Validación concurrente del proceso de manufactura de tabletas de loratadina 10 mg / dexametasona 2 mg, en un laboratorio nacional Lima – 2017

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. O. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. IA. Y. BI. INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES. AC. Validación concurrente del proceso de manufactura de tabletas de. FA. DE. nacional. Lima – 2017.. RM. loratadina 10 mg / dexametasona 2 mg, en un laboratorio. TE. CA. PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:. BI BL. IO. QUÍMICO FARMACÉUTICO. AUTOR:. Br. DÍAZ BALTODANO, Carlos Andrés. ASESOR: Mg. ARO DÍAZ, Rubén Jesús. TRUJILLO – PERÚ 2019. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A DIOS… Por brindarme la fortaleza espiritual necesaria para seguir adelante e iluminar mi camino en cada paso. IC A. que doy, por darme la fuerza mental y la capacidad. Y. BI. O. Q. UI M. para cumplir mis metas.. AC. IA. A mis Padres…. hecho hasta hoy para brindarme ese apoyo incondicional y necesario que me permitieron culminar mis estudios.. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. Hernán y Clara, por todo su sacrificio. A mis Hermanos…. Javier y Luis, por brindarme toda su confianza y apoyo en cada etapa de mi vida. Además de ser referentes de esfuerzo y dedicación constante.. Díaz Baltodano, Carlos. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Asesor:. Mg. RUBÉN JESÚS ARO DÍAZ. IC A. Por su apoyo incondicional, su orientación y amistad. Gracias por su tiempo,. UI M. dedicación, y sobre todo por aportar sus conocimientos y experiencia para. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. la realización y culminación de este informe.. FA. Q.F LISBET SANTA CRUZ DURAN. DE. Por acogerme en la empresa y brindarme la oportunidad de trabajar junto. TE. IO. profesional.. CA. al equipo de Validaciones y Estabilidades para seguir formándome como. BI BL. Todo mi reconocimiento y gratitud por su amistad y motivación constante durante todo el proceso de prácticas Pre-Profesionales.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. ___________________________________. IC A. Dr. Ericson Félix Castillo Saavedra. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. PRESIDENTE. FA. RM. ___________________________________. MIEMBRO. BI BL. IO. TE. CA. DE. Mg. Rubén Jesús Aro Díaz. ___________________________________. Mg. Frizzi Judith Ganoza Gasco. MIEMBRO. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR: En cumplimiento con las disposiciones vigentes del Reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestra honorable consideración y elevado criterio el presente Informe de prácticas Pre-. IC A. Profesionales, titulado:. UI M. Validación concurrente del proceso de manufactura de tabletas. Q. loratadina 10 mg/ dexametasona 2 mg en un laboratorio nacional.. Y. BI. O. Lima – 2017.. AC. IA. Es propicia la oportunidad para manifestar mi más sincero reconocimiento a nuestra Alma. RM. Mater y a toda su plana docente que con su capacidad, buena voluntad y enseñanzas que. FA. se imparten día a día contribuyeron positivamente en mi formación profesional.. DE. De manera muy especial agradezco la valiosa colaboración de los señores miembros del. TE. CA. jurado.. informe.. BI BL. IO. Dejo a vuestra consideración señores miembros del jurado, la calificación del presente. Trujillo, Julio del 2019. _______________________________ Br. Díaz Baltodano, Carlos Andrés. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El presente informe de prácticas Pre – Profesionales tiene por objetivo determinar si la validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas de loratadina 10 mg/ dexametasona 2 mg fabricado por un laboratorio nacional cumple con los parámetros de validación concurrente establecido por la Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). Se. IC A. determinó la calidad de los parámetros físicos de la mezcla final; aspecto, densidad y. UI M. humedad. Posteriormente se determinó la calidad de los parámetros fisicoquímicos. Q. durante el proceso de compresión; aspecto, variación de peso, peso promedio,. BI. O. dimensiones, dureza, desintegración, friabilidad, disolución y valoración. Con los. Y. resultados obtenidos de los parámetros de peso promedio y valoración se realizó un (Cp. AC. IA. análisis de control estadístico con graficas de control X–R y estudios de capacidad. RM. y Cpk). Se concluyó finalmente que el proceso de fabricación de las tabletas de loratadina. FA. 10 mg/dexametasona 2 mg cumple con los parámetros de validación concurrente y. BI BL. IO. TE. CA. DE. satisface completamente las especificaciones.. Palabras Clave: proceso de fabricación, validación concurrente, capacidad de proceso.. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The purpose of this report on Pre - Professional Practices is to determine whether the concurrent validation of the loratadine 10 mg / dexamethasone 2 mg tablet manufacturing process manufactured by a national laboratory complies with the parameters of concurrent validation established by Good Manufacturing Practices. (GMP). The. IC A. quality of the physical parameters of the final mixture was determined; appearance,. UI M. density and humidity. Subsequently, the quality of the physicochemical parameters was. Q. determined during the compression process; appearance, weight variation, average. BI. O. weight, dimensions, hardness, disintegration, friability, dissolution and valuation. With. Y. the results obtained from the average weight and assessment parameters, a statistical. AC. IA. control analysis was performed with X-R control graphs and capacity studies (Cp and. RM. Cpk). It was finally concluded that the manufacturing process of loratadine tablets 10 mg. FA. / dexamethasone 2 mg meets the parameters of concurrent validation and fully satisfies. BI BL. IO. TE. CA. DE. the specifications.. Key words: manufacturing process, concurrent validation, processing capacity.. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. RESUMEN…………………………………………………………………………v ABSTRACT………………………………………………………………………..vi INTRODUCCIÓN…………………………………………………………1. II.. MATERIAL Y MÉTODO…………………………………………………6. III.. RESULTADOS……………………………………………………………17. IV.. DISCUSIÓN……………………………………………………………….23. V.. CONCLUSIONES…………………………………………………………27. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………….28. VII.. ANEXOS……………………………………………………………..……31. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. I.. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. En la actualidad, numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas a la asistencia sanitaria adoptan un sistema de gestión de la calidad, como decisión estratégica para mejorar su desempeño global y proporcionar una base sólida para las iniciativas de. IC A. desarrollo sostenible.1. UI M. En la Industria Farmacéutica, las definiciones de calidad se presentan en dos aspectos, el. Q. primero definido como un producto o servicio, que cumple un conjunto fijo de. BI. O. especificaciones y el segundo como un producto o servicio con la capacidad de satisfacer. AC. IA. Y. las expectativas y necesidades del cliente.2. RM. El control de cómo se aplica en el Laboratorio Farmacéutico, es el esfuerzo organizado. FA. de mantener y asegurar la calidad de cada uno de los productos que se fabrican. Este. DE. esfuerzo se traduce en Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), cuya finalidad es. CA. garantizar la calidad uniforme y satisfactoria de los productos de acuerdo con las. BI BL. IO. TE. características de un diseño que debe estar dentro de los límites aceptados y vigentes.3. Para asegurar muestreos y mediciones apropiadas se debe contar con equipos, instrumentos y otros dispositivos regularmente calibrados y bien documentados en lo que se refiere a la precisión, la repetibilidad, la incertidumbre y los niveles de confianza; en este sentido el papel de la calibración es muy importante para garantizar la calidad y la ejecución correcta de los procesos y/o ensayos.4 La calibración puede describirse brevemente como una actividad en la que el instrumento que se prueba se compara a un valor de referencia conocido.5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La calibración garantiza que la desviación de los instrumentos sea mínima. Incluso los instrumentos de mayor calidad se desvían a lo largo del tiempo y pierden su capacidad de proporcionar mediciones precisas. Por consiguiente, es de suma importancia que todos los instrumentos están calibrados en los intervalos apropiados.5. Descuidar la calibración puede desembocar en una parada de producción o en un periodo. IC A. de inactividad de una máquina no prevista, en problemas de calidad de los productos y. Q. UI M. los procesos o incluso en una retirada y modificación del producto.5, 6. BI. O. En el avance por conseguir un dominio total de la calidad surge el proceso de la. Y. validación, el cual proporciona evidencias documentadas que proveen un alto grado de. AC. IA. seguridad que un proceso específico producirá, consistentemente, un producto. FA. RM. cumpliendo las especificaciones y características de calidad predeterminadas.7. DE. La validación es parte integral da las buenas prácticas de manufactura y del desarrollo de. CA. un método de análisis puesto que sin fiabilidad de los resultados analíticos es imposible. IO. TE. asegurar que un medicamento cumpla con las especificaciones exigidas, además. BI BL. contribuye a garantizar la calidad de un producto determinado.8. Las validaciones se constituyen entonces, en una parte imprescindible de este proceso de implementación de las BPM en la industria farmacéutica, ya que se integran a los sistemas de calidad de la organización y abarcan desde la calificación de los equipos de manufactura, de laboratorio, de las instalaciones y de los sistemas de apoyo crítico, hasta la evaluación de los procesos de manufactura, envase, limpieza, análisis y más recientemente su aplicabilidad se extiende hasta los sistemas computarizados.8, 9. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Existen, actualmente, varias herramientas que pueden ser utilizadas para posibles mejorías y diagnósticos, pero una de las principales es el uso de técnicas estadísticas que viene a lo largo de los años, mejorando todo sistema operacional además de permitir tornar los productos fabricados más competitivos.10. Dentro de esas herramientas, una muy utilizada es el Control Estadístico de Proceso. IC A. (CEP) que es la rama de calidad que consiste en la colecta, análisis e interpretación de. UI M. datos, establecimiento de calidades, comparación de desempeños, verificación de. Q. desvíos, todo eso para su utilización en las actividades de mejoría y control de calidad de. Y. BI. O. productos, servicios y diagnóstico de defectos.11. AC. IA. El CEP es una metodología que da la confianza estadística de que un componente está. RM. dentro de una tolerancia sin la necesidad de medir cada componente. Se dice que un. FA. proceso está bajo Control Estadístico si no existen causas asignables que expliquen las. DE. variaciones, es decir, el proceso es predecible. Permite además, que las acciones. CA. correctivas sean aplicadas antes del surgimiento de inconformidades, responde a la. IO. TE. pregunta si el proceso está funcionando como debía o si está fuera de las especificaciones. BI BL. de calidad y ejecuta acciones apropiadas para lograr y mantener un estado de control estadístico.11, 12. Un elemento clave en el Control Estadístico de Procesos es la utilización de Cartas de Control (de promedios y rangos). Un gráfico de control consiste en una línea central, un par de límites de control, uno de los cuales se localiza abajo y el otro arriba de la línea central, y valores característicos marcados en el gráfico representando el estado de un proceso. Si todos ésos valores marcados están dentro de los límites de control, sin. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. cualquier tendencia particular, el proceso se considera bajo control, mientras que si los puntos inciden fuera de los límites de control o presentan una disposición atípica, el proceso es considerado fuera de control.13. Para cumplir más adecuadamente con la función de predecir cuantos de los productos del proceso van a satisfacer a las especificaciones fueron creados los índices Cp y Cpk.. IC A. Debido a que el índice Cp solo no indica si está produciendo dentro de las. UI M. especificaciones, necesitamos una indicación de si el proceso está centrado entre los. Q. límites de especificación o no. Por lo tanto, se usa el índice Cpk que lleva en cuenta la. BI. O. variabilidad del proceso y su ubicación con relación a los límites.14. IA. Y. Siempre será de extrema importancia comparar los límites Cp y Cpk para cada. AC. característica. Si el proceso posee un bajo Cpk, entonces el índice Cp debe ser verificado. RM. para determinar si la variabilidad es demasiado alta. Si Cp está próximo al valor de Cpk,. CA. DE. FA. entonces la operación del proceso no representa un problema.14, 15. TE. El producto en estudio es una asociación de dos principios activos como Loratadina que. IO. es un antihistamínico de segunda generación de acción prolongada que bloquea la acción. BI BL. de la histamina endógena, que posteriormente conduce a un alivio temporal de los síntomas negativos.16 A diferencia de otros antihistamínicos clásicos, Loratadina no penetra en el sistema nervioso central careciendo así de efectos depresivos tales como, somnolencia.11 Por otra parte la Dexametasona es un corticoide que aporta mayor potencia antialérgica y anti-inflamatoria, su absorción oral es rápida y por su rápido comienzo de acción y su vida media corta, colabora con el control del prurito, el edema y la hipersecreción de la mucosa que suele acompañar los cuadros alérgicos.16. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. OBJETIVOS. 1. Objetivo general: Validar en forma concurrente el proceso de manufactura de tabletas de loratadina10 mg / dexametasona 2 mg fabricado en un laboratorio nacional.. UI M. IC A. 2. Objetivos específicos:. Q. Determinar la calidad de los parámetros físicos (aspecto, humedad, densidad) durante. BI. O. el proceso de mezclado final.. IA. Y. Determinar la calidad de los parámetros fisicoquímicos durante el proceso de. RM. AC. compresión.. FA. Determinar parámetros de validación: Índice de Capacidad del Proceso (Cp) e Índice. BI BL. IO. TE. CA. DE. de capacidad real (Cpk).. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO 1. MATERIAL 1.1. Material de Estudio:. 03 lotes estándar consecutivos de loratadina 10 mg/dexametasona 2 mg tableta.. Tamaño del Lote. Fecha de Fabricación. 1101576. 470 000 tabletas. 10-2016. 1122006. 470 000 tabletas. 1010067. 470 000 tabletas. 12-2016 01-2017. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. N° de Lote. IA. Material de vidrio y otros:. AC. 1.2. Equipos utilizados en el proceso de Fabricación:. CA. DE. 1.3. FA. RM. El de uso común en el laboratorio.. TE. EQUIPO. BI BL. IO. Balanza de almacén Balanza Electrónica Mezclador V. MARCA. OPERACIÓN. CÓDIGO INTERNO. Sonix TScale. Verificación de Pesos. LPC-10-BZ-01. Henkel. de Materias Primas. LPC-10-BZ-03. Berkel. LPC-11-BZ-54. Granulación. Siam. LPC-11-MZ-53. Tamizadora Oscilante. Diaf Danmark. Amasador. J Turu Grau. Estufa. Seraming. Tableteadora. Kilian-Rotativa. Mezcla LPC-11-TZ-47. Lubricación Secado. LPC-11-AS-50 LPC-11-ET-51 LPC-12-TB-74. Compresión. Balanza Electrónica. Mettler Toledo. LPC-12-BZ-167. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.4. Equipos e Instrumentos utilizados en el análisis de Control de Calidad: MARCA. OPERACIÓN. CÓDIGO INTERNO. Determinación de Variación de Peso Determinación de Humedad Determinación de Dureza Determinación de Friabilidad. Sartorius. Balanza Desecadora. AND. Durómetro. TEGIMENTA AG. Friabilizador. SITCO. Desintegrador. GUOMING. Desintegración. LPC-19-DT-06. Vernier. INSIZE. Medición. LPC-19-VD-10. Balanza Analítica. Mettler Toledo. Peso de estándares. LPC-17-BZ-31. Hanson Research 72-COO-400 THERMO SCIENTIFIC. Disolución (HPLC). LPC-17-DI-15. Valoración (HPLC). LPC-17-HP-35. Uniformidad de contenido (HPLC). LPC-17-HP-34. HITACHI. LPC-19-FB-07. Q. UI M. LPC-19-DG-05. RM. Material empleado en los análisis fisicoquímicos: Columna Cromatográfica C18 (15 cm x 4.6 mm). . Estándar de Loratadina. . Membrana filtrante de poro 0.22 µm. . Columna Cromatográfica (25 cm x 4 mm). DE. CA. TE. Estándar de Dexametasona. BI BL. . FA. . IO. 1.5. LPC-19-BH-157. AC. IA. HITACHI. LPC-17-BZ-29. BI. DIONEX. Y. Disolutor. IC A. Balanza Analítica. O. EQUIPO. . Metanol, grado HPLC. . Acetonitrilo, grado HPLC. . Bomba al vacío. . Buffer Fosfato pH 7.0. . Potenciómetro Thermo Scientific. . Ultrasonido BRANSON. . Purificador de agua Milli-Q Ultra-Pure Water System 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. MÉTODO Se realizó una validación concurrente, que consistió en demostrar y establecer una evidencia documentada de que el proceso de fabricación de 3 lotes consecutivos de tabletas de loratadina 10 mg/dexametasona 2 mg es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones de calidad.17. IC A. 2.1 Criterios y requisitos previos a la validación. UI M. 2.1.1 Calificación de Áreas: Se verificó que todas las áreas involucradas en el proceso de fabricación de tabletas de loratadina 10 mg/dexametasona 2 mg. BI. O. Q. estén calificadas y cuenten con la verificación vigente correspondiente.17. Y. SI. AC. IA. Área aislada. RM. Acceso restringido. X X X. DE. FA. Ambiente clase 100 000. NO. CA. 2.1.2 Calificación de Equipos: Se verificó que todos los equipos apropiados,. TE. involucrados en el proceso de fabricación de tabletas de loratadina 10. IO. mg/dexametasona 2 mg estén calificados y que su funcionamiento haya sido. BI BL. de acuerdo con las especificaciones establecidas.17 SI. Calificación de Diseño (DQ). X. Calificación de Instalación (IQ). X. Calificación de Operación (OQ). X. Calificación de Desempeño (PQ). X. NO. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3 Calibración de instrumentos de medición: Se verificó que todos los instrumentos involucrados en el proceso de fabricación de tabletas de loratadina 10 mg/dexametasona 2 mg estén calibrados.17. 2.1.4 Calificación de Personal: El personal involucrado en el proceso de fabricación y control de calidad de tabletas de loratadina 10. IC A. mg/dexametasona 2 mg cuenta con experiencia y conocimientos según. Q. UI M. los requerimientos de las Buenas Prácticas de Manufactura.17. BI. O. 2.1.5 Descripción del producto:. IA. Y. Fórmula Cuali-cuantitativa: Se incluyó la fórmula cualitativa y. AC. cuantitativa para un lote estándar de 470 000 unidades. La función que. FA. RM. cumple cada componente de la fórmula está descrita en el Anexo 01.. DE. Especificaciones del producto: El producto en el proceso (núcleo) y. CA. producto terminado, debieron cumplir con las especificaciones de calidad. IO. TE. establecidas en el protocolo de análisis autorizado por Digemid.. BI BL. Criterios de Muestreo: Se estableció que el muestreo durante la validación solo fue considerado para los ensayos comprendidos a partir de la mezcla final hasta la compresión, los cuales estaban bajo mi responsabilidad. El número de muestras a tomar para la verificación de cada uno de los parámetros establecidos en las especificaciones de calidad debe asegurar la representatividad del lote, para ello, se tomó al azar muestras durante el: inicio, medio y final del proceso.17. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.6 Selección de parámetros a estudiar: Se seleccionaron los siguientes parámetros del producto con la finalidad de analizarlos, debido a que estos parámetros dan cuenta de la variabilidad intrínseca a la cual está sujeto el proceso de manufactura.18 CONTROLES EN PROCESO: PARÁMETROS EN EL PROCESO DE MEZCLADO FINAL. IC A. Aspecto: Se tomó 3 muestras de 20g c/u del contenedor mezclador V, en. UI M. la fase de descarga inicial, descarga media y descarga final. El análisis se. O. Q. realizó mediante observación directa de la mezcla.. AC. IA. Y. BI. Criterio de aceptación: polvo granulado homogéneo de color blanco.. RM. Humedad: Se realizó el control de la humedad a las muestras tomadas de. FA. la fase de descarga inicial, media y final utilizando la balanza halógena.. CA. DE. Criterio de aceptación: menor a 3,50 %.. TE. Densidad Aparente: Se tomó 3 muestras del contenedor mezclador V, en. BI BL. IO. la fase de descarga inicial, descarga media y descarga final; analizándose cada una de las muestras por el método de la probeta.. Este método consistió en introducir aprox. 100 g de la mezcla en una probeta calibrada de 250 mL y sin compactar se registró la lectura del volumen aparente.19 Criterio de aceptación: menor a 1 g/mL. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Densidad por Asentamiento, Índice de Compresibilidad e Índice de Hausner: Se tomó 3 muestras del contenedor mezclador V, en la fase de descarga inicial, descarga media y descarga final; analizándose cada una de las muestras por el método de la probeta. Este método consistió en introducir aprox. 100 g de la mezcla en una probeta calibrada de 250 mL y a través de suaves golpes la muestra se. IC A. compactó, obteniendo así un registro de un volumen final (estable) con el. UI M. que se calculó la Densidad por Asentamiento expresado en g/mL.. O. Q. Posteriormente se tomó la lectura de la Densidad Aparente y Densidad por. de la siguiente manera: 19. AC. DAs − DAp DAs. 𝐼𝐻 =. DE. Leyenda:. TE. CA. Índice de Compresibilidad Índice de Hausner Densidad Aparente Densidad por Asentamiento. BI BL. IO. Ic: IH: DAp: DAs:. DAs DAp. FA. RM. 𝐼𝑐 = 100 x. IA. Y. BI. Asentamiento para calcular los Índice de Compresibilidad y de Hausner,. Criterio de aceptación: Escala de Fluidez (USP) Índice de Compresibilidad. Fluidez. Índice de Hausner. <10. Excelente. 1,00 – 1,11. 11 - 15. Buena. 1,12 – 1,18. 16 - 20. Adecuada. 1,19 – 1,25. 21 - 25. Aceptable. 1,26 – 1,34. 26 - 31. Pobre. 1,35 – 1,45. 32 - 37. Muy pobre. 1,46 – 1,59. >38. Extremadamente pobre. >1,60. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PARÁMETROS EN EL PROCESO DE COMPRESIÓN. Aspecto: Durante el proceso de compresión en la fase inicial, media y final; se muestreo de la Tableteadora en operación 20 unidades por cada fase. Criterio de aceptación: Tableta circular de color blanco..  Defectos Críticos:. Ninguna unidad defectuosa.  Defectos Mayores I:. Ninguna unidad defectuosa. IC A. Clasificación de defectos en las tabletas durante el proceso de Compresión:. Q. No más de 7,0% de unidades defectuosas. BI. O.  Defectos Menores:. UI M.  Defectos Mayores II: No más de 2,5% de unidades defectuosas. Y. Variación de peso: Durante el proceso de compresión en la fase inicial, media y. AC. IA. final; se muestreo de la Tableteadora en operación 20 unidades por cada fase.. RM. Determinándose el peso unitario de cada tableta en una balanza analítica.. FA. Criterio de aceptación: (143,00 mg ± 5,0 %) Min: 135,85– Máx.: 150,15 mg/Tab.. DE. Dimensiones: Durante el proceso de compresión en la fase inicial, media y final;. TE. CA. se muestreo de la Tableteadora en operación 20 unidades por cada fase,. IO. determinándose las dimensiones requeridas con un vernier.. BI BL. Criterio de aceptación: Diámetro 7,00 mm ± 0,2 mm (6,80 mm – 7,20 mm) y Altura 3,40 mm ± 0,3 mm (3,10 mm – 3,70 mm). Dureza: Durante el proceso de compresión (inicio, medio y final), se muestreó de la maquina tableteadora en operación 10 tabletas por cada fase. Se colocó uno a uno las tabletas en el durómetro, y se registró la fuerza requerida para romper cada tableta. Criterio de aceptación: mayor a 3 KgF.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Friabilidad: Durante el proceso de tableteado (inicio, medio y final), se muestreó de la maquina tableteadora en operación 46 tabletas por cada fase. Se determinó la friabilidad de las tabletas a 25 RPM durante 4 min. Criterio de aceptación: pérdida de peso menor a 0,50 %. Desintegración: Durante el proceso de tableteado (inicio, medio y final), se muestreó de la maquina tableteadora en operación 6 tabletas por cada fase. Se. IC A. colocó la muestra en el desintegrador y se determinó el tiempo final de. UI M. desintegración.. BI. O. Q. Criterio de aceptación: Máximo 30 min.. Y. Peso Promedio: Durante el proceso de tableteado (inicio, medio y final), se. AC. IA. muestreó de la máquina en operación 20 tabletas por cada fase. Se colocó la muestra. RM. en la balanza analítica y se determinó el peso promedio.. FA. Con los resultados obtenidos se realizó un análisis del control estadístico con. DE. graficas de Control X – R y se calculó los índices de capacidad (Cp y Cpk).. TE. CA. Criterio de aceptación: 143,00 mg ± 2,0% (140,14 mg/Tab. – 145,86 mg/Tab.).. IO. Valoración de P.A. (loratadina 10 mg / dexametasona 2 mg): Durante el proceso. BI BL. de tableteado (inicio, medio y final), se muestreó de la máquina tableteadora en operación 20 tabletas por cada fase. Con los resultados obtenidos se realizó un análisis del control estadístico con graficas de Control X – R y se calculó los índices de capacidad (Cp y Cpk). Criterio de aceptación: Loratadina:. 9,00 mg/Tab. – 11,00 mg/Tab. (90,00 % – 110,00 %). Dexametasona: 1,80 mg/Tab. – 2,20 mg/Tab. (90,00 % – 110,00 %). 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3. EVALUACIÓN DE DATOS: Los datos obtenidos de los ensayos realizados se procesaron estadísticamente utilizando medidas de tendencial central (media aritmética), gráficas de control y estudios de capacidad.20 3.1 Gráficas de Control: Nos permitió observar en forma gráfica si el proceso está bajo control estadístico. En estas gráficas estableceremos límites de control. UI M. IC A. superior e inferior.20 3.1.1. Gráfica X o de promedios: Nos muestra cualquier cambio en la. O. Q. medida del proceso. Los límites de control para la gráfica de promedios se. IA. Y. BI. obtienen a través de las siguientes fórmulas: 21. AC. Límite de Control Superior: LCS =. RM. Límite de Control Inferior: LCI =. – A2. FA. Donde:. A2. DE. = Promedio de promedios. CA. A2 = Factor obtenido de la tabla de constantes para graficas de control. Gráfica R o de rangos: Nos muestra cualquier cambio en la. BI BL. 3.1.2. IO. TE. = Promedio de rangos. dispersión del proceso. Los límites de control para la gráfica de rangos se obtienen a través de las siguientes fórmulas:21 Límite de Control Superior: LCS = D4 Límite de Control Inferior: LCI = D3 Donde:. D3 y D4 = Factores de la tabla de constantes para graficas de control = Promedio de rangos. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.2 Estudios de Capacidad: Se efectuó un estudio de capacidad para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se determinó los siguientes índices: 17 3.2.1. Índice de Capacidad del Proceso (Cp): Este índice nos permitió. evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se produce dentro de las especificaciones. El índice Cp no toma en cuenta la localización del proceso. UI M. 𝐋𝐄𝐬 – 𝐋𝐄𝐢 𝟔(𝛔). Q. 𝑪𝒑 =. BI. O. Donde:. IA. Y. Especificación de límite superior Especificación de límite inferior Desviación estándar estimada. RM. AC. 𝐋𝐄𝐬: LEi: 𝛔:. IC A. en relación con la especificación.17. Índice de rendimiento o Capacidad Real (Cpk): Este parámetro. FA. 3.2.2. DE. muestra la habilidad real que tiene el proceso. Este índice refleja tanto la. CA. localización (con relación al punto medio de la especificación) como la. IO. TE. variación del proceso medido. Se determina con la siguiente fórmula:17. BI BL. 𝐋𝐄𝐬 − 𝐗 𝐗 − 𝐋𝐄𝐢 𝑪𝒑𝒌 = 𝐌𝐢𝐧 [ ; ] 𝟑(𝛔) 𝟑(𝛔). 𝛔=. 𝐑 𝒅₂. Donde: = Promedio de promedios. d2 = Factor obtenido de la tabla de constantes para graficas de control = Promedio de rangos. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN PARA EVALUAR LOS RESULTADOS DE LA VALIDACIÓN. Gráficas de Control: Las gráficas de promedios (X) y de rangos (R) deben mostrar datos con tendencia normal y dentro de las especificaciones.18 Control estadístico del proceso: Se basa en los cálculos de los distintos índices. IC A. de capacidad. Considerar la siguiente tabla de especificaciones para valores de Cp. Cp, Cpk > 1,33. Buena. Q. Evaluación. Pronóstico. O. Cp. UI M. y Cpk.18. RM. AC. IA. Y. BI. La capacidad del proceso satisface. Aceptable. DE. FA. 1,33 > Cp, Cpk > 1,0. La capacidad del proceso NO satisface completamente las especificaciones. Debe continuar el control del proceso. Capacidad del proceso inadecuado.. Inadecuado Debe hacerse mejoras.. BI BL. IO. TE. CA. 1,0 > Cp, Cpk. completamente las especificaciones.. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS TABLA 01: Reporte de los análisis de control de calidad durante el proceso de fabricación de loratadina 10 mg / dexametasona 2 mg tableta. RESULTADOS LOTES. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN. 1101576. 1122006. 1010067. Polvo Granulado de color blanco. CONFORME. CONFORME. CONFORME. Menor a 3,50 %. 2,71. 2,51. 3,22. Densidad Aparente. 0.66. 0.66. 0.65. Densidad por Asentamiento. 0.81. IC A. ENSAYOS. 0.78. 0.76. Índice de Hausner. 1.23. 1.17. 1.16. Índice de Compresibilidad. 18.42. 14.91. 14.02. CONFORME. CONFORME. 140,60 – 147,10 mg/Tab.. 140,20 – 149,70 mg/Tab.. 144,28 mg/Tab.. 144,05 mg/Tab.. 142,59 mg/Tab.. Descripción Humedad. O BI. 140,20 – 149,70 mg/Tab.. AC. IA. Min: 135,85 mg/Tab – Máx.: 150,15 mg/Tab.. Variación de peso (143mg ± 5,0%). CONFORME. Y. PROCESO DE COMPRESIÓN: Tableta circular de color Descripción blanco. Q. DENSIDAD:. UI M. MEZCLA FINAL:. Peso Promedio (143mg ± 2,0%). RM. 140,14 – 145,86 mg/Tab.. Diámetro. 7,00 mm ± 0,2 mm (6,80 mm– 7,20 mm). 7,03 mm. 7,04 mm. 7,04 mm. Altura. 3,40 mm ± 0,3 mm (3,10 mm – 3,70 mm). DE. 3,49 mm. 3,46 mm. 3,43 mm. Dureza. CA. FA. Dimensiones:. 10,7 KgF. 10,7 kgF. 10,6 KgF. Máximo 30 min.. 04 min 09. 03 min 17. 04 min 55. Menor 0,50 %. 0,07 %. 0,05 %. 0,15 %. Loratadina. 9,00 mg/Tab. – 11,00 mg/Tab. (90,00% - 110,00 %). 10,01 mg/Tab. (100,10 %). 9,81 mg/Tab. (98,10 %). 9,75 mg/Tab. (97,50 %). Dexametasona. 1,80 mg/Tab. – 2,20 mg/Tab. (90,00% - 110,00 %). 2,01 mg/Tab. (100,50 %). 1,99 mg/Tab. (99,50 %). 2,03 mg/Tab. (101,50 %). Loratadina. No menos de 70% (Q) en 60 min.. 101,43 %. 98,55 %. 99,67 %. Dexametasona. No menos de 70 % (Q) en 60 min.. 101,16 %. 98,99 %. 100,60 %. Friabilidad. BI BL. IO. Desintegración. TE. Mayor a 3 kgF. Valoración:. Disolución:. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 02: Control estadístico del proceso: Pesos Promedio de 3 lotes consecutivos de Loratadina 10 mg / Dexametasona 2 mg tableta. Pesos Promedio LOTES. X. Máximo Mínimo. R. Medio. Final. 1101576. 143.09. 145.37. 144.38. 144.28. 145.37. 143.09. 2.28. 1122006. 143.83. 144.25. 144.08. 144.05. 144.25. 143.83. 0.42. 1010067. 142.47. 142.56. 142.76. 142.59. 142.76. 142.47. 0.29. IC A. Inicio. =143.64. =0.99. UI M. PROMEDIO DE PROMEDIOS. BI. O. Q. TABLA 03: Control estadístico del proceso: Valoración de Principio Activo – Loratadina 10 mg de 3 lotes consecutivos.. Y IA. Máximo Mínimo. R. AC. X. Medio. Final. 1101576. 10.08. 9.84. 10.11. 10.01. 10.11. 9.84. 0.27. 1122006. 9.72. 9.95. 9.81. 9.95. 9.72. 0.23. 1010067. 9.93. 9.65. 9.75. 9.93. 9.65. 0.28. RM. Inicio. FA. LOTES. Contenido de P.A. Loratadina 10 mg. DE. 9.76. CA. 9.68. =0.26. =9.86. IO. TE. PROMEDIO DE PROMEDIOS. BI BL. TABLA 04: Control estadístico del proceso: Valoración de Principio Activo – Dexametasona 2 mg de 3 lotes consecutivos.. LOTES. Contenido de P.A. Dexametasona 2 mg. X. Máximo Mínimo. R. Inicio. Medio. Final. 1101576. 1.98. 2.06. 1.99. 2.01. 2.06. 1.98. 0.08. 1122006. 1.94. 2.07. 1.96. 1.99. 2.07. 1.94. 0.13. 1010067. 2.09. 2.03. 1.97. 2.03. 2.09. 1.97. 0.12. PROMEDIO DE PROMEDIOS. =2.01. =0.11. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 05: Límites de control estadístico del proceso: Peso Promedio de 3 lotes consecutivos de Loratadina 10 mg / Dexametasona 2 mg tableta. Línea Central (LC). Gráfica Promedios (X). =. Rangos (R). Límite de Control Inferior (LCI). Límite de Control Superior (LCS). 142.6. 144.6. 0. 2.55. 143.64. =. 0.99. UI M. IC A. Gráfica 01: Promedios de Pesos Promedios – Loratadina 10 mg / Dexametasona 2mg tableta en contraste con los límites de control estadístico. Gráfica X – Promedios de Pesos Promedios. O. Q. 145. BI. 144.6 144.28. 144.2. Y. 144.05. AC. IA. 143.8 143.64 143.4. RM. 143. 142.59. FA. 142.6 142.2. DE. 1101576. LCS. LC. 1010067 PROM. TE. CA. LCI. 1122006. BI BL. IO. Gráfica 02: Rangos muestrales en contraste con los límites de control estadístico. Gráfica R – Promedios de Pesos Promedios. 3. 2.55. 2.4. 2.28. 1.8 1.2 0.99 0.6. 0.42. 0.29. 0. 1101576 LCI. 1122006 LCS. LC. 1010067 PROM. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 06: Límites de control estadístico del proceso: Valoración de Principio Activo – Loratadina 10 mg, obtenidos de la evaluación de 3 lotes consecutivos. Gráfica. Línea Central (LC). Límite de Control Inferior (LCI). Límite de Control Superior (LCS). Promedios (X). =. 9.86. 9.6. 10.1. Rangos (R). =. 0.26. 0. 0.67. UI M. IC A. Gráfica 03: Promedios de la Valoración de Principio Activo – Loratadina 10 mg en contraste con los límites de control estadístico. Gráfica X – Valoración de Principio Activo: Loratadina 10 mg. Q. 10.2. BI. O. 10.1 10.01. Y. 10. IA. 9.9 9.86 9.8. 9.81. AC. 9.75. RM. 9.7 9.6. FA. 9.5. 1122006. DE. 1101576. LCS. LC. PROM. CA. LCI. 1010067. IO. TE. Gráfica 04: Rangos muestrales en contraste con los límites de control estadístico.. 0.8. BI BL. Gráfica R – Valoración de Principio Activo: Loratadina 10 mg. 0.67 0.6 0.4 0.26 0.2. 0.27. 0.28. 0.23. 0. 1101576. 1122006 LCI. LCS. 1010067 LC. PROM. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 07: Limites de control estadístico del proceso: Valoración de Principio Activo – Dexametasona 2 mg, obtenidos de la evaluación de 3 lotes consecutivos. Línea Central (LC). Gráfica. Límite de Control Inferior (LCI). Límite de Control Superior (LCS). Promedios (X). =. 2.01. 1.9. 2.1. Rangos (R). =. 0.11. 0. 0.28. UI M. IC A. Gráfica 05: Promedios de la Valoración de Principio Activo – Dexametasona 2 mg en contraste con los límites de control estadístico. Gráfica X – Valoración de Principio Activo: Dexametasona 2mg. O. Q. 2.2. 2.03. IA. 2.01. 1.99. AC. 2.012. Y. BI. 2.1. RM. 1.9. FA. 1.8. 1122006. DE. 1101576. LCS. LC. PROM. CA. LCI. 1010067. IO. TE. Gráfica 06: Rangos muestrales en contraste con los límites de control estadístico.. BI BL. Gráfica R – Valoración de Principio Activo: Dexametasona 2mg 0.3 0.28. 0.2. 0.13 0.11 0.1. 0.12. 0.08. 0. 1101576 LCI. 1122006 LCS LC. 1010067 PROM. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 08: Resultados obtenidos de la evaluación de Índice de Habilidad (Cp) e Índice de Capacidad (Cpk).. ÍNDICE. EVALUACIÓN. Cp. 1.64. Buena. Cpk. 1.38. Buena. Cp. 2.22. Buena. Cpk. 1.91. Buena. Cp. 1.67. IC A. PROCESO. Cpk. 1.58. Pesos Promedio. Buena Buena. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. Valoración: Dexametasona 2 mg. UI M. Valoración: Loratadina 10 mg. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN:. La validación de procesos de manufactura es una herramienta indispensable en la industria farmacéutica, es necesario saber que la producción utiliza equipos y áreas con características estandarizadas; esta validación se llevó a cabo en un laboratorio nacional en el periodo 2016 – 2017 que cuenta con la acreditación de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), dando como resultado productos que cumplen con las exigencias. UI M. IC A. establecidas por la Autoridad Sanitaria.18. Q. El tamaño de lote validado correspondió al Lote Estándar de 470 000 tabletas y los lotes. BI. O. que intervinieron en la validación fueron 1101576, 1122006 y 1010067. Los resultados. IA. Y. se obtuvieron en dos etapas: la primera fue al momento de la mezcla final y la segunda. AC. durante la compresión, los análisis realizados fueron según lo indicado en el protocolo de. FA. RM. validación concurrente del proceso de producción del producto.18, 19. DE. Los resultados obtenidos en referencia al aspecto de la mezcla final cumplen con la. CA. especificación detallada en el protocolo para los 3 lotes; polvo granulado de color blanco. TE. sin partículas extrañas, existiendo una homogeneidad del color. Este resultado obtenido. BI BL. IO. se debe a que las distintas áreas estuvieron calificadas durante el proceso de fabricación evitándose así cualquier tipo de contaminación.17. En el proceso de secado, los valores de humedad del granulado nos permitió determinar que se realizó una adecuada mezcla e indicaron que estaban en un rango aceptable para que los procesos posteriores no traigan consecuencias como: pegado de los comprimidos (por una humedad mayor a la aceptada) o comprimidos con tendencia o completamente laminados.20. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la tabla 01 la humedad al inicio, medio y final de la mezcla de cada lote fue de. 2.71. % (1101576), 2.51 % (1122006) y 3.22 % (1010067), estando los 3 valores dentro de la especificación: menor a 3.5%. Estos resultados se deben a que el tiempo y la temperatura de secado es el adecuado para este proceso de fabricación. Los resultados de humedad nos indican ciertas ventajas: buenas propiedades de flujo, previene la segregación de los componentes, disminuye la fricción, facilita el llenado. IC A. homogéneo de la tableteadora, proporciona dureza a los comprimidos, aumenta la. UI M. velocidad de disolución y la densidad del producto.19. O. Q. Los resultados obtenidos de la tabla 01 respecto a la densidad, muestran que la fluidez se. Y. BI. encuentra clasificado como “buena” para los lotes (1122006; 1010067) y “adecuada”. AC. IA. para el lote 1101576, con respecto al indice de compresibilidad y de hausner. Esto es. RM. debido a que el tiempo de amasado, la solucion aglutinante y la desgranulación fueron los. FA. adecuados reflejandose posteriormente como un buen comportamiento para formar los. CA. DE. comprimidos.19. TE. En los resultados obtenidos de la fase de compresion, en relacion al aspecto según la. IO. especificacion: tableta circular de color blanco, para efectos de la validacion si cumple. BI BL. con el criterio de aceptacion estableciendose para cada lote como conforme. Esta prueba es importante ya que permite observar cualitativamente posibles problemas de laminación y decapado, cuyas causas probables suelen ser: gránulos frágiles y porosos que hacen que se entrape el aire durante la compresión y que no haya una deformación plástica.20. Así también se presentan los resultados obtenidos para las dimensiones del tableteado (diámetro y altura), los cuales se encuentran dentro del rango de la especificación establecida en el protocolo. Este parámetro de dimensiones es crucial, no solo para. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. reproducir tabletas de aspecto idéntico, sino también para asegurar que en cada lote de producción se podrá emplear determinados materiales de empacado y acondicionado.21. Los resultados obtenidos en el parámetro de la desintegración para cada lote fueron menores a 30 min., siendo conforme con la especificación establecida. En la desintegración de los fármacos depende del diluyente utilizado, el tipo y cantidad de. IC A. aglutinante y desintegrante.17, 18. UI M. Los parámetros de dureza y friabilidad en cada uno de los casos cumplen con la. O. Q. especificación establecida, la dureza excesiva se produce por el exceso de aglutinante,. BI. poca porosidad y humectabilidad del granulado, forma y tamaño irregular de este y. IA. Y. excesiva presión de compactación, los cuales influyen en la desintegración y liberación. AC. del principio activo. La friabilidad evalúa la capacidad de las tabletas a resistir el desgaste,. RM. abrasión o rotura por rozamiento durante el envase, en condiciones de almacenamiento,. DE. FA. transporte o manipulación antes de su uso.15. CA. El análisis de disolución realizado a las tabletas en cada una de las fracciones proporciona. IO. TE. valores por encima del 90%, es decir a los 60 min de encontrarse en el disolutor, los. BI BL. resultados para cada lote en análisis son conformes.14. Las pruebas estadísticas son herramientas necesarias para evaluar con alto grado de confiabilidad el comportamiento real de los resultados obtenidos. Por lo anterior fue necesario utilizar en los lotes de validación pruebas estadísticas para determinar los controles estadísticos (gráficos de control) y la capacidad de proceso.17. Para el parámetro de peso promedio, los resultados obtenidos de los 3 lotes cumplen con la especificación establecida lo que demuestra que el proceso se encuentra bajo control y 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. su comportamiento ha sido estable durante todo el proceso. Este parámetro se analizó estadísticamente (índices de Cp y Cpk), pues nos da razón de variabilidad intrínseca a la cual está sujeto este proceso de manufactura; por ello nos permitirá tener un control estadístico del proceso en sí.18. El Índice de Habilidad (Cp) para pesos promedios fue de 1.64 e índice de capacidad (Cpk) fue de 1.38, siendo valores superiores al valor aceptable de Cp y Cpk (> 1,33) con lo cual. IC A. podemos afirmar que la evaluación del proceso según el criterio de aceptación: es buena,. O. Q. UI M. está bajo control estadístico y además es reproducible y consistente.19, 20. BI. Para la identificación y valoración del principio activo se lleva a cabo a través del método. IA. Y. de cromatografía en capa fina (HPLC) y en cada uno de los resultados obtenidos en los. AC. lotes de análisis se encuentran dentro del rango establecido en la especificación (99.00%. RM. - 110.00%), este parámetro es analizado bajo el control estadístico de los índices de Cp y. DE. FA. Cpk.21. CA. El Índice de Habilidad (Cp) para la valoración de loratadina fue de 2.22 e Índice de. IO. TE. Capacidad (Cpk) fue de 1.91. El Índice de Habilidad (Cp) para la valoración de. BI BL. dexametasona fue de 1.67 e Índice de Capacidad (Cpk) fue de 1.58, siendo valores superiores al valor aceptable de Cp y Cpk (> 1,33) con lo cual podemos afirmar que la evaluación del proceso según el criterio de aceptación: es buena, está bajo control estadístico y además es reproducible y consistente.21. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES:. 1. El proceso de fabricación de loratadina 10mg / dexametasona 2mg Tableta cumple con los parámetros de validación establecido.. 2. Los parámetros físicos durante el proceso de mezclado final fueron Aspecto: Conforme, Humedad: (2.71%, 2.51%, 3.22%) y Densidad según la escala de. UI M. IC A. fluidez: Buena.. O. Q. 3. Los parámetros fisicoquímicos durante el proceso de compresión fueron. Y. BI. conforme a las especificaciones establecidas.. AC. IA. 4. Los índices de Cp y Cpk, para los pesos promedios son 1.64 y 1.38, para el. RM. contenido de P.A. Loratadina son 2.22 y 1.91, mientras que para. DE. FA. dexametasona son 1.67 y 1.58.. CA. 5. El proceso de fabricación de loratadina 10mg / dexametasona 2mg Tableta es. BI BL. IO. TE. bueno, consistente, robusto y reproducible.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:. 1. ISO 9001:2015. Sistemas de Gestión de la Calidad. V ed. Suiza. 2015. [archivo en línea] [fecha de acceso: 15 de Junio de 2019]. URL Disponible en: https://www.bps.gub.uy/bps/file/13060/1/normativa-internacional-iso-9001.2015.pdf. 2. Korakianiti E, Rekkas D. Estadística y gestión de los conocimientos para diseño. IC A. y fabricación de calidad en productos farmacéuticos. Investigación Farmacéutica.. Q. UI M. 2010: 41; 1251 – 1259.. BI. O. 3. Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Manual de. IA. Y. Buenas Prácticas de Manufactura de productos farmacéuticos. 1999. [archivo en. AC. línea] [fecha de acceso: 15 de Junio de 2019]. URL Disponible en:. FA. RM. http://digemid_regiones.minsa.gob.pe/Opiniones/archivos/DS-021-2018.pdf. DE. 4. Gisbert, V. Calibración y verificación de equipos de medición y seguimiento. TE. CA. mediante métodos estadísticos. 2004. Ed. Esfera de Negocios. pp: 978 – 984.. IO. 5. Pérez, M. Estimación de parámetros y sistemas de gestión de la calidad. 2008. Ed.. BI BL. Esfera de Negocios. pp: 953 – 959.. 6. Salazar, R. Calificación, calibración y validación. Elementos básicos de la calidad y productividad. 2007. España. 6 ed. pp: 77 – 85.. 7. Isidro, D. F. Validación concurrente del proceso de fabricación de las tabletas de Glibenclamida 5 mg. 2006. Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú. [fecha de acceso: 15 de Junio de 2019]. URL Disponible en: http://cybertesis.unmsm.edu.pe/bitstream/cybertesis/.pdf 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 8. Acosta, L. A. Ramírez, F. M. Desarrollo y validación prospectiva del método de análisis de valoración de glimepirida 2mg/rosiglitazona 4 mg tabletas recubiertas por cromatografía líquida de alta performance. 2007. URL Disponible en: http://cybertesis.unmsm.edu.pe/handle/cybertesis/225. 9. Gonzales, C. Validación retrospectiva y control estadístico de procesos en la Industria Farmacéutica. 2005. Universidad de Chile. URL Disponible en:. UI M. IC A. http://repositorio.uchile.cl/tesis/uchile/2005.pdf. O. Q. 10. Montgomery, D. Introducción al control estadístico de calidad. 2004. Ed. Libros. Y. BI. técnicos y científicos. Brasil. pp: 74.. RM. AC. IA. 11. Samohyl, R. Control Estadístico de Calidad. 1ª ed. 2009. Ed. Elsevier. p: 275.. FA. 12. Campos, R. Control Estadístico de Procesos (CEP) para el Seguimiento de la. CA. DE. calidad de los alimentos en el proceso de aceite de soja. 2009. p: 13.. TE. 13. Kume, H. Métodos estadísticos para la mejora de la calidad. 1ª ed. 1993. Brasil.. BI BL. IO. pp: 177 – 187.. 14. Chambers, D. S. Entendiendo el control estadístico del proceso. 3er ed. 2010. pp: 234 – 236.. 15. Ribeiro, J. Serie de Calidad Monográfica – Control Estadístico del proceso. 2012. Brasil. p: 172.. 16. Velázquez, B. Farmacología Básica y Clínica. 18 ed. 2008. Ed. Médica Panamericana. España. pp: 495 – 497. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 17. J. Gratacós. Optimización, validación y modelización de un proceso de fabricación de comprimidos. Validación Farmacéutica: Consideraciones Básicas. España. 2001. (Fecha de acceso: 17 de Junio de 2019). Disponible en: https://www.tesisenred.net/bitstream/handle/10803/1608/TOL82A.pdf?sequence=1. 18. M. Castro.: Validación de métodos analíticos. Barcelona: Monografías de AEFI:. UI M. IC A. 1989.. Q. 19. Farmacopea de los Estados Unidos de América; USP41 – NF 36. Vol. 1. <1020>,. Y. BI. O. <1060>, <1216>, <701>.. IA. 20. R. Rodríguez.: Experto Nacional en Medicamentos. FDA. Validación de. RM. AC. procesos. 2004. (Fecha de acceso: 17 de Junio de 2019). Disponible en:. FA. http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/Lecturavalidacion-4_15038.pdf. DE. 21. D. Montgomery. Introducción al Control Estadístico de la Calidad. Grupo. BI BL. IO. TE. CA. Editorial Iberoamérica. México. 1994. pp: 65 – 112.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. ANEXOS. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 01: Formula Cuali – Cuantitativa (Unitaria – Lote Industrial). NÚCLEO. FUNCIÓN. CANTIDAD / TABLETA. POR 470 000 UNIDADES. PHMPA026. *Loratadina. Principio Activo. 10,000 mg. 4,700 kg. PHMPA062. **Dexametasona. Principio Activo. 2,000 mg. 0,940 kg. PHMPE042. Lactosa Monohidrato. Diluyente. 90,000 mg. 42,300 kg. PHMPE058. Sodio almidón glicolato c.s.. Desintegrante. 4,200 mg. 1,974 kg. PHMPE006. Almidón pregelatinizado. Aglutinante. 9,700 mg. 4,559 kg. PHMPE035. Estearato de Magnesio. Lubricante. 1,000 mg. 0,470 kg. PHMPE015. Celulosa Microcristalina c. s. Diluyente. 26,100 mg. 12,267 kg. PHMPE074. ***Agua Purificada. Solvente. 50,000 mg. 23,500 kg. Q. UI M. IC A. CÓDIGO. 193,00 mg. 90,710 kg. RM. AC. IA. Y. BI. O. CANTIDAD TOTAL. PESADA. Dispensación. SECADO DE GRANULADO AMASADO. COMPRESIÓN. VIGENCIA. 100 000. Anual. LPC-PCA-AS-CAL-003. ENERO - 2017. Secado. 100 000. Anual. LPC-PCA-AS-CAL-004. ENERO - 2017. Amasado. 100 000. Anual. LPC-PCA-AS-CAL-005. ENERO - 2017. Tamizado. 100 000. Anual. LPC-PCA-AS-CAL-006. ENERO - 2017. Mezclado. 100 000. Anual. LPC-PCA-AS-CAL-008. ENERO - 2017. Compresión. 100 000. Anual. LPC-PCA-AS-CAL-010. ENERO - 2017. TE. BI BL. MEZCLADO. CÓDIGO DE PROTOCOLO. CLASE. CA. OPERACIÓN. TAMIZADO. FRECUENCIA DE CALIFICACIÓN. IO. ÁREA/ AMBIENTE. DE. FA. ANEXO 02: Reporte de calificación de áreas donde se realizó el proceso de fabricación de tabletas de loratadina 10 mg/dexametasona 2 mg.. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 03: Reporte de calificación de equipos de manufactura intervinientes en la fabricación de tabletas de loratadina 10 mg/dexametasona 2 mg.. OPERACIÓN. DESCRIPCIÓN. Verificación de Pesos: Materias Primas. Balanza de almacén. CODIGO INTERNO. MODELO/ N° SERIE. CAPACIDAD. A12. 0,1 kg - 50 kg. Sonix TScale LPC-10-BZ-01 Henkel. LPC-10-BZ-03. KG24006. 0,2 g – 300 g. Balanza Electrónica. Berkel. LPC-11-BZ-54. HL 120 ES 0429. 0,4 kg - 150 kg. Mezclador V. Siam. LPC-11-MZ-53. –. Estufa. Seraming. LPC-11-ET-51. Puerta de 2 hojas. Amasador. J Turu Grau. LPC-11-AS-50. Tamizadora Oscilante. Diaf Danmark. LPC-11-TZ-47. Tableteadora. KilianRotativa. Balanza Electrónica. Mettler Toledo. LPC-PRC-ASCAL-003 / Marzo-2017. –. –. LPC-PRC-ASCAL-002 / Mayo-2017. –. –. LPC-PRC-ASCAL-009 /Abril-2017. 45482-635. 15 punzones. LPC-PRC-ASCAL-004 /Mayo-2017. PA313 B442149767. 0,1g – 310g. Nº MM1266 -2016 Mayo - 2017. O. Q. UI M. IC A. 20 bandejas. BI. IA. LPC-12-BZ167. Nº MM2085-2015 Agosto - 2017. BI BL. IO. TE. CA. DE. Compresión. Nº M 1125-2015 Diciembre - 2016 Nº MM 1586-2016 Junio - 2017. LPC-PRC-ASCAL-001 / Abril-2017. AC RM. FA. LPC-12-TB-74. CODIGO/ CERTIFICADO/ VIGENCIA. 150 kg. Y. Granulación/ Mezcla/ Lubricación/ Secado. MARCA. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 04: Reporte de calibración de equipos e instrumentos empleados en el análisis de control de calidad de tabletas de loratadina 10 mg/dexametasona 2 mg.. MARCA. CODIGO INTERNO. MODELO/ N° SERIE. CAPACIDAD. CODIGO/ CERTIFICADO/ VIGENCIA. Determinación de Variación de Peso. Balanza Analítica. LPC-17-BZ-29. Sartorius. BL210S 13404888. 100 mg– 210 000 mg. Nº M0173-2016 Marzo-2017. Determinación de la Humedad. Balanza Desecadora. LPC-19-BH-157. AND. MX-50. 0.02g–51g. M0174-2016 Marzo-2017. Determinación de Dureza. Durómetro. LPC-19-DG-05. TEGIMENTA AG. PTB-301 24-1521. –. Nº:39951-12505clf-2016 Abril - 2017. Determinación de la friabilidad. Friabilizador. LPC-19-FB-07. SITCO. EASY 7. –. Nº 16 - 2016 Abril-2017. Desintegración. Desintegrador. LPC-19-DT-06. GUOMING. BJ-2. –. Nº 11-2016 Marzo -2017. Instrumento de medición. Pie de Rey Vernier. LPC-19-VD-10. INSIZE. IS11112-200. –. Nº:34769-6167CLL-2015 Febrero-2017. Constantes Físicas, peso de estándares. Balanza Analítica. LPC-17-BZ-31. Mettler Toledo. MS204S B204642236. 0.1g–220 g. Nº M0073-2016 Febrero-2017. Disolución por Cromatografía Liquida (HPLC). Disolutor. LPC-17-DI-15. Hanson Research. 72-COO-400. 0397-0579. –. Nº 03- 2016 Enero - 2017. Valoración por Cromatografía Liquida (HPLC). DIONEX. LPC-17-HP-35. THERMO Dionex SCIENTIFIC Ultimate3000. –. Febrero - 2017. HITACHI. LPC-17-HP-34. –. Agosto - 2017. Uniformidad de Contenido por cromatografía Liquida (HPLC). BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. DESCRIPCIÓN. OPERACIÓN. Hitachi. Chromaster. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 05: Pesos Promedios – Loratadina 10 mg/Dexametasona 2 mg tableta.. Pesos Promedio LOTES. X. Máximo. Mínimo. R. Medio. Final. 1101576. 143.09. 145.37. 144.38. 144.28. 145.37. 143.09. 2.28. 1122006. 143.83. 144.25. 144.08. 144.05. 144.25. 143.83. 0.42. 1010067. 142.47. 142.56. 142.76. 142.59. 142.76. 142.47. 0.29. IC A. Inicio. =143.64. =0.99. Q. UI M. PROMEDIO DE PROMEDIOS. A2. IA. Límite de Control Superior: LCS =. Y. BI. O. Determinación de los Límites Superior e Inferior para la gráfica “X”. AC. LCS = 143.64 + 1.023*0.99. A2 = Constante (1.023). FA. RM. LCS = 144.6. Donde:. CA. LCI = 143.64 – 1.023*0.99. – A2. DE. Límite de Control Inferior: LCI =. TE. LCI = 142.6. BI BL. IO. Determinación de los Límites Superior e Inferior para la gráfica “R” Límite de Control Superior: LCS = D4. Donde:. LCS = 2.574*0.99. D4 = Constante (2.574). LCS = 2.55. D3 = Constante (0). Límite de Control Inferior: LCI = D3 LCI = 0*0.99 LCI = 0. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 06: Valoración de Loratadina 10 mg Contenido de Principio Activo. LOTES. X. Máximo. Mínimo. R. Medio. Final. 1101576. 10.08. 9.84. 10.11. 10.01. 10.11. 9.84. 0.27. 1122006. 9.72. 9.95. 9.76. 9.81. 9.95. 9.72. 0.23. 1010067. 9.93. 9.65. 9.68. 9.75. 9.93. 9.65. 0.28. IC A. Inicio. =9.86. =0.26. Q. UI M. PROMEDIO DE PROMEDIOS. A2. IA. Límite de Control Superior: LCS =. Y. BI. O. Determinación de los Límites Superior e Inferior para la gráfica “X”. AC. LCS = 9.86 + 1.023*0.26. A2 = Constante (1.023). FA. RM. LCS = 10.1. Donde:. CA. LCI = 9.86 – 1.023*0.26. – A2. DE. Límite de Control Inferior: LCI =. TE. LCI = 9.6. BI BL. IO. Determinación de los Límites Superior e Inferior para la gráfica “R” Límite de Control Superior: LCS = D4. Donde:. LCS = 2.574*0.26. D4 = Constante (2.574). LCS = 0.67. D3 = Constante (0). Límite de Control Inferior: LCI = D3 LCI = 0*0.26 LCI = 0. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 07: Valoración de Dexametasona 2 mg Contenido de Principio Activo. LOTES. X. Máximo. Mínimo. R. Medio. Final. 1101576. 1.98. 2.06. 1.99. 2.01. 2.06. 1.98. 0.08. 1122006. 1.94. 2.07. 1.96. 1.99. 2.07. 1.94. 0.13. 1010067. 2.09. 2.03. 1.97. 2.03. 2.09. 1.97. 0.12. IC A. Inicio. =2.01. =0.11. Q. UI M. PROMEDIO DE PROMEDIOS. A2. IA. Límite de Control Superior: LCS =. Y. BI. O. Determinación de los Límites Superior e Inferior para la gráfica “X”. AC. LCS = 2.01 + 1.023*0.11. A2 = Constante (1.023). FA. RM. LCS = 2.1. Donde:. CA. LCI = 2.01 – 1.023*0.11. – A2. DE. Límite de Control Inferior: LCI =. TE. LCI = 1.9. BI BL. IO. Determinación de los Límites Superior e Inferior para la gráfica “R” Límite de Control Superior: LCS = D4. Donde:. LCS = 2.574*0.11. D4 = Constante (2.574). LCS = 0.28. D3 = Constante (0). Límite de Control Inferior: LCI = D3 LCI = 0*0.11 LCI = 0. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 08: Cálculo del Índice de Habilidad (Cp) e Índice de Capacidad (Cpk) en el control estadístico del proceso: Pesos Promedio – Loratadina 10 mg/Dexametasona 2mg. Pesos Promedio Máximo. Mínimo. R. 144.38. 144.28. 145.37. 143.09. 2.28. 144.25. 144.08. 144.05. 144.25. 143.83. 0.42. 142.56. 142.76. 142.59. 142.76. 142.47. 0.29. Medio. Final. 1101576. 143.09. 145.37. 1122006. 143.83. 1010067. 142.47. Q O. /d2. IA. 0.58. AC. 𝝈. d2 = Constante (1.693). RM. 140.14. Donde:. FA. LEi. =0.99. DE. 145.86. Y. Desv. Estándar (σ) = 0.99 / 1.693 = 0.58 LEs. UI M. =143.64. PROMEDIO DE PROMEDIOS. Desv. Estándar (σ) =. IC A. X. Inicio. BI. LOTES. CA. 143.64. TE. Cálculo del Índice de Habilidad (Cp). IO. LEs – LEi 145.86 – 140.14 5.72 = = = 1.64 6(σ) 6(0.58) 3.48. BI BL. 𝐶𝑝 =. Cp = 1.64. Cálculo del Índice de Capacidad (Cpk) 𝐶𝑝𝑘 = Min [. LEs − X X − LEi 145.86 − 143.64 143.64 − 140.14 ; ; ] = Min [ ] = Min[1.38 ; 2.01] 3(σ) 3(σ) 3(0.58) 3(0.58). Cpk = 1.38. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.