2.2 Síntesis de Isoftaloíltioureas, 44i-j. Bi. bl. 2.2.2.2.1 Obtención de dicloruro de isoftaloílo, 53. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El dicloruro de isoftaloílo se preparó a partir del ácido isoftálico, 52, siguiendo el mismo método utilizado para la obtención del dicloruro de tereftaloílo, 49, descrito en la sección 2.2.2.1.1.. ía. Q. uí. m. ica. 2.2.2.2.2 Obtención de diisotiocianato de isoftaloílo, 54. er. El diisocianato de isoftaloílo fue obtenido siguiendo el mismo método utilizado para. ge. ni. la preparación del diisocianato de tereftaloílo, 50, descrito en la sección 2.2.2.1.2.. Bi. bl. io. te. ca. de. In. 2.2.2.2.3 Síntesis de 1,1’-isoftaloíl-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) tiourea, 44i. La. 1,1’-Isoftaloíl-3,3’-bis-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-tiourea,. 44i,. fue. sintetizada a partir de diisotiocianato de isoftaloílo, 54 y 5-amino-1-fenil-3-metil1H-pirazol, 45, de manera similar a su isómera la 1,1’-tereftaloil-3,3’-bis-(3-metil-129 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. fenil-1H-pirazol-5-il)-tiourea, 44h, utilizando el método descrito en la Sección 2.2.2.1.3.. ni. er. ía. Q. uí. m. ica. 2.2.2.2.4 Síntesis de 1,1’-Isoftaloíl-3,3’-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol- 5ona-3-il) tiourea, 44j. diisotiocianato de isoftaloílo, 54. y siguiendo el método de. In. obtuvo a partir de. ge. La 1,1'-Isoftaloil-3,3'-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona-3-il)-tiourea, 44j, se. de. preparación de la 1,1'-tereftaloíl-3,3'-bis-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona-3-il)-. ca. tiourea, 44i, que se describe en la Sección 2.2.2.1.3.. io. te. 2.2.3 Cromatografía de capa fina. bl. En este tipo de cromatografía la fase estacionaria está extendida sobre un soporte. Bi. sólido inerte de vidrio, plástico o aluminio. La muestra para el análisis se aplica por medio de un tubo capilar sobre la superficie de una capa fina adsorbente en forma de banda o punto (García, 2009). La muestra, en cantidades muy pequeñas, se coloca en un extremo de la placa a unos 2 cm del borde. La separación se efectúa en un recinto cerrado que contiene fase móvil, la cual asciende por la placa gracias al efecto de capilaridad. Cuando la fase móvil asciende hasta 2-3 cm del borde superior de la placa la separación se detiene (Sierra, 2008). 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se utilizaron placas recubiertas con sílica gel de 6,6 cm de longitud y como eluyente se usaron mezclas de hexano-acetato de etilo, en proporción 1:1 y 3:7. El revelado se realizó sometiendo la placa a vapores de yodo o con luz ultravioleta.. Para llevar a cabo un análisis cualitativo, las manchas de la placa de capa fina se. ica. caracterizan por la distancia que viajan con respecto a la distancia que recorre la fase. m. móvil. El parámetro que se emplea para caracterizar esta relación se denomina factor. Distancia recorrida por la muestra Distancia recorrida por el disolvente. ni. er. ía. 𝑅𝑓 =. Q. uí. de retención Rf. Se define por la siguiente expresión (Sierra, 2008).. ge. 2.2.4 Punto de fusión. In. El punto de fusión se define como la temperatura a la cual las fases sólida y. de. líquida se encuentran en equilibrio sin que se produzca ningún cambio de. ca. temperatura.. te. Se determinó usando el equipo Electrothermal MEL TEMP y un termómetro. io. digital Fluke, se introdujo la muestra en un tubo capilar, y se colocó en una de las. bl. rendijas del equipo, luego se regula el voltaje con el cual se puede controlar la. Bi. temperatura.. 2.2.5 Solubilidad Se realizó colocando una pequeña cantidad de muestra en un tubo de ensayo agregando 1 mL de solvente agitando y observando la solubilidad en frio y en caliente.. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.6. Espectroscopia Infrarroja. La espectroscopia infrarroja es una importante herramienta para determinar la estructura de especies orgánicas y bioquímicas. (Skoog, 2008). En el presente trabajo los espectros IR fueron registrados en estado sólido en un. Bi. bl. io. te. ca. de. In. ge. ni. er. ía. Q. uí. m. ica. espectrofotómetro Perkin Elmer FT- IR Spectrum Two.. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. 3.1 Síntesis de Aciltioureas Heterocíclicas derivadas de Ácidos Monocarboxílicos, 44a-d 3.1.1 Síntesis de N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N´-benzoíltiourea, 44a. ía. Q. uí. m. ica. 3.1.1.1 Obtención de isotiocianato de benzoílo, 43a. er. La reacción del cloruro de benzoílo con tiocianato de amonio para formar el. ge. rendimiento prácticamente cuantitativo.. ni. isotiocianato de benzoílo, 43a, se realizó en acetona seca y procede con un. In. 3.1.1.1.1. Mecanismo de Reacción. de. La reacción transcurre mediante un mecanismo de adición – eliminación, que se. Bi. bl. io. te. ca. ilustra en la Fig.3.. Figura 3. Mecanismo de reacción de la obtención de isotiocianato de benzoílo, 43a. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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