TRABAJO DE FIN DE GRADO
GRADO EN FARMACIA
Título:
¿Aumentan las sales de calcio y vitamina D el
riesgo de sufrir infarto agudo de miocardio?
Autor:
Elisabet Sánchez de Pablo Rodríguez
Tutor:
Francisco José de Abajo Iglesias
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AUTORIZACIÓN E INFORME PARA LA DEFENSA PÚBLICA DEL TRABAJO DE FIN DE GRADO
D/Dª Francisco José de Abajo Iglesias
Profesor del Departamento de Ciencias Biomédicas
como tutor del Trabajo de Fin de Grado en Farmacia de D/Dª Elisabet Sánchez de Pablo Rodríguez
Titulado: ¿Aumentan las sales de calcio y vitamina D el riesgo de sufrir infarto agudo de miocardio?
INFORMA: Que ha sido realizado y redactado por el/la mencionado/a alumno/a bajo mi dirección y con esta fecha autorizo a su presentación y defensa pública
Alcalá de Henares 26 de Junio de 2016
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INDICE:
1. Resumen...5
2. Introducción...6
3. Hipótesis...8
4. Objetivos...8
5. Pacientes y métodos...8
5.1. Estudio de casos y controles...8
5.1.1. Diseño del estudio...9
5.1.2. Selección de casos y controles...9
5.1.3. La exposición...10
5.1.4. Análisis estadístico...11
5.1.5. Ética...12
5.2. Meta-análisis...12
5.2.1. Revisión sistemática...12
5.2.2. Búsqueda y selección de estudios...12
5.2.3. Extracción de la información...14
5.2.4. Síntesis de la evidencia...14
5.2.5. Evaluación de la heterogeneidad y sesgo de publicación...14
6. Resultados...15
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6.2. Meta-análisis...19
7. Discusión...22
8. Conclusión...24
9. Agradecimientos...25
10. Bibliografía...25
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1. RESUMEN
Introducción: Existe controversia sobre la seguridad cardiovascular del uso de los suplementos de calcio, solos o asociados con vitamina D. Pacientes y métodos: Se realizó un estudio de casos y controles anidado utilizando la base de datos de atención primaria BIFAP para evaluar la hipótesis de un aumento de riesgo de infarto agudo de miocardio. Además, se realizó una revisión sistemática de todos los estudios publicados (ensayos clínicos y estudios observacionales) y meta-análisis para estimar el peso global de la evidencia.
Resultados: Se observó un OR de 0,71 (IC95%: 0,49-1,05) entre los usuarios actuales de suplementos de calcio y un OR de 0,76 (IC95%: 0,59-0,98) entre los usuarios actuales de suplementos de calcio más vitamina D. Tampoco se observó un incremento de riesgo a dosis alta, ni con tratamientos prolongados. En el meta-análisis el OR combinado de todos los estudios fue de 1,04 (IC95%: 0,82-1,32) para los suplementos de calcio en monoterapia y de 0,93 (IC95%: 0,82-1,05) para la combinación con vitamina D. Conclusión: Ni los resultados del estudio observacional ni los resultados del meta-análisis, apoyan la hipótesis de que los suplementos de calcio, asociados o no a vitamina D aumenten el riesgo de infarto agudo de miocardio.
Introduction: There is a controversy about the cardiovascular safety of the use of calcium supplements, either in monotherapy or associated with vitamin D.
6 combination with vitamin D 0,93 (95%CI: 0,82-1,05), Conclusion: Neither the results of the observational study nor those of meta-analysis support the hypothesis that calcium supplements, associated or not with vitamin D, increase the risk of acute myocardial infarction.
Palabras clave: Infarto agudo de miocardio, calcio y vitamina D.
2. INTRODUCCIÓN
Los suplementos de calcio, con o sin vitamina D, son ampliamente utilizados por los hombres y mujeres de edad avanzada en la sociedad española. Aunque en la última década ha surgido una corriente contraria al uso de calcio para la prevención de fracturas primarias, éste sigue recomendándose para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis1.
Los ensayos clínicos controlados han demostrado que la combinación de suplementos de calcio y vitamina D puede reducir modestamente el riesgo de fractura. Este beneficio es mayor en los pacientes institucionalizados. En la población general los resultados son contradictorios y los estudios que han mostrado beneficio están en el límite de la significación estadística.
Últimamente, existe controversia sobre la seguridad del uso de los suplementos de calcio, solos o asociados con vitamina D, por su posible asociación con un aumento del riesgo cardiovascular.
7 El primer estudio que sugirió un posible riesgo cardiovascular de los suplementos de calcio fue publicado en 2008 por Bolland et al.2 Aunque el análisis principal consistió en evaluar la eficacia de los suplementos de calcio en la densidad mineral ósea y el riesgo de fracturas, los autores realizaron un análisis secundario para determinar el papel de los suplementos de calcio en el infarto agudo de miocardio, el ictus y la muerte súbita en mujeres postmenopáusicas. La razón para realizar este segundo análisis fue que estudios observacionales previos habían sugerido que los suplementos de calcio podían ser beneficiosos en la prevención de la enfermedad cardiovascular. El ensayo clínico duró cinco años e incluyó a 1.471 mujeres con una edad media de 74 años, que fueron aleatorizadas a recibir calcio (1.000 mg/día) o placebo. Contrariamente a lo esperado, este ensayo mostró que los suplementos de calcio incrementaban la variable compuesta por IAM, ictus y muerte súbita (RR = 1,43; IC 95% 1,01-2,04).
Estos mismos autores realizaron posteriormente un meta-análisis3 de 15 ensayos aleatorizados, que incluyó 11.921 pacientes. En el análisis de subgrupos, los suplementos de calcio en monoterapia mostraron un aumento significativo del 27% en el riesgo de infarto agudo de miocardio. No observaron un aumento significativo en accidentes cerebrovasculares o muerte por enfermedad cardiovascular. Los autores afirmaron que cualquier nivel de riesgo era injustificado y juzgaron que el uso generalizado de suplementos de calcio estaba causando alta mortalidad y morbilidad. Posteriormente, en un nuevo meta-análisis4 de ensayos clínicos que incluyó suplementos de calcio y vitamina D observaron nuevamente un aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio (RR = 1,24; IC 95% 1,07-1,45).
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3. HIPOTESIS
El uso de suplementos de calcio, asociados o no a vitamina D, aumenta el riesgo de infarto agudo de miocardio en la población.
4. OBJETIVOS
1. El objetivo principal es evaluar si el uso de suplementos de calcio, asociados o no a vitamina D, aumenta el riesgo de infarto agudo de miocardio en la población general.
2. Como objetivos secundarios, se tratará de valorar si el posible incremento de riesgo depende de la dosis, la duración del tratamiento o del riesgo cardiovascular basal (hipertensión arterial, diabetes, dislipemia, etc.), la edad y el sexo.
5. PACIENTES Y MÉTODOS
Se realizaron dos tipos de estudios: 1) un estudio de casos y controles anidado; y 2) un meta-análisis de todos los ensayos clínicos y estudios observacionales con el objetivo de hacer una síntesis de la evidencia disponible.
5.1. Estudio de casos y controles
9 comparables con la población española con respecto a su distribución por edad y sexo. Estos datos incluyen información demográfica, prescripciones, eventos clínicos, informes de especialistas, y los resultados de laboratorio y otras pruebas exploratorias. Las recetas estaban codificadas de acuerdo con el esquema de Clasificación Anatómica, Terapéutica y Química (ATC). El sistema utilizado para la clasificación de los problemas y el diagnóstico de los pacientes fue la Clasificación Internacional de Atención Primaria (CIAP)6. Esta información a veces fue completada con texto libre en las notas clínicas.
5.1.1. Diseño del estudio
Se ha desarrollado un estudio de casos y controles anidado. La cohorte primaria cumplía los siguientes requisitos: hombres y mujeres de entre 40 y 89 años sin antecedentes de cáncer y con al menos un año de seguimiento por su médico de cabecera. Los pacientes fueron seguidos desde la fecha en la que se constató que cumplían los criterios (fecha de inicio) hasta la aparición de un infarto agudo de miocardio, desarrollaran cáncer, cumplieran 90 años o hasta el final del periodo de estudio.
5.1.2. Selección de casos y controles
Una búsqueda inicial por procedimientos informáticos identificó a todos los pacientes con un código de infarto agudo de miocardio (código CIAP K75) o un texto libre compatible con dicho diagnóstico. Los registros clínicos de casos potenciales fueron revisados manualmente por al menos dos investigadores diferentes, con el fin de confirmar o descartar el diagnóstico y establecer la fecha índice. Después de la revisión completa, los casos fueron clasificados como infarto agudo de miocardio si cumplían los siguientes criterios:
Diagnóstico de infarto agudo de miocardio (código o texto libre) u otras
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Y no morían en los 30 días posteriores a la fecha de los primeros signos o del primer diagnóstico.
Una muestra de 20.000 pacientes, extraídos al azar de la población de estudio utilizada y emparejados por edad, sexo y año de calendario, formaron el grupo control.
5.1.3. La exposición
Se examinó la influencia de la exposición al calcio, asociado o no a la vitamina D. Se clasificó a los pacientes en función del tiempo que había transcurrido desde la última receta hasta la fecha índice como:
No usuarios: pacientes que no tenían una prescripción antes de la fecha índice.
Usuarios actuales: pacientes que tenían una receta registrada cuya duración llegaba hasta el día índice o, al menos, hasta una ventana de 30 días antes a la fecha índice.
Entre los usuarios actuales se estudió el efecto de la dosis y la duración del tratamiento.
Usuarios recientes: pacientes cuya última prescripción terminó entre los 31 y 365 días antes de la fecha índice.
Usuarios pasados: pacientes cuya última receta de la que se tenía registro es anterior a los 365 días previos a la fecha índice.
Usuario pasado usuario reciente usuario actual
Días que habían pasado desde la última prescripción hasta que se produjo el infarto
Fecha índice 30
365
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5.1.4. Análisis estadístico
Para todos los análisis se utilizó la aplicación STATA versión 12.0.
Para valorar la asociación entre el infarto agudo de miocardio y el uso actual de los fármacos de interés y diversos antecedentes de enfermedad construimos modelos de regresión logística y calculamos las Odds Ratios (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Las estimaciones de OR "crudos" sólo estaban ajustadas por las variables de apareamiento (edad, sexo y año de calendario). Para las estimaciones de OR ajustadas también se incluyeron en el modelo múltiples variables que podrían actuar como factores de confusión (ver tabla 1).
Se estudió si el efecto de los suplementos de calcio, asociados o no a vitamina D, en el infarto agudo de miocardio, se modificaba según el riesgo cardiovascular basal. Para esto se clasificaron los pacientes en tres categorías:
Pacientes de bajo riesgo, aquellos que no tenían registros de enfermedad aterotrombótica (cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica e ictus), diabetes o factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, dislipemia y tabaquismo actual).
Pacientes con riesgo intermedio, aquellos que no tenían registros de la enfermedad aterotrombótica o diabetes, pero que, al menos, tenía un factor de riesgo cardiovascular.
Pacientes de alto riesgo, aquellos que ya tenían una historia de enfermedad aterotrombótica o diabetes.
También se examinó el efecto de la dosis de calcio y la duración del tratamiento entre los usuarios actuales de sales de calcio en el infarto agudo de miocardio (Tabla 2). Los usuarios actuales de suplementos de calcio, asociados o no a vitamina D, se clasificaron según la dosis de calcio elemental:
No uso.
Dosis diaria menor o igual a 600mg Ca2+.
12 También se clasificaron según la duración del tratamiento:
No uso
Uso menor a 31 días.
Entre 31 y 365 días de uso.
Uso mayor a 365 días.
5.1.5. Ética
No se requirió la revisión por un Comité de Ética de Investigación, ya que para la realización del estudio se utilizaron datos totalmente anonimizados.
5.2. Meta-análisis:
5.2.1. Revisión sistemática
Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE para identificar todos los estudios observacionales y ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban la asociación de suplementos de calcio, asociados o no a vitamina D, con el riesgo de infarto agudo de miocardio, publicados entre 1990 y 2015. Además se realizaron búsquedas manuales examinando la bibliografía de los artículos.
5.2.2. Búsqueda y selección de estudios.
Para realizar la búsqueda se utilizaron los términos "calcium supplement", "myocardial infarction", "disease, ischemic heart", "artery disease, coronary". Se identificaron un total de 107 artículos, de los cuales se descartaron 95, ya que los que interesaban eran ensayos clínicos y estudios observacionales que cumplieran los siguientes criterios de inclusión:
A- Ensayos clínicos:
Que compararan los suplementos de calcio con placebo, o los suplementos de calcio más vitamina D con placebo. Se excluyeron estudios con otras intervenciones como tratamientos hormonales, u otros fármacos.
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Figura 2. Diagrama de flujo de la búsqueda bibliográfica.
Que se hubieran realizado sobre mujeres o sobre hombres y mujeres (se excluyeron si sólo eran hombres).
Que proporcionaran información sobre casos de infarto agudo de
miocardio no mortales o mortales más no mortales.
Que tuvieran un mínimo de 5 eventos en cada grupo.
B- Estudios observacionales:
Que fueran estudios de cohortes o de casos y controles.
Que comparasen el uso de suplementos de calcio asociados o no a
vitamina D respecto al no uso.
Que se hubieran realizado sobre mujeres o sobre hombres y mujeres.
Que proporcionaran información sobre casos de infarto agudo de miocardio no mortales o mortales más no mortales.
Que tuvieran un mínimo de 5 eventos por grupo en los estudios de
cohorte, o al menos 5 casos expuestos en los estudios de casos y controles.
100 artículos identificados en
la búsqueda en MEDLINE
59 artículos identificados en las búsquedas manuales
107 citas únicas cribadas 52 citas duplicadas
eliminadas
18 revisiones 20 meta-análisis
8 casos descriptivos individuales 5 estudios realizados en animales
56 artículos analizados para decidir su elegibilidad
17, tamaño muestral pequeño 10, realizados solo en hombres 8, comparaban con otro tipo de intervención
9 proporcionaban información sobre casos de infarto agudo de
miocardios mortales 12 artículos incluidos en
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5.2.3. Extracción de la información.
Para extraer la información de los estudios, primero se clasificaron en ensayos clínicos y estudios observacionales (cohortes y casos y controles) y en función de si los sujetos sólo tomaban suplementos de calcio o suplementos de calcio más vitamina D. Después se construyeron tablas Word donde se incluyó el autor, el lugar y la fecha de publicación, el tipo de estudio, las características de la población (sexo y edad), el tratamiento recibido, el número de participantes, la duración del estudio, los acontecimientos medidos, las variables de resultado principal y cardiovascular y el resultado (Ver anexos). Por último, de forma más resumida, se hicieron las mismas tablas en Excel, para poder transferir los datos al software STATA 12.0.
El estudio observacional realizado con antelación se incluyó en las tablas junto a los demás estudios.
5.2.4. Síntesis de la evidencia.
De cada estudio se utilizó, como medida del efecto del riesgo relativo, el hazard ratios o el odds ratio. Ambas son medidas de asociación que tienen una interpretación similar y pueden ser agrupables. Además de la medida de asociación se tomó de cada estudio el intervalo de confianza al 95%. Se realizó un modelo de efectos aleatorios para ver la contribución de cada uno de los estudios y obtener una medida combinada y ponderada de sus contribuciones. Los resultados se expresaron en un forest plot. Los estudios se agruparon por tipo de intervención y se realizó un subgrupo con el tipo de estudio realizado.
5.2.5. Evaluación de la heterogeneidad y sesgo de publicación.
Para evaluar la heterogeneidad estadística entre los datos del resumen se utilizó la test Q de Cochran y se estimó la I2. La I2 varía de 0 a 100 de manera que los valores próximos a 0 indican homogeneidad y los valores próximos a 100 indican heterogeneidad.
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6. RESULTADOS.
6.1. Estudio de casos y controles.
El estudio estaba compuesto por 23.833 pacientes, 3.833 casos y 20.000 controles. Como es de esperar, los casos presentaban una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovasculares así como del uso de medicamentos cardiovasculares. Los antecedentes de infarto agudo de miocardio (OR = 3,81; 3,30-4,40), los antecedentes de enfermedad arterial periférica (OR = 1,92; 1,59-2,32), la diabetes (OR = 1,64; 1,50-1,79) y el uso actual de nitratos (OR = 2,03; 1,70-2,44) fuero los predictores más importantes del riesgo de infarto agudo de miocardio (Tabla 1).
Tabla 1. Características generales de casos y controles (datos demográficos administrativos, antecedentes de enfermedad, factores de riesgo y uso actual de medicamentos). VARIABLES CASOS (N=3833) CONTROLES (N=20000)
OR NO AJUSTADO* (95% CI)
OR AJUSTADO†
(95% CI)
Mujer 1218 (31,8%) 6547 (36,7%) 0,97 [0,90-1,05] 1,03 [0,94-1,13]
Edad: <54 55-64 65-74 >74 682 (17,8%) 830 (21,6%) 1042 (27,2%) 1279 (33,4%) 3365 (16,8%) 4300 (21,5%) 5475 (27,4%) 6860 (34,3%) 1 (Ref.) 0,95 [0,85-1,06] 0,95 [0,85-1,05] 0,93 [0,84-1,03] 1 (Ref.) 0,81 [0,72-0,91] 0,66 [0,59-0,74] 0,59 [0,52-0,57] Año de calendario:
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 116 (3,0%) 273 (7,1%) 530 (13,8%) 759 (19,8%) 856 (22,3%) 785 (20,5%) 514 (13,4%) 636 (3,2%) 1502 (7,5%) 2767 (13,8%) 3918 (19,6%) 4440 (22,2%) 4085 (20,4%) 2652 (13,3%) 1 (Ref.) 1,00 [0,79-1,26] 1,05 [0,84-1,30] 1,06 [0,86-1,30] 1,05 [0,85-1,30] 1,05 [0,85-1,30] 1,06 [0,85-1,32] 1 (Ref.) 0,95 [0,74-1,21] 0,99 [0,78-1,24] 1,02 [0,81-1,28] 1,02 [0,81-1,27] 1,00 [0,80-1,26] 1,02 [0,81-1,30] Nº visitas: <5 6-15 16-24 >25 641 (16,7%) 1379 (36,0%) 996 (26,0%) 817 (21,3%) 4464 (22,2%) 8175 (40,9%) 4448 (22,2%) 2913 (14,6%) 1 (Ref.) 1,27 [1,14-1,41] 1,75 [1,56-1,96] 2,22 [1,97-2,51] 1 (Ref.) 1,08 [0,97-1,21] 1,28 [1,12-1,46] 1,37 [1,18-1,59]
Infarto agudo de miocardio. 553 (14,4%) 683 (3,4%) 3,14 [2,77-3,67] 3,81 [3,30-4,40]
Accidente isquémico transitorio Accidente cerebro-vascular 64 (1,7%) 192 (5,0%) 359 (1,8%) 782 (3,9%) 0,96 [0,73-1,26] 1,32 [1,12-1,55] 0,84 [0,63-1,13] 1,10 [0,92-1,32]
Depresión 379 (9,9%) 1868 (9,3%) 1,08 [0,96-1,21] 1,03 [0,88-1,20]
Diabetes 1259 (32,8%) 3959 (19,8%) 2,03 [1,88-2,19] 1,64 [1,50-1,79]
Dislipemia 1737 (45,3%) 6541 (32,7%) 1,73 [1,61-1,85] 1,08 [0,99-1,19]
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
339 (8,8%) 1670 (8,3%) 1,07 [0,95-1,22] 0,93 [0,80-1,08]
* Odd Ratio (OR) no ajustado: Modelo que sólo incluye las variables de apareamiento (edad, sexo y fecha de calendario).
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Tabla 1 continuación. Características generales de casos y controles (datos demográficos administrativos, antecedentes de enfermedad, factores de riesgo y uso actual de medicamentos).
VARIABLES CASOS (N=3833) CONTROLES (N=20000) OR NO AJUSTADO* (95% CI) OR AJUSTADO† (95% CI)
Hipertensión 2064 (53,8%) 9235 (46,2%) 1,42 [1,32-1,53] 1,2 [1,09-1,33]
Insuficiencia cardiaca 189 (4,9%) 495 (2,5%) 2,14 [1,80-2,55] 1,60 [1,29-1,98]
Enfermedad arterial periférica 218 (5,7%) 440 (2,2%) 1,66 [1,52-1,80] 1,92 [1,59-2,32]
Fibrilación auricular 162 (4,2%) 876 (4,4%) 0,98 [0,82-1,17] 0,98 [0,79-1,22]
Osteoartritis/ osteoartrosis 902 (23,5%) 4670 (23,3%) 1,03 [0,95-1,12] 0,95 [0,87-1,00]
Artritis reumatoide 41 (1,1%) 146 (0,73%) 1,49 [1,05-2,11] 1,16 [0,79-1,71]
Gota 196 (5,1%) 912 (4,6%) 1,12 [0,96-1,32] 1,28 [1,02-1,59]
Hiperuricemia 155 (4,0%) 821 (4,1%) 0,99 [0,83-1,18] 0,91 [0,75-1,12]
Insuficiencia renal 185 (4,8%) 520 (2,6%) 1,94 [1,63-2,30] 1,44 [1,18-1,75]
Historia de fumador: No fumador Desconocido Ex-fumador Fumador 1099 (28,7%) 1109 (28,9%) 362 (9,4%) 1263 (32,9%) 6330 (31,6%) 6893 (34,7 %) 1610 (8,5%) 5167 (25,8%) 1 (Ref.) 0,91 [0,83-1,00] 1,30 [1,14-1,48] 1,39 [1,27-1,53] 1 (Ref.) 1,01 [0,89-1,15] 0,97 [0,85-1,10] 0,83 [0,73-0,96]
Conducta de abuso de alcohol 739 (19,3%) 3895 (19,5%) 0,97 [0,89-1,06] 0,87 [0,79-0,96]
IMC (kg.m-2): <24,9 25-30 >30
No datos/ Fuera de rango
446 (11,6%) 1242 (32,4%) 977 (25,5%) 1168 (30,5%) 2199 (11,0%) 5710 (28,5%) 4507 (22,5%) 7584 (37,9%) 1 (Ref.) 1,07 [0,95-1,20] 1,07 [0,95-1,21] 0,75 [0,66-0,84] 1 (Ref.) 1,01 [0,89-1,15] 0,97 [0,85-1,10] 0,83 [0,73-0,96]
Acido acetilsalicílico a dosis bajas 654 (17,1%) 2114 (10,6%) 1,90 [1,72-2,10] 0,89 [0,78-1,00]
Antiagregante plaquetario diferente de ácido salicílico.
276 (7,2%) 723 (3,6%) 2,17 [1,87-2,50] 1,04 [0,87-1,24]
Alfa bloqueantes 122(3,2%) 596 (3,0%) 1,08 [0,89-1,32] 0,87 [0,70-1,07]
Antagonistas de calcio 618 (16,1%) 2078 (10,4%) 1,80 [1,63-2,00] 1,16 [1,03-1,30]
Beta bloqueantes 447 (11,7%) 1410 (7,0%) 1,81 [1,62-2,03] 1,02 [0,89-1,17]
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
722 (18,8%) 3363 (16,8%) 1,23 [1,12-1,35] 0,81 [0,72-0,90]
Antagonistas de los
receptores de angitensina II
423 (11,0%) 1665 (8,3%) 1,42 [1,26-1,59] 0,99 [0,86-1,13]
Glucosaminas y condroitin sulfato 38 (1,0%) 297 (1,5%) 0,67 [0,47-0,94] 0,69 [0,49-0,99]
Nitratos 409 (10,7%) 538 (2,7%) 4,85 [4,23-5,56] 2,03 [1,70-2,44]
Anticoagulantes orales 121 (3,2%) 754 (3,8%) 0,84 [0,69-1,02] 0,51 [0,39-0,65]
Diuréticos de alto techo 331 (6,6%) 1117 (5,6%) 1,71 [1,50-1,95] 1,08 [0,92-1,28]
Diuréticos de bajo techo 265 (6,9%) 1740 (8,7%) 0,81 [0,70-0,93] 0,72 [0,62-0,83]
Diuréticos ahorradores de K+ 49 (1,3%) 181 (0,91%) 1,45 [1,06-2,00] 0,79 [0,55-1,14]
Corticoides 100 (2,6%) 281 (1,4%) 1,91 [1,52-2,41] 1,58 [1,22-2,06]
Antiinflamatorios no esteroídicos 447 (11,7%) 2244 (11,2) 1,11 [0,99-1,24] 1,03 [0,90-1,17]
Paracetamol 552 (14,4%) 2798 (14,0%) 1,05 [0,94-1,18] 0,81 [0,72-0,92]
Metamizol 154 (4,0%) 655 (3,3%) 1,31 [1,09-1,57] 1,07 [0,88-1,30]
Colchicina 14 (0,37%) 98 (0,49%) 0,74 [0,42-1,30] 0,64 [0,35-1,17]
Alopurinol 106 (2,8%) 656 (3,3%) 0,83 [0,68-1,03] 0,61 [0,47-0,79]
Inhibidores de la bomba de protones 881 (23,0%) 3345 (16,8%) 1,60 [1,46-1,75] 1,19 [1,07-1,33]
Beta agonistas 264 (6,9%) 1233 (6,2%) 1,15 [1,00-1,32] 1,02 [0,85-1,22]
Antidepresivos 273 (7,1%) 1436 (7,2%) 1,01 [0,88-1,16] 0,86 [0,73-1,02]
Antihistamínicos H2 98 (2,6%) 456 (2,3%) 1,16 [0,93-1,44] 0,99 [0,78-1,26]
* Odd Ratio (OR) no ajustado: Modelo que sólo incluye las variables de apareamiento (edad, sexo y fecha de calendario).
17 Entre los usuarios actuales de suplementos de calcio se encontró un OR de 0,71 (IC95%: 0,49-1,05). En los usuarios actuales de suplementos de calcio más vitamina D se observó un OR de 0,76 (IC95%: 0,59-0,98) (Tabla 2). Por tanto, no se encontró un incremento de riesgo con ninguno de los tratamientos. Tampoco se observó un incremento de riesgo a dosis alta ni con duraciones prolongadas (Tabla 2).
Tabla 2. Riesgo de infarto agudo de miocardio en hombres y mujeres asociado
a los suplementos de calcio, la vitamina D o ambos, en diferentes condiciones de uso.
* Odd Ratio (OR) no ajustado: Modelo que sólo incluye las variables de apareamiento (edad, sexo y fecha de calendario).
† Odd Ratio (OR) ajustado: Modelo con ajuste completo: variables de apareamiento más todas las variables incluidas en la tabla 1.
El efecto del sexo, la edad y el riesgo cardiovascular basal se muestra en la figura 3 para los usuarios de suplementos de calcio y en la figura 4 para los usuarios de suplementos de calcio combinados con vitamina D. En ninguna de las situaciones se ha detectado un incremento del riesgo de infarto agudo de miocardio.
VARIABLES CASOS
(N=3833) CONTROLES (N=20000) OR NO AJUSTADO* (95% CI) OR AJUSTADO† (95% CI) Calcio: No uso Uso actual Uso reciente Uso pasado 3729 (97,3%) 34 (0,89%) 27 (0,70%) 43 (1,12%) 19397 (97%) 226 (1,1%) 177 (0,89%) 200 (1,0%) 1 (Ref.) 0,80 [0,56-1,15] 0,81 [0,54-1,22] 1,14 [0,82-1,59] 1 (Ref.) 0,71 [0,49-1,05] 0,65 [0,42-1,00] 1,05 [0,74-1,49] Duración de tratamiento:
No uso < 31 días 31-365 días >365 días 3729 (97,3%) 5 (0,13%) 15 (0,39%) 14 (0,37%) 19397 (97,0%) 29 (0,14%) 101 (0,51%) 96 (0,48%) 1 (Ref.) 0,92 [0,35-2,37] 0,79 [0,46-1,36] 0,77 [0,44-1,36] 1 (Ref.) 0,70 [0,25-2,00] 0,70 [0,39-1,25] 0,73 [0,41-1,32] Dosis: No uso
Menor o igual a 600mg Ca2+
Mayor a 600mg Ca2+
3729 (97,3%) 20 (0,52%) 8 (0,21%) 19397 (97,0%) 100 (0,50%) 79 (0,40%) 1 (Ref.) 1,07 [0,66-1,74] 0,54 [0,26-1,11] 1 (Ref.) 0,96 [0,57-1,60] 0,46 [0,22-0,99]
Calcio + vitamina D:
No uso Uso actual Uso reciente Uso pasado 3618 (94,4%) 82 (2,1%) 81 (2,1%) 52 (1,4%) 18683 (93,4%) 545 (2,7%) 421 (2,1%) 351 (1,8%) 1 (Ref.) 0,79 [0,62-1,00] 1,00 [0,79-1,28] 0,77 [0,57-1,04] 1 (Ref.) 0,76 [0,59-0,98] 0,90 [0,70-1,17] 0,72 [0,53-0,99] Duración de tratamiento:
No uso < 31 días 31-365 días >365 días 3618 (94,4%) 16 (0,42%) 39 (1,02%) 27 (0,70%) 18683 (93,4%) 103 (0,52%) 281 (1,41%) 161 (0,80%) 1 (Ref.) 0,81 [0,48-1,38] 0,73 [0,52-1,02] 0,88 [0,58-1,32] 1 (Ref.) 0,81 [0,47-1,39] 0,63 [0,44-0,90] 0,99 [0,65-1,51] Dosis: No uso
Menor o igual a 600mg Ca2+
Mayor a 600mg Ca2+
18
Figura 3. Efecto del sexo , edad y riesgo cardiovascular basal sobre la asociación entre el infarto agudo de miocardio y la ingesta de suplementos de calcio en monoterapia. El valor de OR 1 indicaría un efecto nulo.
19
6.2. Meta-análisis.
La búsqueda bibliográfica identificó 107 artículos. Se evaluaron los textos completos y se excluyeron 95 artículos. Catorce estudios cumplieron los criterios de inclusión. Además, en el meta-análisis se incluyó nuestro estudio de casos y controles. Siete estudios mostraban los resultados de infarto agudo de miocardio en los informes publicados(2-9-10-12-15-16), mientras que los autores de los otros siete estudios restantes proporcionaron los resultados sobre infarto agudo de miocardio en documentación complementaria(7-8-11-13-14-17).
Las características de los estudios incluidos en el meta-análisis se muestran en los anexos 1 y 2. Ocho estudios incluyeron solo mujeres(2-8-12-13-14-15-16) y los otros ocho estudios restantes incluyeron tanto hombres como mujeres
(7-9-10-11-17-Sanchez de Pablo et al.)
. Se incluyeron un total de 208.759 personas en el meta-análisis. El rango de edad fue muy heterogéneo, oscilando desde los 30 a los 90 años. La duración de los estudios fue muy dispar, varió desde uno a veinticuatro años. Los resultados de los estudios incluidos en el meta-análisis no fueron significativos a excepción del estudio de Paik et al.12 y el presente estudio de casos y controles cuando el tratamiento fue calcio asociado a suplementos de vitamina D, cuyos resultados fueron significativamente negativos (OR=0,71; 0,61-0,83 y OR=0,76; 0,59-0,98) y el estudio Li et al.9 cuyo resultado fue significativamente positivo (OR=1,86; 1,17-2,96).
20
Begg's funnel plot with pseudo 95% confidence limits
lo
g
[h
r]
s.e. of: log[hr]
0 .2 .4
-1 -.5 0 .5
Figura 5. Meta-análisis. Efecto de los suplementos de calcio en el riesgo de infarto agudo de miocardio.
El sesgo de publicación se evaluó mediante el Funnel plot (Fig.6). El gráfico resultó ser asimétrico, lo cual indica que podría haber un sesgo hacia la publicación de estudios que sugieren incrementos de riesgo.
Como se puede observar en la figura 7, la administración de calcio junto a vitamina D
no aumenta el riesgo de infarto agudo de miocardio (OR= 0,93; 0,82-1,05). Se ha utilizado el test Q de Cochran (P = 0,255) y el estadístico I2 (I2= 22,9%) para evaluar la heterogeneidad estadística. Como P es mayor de 0,05 e I2es inferior al 50%, se puede decir que los estudios son homogéneos, es decir, que solo el 22,9% de la variabilidad entre ellos no es explicada por el azar.
Figura 6. Funnel plot del meta-análisis compuestos por estudios que usan suplementos de calcio como monoterapia.
NOTE: Weights are from random effects analysis .
Overall (I-squared = 71.4%, p = 0.000) ID
J.M. Paik (2014) Sánchez-Pablo (2015) Study
Subtotal (I-squared = 71.4%, p = 0.000) Prince (2006)
Wolfe (2013) Calcio
K. Li (2012) Baron (1999)
M.V. Hemelrijck (2013) Grant (2005) Reid (2006)
1.04 (0.82, 1.32) ES (95% CI)
0.71 (0.61, 0.83) 0.71 (0.61, 1.05) 1.04 (0.82, 1.32) 1.24 (0.66, 2.32)
1.10 (0.80, 1.80) 1.86 (1.17, 2.96) 1.19 (0.62, 2.30)
0.85 (0.56, 1.31) 1.17 (0.77, 1.79) 1.49 (0.86, 2.59)
100.00 Weight 16.33 14.29 % 100.00 7.93 11.65 10.55 7.56 11.28 11.34 9.07
1.04 (0.82, 1.32) ES (95% CI)
0.71 (0.61, 0.83) 0.71 (0.61, 1.05) 1.04 (0.82, 1.32) 1.24 (0.66, 2.32)
1.10 (0.80, 1.80) 1.86 (1.17, 2.96) 1.19 (0.62, 2.30)
0.85 (0.56, 1.31) 1.17 (0.77, 1.79) 1.49 (0.86, 2.59)
100.00 Weight 16.33 14.29 % 100.00 7.93 11.65 10.55 7.56 11.28 11.34 9.07 1
21
NOTE: Weights are from random effects analysis .
Overall (I-squared = 22.9%, p = 0.255) Study
Subtotal (I-squared = 22.9%, p = 0.255) Sánchez-Pablo (2015)
Grant (2005) Calcio+VitaminaD
Shah (2010) ID
R. L. Prentice (2013) Lasen (2004)
R. L. Prentice (2013) Lappe (2007)
0.93 (0.82, 1.05) 0.93 (0.82, 1.05) 0.76 (0.59, 0.98) 1.33 (0.86, 2.07)
0.73 (0.34, 1.60) ES (95% CI)
0.90 (0.75, 1.09) 0.86 (0.62, 1.19)
1.03 (0.90, 1.19) 0.64 (0.09, 4.56)
100.00 % 100.00 17.21 6.96 2.41 Weight 25.97 11.62 35.44 0.39
0.93 (0.82, 1.05) 0.93 (0.82, 1.05) 0.76 (0.59, 0.98) 1.33 (0.86, 2.07)
0.73 (0.34, 1.60) ES (95% CI)
0.90 (0.75, 1.09) 0.86 (0.62, 1.19)
1.03 (0.90, 1.19) 0.64 (0.09, 4.56)
100.00 % 100.00 17.21 6.96 2.41 Weight 25.97 11.62 35.44 0.39 1
.09 1 11.1
Begg's funnel plot with pseudo 95% confidence limits
lo
g
[h
r]
s.e. of: log[hr]
0 .5 1
-2 -1 0 1 2
Figura 7. Meta-análisis. Efecto de los suplementos de calcio asociados a vitamina D en el riesgo de infarto agudo de miocardio.
Como se puede ver en la figura 8, el funnel plot resultó ser bastante simétrico, lo que indica que es poco probable que haya un sesgo de publicación.
Como resultado final de los meta-análisis tenemos que los suplementos de calcio, solos o asociados
a vitamina D, no aumentan el riesgo de infarto agudo de miocardio.
Figura 8: Funnel plot del meta-análisis
22
7. DISCUSIÓN.
Los datos del estudio de casos y controles no son compatibles con la hipótesis de que el uso de suplementos de calcio, asociados o no a vitamina D, incremente el riesgo de infarto agudo de miocardio. Por el contrario, se observa una asociación inversa entre el uso de la combinación de suplementos de calcio y vitamina D y el riesgo de infarto agudo de miocardio, lo que sugiere que dicha combinación podría tener un efecto protector. Los resultados del estudio observacional que hemos realizado están reforzados por los resultados del meta-análisis que indican que no hay un incremento de riesgo.
Los principales puntos fuertes del estudio observacional fueron los siguientes:
Los controles han sido seleccionados al azar de la población de origen, lo que asegura su representatividad y evita la posibilidad de un sesgo de selección.
El gran número de eventos, los cuales han sido confirmados por revisión de la historia clínica.
El gran tamaño de la muestra.
Este estudio ha permitido ver la variación del riesgo de infarto en función de la dosis de suplementos de calcio, la duración del tratamiento, el sexo, la edad y el riesgo cardiovascular basal.
Los investigadores han estado cegados a la exposición al fármaco en la evaluación de los casos, lo que evita que la clasificación de los casos esté influida por el conocimiento de la exposición.
La mayoría de los pacientes que toman calcio, asociado o no a vitamina D, están registrados, ya que los médicos tienen que usar el ordenador para rellenar las recetas, de modo que se queda archivada la prescripción. Además, la dispensación de calcio, asociado o no a vitamina D, se realiza mayoritariamente bajo prescripción médica, de modo que el error asociado a una indicación farmacéutica era mínimo.
.
23 de las condiciones de uso, dosis o duración del tratamiento. Lo cual indica que los datos son tranquilizadores.
Por otro lado, el estudio presenta algunas limitaciones:
No se incluyeron los casos mortales, ya que los médicos no tienen un registro completo de las defunciones ni tampoco un registro de las causas del fallecimiento. Sin embargo, esto solo tendría impacto si los suplementos de calcio incrementaran de forma selectiva el infarto agudo de miocardio mortal, lo que no parece biológicamente muy plausible.
La falta de adherencia de los pacientes al tratamiento no queda registrada, con lo que podríamos estar clasificando como expuestos a pacientes que no tomaran el medicamento, pero esta es una limitación de cualquier estudio, incluidos los propios ensayos clínicos y es difícil que explique los resultados obtenidos.
A pesar de que ajustamos por muchos factores de confusión potenciales, una confusión residual por factores no medidos (por ejemplo, dieta o ejercicio) no puede ser descartada. Si el uso de los suplementos de calcio se asociara a un aumento del ejercicio y/o a una dieta más saludable, podríamos estar observando un efecto beneficioso que en realidad sería debido a estos últimos. No hay evidencia, no obstante, de que los usuarios de calcio tengan mejor salud cardiovascular que los no-usuarios. El ajuste por factores de riesgo reduce el riesgo lo que sugiere más bien lo contrario.
Los estudios sobre los suplementos de calcio, asociados o no a vitamina D, y el riesgo cardiovascular han comunicado resultados dispares. Pentti et al.18 de 10.555 mujeres de edades entre 52 y 62 años, informó de un aumento del riesgo de cardiopatía coronaria (RR=1,24; 1,02, 1,52) asociado al uso de suplementos de calcio. Este estudio evaluó el uso de suplementos de calcio como una variable binaria (sí / no) una sola vez al inicio del estudio.
0,61-24 0,83). En el estudio de Xiao et al.19 con 12 años de seguimiento, no se halló asociación entre la ingesta de suplementos de calcio y la muerte por enfermedad cardiovascular (OR= 1,06; 0,96-1,18) o muerte por enfermedad cardiaca (OR 1,05; 0,93-1,18).
Prentice et al.15 tampoco observaron una asociación positiva entre las enfermedades cardiovasculares y las mujeres que tomaban suplementos de calcio solos o asociados a vitamina D. Por el contrario, los resultados del meta-análisis actualizado por Bolland et al.20 reportaron una asociación positiva entre los suplementos de calcio y el riesgo de infarto de miocardio.
Aunque estos análisis han sido bien realizados y cuentan con numerosos puntos fuertes, algunos investigadores sugieren que los resultados deberían interpretarse con precaución, ya que:
La mayoría de estos estudios no fueron diseñados específicamente para comprobar el efecto que tiene la suplementación con calcio, asociada o no a vitamina D, en las enfermedades cardiovasculares. La mejor solución a esta controversia sería realizar un gran ensayo clínico cuya variable principal fueran los eventos cardiovasculares o realizar estudios observacionales y acumular la evidencia procedente de todos los estudios para conocer cuál es el peso global de la misma, que ha sido el objetivo del presente estudio.
El número de eventos cardiovasculares fue relativamente pequeño.
8. CONCLUSIÓN.
25
9. AGRADECIMIENTOS
Quiero agradecer la colaboración prestada a mi tutor, Francisco José de Abajo Iglesias, por la ayuda, el seguimiento, el interés y la atención que me ha dedicado durante la realización del presente trabajo.
De igual forma, quiero mostrar mi agradecimiento por su ayuda desinteresada a mi compañera Noelia Seco y a mi padre Isidoro Sánchez de Pablo.
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28
Anexo 1. Tabla resumen de los ensayos clínicos recogidos en el meta-análisis.
*N.T. Participantes totales
†N.E. Participantes en el grupo experimental ‡N.C. Participantes en el grupo control
AUTOR, PAÍS (AÑO)
POBLACIÓN SEXO TRATAMIENTO
N.T.* N.E.† N.C. ‡ DURACIÓN VARIABLES DE RESULTADO PRINCIPAL VARIABLES DE RESULTADO CARDIOVASCULAR RESULTADOS Baron17 Reino Unido (1999)
Población general con historia reciente de adenoma colorrectal.
28% mujeres Edad media: 61 años
V y M
Carbonato de calcio (3000mg]/día) vs placebo 930 464 466 2 años Recurrencia De adenoma colorrectal
IAM, ictus y muerte súbita
RR IAM=1,19 IC95% 0,62-2,30
Recogido del meta-análisis de Mao21
.
Larsen13
Estados Unidos (2004)
100% mujeres,
mayores de 66 años M
Ca+2 elemental (1000mg/día) + Vit D3 (400 UI/día)
Vs no tratamiento.
5771 2983 2788 3 años Prevenir fracturas osteoporóticas
IAM, ECC, síndrome coronario agudo, angina de pecho y
mortalidad
RR IAM=0,86; IC95% 0,62-1,19
tomado del meta-análisis de Lewis22
Grant7
Reino Unido (2005)
Población general 85% mujeres Edad >70 años RECORD Trial
V y M
Ca+2 elemental (1000mg/día) Vs placebo 5292 1311 1332 Media de 6,18 años Fractura de huesos IAM, ECC, síndrome coronario agudo, angina de pecho y mortalidad
RR IAM=1,17; IC95% 0,77-1,79 A partir de los datos
del meta-análisis de Bolland3
Grant7
Reino Unido (2005)
Población general 85% mujeres Edad >70 años
V y M
Ca+2 elemental (1000mg/día) + Vit D(800UI/día)
Vs placebo
5292 1306 1343
Media de
6,18 años Fractura
IAM, ECC, síndrome coronario agudo,
angina de pecho y mortalidad
1RR IAM= 1,33 IC95% 0,86-2,07 A partir de los datos del meta-análisis de Bolland3
Prince8
Australia (2006)
100% mujeres,
mayores de 70 años M
Carbonato cálcico (1200mg/día) Vs placebo 1460 730 730
5 años Fractura
IAM, ECC, síndrome coronario agudo, angina de pecho
y mortalidad
RR IAM=1,24; IC95% 0,66-2,32 A partir de los datos del meta-análisis de Bolland3
Lappe14
Estados Unidos (2007)
100% mujeres postmenopáusicas sanas, mayores de
55 años
M
Calcio (1400 1500mg/día) Vs calcio (1400 1500mg/día) + Vit. D (1100IU/día) Vs placebo
1179 446 288
4 años
Reducir el riesgo de cáncer de todo tipo
IAM, ECC, síndrome coronario agudo,
angina de pecho y mortalidad
RR IAM=0,64; IC95% 0,09-4,56 A partir de los datos del meta-análisis de Bolland3
Bolland2
Australia (2008)
100% mujeres postmenopáusicas sanas.
Edad media 74 años M Citrato cálcico (1000mg/día) Vs placebo 1471 732 739
5 años IAM, ictus y muerte súbita
IAM, ictus y muerte súbita RR IAM=1,49 IC95% 0,86-2,57 Prentice15 Estados Unidos (2013) 100% mujeres posmenopáusicas. Edad: 50-79 años.
WHI Trial
M
Ca+2 elemental (1000mg/día) + Vit D3 (400UI/día)
Vs placebo 36282 18106 18176 7 años Fracturas, enfermedades cardiovasculares, cáncer
y la mortalidad total.
IAM, ECC, ictus, total de enfermedades del corazón y total
de enfermedades cardiovasculares
Resultados para todo tipo de personas RR IAM=1,03; IC95% 0,90-1,19 Resultados para las personas que no
29
Anexo 2. Tabla resumen de los estudios observacionales recogidos en el meta-análisis.
AUTOR, PAÍS (AÑO)
TIPO DE ESTUDIO
POBLACIÓN SEXO
N.T.* N.E.†
N.C. ‡ DURACIÓN ESPOSICIÓN GRUPO DE
VARIABLES DE RESULTADO PRINCIPAL VARIABLES DE RESULTADO CARDIOVASCULAR RESULTADOS Li9 Alemania (2012) Cohorte prospectivo Población general libres de ECV.
54% mujeres Edades: 35-64 años
V y M 23980 8021 15 959
11 años Expuestos a Ca+2 frente a no expuestos, total 354 casos con IAM
IAM, ictus y mortalidad general
IAM, ictus y mortalidad general
HR IAM=1,86; IC95%: 1,17 - 2,96
Van Hemelrijck10
Perú (2013)
Cohorte prospectivo
Población general sin antecedentes de enf.cardiaca > 17 años
53% mujeres
V y M 18714 Desde 1988 o 1994 hasta el 2006
Expuestos a Ca+2
(>1000mg/día) frente a no expuestos, total 362 casos con IAM
Muerte por causas cardiovasculares
CI, IAM, IC e ictus
RR IAM=0,85; IC95%: 0,56–1,31
Wolfe11 Estados Unidos (2013) Cohorte prospectiva Población general. 80% mujeres. Edad media 65 años
V y M 5689 4 años Expuestos a Ca+2
, vitamina D o bifosfonatos frente
a no expuestos
IAM IAM IAM en mujeres= 1,10;
IC95%: 0,80-1,80. Recogido del meta-análisis
de Reid23
Paik12
Boston (2014)
Cohorte prospectivo
100% Mujeres de la
Nurses' Health Study Edad: 30-55 años
M 74245
22622 51623
24 años Expuestos a Ca+2 frente a no expuestos,
total 2.709 ECC
Enfermedades cardiovasculares
ECC e ictus RR IAM mortal y no mortal= 0,71; IC95%: 0,61-0,83 Shah16 Reino Unido (2010) Cohorte prospectiva
Mujeres sin antecedentes cerebro vasculares
Edad: 60-89
M 9910
<90d - 1638 91-365d- 3527 366-600d- 2550
>600d- 2195
2 años Mujeres que recibieron Ca+2 + Vit.D < 90díasd frente a los que tomaron Ca+2 + Vit.D
dos años.
Enfermedades cardiovasculares
y muerte
IAM, ECC, ictus, muerte después de
llevar dos años en tratamiento
HR IAM (comparación entre las personas que toman Ca+2
/Vit.D >600 días vs las perosnas que toman Ca+2
/Vit.D 1-90 días)= 0,73; IC95%: 0,34-1,60 Prentice15 Estados Unidos (2013) Cohorte prospectiva Mujeres posmenopáusicas. Edad: 50-79 años
M 36282 WHI 18106 18176
7 años Expuestos a Ca+2 + Vit. D, frente a no expuestos.
Fracturas, enfermedades cardiovasculares, cáncer y la mortalidad
total.
IAM, ECC, ictus, total de enfermedades
del corazón y total de enf.. cardiovasculares
RR IAM= 0,90; IC95%: 0,75-1,09
*N.T. Participantes totales
