Generación de un modelo de predicción de insuficiencia de vitamina d en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis

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GENERACIÓN DE UN MODELO DE PREDICCIÓN DE INSUFICIENCIA DE VITAMINA D EN MUJERES POSTMENOPÁUSICAS CON OSTEOPOROSIS

Carlos Augusto Yepes Cortés, MD.

Tesis presentada a la Facultad de Medicina como requisito parcial para optar al grado de Maestría en Epidemiología Clínica.

Pontificia Universidad Javeriana

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COMITÉ DE TESIS

Álvaro Ruiz Morales, MD. MSc

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CONTENIDOS

CAPÍTULO I. INTRODUCCIÓN...1

CAPÍTULO II. MARCO TEÓRICO ………...4

1. Insuficiencia de Vitamina D y Osteoporosis……….……4

2. Necesidad de una herramienta predicción………..12

3. Posibles métodos estadísticos para crear una herramienta de predicción, y descripción de la metodológica de los árboles de clasificación….…..14

4. Justificación………...…………21

CAPÍTULO III. OBJETIVOS………23

1. Objetivo Primario………..23

2. Objetivos Secundarios………..………..23

CAPÍTULO IV. MATERIALES Y MÉTODOS………….………..24

1. Población……….………..………24

a. Población de referencia……….………....……...24

b. Población blanco ……….…...…………..24

c. Población de estudio………..……..….24

2. Criterios de inclusión……….………..25

3. Criterios de exclusión………..…25

4. Recolección y manejo información.………..………..……..26

5. Descripción de las variables………...……28

6. Tamaño de la muestra ………...…..…..30

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VI. Resultados y discusión………...……….….34

VII. Discusión………49

VIII.Conclusiones…………...……….……….……52

IX Bibliografía………..…….…53

X Anexos………..…….56

1. Formato de recolección de pacientes……….…….57

2. Árbol generado con penalización de 1.5 sobre falsos negativos con definición de insuficiencia de vitamina D < 20 ng/ml…………..…….……..58

3. Parámetro de complejidad contra error cruzado relativo del árbol generado con penalización de 1.5 sobre falsos negativos con definición de insuficiencia de vitamina D < 20 ng/ml……….………...…….59

4. Árbol generado con penalización de 2 sobre falsos negativos con definición de insuficiencia de vitamina D < 20 ng/ml……….……..60

5. Parámetro de complejidad contra error cruzado relativo del árbol generado con penalización de 2 sobre falsos negativos con definición de insuficiencia de vitamina D < 20 ng/ml………..….……….…61

6. Árbol generado con penalización de 1.5 sobre falsos negativos con definición de insuficiencia de vitamina D < 30 ng/ml……….…….62

7. Parámetro de complejidad contra error cruzado relativo del árbol generado con penalización de 1.5 sobre falsos negativos con definición de insuficiencia de vitamina D < 30 ng/ml……….………..…..63

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generado con penalización de 2 sobre falsos negativos con definición de insuficiencia de vitamina D < 30 ng/ml……….…………65 10. Árbol no podado generado con penalización de 1.5 veces sobre falsos

negativos con definición de insuficiencia de vitamina D < 25 ng/ml……...66 11. Árbol no podado generado con penalización de 2 veces sobre falsos

negativos con definición de insuficiencia de vitamina D < 25

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I. INTRODUCCIÓN

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deficiencia de vitamina D fue incialmente considerada causa secundaria de osteoporosis, con la osteomalacia como su manifestación extrema, cada vez más expertos la consideran ahora una condición frecuente que puede empeorar el curso tanto de las osteoporosis primarias como secundarias (2). La dosis de vitamina D necesaria para tratar la insuficiencia de vitamina D en pacientes con osteoporosis no se alcanza con el contenido de la misma en los medicamentos contenidos dentro del Plan Obligatorio de Salud y son necesarias presentaciones con una cantidad mayor (6). Esto significa que el inicio de suplencia vitamina D es una decisión activa del médico que debe ser tomada en conjunto con el paciente, y este con frecuencia debe comprarla. Antes de iniciar tratamiento y como parte del estudio de las causas secundarias de la osteoporosis, el clínico debe realizar con frecuencia exámenes como creatinina sérica, calcio, fosfatasa alcalina, calcio en orina de 24 horas y paratohormona (5).

Algunas de estas variables se correlacionan, aunque no fuertemente, con la insuficiencia de vitamina D (7).

En un intento de ayudar a los clínicos, que no tienen acceso a la medición de 25 (OH) vitamina D, se plantea en este estudio la posibilidad de predecir la insuficiencia de vitamina D, tomando como variables predictoras algunos datos clínicos de las pacientes como edad, fecha de la menopausia e índice de masa corporal y los paraclínicos que usualmente se toman para descartar osteoporosis secundaria.

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(7), la generación de una ecuación con regresión múltiple probablemente generaría variables de tercer orden difíciles de interpretar en el consultorio. Por esta razón, para manejar la alta interacción esperada en este caso, se propone generar una herramienta de predicción mediante la metodología de partición recursiva (8).

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II. MARCO TEÓRICO

1. Insuficiencia de Vitamina D y Osteoporosis.

La osteoporosis se define como una enfermedad metabólica del hueso caracterizada por pérdida de la masa y deterioro en la arquitectura ósea, que produce incremento en la fragilidad ósea y aumento en el riesgo de fractura. (9)

Dados los cambios demográficos en la población mundial, la osteoporosis es una entidad cada vez más incidente en el mundo, que afecta ambos sexos y todas las razas. Los datos obtenidos por la Organización Mundial de la Salud estiman que esta enfermedad afecta 75 millones de personas en Europa, Estados Unidos y Japón, ocasionando aproximadamente 8.9 millones de fracturas anuales por fragilidad (fracturas ocurridas por un trauma de menor intensidad que la caída desde la propia altura). (10)

Un estudio de prevalencia en Latinoamérica, que incluyó a Colombia, encontró una prevalencia de fractura vertebral radiológica (indicativa de osteoporosis severa) de 11,2% en mujeres mayores de 50 años y de 27,8% para mayores de 80 años, similar a la prevalencia en otras regiones del mundo. (11)

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pacientes con factores de riesgo para osteoporosis, pero que aún no han tenido una fractura. (4)

La osteoporosis se diagnostica por medio de la densidad mineral ósea, mejor medida por densitometría ósea (DMO) que se correlaciona con la fuerza ósea y a la que se considera buen predictor del riesgo de fracturas. En 1994 la Organización Mundial de la Salud definió osteoporosis como un valor de DMO en cuello femoral o columna lumbar al menos 2.5 desviaciones estándar por debajo del promedio de densidad en ese mismo sitio anatómico en un grupo de personas jóvenes, del mismo sexo de la persona evaluada.(13)

Entre las causas más frecuentes de osteoporosis se encuentran aquellas que involucran pérdida de densidad mineral ósea como edad, sexo, pérdida del estímulo estrogénico en mujeres postmenopáusicas y raza, se sabe que es menor la DMO en caucásicos y asiáticos. Todas estas causas se relacionan con la aparición de lo que se conoce como osteoporosis primaria. (13)

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La prevalencia de estas causas secundarias de osteoporosis varía de acuerdo con la población estudiada y alcanza hasta 64% en hombres y 30% de mujeres postmenopáusicas. (5)

Dentro de las causas secundarias se encuentran enfermedades asociadas con déficit de estrógenos en la etapa premenopáusica e hipogonadismo como el síndrome de Turner, hiperprolactinemia o alteraciones en el hábito alimentario como la anorexia; alteraciones endocrinológicas como enfermedades tiroideas, diabetes, hemocromatosis, acromegalia, hiperparatiroidismo; uso de medicamentos como heparinas, metrotexate y anticonvulsivantes o alteraciones del desarrollo y metabolismo óseo; como osteogénesis imperfecta y déficit de vitamina D(5). De todas estas causas secundarias la más frecuente es la deficiencia de vitamina D. Actualmente se reconoce la importancia de detectar no sólo deficiencias severas si no también insuficiencias consideradas previamente como leves, porque estas últimas están asociadas con menor respuesta al tratamiento usual con bisfosfonatos. (3)

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vitamina D se encuentra sólo en pequeñas cantidades en la mayoría de las comidas naturales(16). La suficiencia de vitamina D es garantizada con la producción endógena a partir del 7-Dehidrocolesterol presente en la piel, que es estimulado por los rayos B-ultravioleta (UVB). En la piel se produce vitamina D3, la cual es posteriormente hidroxilada en el hígado y en el riñón para la producción de 25 OH vitamina D y 1,25 OH vitamina D respectivamente. A diferencia de la 1 hidroxilación renal, la 25 hidroxilación hepática está pobremente regulada y depende de la cantidad de ingesta y de la producción dérmica de vitamina D. Por esta razón la 25 OH vitamina D es el metabolito usado en la práctica clínica para evaluar si existe un nivel sérico inadecuado de esta vitamina(14).

La eficacia de la síntesis dérmica está disminuida en ancianos y en personas de raza negra, además está afectada por la cantidad de tiempo de exposición solar y por el uso de atuendos con cubrimiento casi completo de la piel. (16)

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quienes los núcleos de crecimiento están cerrados, solo es posible encontrar osteomalacia la cual es una causa rara de fracturas por fragilidad ósea . (16) (17) (18)

La información de los últimos años sugiere fuertemente que la deficiencia de vitamina D en adultos no sólo se encuentra asociada con osteomalacia sino que también puede, con niveles no tan dramáticamente disminuidos, exacerbar la osteopenia u osteoporosis, causar dolor óseo, debilidad muscular y aumento del riesgo de caídas y fracturas (16) (17).

El mecanismo por el cual se produce deterioro de la fortaleza del hueso en ausencia de osteomalacia no está claramente determinado. Sin embargo muchos creen que el compromiso óseo en insuficiencia de vitamina D está mediado por la aparición de hiperparatiroidismo secundario, es decir por la elevación secundaria de la hormona paratiroidea (PTH) ante la disminución de la absorción del calcio en estados de deficiencia de vitamina D, con el posterior aumento de la resorción ósea.

A pesar que se creía que la deficiencia de Vitamina D era más común en los países septentrionales con poca exposición al sol en ciertas estaciones del año, ahora sabemos que en países sin estaciones como Brasil la prevalencia es similar (19).

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enfermedades autoimunes (14), aunque para muchos autores la calidad de la evidencia no permite considerar como un hecho que los niveles bajos de vitamina D tengan una asociación causal con estos desenlaces extraóseos. (1)

No existe consenso sobre los niveles óptimos de vitamina D en suero. Algunos autores han tratado de definir normalidad buscando un umbral de 25 (OH) vitamina D por debajo del cual se disparen los efectos fisiológicos considerados adversos: los niveles de 25 OH vitamina D están asociados inversamente con los de Hormona Paratiroidea (PTH) hasta niveles de 30 a 40 ng/ml; por encima de estos valores los niveles de PTH permanecen constantes en su nadir. (17) También se ha encontrado que la menor cantidad de osteoide (hueso no mineralizado) se encuentra en sujetos con niveles mayores a 30 ng/ml (20). La absorción intestinal de calcio se incrementa de 45% a 65% cuando los niveles de 25 OH vitamina D incrementan de 20 a 32 ng/ml (17).

Otros autores han evaluado los niveles de 25 (OH) vitamina D en personas con exposición “adecuada” al sol como surfistas en quienes han encontrado con

frecuencia niveles mayores de 36 ng/ml (1).

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dificultad técnica para ser llevados a cabo hacen que actualmente sean poco usados. (1)

En contraposición, los inmunoanálisis se utilizan con frecuencia en la clínica para la medición de vitamina D ya que los equípos son rápidos. (1) Sin embargo, estos ensayos son considerados menos exactos en particular por el efecto matriz (alteración en la afinidad del anticuerpo por la vitamina D por elementos presentes en el suero estudiado), y por la probable reacción cruzada entre los metabolitos D2 y los D3 por parte de los anticuerpos usados. (1)

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Con estas definiciones se considera que cerca de un billón de personas en el mundo tienen deficiencia o insuficiencia de vitamina D (17) y más del 50% de las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, aun con tratamiento instaurado para esta enfermedad, tienen niveles subóptimos de vitamina D (26).

Los suplementos de vitamina D actualmente disponibles en el Plan Obligatorio de Salud solo contienen 200 unidades y siempre están asociados a suplementos de calcio por lo que se hace casi imposible, con estos medicamentos, lograr la meta de al menos 800 U día de vitamina D recomendada en la literatura para prevención primaria y mucho menos las dosis mayores recomendadas en pacientes con osteoporosis e insuficiencia de esta vitamina (6, 27) (2).

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2. Necesidad de una herramienta de predicción.

La medición de 25 hidroxivitamina D, que para muchos debería hacerse siempre en el estudio de osteoporosis para descartar osteomalacia y además detectar deficiencias menos severas de vitamina D que requieren dosis adecuadas de suplencia, no se realiza de forma rutinaria en todos los pacientes con osteoporosis recién diagnosticada (17), fundamentalmente porque su procesamiento no se puede realizar en un laboratorio básico. En nuestro país la medición de 25 OH vitamina D está incluida dentro del Plan Obligatorio de Salud, pero su procesamiento se realiza en pocos laboratorios y hasta hace pocos años frecuentemente debía ser realizada en centros extranjeros. Actualmente sólo unos pocos laboratorios nacionales la procesan utilizando, todos ellos, inmunoanálisis. La centralización en la medición de esta vitamina en una enfermedad altamente prevalente produciría mayores costos y prolonga los tiempos de reporte y probablemente haría que muchos médicos de la periferia desistan de su medición.

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salud incurre en el costo de la medición de varias hormonas y metabolitos.

Los resultados de algunos de estos paraclínicos realizados de rutina podrían a su vez, de forma teórica, sugerir insuficiencia de vitamina D:

 La fosfatasa alcalina se encuentra elevada en osteomalacia (deficiencia severa de 25 (OH) vitamina D) aunque su elevación en deficiencias menores no es clara (16).

 Los niveles séricos de calcio son más bajos en promedio en pacientes con deficiencia de vitamina D que en sujetos con niveles normales de esta vitamina (16).

 Los niveles séricos de PTH están elevados en algunos pacientes con deficiencia de vitamina D (17). Sin embargo los estudios de regresión no han encontrado asociaciónes que puedan usarse para predecir deficiencia de vitamina D a partir de niveles de PTH. Esto al parecer porque existe heterogeneidad entre los individuos con hipovitaminosis D, algunos con elevación significativa y otros con niveles bajos sin que se encuentre una explicación clara para esta variabilidad (7).

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han sido asociadas con niveles bajos de vitamina D como el índice de masa corporal (28).

3 Posibles métodos estadísticos para crear una herramienta de predicción, y descripción de la metodología de los árboles de

clasificación.

Tener una herramienta predictiva fácil de interpretar, a partir de caracteristicas clínicas y de laboratorios básicos podrían permitir al médico, que no tiene a su disposición la medición de la vitamina D, tomar decisiones que mejorarían el manejo de la osteoporosis.

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El método de partición recursiva mediante árboles de clasificación y regresión, es un modelo de predicción o clasificación desarrollado teóricamente en el libro “Classification and Regression Trees” en 1983 (8) y que condujo

posteriormente al desarrollo de herramientas computacionales de aplicación como CART y rpart(30).

El termino CART (Classification and Regression Trees) fue habitualmente usado en la literatura para identificar la metodología de árboles de clasificación, pero debido a que el programa computacional homónimo es una marca registrada, con mayor frecuencia se usa el término árbol de decisiones, árbol de clasificación o partición recursiva (30) . Estos últimos tres términos se usan de forma intercambiable en el presente documento para referirse a esta metodología.

La partición recursiva es un análisis con la intención de identificar y segregar la población en subgrupos. Esta naturaleza no permite la estimación del efecto neto de una variable independiente particular. Esta estimación puede ser importante especialmente cuando se quiere evaluar una hipótesis predefinida sobre la relación de una variable independiente con el desenlace de interés (31). En este caso, métodos estadísticos como la regresión logística son usados para estimar el “promedio” del efecto de la variable independiente sobre la

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una forma práctica de predecir la insuficiencia de vitamina D, sin pretender estimar el efecto de cada una de las variables independientes en este desenlace. Estimar el efecto neto de cada una de las variables independientes puede generar problemas prácticos en la interpretación de los coeficientes por parte del médico clínico, quien además para calcular la probabilidad de ocurrencia de hipovitaminosis D tendría que despejar al menos una fórmula lo cual no siempre es bien recibido cuando se propone una herramienta de predicción para uso en el consultorio. La interpretación de los resultados en los árboles de clasificación parece ser más fácil para el clínico porque es similar a la toma de decisiones ramificadas que el médico realiza en su práctica diaria. (32) Un punto adicional muy importante para preferir la realización de un árbol de clasificación sobre una regresión logística es que en este caso existen variables independientes con alta interacción (31), la partición recursiva facilitaría la interpretación incorporando de forma “natural” las interacciones

entre las variables en la construcción del modelo (33).

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La partición recursiva en los árboles de clasificación no asume una forma en la relación de las variables, por lo tanto es un modelo no paramétrico (31), y al categorizar todas las variables, incluyendo las continuas, produce pérdida de información lo cual es una desventaja frente a un modelo de regresión. (33)

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compone. (34)

Este tipo de metodología puede usar variables dependientes categóricas o continuas. Cuando se usan variables categóricas se le llama árbol de clasificación y cuando son continuas árbol de regresión (31). En un árbol de de clasificación en cada nodo se estima la probabilidad de tener el desenlace dependiente; en un árbol de regresión se estima el valor promedio de la variable dependiente dentro de cada nodo (31). Se pueden combinar la naturaleza de las variables independientes, es decir pueden utilizarse en un mismo árbol variables de naturaleza categórica y continua (31). Dado que el interés clínico consiste en identificar pacientes con deficiencia-insuficiencia de vitamina D, y no predecir exactamente el nivel de vitamina D, se propone utilizar la variable dependiente como variable dicotómica suficiencia-insuficiencia de vitamina D. Esto hace que se plantee un árbol de clasificación y no un árbol de regresión. El proceso del desarrollo de un árbol de clasificación puede esquematizarse en 4 fases (34):

1- Construcción del árbol.

2- Parada del proceso de crecimiento del árbol: se constituye a partir de un árbol máximo que sobreajusta la información contenida en la base de datos.

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4- Selección del árbol óptimo con capacidad de generalización.

La construcción del árbol comienza en el nodo raíz, que incluye todos los registros de la base de datos. A partir de este nodo el programa debe buscar la variable más adecuada para partirlo en 2 nodos hijos (34). Existen diversos criterios para la partición de los nodos. Sin embargo todos ellos empiezan por definir la impureza de un nodo (31). Un nodo sin impureza es aquel que solo contiene un tipo de desenlace de la variable dependiente (todos con o sin la condición). La mayor cantidad de impureza ocurre cuando la proporción de desenlaces de la variable dependiente es 0.5 o, dicho de otra forma, cuando ρi/j=.5 , donde ρi/j es la probabilidad de que la variable dependiente sea i en el nodo j, donde i puede tomar valores de 0 ó 1 (31). Algunas de las funciones de impureza utilizadas por los programas actuales son Gini, entropía y error mínimo (31). Para elegir la mejor variable debe utilizarse una medida de pureza en la valoración de los 2 nodos hijos posibles. La variable que consigue una mayor pureza se convierte en la utilizada en primer lugar, y así sucesivamente. Debe buscarse una función de partición (splitting function) que asegure que la pureza en los nodos hijos sea la máxima (34). Al igual que puede determinarse la pureza para un nodo concreto, puede evaluarse de forma conjunta para todo el árbol. El crecimiento de un árbol continúa hasta que se produce cualquiera de estas 3 posibilidades: (34)

- Sólo hay una observación en cada nodo final.

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nodos finales (es imposible determinar el criterio de máxima pureza). - Se ha fijado un límite externo (número de niveles máximo) del

crecimiento del árbol.

El árbol complejo que se ha creado debe simplificarse para que alcance esta capacidad de generalización y a la vez sea menos difícil de utilizar en la práctica (34). Para esto se utiliza un método de podado del árbol. Este procedimiento asegura que sólo se retiran los nodos que incrementan muy poco la precisión del árbol. En la poda, para dar el tamaño adecuado al árbol, se utiliza un parámetro de complejidad contra una medida del beneficio del crecimiento del mismo (34). Esta última medida se toma de la validación del árbol. El método más común de validación (implementado en los programas de mayor utilización) (34), que no precisa un conjunto de prueba independiente, se denomina validación cruzada. La validación cruzada es un método de re-muestreo que aprovecha el total de la información disponible en la base de datos sin prescindir de una parte de sus registros (34).

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árbol óptimo cuando la precisión se alcance tanto en uno como en otro subconjunto (34). Las diferencias principales entre los distintos algoritmos de construcción de árboles de decisión radican en las estrategias de poda y en la regla adoptada para dividir los nodos (34). Aunque el primer programa computacional para realizar un árbol de clasificación fue CART, cada vez más se usa el paquete estadístico rpart de la plataforma gratuita R. (35)

4. Justificación

La osteoporosis es una enfermedad frecuente asociada con alta morbilidad y mortalidad (9). El estudio integral de los pacientes con osteoporosis debería incluir búsqueda de causas secundarias asociadas(5). Algunos de estos paraclínicos se realizan de forma frecuente como la paratohormona, calcio, fósforo y fosfatasa alcalina. Sin embargo la medición de 25 (OH) vitamina D no se realiza de forma rutinaria a pesar de la alta frecuencia de insuficiencia/deficiencia en pacientes con osteoporosis por dificultades en la remisión a un centro donde la muestra pueda ser procesada de forma rápida y adecuada.

Encontrar insuficiencia de vitamina D tiene implicaciones no sólo diagnósticas, sino terapéuticas puesto que el inicio de bisfosfonatos debe ir precedido de repleción con vitamina D (25).

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III. OBJETIVOS

1. OBJETIVO PRIMARIO

 Construir una herramienta predictiva de la insuficiencia de vitamina D en mujeres con osteoporosis mediante el uso de árboles de clasificación.

2. OBJETIVOS SECUNDARIOS

 Comparar la capacidad predictiva de las variables usadas.

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IV. MATERIALES Y MÉTODOS

Se desarrolló un modelo de predicción de insuficiencia de vitamina D en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mediante la metodología de árboles de clasificación. En el periodo comprendido entre Enero de 2011 y Septiembre de 2013 se recolectaron datos de mujeres postmenopáusicas con osteoporosis primaria que asistieron a la consulta de Endocrinología del Hospital Universitario Clínica San Rafel. Sólo se tomaron en cuenta los casos incidentes y no los prevalentes para evitar que ya se encontraran en tratamiento con bisfosfonatos y disminuir la posibilidad de que estuvieran tomando suplementos de vitamina D y calcio, lo cual alteraría algunas de las variables a medir.

1. POBLACIÓN

a. Población de referencia:

Mujeres postmenopáusicas de la ciudad de Bogotá.

b. Población blanco

Mujeres postmenopáusicas afiliadas a EPS que asisten a la consulta de Endocrinología del Clínica Universitaria Hospital San Rafael.

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Mujeres postmenopáusicas afiliadas que asisten a la consulta de Endocrinología, en quienes se ha diagnosticado osteoporosis primaria, sin inicio de tratamiento farmacológico en el momento de la toma de los paraclínicos.

2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN

 Mujeres con criterios clínicos (más de 6 meses de amenorrea) o paraclínicos (FSH > 30 mU/ml) de menopausia.

 Presencia de osteoporosis por densitometría ósea, definida como presencia de un índice T menor a 2.5 SD o antecedente de fractura patológica.

3. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

 Uso de suplementos con vitamina D o sus análogos en el último trimestre.

 Pacientes con enfermedad hepatobiliar:

o Presencia de cirrosis, colestasis, hepatocarcinoma, enfermedades de depósito hepático, colangiocarcinoma, coledocolitiasis, tumores de cabeza de páncreas

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 Enfermedad renal crónica con una depuración de creatinina medida por la fórmula de Cockroft Gault o depuración de creatinina en orina de 24 horas menor de 50 ml/min.

 Hipofosfatasia, osteogénesis imperfecta.

 Enfermedad de Paget ósea, definida por historia clínica.

 Sarcoidosis, definida por historia clinica

4 . RECOLECCIÓN Y MANEJO DE LA INFORMACIÓN

A los casos nuevos de osteoporosis se les medió en suero simultáneamente:

 25 hidroxivitamina D

 Fosfatasa alcalina

 Calcio iónizado o Total

 Fósforo

 Paratohormona (PTH).

 Creatinina

 Calcio en orina de 24 horas

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están habilitados por la secretaría de salud.

La 25 (OH) vitamina D fue remitida a laboratorios de referencia donde se utilizaron inmunoanálisis de quimioluminiscencia. Aunque la técnica reportada fue igual en todos los sujetos incluidos, en el análisis no fue posible obtener datos sobre el equipo específico utilizado en estos laboratorios. Cuando se documentó el uso de otra técnica como radioinmunoensayo o cromatografía los sujetos fueron excluidos del análisis.

La variable calcio fue convertida a variable ordinal debido a que algunos de los pacientes se les midió calcio ionizado mientras a otros calcio total. Dada su alta correlación (36) y para unificar esta variable se tomaron los valores de referencia de los laboratorios que procesaron la muestra y se generaron terciles, así esta variable fue categorizada en calcio sérico bajo, medio y alto. Posteriormente a la recolección de datos prospectivos, se revisaron las historias clínicas para definir si los pacientes tomaban litio o hidroclorotiazida. Estas variables que pueden alterar los niveles séricos de calcio y PTH (37), así como los niveles de calcio en orina no fueron tenidas en cuenta al momento de la generación del formato de recolección por lo que tuvieron que ser recogidas de forma retrospectiva.

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5. Descripción de las variables.

Tabla 1. Variables utilizadas.

VARIABLE DEFINICIÓN TIPO

Edad En años cumplidos al

momento del examen

Cuantitativa Discreta De razón

Sexo Femenino o Masculino Cualitativa

Nominal Dicotómica

Edad de menopausia Ultima menstruación

reportada por la paciente

Cuantitativa Discreta De razón

Osteoporosis DMO < 2.5 DS ó

presencia de fractura patológica

Cualitativa Nominal Dicotómica

PTH Niveles séricos de

paratohormona, molécula intacta

Cuantitativa Continua De razón

Vitamina D Niveles séricos de 25

hidroxivitamina D

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Dicotómica

Fosfatasa alcalina Niveles séricos de

fosfatasa alcalina.

Cuantitativa Continua De razón

Fósforo Niveles séricos de

fósforo.

Continua De razón Terciles de calcio

sérico

Niveles séricos de calcio ionizado o total ubicado en terciles según el rango de referencia del laboratorio.

Cualitativa

Ordinal

Calcio en orina de 24 horas

Medición en de calcio en muestra de orina de 24 horas.

Cuantitativa Continua De razón

Índice de masa

corporal

Peso en kg/Talla metros. Cuantitativa Continua De razón Índice t femoral Valor t en densitometría

de cuello femoral .

Cuantitativa Continua De razón Índice t lumbar Valor t en densitometría

de columna lumbar.

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De razón

Uso de tiazidas Toma en el momento de

la consulta de tiazidas.

Cualitativa Nominal Dicotómica.

Uso de Litio Toma de litio en el

momento de la consulta.

Cualitativa Nominal Dicotómica

6. Tamaño de la muestra.

La partición recursiva pertenece a un método de minería de datos y por ende no prueba hipótesis, por esta razón el cálculo del tamaño de la muestra se basa en la necesidad de tomar una cantidad suficiente de datos determinada por el problema específico.

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del estudio y por otro al considerar que este número de observaciones no invalidaría los resultados.

7. Proceso estadístico.

Los datos obtenidos fueron registrados de forma manual en el formato de recolección y posteriormente digitados en formato Excel®. Para el análisis descriptivo se exportó la base de datos a Stata 12® y para la generación de los árboles de clasificación se utilizó el software gratuito rpart sobre la plataforma estadística R. Los gráficos de los árboles de clasificación se realizaron con el paquete rpart.plot también dentro de la plataforma R. En el paquete estadístico rpart de la plataforma R se escogió la función de índice pureza “Gini” .

Se generaron árboles de clasificación para valores 25 (OH) vitamina D de 20, 25 y 30 ng/ml. Posteriormente estos árboles fueron sometidos a validación cruzada y se examinaron los parámetros de complejidad y los errores validados cruzados para luego realizar la poda. Finalmente se tomó como árbol final aquel que presentaba menor complejidad (mayor parámetro de complejidad) cuyo error cruzado validado se encontraba dentro de 1 error estándar del mínimo error cruzado validado posible. (35) (38)

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tiene. Esto se consideró debido a que el objetivo del árbol de clasificación debía ser identificar sujetos con insuficiencia de vitamina D cuando no es posible su medición en sangre, bajo los supuestos de que no es tan grave la mala clasificación de las personas sin insuficiencia porque no se trata de un diagnóstico catastrófico y de que el riesgo de intoxicación con las dosis moderadas de suplementación por vía oral es mínimo aún en pacientes que tienen suficiencia. Estos supuestos, especialmente el último, no están probados aunque suenan razonables para el autor.

8. Aspectos éticos.

Para la realización del estudio se realizó la medición de marcadores bioquímicos que se miden de manera usual por venopunción periférica, sin que esto represente una intervención adicional y por ende no se añade riesgo al paciente en cuanto a procedimientos. Los datos de identificación de los pacientes han sido y serán mantenidos en reserva por los autores del trabajo. El comité de ética del Hospital Universitario Clínica San Rafael sometió a aprobación el protocolo de este estudio antes del inicio de la recolección de los datos dando su aprobación y consideró que no era necesario la realización de un consentimiento informado escrito acogiéndose al parágrafo primero de la Resolución 8430 de 1993 : “En el caso de investigaciones con riesgo mínimo, el Comité de Ética en Investigación de la institución investigadora, por razones

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formularse por escrito y tratándose de investigaciones sin riesgo, podrá

dispensar al investigador de la obtención del mismo”

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VI. RESULTADOS

En la tabla 2 se describen las características de la población incluyendo el número de observaciones obtenidas para cada variable. No todos los pacientes tuvieron medición de todas las variables independientes debido a que el tipo de exámenes de rutina que deben ser realizados en un paciente que consulta por osteoporosis, aun es objeto de controversia (5). Y aunque existía un protocolo institucional que sugería la medición completa de estas variables, éste estaba sujeto al criterio clínico del médico tratante.

Tabla 2

Características de la población.

Variable Mediana Percentil 25 Percentil 75 Número de observaciones

Edad 67 años 59 75.5 160

Creatinina 0.73 mg/dl 0.65 0.85 136

Vitamina D (25 oh)

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IMC 24.6 22 27.1 140

Edad de

Menopausia

50 años 46 50 127

PTH 47 pg/ml 35.6 63.5 145

Fosfatasa alcalina

98 U/L 75 123.5 117

Fósforo 3.7 mg/dl 3.3 4.2 139

Calcio en orina de 24 horas

93 mg 46.9 147 129

Índice t lumbar 2.8 2.2 3.5 143

Índice t cuello de fémur

2.24 1.7 2.8 141

Calcio Total 9.43 mg /dl 9.08 9,7 128

Calcio Ionizado 1,27 mmol/l 1,17 1,29 25

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medición. El 49% de los pacientes se encontraron en el tercil inferior, el 34% en el intermedio y 17% en el superior. 26 (18%) pacientes reportaron consumo actual de tiazidas, y ningún paciente tomaba litio.

La frecuencia de insuficiencia de vitamina D fue del 23%, 44% o 64% dependiendo si el punto de corte tomado era 20 ng/ml, 25 ng/ml o 30 ng/ml respectivamente. Para cada uno de estos puntos de corte se construyó un árbol de decisiones usando el paquete rpart en la plataforma estadística R.

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Figura 1. Árbol no podado construido con definición de insuficiencia de vitamina D < 20 ng/ml.

(45)

El árbol, aún sin podar para insuficiencia de vitamina D definida como niveles menores de 25 ng/ml se muestra en la figura 3. Por su tamaño este árbol es mucho más complejo que el previo. En la figura 4 se observa que el menor error relativo se encuentra en el árbol con aproximadamente 10 nodos finales asociado a un parámetro de complejidad de 0.012. Al comparar este árbol con otros menos complejos ( con menos nodos finales) encontramos que el error estándar del error relativo cruzado se traslapa con todos ellos, aún con el árbol que contiene solo el nodo raíz por lo que este rendimiento, aparentemente mejor del árbol con parámetro de complejidad de 0.012, puede ser catalogado como efecto del azar.

(46)

Figura 4. Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol de la figura 3.

(47)

Figura 5. Árbol no podado construido con definición de insuficiencia de vitamina D < 30 ng/ml.

(48)
(49)

Figura 7. Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol penalizado 1.5 veces sobre falsos negativos con punto de corte de 25 ng/ml (Correspondiente a árbol no podado mostrado en anexo 10).

(50)

Figura 8. Árbol podado construido con penalización de 1.5 veces sobre falsos negativos. Punto de corte de vitamina D 25ng/ml. Punto de podado cp = 0.12

La interpretación del árbol que ha penalizado 1.5 veces a los falsos negativos es sencillo dado que sólo tiene dos nodos finales. Con esta penalización se debería considerar con niveles suficientes de vitamina D a las pacientes menores de 72 años y considerar como deficientes a aquellas con 72 o más años. Con este árbol cerca de un tercio de las pacientes en cada nodo quedan mal clasificadas. Este árbol se considera poco útil por su baja sensibilidad. Ver tabla 3.

(51)

común en algunos centros.

Tabla 3. Evaluación de sensibilidad y especificidad del árbol mostrado en la figura 8.

Insuficiencia de 25 (OH) Vitamina D <25 ng/ml

+ _

Predicción del árbol + VP 36 FP 18 54

_ FN 35 VN 71 106

71 89

Figura 9. Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol penalizado 2 veces sobre falsos negativos con definición de vitamina D < 25 ng/ml (Correspondiente a árbol no podado mostrado en anexo 11).

Sensibilidad

0.51(0.39, 0.63)

Especificidad

(52)

Figura 10. Árbol final construido con penalización de 2 veces sobre falsos negativos, con definición de insuficiencia de vitamina D < 25 ng/ml. Punto de podado cp = 0.062. ( niveldec=0 significa calcio en tercil inferior)

(53)

negativos. El árbol con 7 nodos finales está asociado al menor riesgo relativo cruzado, pero siguiendo la regla de podado de “1-SE” se toma el árbol asociado a el parámetro de complejidad 0.062. En este árbol existen 5 nodos terminales con 3 nodos que predicen la insuficiencia de vitamina D:

- 72 años o más.

- Menores de 72 años con fosfatasa alcalina ш 68 U/l e índice t ч -3.2.

- Menores de 72 años con fosfatasa alcalina ш 68 U/l, índice t lumbar > -3.2 y calcio en el tercil inferior.

Y dos nodos que predicen suficiencia de vitamina D:

- Menores de 72 años con fosfatasa alcalina menor a 68 U/l

- Menores de 72 años con fosfatasa alcalina ш 68 U/l, índice t lumbar > - 3.2 y calcio en los terciles medio y alto.

(54)

Tabla 4. Sensibilidad y especificidad del árbol de la figura 10.

Insuficiencia de 25 (OH) Vitamina D <25 ng/ml

+ _

Predicción del árbol + VP 65 FP 45 110

_ FN 6 VN 44 50

71 89

Especificidad

0.49 (0.39, 0.60) Sensibilidad

(55)

VII. DISCUSIÓN

¿Cuáles pudieron ser las causas por las que no fue posible construir un árbol de clasificación, no penalizado, para predecir vitamina D?

En primer lugar puede ser que no exista una asociación biológica robusta entre el desenlace y las variables usadas. De hecho en otros estudios el uso de algunas de estas variables sólo había mostrado una correlación débil con los niveles de vitamina D(7). Parece ser que, en este problema en particular, la combinación de diversas variables no es suficiente para mejorar la predicción. Otra explicación parte de la consideración de que la medición de la vitamina D se realiza sin que todavía exista un método estandarizado de referencia con el cual “calibrar” los métodos usados en la práctica clínica. En este estudio los exámenes fueron procesados en laboratorios clínicos habilitados pero no en centros de referencia. Esto porque se pretendía evaluar si en la “vida real” el clínico podía utilizar la herramienta predictiva. Por este hecho, sin embargo, no se puede descartar un resultado diferente si se hubieran tomado paraclínicos centralizados en un laboratorio de referencia.

La trasformación de una variable continua a una ordinal hace perder información por lo que el haber usado los terciles de calcio pudo haber influido en el resultado.

(56)

manejo de estos datos faltantes sin invalidar los resultados obtenidos. (8)

No existe una fórmula para establecer el tamaño de muestra adecuado en estudios de minería de datos. Algunos autores han propuesto para este tipo de árboles de clasificación, donde la variable dependiente tiene dos niveles, un tamaño de muestra de 200. El hecho de que el presente estudio haya sido realizado con 160 observaciones pudo haber influido en el poder del mismo y explicar la incapacidad de construcción de árboles de predicción no penalizados.

Aunque la población fue tomada de un hospital de alta complejidad, se considera poco probable un sesgo por espectro de enfermedad porque los pacientes asistían a consulta externa de sus centros primarios de atención por el diagnóstico de osteoporosis sin que hubieran estado hospitalizados. Las aseguradoras de estos pacientes, en términos generales, generan la remisión a la consulta de endocrinología de todos los pacientes con osteoporosis, independientemente de la severidad. El reclutamiento se realizó de manera secuencial mediante una cohorte prospectiva por lo que tambien es poco probable un sesgo de selección

¿Cómo interpretar los resultados de los árboles penalizados?

La penalización de los falsos negativos arrojó una herramienta predictiva solamente para los árboles construidos con punto de corte para insuficiencia de vitamina D de 25 ng /ml.

(57)
(58)

VIII. CONCLUSIONES

Se construyó un árbol de predicción de insuficiencia de vitamina D, con punto de corte de 25 ng/ml, y con penalización de 2 sobre falsos negativos que aunque imperfecto tiene capacidad discriminativa y conserva sentido fisiológico. Este árbol tiene mejor sensiblidad que especificidad. Su uso puede ser considerado cuando, en el contexto de un paciente con osteoporosis primaria sin tratamiento, no existe disponiblidad de medición de 25-oh vitamina D y se consideren válidos los supuestos de penalización. En este árbol existe el reto de explicar al usuario final el sentido de la penalización y su interpretación.

No fue posible construir un árbol para predecir insuficiencia de vitamina D que mejorara la capacidad discriminativa mas allá de la probabilidad inicial.

(59)

VIII. BIBLIOGRAFÍA

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(62)
(63)

ANEXO 1. Formato de recolección de pacientes.

PREDICCIÓN DE INSUFICIENCIA DE VITAMINA D EN MUJERES POSTMENOPÁUSICAS CON OSTEOPOROSIS

FECHA DE RECOLECCION (DIA/MES/AÑO):

NOMBRE DE LA PACIENTE:

INSTITUCION: FSFB HSR

IDENTIFICACION EN EL SISTEMA: EDAD (años):

CRITERIOS DE INCLUSION SI NO

Menopausia: 6 meses de amenorrea

Menopausia: FSH mayor 30 mU/ml

osteoporosis por Densitometría DXA columna o cadera

Historia de fractura por fragilidad

CRITERIOS DE EXCLUSION SI NO

Uso de suplementos con vitamina D en los últimos 3 meses

Uso de análogos de vitamina D en los últimos 3 meses

Enfermedad del hígado o vías biliares

Enfermedades neoplásicas

Insuficiencia renal crónica o depuración de creatinina menor 50 ml min

Hipofosfatasia

Osteogenesis imperfecta

Enfermedad de paget osea

Sarcoidosis

Uso de bifosfonatos, ranelato de estroncio, denosumab o teriparatide

OTRAS VARIABLES

Fecha de la ultima menstruacion (DIA/MES/AÑO) Valor de PTH

Valor T-S (el menor valor en L1-L4 o cuello femoral Valor de 25OHD

Metodo de medicion de 25 OHD Fosfatasa alcalina

Fosforo serico Calcio ionizado

Peso Talla

Indice de Masa corporal kg/talla m2

(64)
(65)
(66)
(67)
(68)
(69)
(70)
(71)
(72)
(73)

Figure

Tabla 1. Variables utilizadas.

Tabla 1.

Variables utilizadas. p.34
Tabla 2

Tabla 2

p.40
Figura 1. Árbol no podado construido con definición de insuficiencia de vitamina

Figura 1.

Árbol no podado construido con definición de insuficiencia de vitamina p.44
Figura 2. Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol de

Figura 2.

Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol de p.44
Figura 3. Árbol no podado construido con definición de insuficiencia de vitamina

Figura 3.

Árbol no podado construido con definición de insuficiencia de vitamina p.45
Figura 4. Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol de

Figura 4.

Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol de p.46
Figura  5. Árbol no podado construido con definición de insuficiencia de

Figura 5.

Árbol no podado construido con definición de insuficiencia de p.47
Figura 6. Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol de

Figura 6.

Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol de p.47
Figura 7.   Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol

Figura 7.

Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol p.49
Figura  8. Árbol  podado  construido  con penalización de 1.5 veces sobre

Figura 8.

Árbol podado construido con penalización de 1.5 veces sobre p.50
Figura 9. Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol

Figura 9.

Parámetro de complejidad contra el error relativo cruzado del árbol p.51
figura 8.

figura 8.

p.51
Figura  10. Árbol  final  construido  con penalización de 2 veces sobre falsos

Figura 10.

Árbol final construido con penalización de 2 veces sobre falsos p.52
Tabla 4. Sensibilidad y especificidad del árbol de la figura  10.

Tabla 4.

Sensibilidad y especificidad del árbol de la figura 10. p.54