Hiperlactacidèmia secundària a l'ús d'antiretrovirals en l'edat pediàtrica

110  Descargar (0)

Texto completo

(1)

Apèndix 1

Classificació de la infecció per l´HIV en l´edat pediàtrica: Categories Clíniques

(Centers for Disease Control and Prevention, 1994)

Categoria N: Asimptomàtica.

Pacients sense signes ni símptomes secundaris a la infecció per l´HIV o només amb una de les patologies de la Categoria A.

Categoria A: Símptomes lleus.

Pacients que presentin dos o més de les següents patologies, però cap de les patologies incloses en les Categories B o C.

• Limfadenopaties (≥0.5 cm en dues localitzacions; bilateral equival a una sola localització).

• Hepatomegàlia. • Esplenomegàlia. • Dermatitis. • Parotiditis.

• Infecció recurrent o persistent de les vies respiratòries altes, sinussitis o otitis mitjana.

Categoria B: Símptomes moderats.

Pacients simptomátics que presentin patologia secundària atribuïble a la infecció per l´HIV i que no estigui inclosa en les Categories A o C. Les següents en són alguns exemples:

• Anémia (hemoglobina <8 g/dL), neutropènia (<1000 /mm3), o trombopènia (<100000 /mm3) que persisteixin durant més de 30 dies.

• Meningitis, pneumònia o sèpsia d´origen bacterià.

• Candidiasi orofaríngia que persisteixi més de 2 mesos en nens majors de 6 mesos. • Miocardiopatia.

• Infecció per Cytomegalovirus que debuti abans del mes de vida. • Diarrea recurrent o crònica.

• Hepatitis.

• Estomatitis per Herpes simplex recurrent (>2 episodis en un any).

• Bronquitis, pneumònia o esofagitis per Herpes simplex que debutin abans del mes de vida.

• Herpes zóster recurrent (≥2 episodis) o que afecti més d´un dermatoma. • Leiomiosarcoma.

• Pneumònia intersticial limfoide. • Nefropatia.

• Nocardiosi.

• Febre de més d´un mes de durada.

(2)

Categoria C: Símptomes greus.

Pacients que presentin qualsevol de les patologies definitòries de SIDA (Centers for Disease Control and Prevention, 1987), amb l´excepció de la Pneumònia Intersticial Limfoide, que pertany a la Categoria B.

• Infeccions bacterianes greus, múltiples o recurrents (≥2 infeccions confirmades per cultiu en un període de 2 anys): sèpsia, pneumònia, meningitis, osteomielitis, artritis o abscessos d´òrgans interns.

• Candidiasi esofàgica o pulmonar (bronquis, tràquea i pulmons). • Coccidioidomicosi disseminada.

• Criptococosi extrapulmonar.

• Criptosporidiasi o isosporidiasi amb diarrea persistent durant >1 mes. • Infecció activa per Cytomegalovirusque debuta després del mes de vida (de

localització diferent a fetge, melsa o ganglis limfàtics).

• Encefalopatia (no atribuïble a d´altres patologies; una de les següents troballes, d´evolució progressiva durant >2 mesos): pèrdua o retràs en les adquisicions pròpies de l´edat, disminució de la capacitat intel.lectual, microcefàlia adquirida o atròfia cerebral i dèficits motors simètrics.

• Úlcera mucocutània per Herpes simplex persistent durant >1 mes, o bronquitis, pneumonitis o esofagitis herpètica d´inici més enllà del mes de vida.

• Histoplasmosi disseminada. • Sarcoma de Kaposi. • Limfoma primari del SNC.

• Limfoma de Burkitt o immunoblàstic o limfoma de cèl.lules B o de fenotip immunològic desconegut.

• Infecció per Mycobacterium tuberculosis disseminada o extrapulmonar. • Infecció per altres espècies de Mycobacterium o espècies no identificades,

disseminades.

• Infecció pel complexe Mycobacterium avium o per Mycobacterium kansasii disseminada.

• Pneumònia per Pneumocystis jirovecii. • Leucoencefalopatia multifocal progressiva. • Bacterièmia recurrent per Salmonella no tifoidea. • Toxoplasmosi cerebral d´inici posterior al mes de vida.

(3)

Apèndix 2

Classificació de la infecció per l´HIV en l´edat pediàtrica: Categories Immunològiques

(Centers for Disease Control and Prevention, 1994)

<12 mesos 1-5 anys 6-12 anys

Categoria Immunològica

Limfòcits

CD4 /mm3 %

Limfòcits

CD4 /mm3 %

Limfòcits

CD4 /mm3 %

Categoria 1: No

immunosupressió

≥ 1500 ≥ 25% ≥ 1000 ≥ 25% ≥ 500 ≥ 25%

Categoria 2: Immunosupressió moderada

750-1499 15-24% 500-999 15-24% 200-499 15-24%

Categoria 3: Immunosupressió greu

(4)
(5)

Apèndix 3

Fàrmacs antiretrovirals

(els fàrmacs l´ús dels quals està autoritzat en l´edat pediàtrica són els sombrejats en gris)

Anàlegs de nucleòssids inhibidors de la transcriptasa inversa (NRTIs)

Presentacions disponibles

Ventatges per al seu ús

en pediatria Inconvenients

Zidovudina (ZDV)

Càpsules Xarop Solució EV Comprimits

Major experiència en pediatria, inclòs en

l´època neonatal Administració amb els

àpats

Evitar la combinació amb d4T Toxicitat hematològica Administració /12h Interaccions amb nombrosos fàrmacs Didanosina (ddI) Càpsules Comprimits Xarop Administració /12h Administració en dejú

Interaccions amb l´absorció de diversos fàrmacs, inclosos els IPs

Estavudina (d4T) Càpsules Xarop

Administració amb els àpats

Evitar la combinació amb ZDV

Administració /12h Zalcitabina (ddC) Comprimits Administració en dejú Lamivudina (3TC) Comprimits

Xarop

Administració amb els

àpats Administració /12h

Abacavir (ABC) Comprimits Xarop

Administració amb els àpats

Reacció

d´hipersensibilitat en 5% de pacients Administració /12h Emtricitabina (FTC) Càpsules Administració /24h i amb

els àpats EV, endovenosa

No anàlegs de nucleòssids inhibidors de la transcriptasa inversa (NNRTIs)

Presentacions disponibles

Ventatges per al seu ús

en pediatria Inconvenients Nevirapina (NVP) Xarop

Comprimits

Administració /12h Administració amb els

àpats

Rash cutani Toxicitat hepàtica Inductora citocrom P450

Efavirenz (EFV) Càpsules Comprimits

Administració amb els àpats

Administració /24h, millor a la nit (efectes secundaris en sistema

nerviós central)

Teratogènia en primats Interaccions amb nombrosos fàrmacs (a través de citocrom P450)

Delavirdina (DLV) Comprimits Administració amb els àpats

(6)

Anàlegs de nucleòtids inhibidors de la transcriptasa inversa

Presentacions disponibles

Ventatges per al seu ús

en pediatria Inconvenients Tenofovir (TNF) Comprimits

Administració /24h Administració amb els

àpats

Nefrotoxicitat

Inhibidors de la proteasa (IPs)

La majoria d´IPs es metabolitzen al fetge a través del citocrom P450; per tant, les potencials interaccions recíproques amb la farmacocinètica d´altres fàrmacs són nombroses i cal anar amb cura amb les dosis pautades i la toxicitat que es deriva de l´ús d´aquestes drogues. Alguns IPs s´utilitzen en combinació (potenciats, habitualment amb RTV) per a millorar-ne els nivells plasmàtics.

Presentacions disponibles

Ventatges per al seu ús

en pediatria Inconvenients Nelfinavir (NFV) Xarop

Comprimits

Administració amb els àpats

Administració /8-12h Diarrea

Indinavir (IDV) Càpsules Administració amb els àpats

Administració /8h Hiperbilirrubinèmia

Nefrolitiasi Administració en dejú

Ritonavir (RTV) Xarop Càpsules

Administració amb els àpats

Bona tolerància en nens

Administració /12h Síndrome de lipodistròfia i

dislipidèmies Lopinavir /ritonavir (LPV/r) Xarop Càpsules Administració /12h Major dosi amb NVP o

EFV

Síndrome de lipodistròfia i dislipidèmies Amprenavir (APV) Xarop

Càpsules

Administració amb els àpats

Administració /8-12h Rash cutani greu Saquinavir (SQV) Càpsules Administració després

dels àpats Administració /8-12h Tipranavir / ritonavir

(TPV /r) (en estudi)

Fosamprenavir /

ritonavir (FPV /r) (en estudi)

Atazanavir / ritonavir

(ATV /r) Càpsules

Administració amb els àpats

Administració /24h

Resistència creuada amb altres IPs

Hiperbilirrubinèmia

Inhibidors de la fusió

Presentacions disponibles

Ventatges per al seu ús

en pediatria Inconvenients Enfuvirtide (T20) Vial d´injecció

subcutània

No resistències creuades amb altres ARV

Dos injeccions / dia Dolor local

(7)

Referències bibliogràfiques

Alimenti A, Burdge DR, Ogilvie GS, Money DM, Forbes JC. Lactic acidemia in human immunodeficiency virus-uninfected infants exposed to perinatal antiretroviral therapy. Pediatr Infect Dis J 2003, 22: 782-788.

Amaudo E, Dalakas M, Shanske S, Moraes CT, DiMeuro S, Schon EA. Depletion of muscle mitochondrial DNA in AIDS patients with zidovudine-induced myopathy. Lancet 1991, 337: 508-510.

Amaya R, Kozinetz C, McMeans A, Schwarzwald H, Kline M. Lipodystrophy syndrome in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J 2002, 21: 405-410.

Andersen O, Haugaard SB, Jorgensen LT, Sorensen S, Nielsen JO, Madsbad S, et al. Preanalytical handling of samples for measurement of plasma lactate in HIV patients. Scand J Clin Lab Invest 2003, 63: 449-454.

Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 1981, 290: 457-465.

Arici C, Tebaldi A, Quinzan GP, Maggiolo F, Ripamonti D, Suter F. Severe lactic acidosis and thiamine administration in an HIV-infected patient on HAART. Int J STD AIDS 2001, 12: 407-409.

Artuch R, Vilaseca MA, Farre C, Ramon F. Determination of lactate, pyruvate, beta-hydroxybutyrate and acetoacetate with a centrifugal analyser. Eur J Clin Chem Biochem 1995, 33: 529-533.

Artuch R, Colome C, Vilaseca MA, Pineda M, Campistol J. Ubiquinona: su metabolismo y funciones. Déficit de ubiquinona y su implicación en las encefalomiopatías mitocondriales. Tratamiento con ubiquinona. Rev Neurol 1999, 29: 59-63.

Artuch R, Pineda M, Vilaseca MA, Briones P, Ribes A, Colomer J, et al. Deficiencias de la cadena respiratoria y del metabolismo del piruvato en pacientes pediátricos: evaluación de las pruebas bioquímicas de selección. Rev Neurol 1998, 26: 38-42.

Barile M, Valenti D, Passarella S, Quagliariello E. 3'-Azido-3'-deoxythmidine uptake into isolated rat liver mitochondria and impairment of ADP/ATP translocator. Biochem Pharmacol 1997, 53: 913-920.

Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, Nugeyre MT, Chamaret S, Gruest J,et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220: 868-871.

Barret B, Tardieu M, Rustin P, Lacroix C, Chabrol B, Desguerre I, et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort. AIDS 2003, 17: 1769-1785.

Benbrik E, Chariot P, Bonavaud S, Ammi-Said M, Frisdal E, Rey C, et al. Cellular and mitochondrial toxicity of zidovudine (AZT), didanosine (ddI) and zalcitabine (ddC) on cultured human muscle cells. J Neurol Sci 1997, 149: 19-25.

(8)

Bissuel F, Bruneel F, Habersetzer F, Chassard D, Cotte L, Chevallier M, et al. Fulminant hepatitis with severe lactate acidosis in HIV-infected patients on didanosine therapy. J Intern Med 1994, 235: 367-371.

Blanche S, Tardieu M, Rustin P, Slama A, Barret B, Firtion G, et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999, 354: 1084-1089.

Bobat R, Coovadia H, Moodley D, Coutsoudis A, Gouws E. Growth in early childhood in a cohort of children born to HIV-1-infected women from Durban, South Africa. Ann Trop Paediatr 2001, 21: 203-210.

Bockhorst JL, Ksseiry I, Toye M, Chipkin SR, Stechenberg BW, Fisher DJ, et al. Evidence of human immunodeficiency virus-associated lipodystrophy syndrome in children treated with protease inhibitors. Pediatr Infect Dis J 2003, 22: 463-465.

Boffito M, Marietti G, Audagnotto S, Raiter R, Di Perri G. Lactacidemia in asymptomatic HIV-infected subjects receiving nucleoside reverse-transcriptase inhibitors. Clin Infect Dis 2002, 34: 558.

Boubaker K, Flepp M, Sudre P, Furrer H, Haensel A, Hirschel B, et al. Hyperlactatemia and antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. Clin Infect Dis 2001, 33: 1931-1937.

Bouhours-Nouet N, May-Panloup P, Coutant R, de Casson FB, Descamps P, Douay O, et al. Maternal smoking is associated with mitochondrial DNA depletion and respiratory chain complex III deficiency in placenta. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005, 288: E171-E177.

Brinkman K, ter Hofstede HJM, Burger DM, Smeitink JAM, Koopmans PP. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998; 12: 1735-1744.

Brinkman K, ter Hofstede HJ. Mitochondrial toxicity of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors: lactic acidosis, risk factors and therapeutic options. AIDS Rev 1999, 1: 141-148.

Brinkman K. Editorial response: hyperlactataemia and hepatic steatosis as features of mitochondrial toxicity of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Clin Infect Dis 2000, 31: 167-169.

Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate measurements. AIDS 2001, 15: 795-797.

Bristol-Myers Squibb Company. Healthcare provider important drug warning letter. 5 January 2001.

Bulterys M, Nesheim S, Abrams EJ, Palumbo P, Farley J, Lampe M, et al. Lack of evidence of mitochondrial dysfunction in the offspring of HIV-infected women. Retrospective review of perinatal exposure to antiretroviral drugs in the Perinatal AIDS Collaborative Transmission Study. Ann N Y Acad Sci 2000, 918: 212-221.

Butler KM, Husson RN, Balis FM, Brouwers P, Eddy J, el-Amin D, et al. Dideoxyinosine in children with symptomatic human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1991, 324: 137-144.

(9)

Carr A, Miller J, Eisman JA, Cooper DA. Osteopenia in HIV-infected men: association with asymptomatic lactic acidosis and lower weight pre-antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15: 703-709.

Carr A, Workman C, Smith DE, Hoy J, Hudson J, Doong N, et al. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002, 288: 207-215.

Castedo M, Perfettini JL, Andreau K, Roumier T, Piacentini M, Kroemer G. Mitochondrial apoptosis induced by the HIV-1 envelope. Ann N Y Acad Sci 2003, 1010: 19-28.

Centers for Disease Control and Prevention. Revision of the CDC surveillance case definition for acquired immunodeficiency syndrome. MMWR 1987, 36: 1-15.

Centers for Disease Control and Prevention. 1994 Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994, 13: 1-10.

Chariot P, Ratiney R, Ammi-Said M, Herigault R, Adnot S, Gherardi R. Optimal handling of blood samples for routine measurement of lactate and pyruvate. Arch Pathol Lab Med 1994, 118: 695-697.

Chariot P, Gherardi R. Myopathy and HIV infection. Curr Opin Rheumatol 1995, 7: 497-502.

Chariot P, Drogou I, de Lacroix-Szmania I, Eliezer-Vanerot MC, Chazaud B, Lombes A, et al. Zidovudine-induced mitochondrial disorder with massive liver steatosis, myopathy, lactic acidosis, and mitochondrial DNA depletion. J Hepatol 1999, 30: 156-160.

Chattha G, Arieff AI, Cummings C, Tierney LM. Lactic acidosis complicating acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1993, 118: 37-39.

Chen CH, Cheng YC. Delayed cytotoxicity and selective loss of mitochondrial DNA in cells treated with the anti-human immunodeficiency virus compound 2´,3´-dideoxycytidine. J Biol Chem 1989, 264: 11934-11937.

Chen CH, Vazquez-Padua M, Cheng YC. Effect of anti-human immunodeficiency virus nucleoside analogs on mitochondrial DNA and its implication for delayed toxicity. Mol Pharmacol 1991, 39: 625-628.

Cherrington JM, Allen SJ, McKee BH, Chen MS. Kinetic analysis of the interaction between the diphosphate of (S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosine, ddCTP, AZTTP, and FIAUTP with human DNA polymerases beta and gamma. Biochem Pharmacol 1994, 48:1986-1988.

Church JA, Mitchell WG, Gonzalez-Gomez I, Christensen J, Vu TH, DiMauro S, et al. Mitochondrial DNA depletion, near-fatal metabolic acidosis, and liver failure in an HIV-infected child treated with combination antiretroviral therapy. J Pediatr 2001, 138: 748-751.

Church JA. Reversible leukoencephalopathy in a patient with nucleoside analogue-associated mitochondrial DNA depletion and metabolic disease. AIDS 2002, 16: 2366-2367.

Claessens YE, Cariou A, Monchi M, Soufir L, Azoulay E, Rouges P, et al. Detecting life-threatening lactic acidosis related to nucleoside-analog treatment of human immunodeficiency virus-infected patients, and treatment with L-carnitine. Crit Care Med 2003, 31 : 1042-1047.

Cobo J, Ruiz MF, Figueroa MS, Antela A, Quereda C, Perez-Elias MJ, et al. Retinal toxicity associated with didanosine in HIV-infected adults. AIDS 1996, 10:1297-1300.

(10)

Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott G, O´Sullivan MJ, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type-1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994, 331: 1173-1180.

Cossarizza A, Ortolani C, Mussini C, Borghi V, Guaraldi G, Mongiardo N, et al. Massive activation of immune cells with an intact T cell repertoire in acute human immunodeficiency virus syndrome. J Infect Dis 1995, 172: 105-112.

Cossarizza A, Moyle G. Antiretroviral nucleoside and nucleotide analogues and mitochondria. AIDS 2004, 18: 137-151.

Côté HCF, Brumme ZL, Craib JKP, Alexander CS, Wynhoven B, Ting L, et al. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. New Engl J Med 2002, 346: 811-820.

Culnane M, Fowler M, Lee SS, McSherry G, Brady M, O´Donnell, et al. Lack of long-term effects among uninfected children born to HIV-infected women. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 219/076 Teams. JAMA 1999, 281: 151-157.

Dagan T, Sable C, Bray J, Gerschenson M. Mitochondrial dysfunction and antiretroviral nucleoside analog toxicities: what is the evidence? Mitochondrion 2002, 1: 397-412.

Dalakas MC, Illa I, Pezeshkpour GH, Laukaitis JP, Cohen B, Griffin JL. Mitochondrial myopathy caused by long-term zidovudine therapy. N Engl J Med 1990, 322: 1098-1105.

Daluge SM, Good SS, Faletto MB, Miller WH, St Clair MH, Boone LR, et al. 1592U89, a novel carbocyclic nucleoside analog with potent, selective anti-human immunodeficiency virus activity. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41: 1082-1093.

Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities. Ann Neurol 2001, 49: 377-383.

Desai N, Mathur M, Weedon J. Lactate levels in children with HIV/AIDS on highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003,17: 1565-1568.

De Santis M, Carducci B, De Santis L, Cavaliere AF, Straface G. Periconceptional exposure to efavirenz and neural tube defects. Arch Intern Med 2002, 162: 355.

Dimauro S, Bonilla E, De Vivo DC. Does the patient have a mitochondrial encephalomyopathy? J Child Neurol 1999, 14: S23-S35.

DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med 2003, 348: 2656-2668.

Divi RL, Walker VE, Wade NA, Nagashima K, Seilkop SK, Adams ME, et al. Mitochondrial damage and DNA depletion in cord blood and umbilical cord from infants exposed in utero to Combivir. AIDS 2004, 18: 1013-1021.

Domanski MJ, Sloas MM, Follmann DA, Scalise PP 3rd, Tucker EE, Egan D, et al. Effect of zidovudine and didanosine treatment on heart function in children infected with human immunodeficiency virus. J Pediatr 1995, 127: 137-146.

(11)

Dunn DT, Brandt CD, Krivine A, Cassol SA, Roques P, Borkowsky W,et al. The sensitivity of HIV-1 DNA polymerase chain reaction in the neonatal period and the relative contributions of intra-uterine and intra-partum transmission. AIDS 1995, 9: F7-11.

Dunn D. Short-term risk of disease progression in HIV-1-infected children receiving no antiretroviral therapy or zidovudine monotherapy: a meta-analysis. HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Lancet 2003, 362: 1605-1611.

ESS40010 (TARHEEL) Study Team. Lack of Recurrence of Hyperlactatemia in HIV-Infected Patients Switched From Stavudine to Abacavir or Zidovudine. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 36: 935-942.

European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women. J Acquir Immun Defic Syndr 2003, 32: 380-387.

Ewings EL, Gerschenson M, St Claire MC, Nagashima K, Skopets B, Harbaugh SW, et al. Genotoxic and functional consequences of transplacental zidovudine exposure in fetal monkey brain mitochondria. J Acquir Immune Def Syndr 2000, 24: 100-105.

Falco V, Rodriguez D, Ribera E, Martinez E, Miro JM, Domingo P, et al. Severe nucleoside-associated lactic acidosis in human immunodeficiency virus-infected patients: report of 12 cases and review of the literature. Clin Infect Dis 2002, 34: 838-846.

Farley J, Gona P, Crain M, Cervia J, Lindsey J, Oleske J. Prevalence of hypercholesterolemia and associated risk factors among perinatally HIV-infected children (4-19 years) in PACTG 219C. 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Boston, February 2003 (abstract 773).

Faulds D, Brogden RN. Didanosine. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential in human immunodeficiency virus infection. Drugs 1992, 44: 94-116.

Faye A, Bertone C, Teglas JP, Chaix ML, Douard D, Firtion G, et al. Early multitherapy including a protease inhibitor for human immunodeficiency virus type 1-infected infants. Pediatr Infect Dis J 2002, 21: 518-525.

Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory: reports of diabetes and hyperglycemia in patients receiving protease inhibitors for treatment of human immunodeficiency virus (HIV). Food and Drug Administration, Public Health Service, Department of Health and Human Services. Rockville, MD: June 11, 1997.

Fortgang IS, Belitsos PC, Chaisson RE, Moore RD. Hepatomegaly and steatosis in HIV-infected patients receiving nucleoside analog antiretroviral therapy. Am J Gastroenterol 1995, 90: 1433-1436.

Fouty B, Frerman F, Reves R. Riboflavin to treat NRTI induced lactic acidosis. Lancet 1998, 352: 291- 292.

Freiman JP, Helfert KE, Hamrell MR, Stein DS. Hepatomegaly with severe steatosis in HIV-seropositive patients. AIDS 1993, 7: 379-385.

Fundaro C, Genovese O, Rendeli C, Tamburrini E, Salvaggio E. Myelomeningocele in a child with intrauterine exposure to efavirenz. AIDS 2002, 16: 299-300.

(12)

Gerschenson M, Erhart SW, Paik CY, St Claire MC, Nagashima K, Skopets B, et al. Fetal mitochondrial heart and muscle damage in Erythrocebus patas monkeys exposed in utero to 3´-azido-3´-deoxythymidine (AZT). AIDS Res Hum Retroviruses 2000, 16: 635-644.

Gerschenson M, Nguyen V, Ewings EL, Ceresa A, Shaw JA, St Claire MC, et al. Mitochondrial toxicity in fetal Erythrocebus patas monkeys exposed transplacentally to zidovudine plus lamivudine. AIDS Res Hum Retroviruses 2004, 20: 91-100.

Giaquinto C, De Romeo A, Giacomet V, Rampon O, Ruga E, Burlina A, et al. Lactic acid levels in children perinatally treated with antiretroviral agents to prevent HIV transmission. AIDS 2001, 15: 1074-1075.

Gibb DM, Duong T, Tookey PA, Sharland M, Tudor-Williams G, Novelli V, et al. Decline in mortality, AIDS, and hospital admissions in perinatally HIV-1 infected children in the United Kingdom and Ireland. BMJ 2003, 327: 1019.

Gold R, Meurers B, Reichmann H. Mitochondrial myopathy caused by long-term zidovudine therapy. N Engl J Med 1990, 323: 994.

Gottlieb MS. AIDS – past and future. N Engl J Med 2001, 344: 1788-1791.

Gray L, Newell ML, Thorne C, Peckham C, Levy J. Fluctuations in symptoms in human immunodeficiency virus-infected children: the first 10 years of life. European Collaborative Study. Pediatrics 2001, 108: 116-122.

Grimbert S, Fromenty B, Fisch C, Letteron P, Berson A, Durand-Schneider AM, et al. Decreased mitochondrial oxidation of fatty acids in pregnant mice: possible relevance to development of acute fatty liver of pregnancy. Hepatology 1993, 17: 628-637.

Guyton AC. Capítulo 67. Metabolismo de los carbohidratos y formación de adenosintrifosfato. En: Tratado de Fisiología Médica, 8ª Edición. Editorial Intermericana-McGraw-Hill. Páginas 780-789.

Haas RH. A comparison of genetic mitochondrial disease and nucleoside analogue toxicity. Does fetal nucleoside toxicity underlie reports of mitochondrial disease in infants born to women treated for HIV infection? Ann N Y Acad Sci 2000, 918: 247-261.

Hainaut M, Peltier CA, Gerard M, Marissens D, Zissis G, Levy J. Effectiveness of antiretroviral therapy initiated before the age of 2 months in infants vertically infected with human immunodeficiency virus type 1. Europ J Pediatr 2000, 159: 778-782.

Hart GJ, Orr DC, Penn CR, Figueiredo HT, Gray NM, Boehme RE, et al. Effects of (-)-2'-deoxy-3'-thiacytidine (3TC) 5'-triphosphate on human immunodeficiency virus reverse transcriptase and mammalian DNA polymerases alpha, beta, and gamma. Antimicrob Agents Chemother 1992, 36: 1688-1694.

Hayes EV, McGann KA. Complications of human immunodeficiency virus therapy. Pediatr Infect Dis J 2004, 23: 873-874.

HIV Neuromuscular Syndrome Study Group. HIV-associated neuromuscular weakness syndrome. AIDS 2004, 18: 1403-1412.

Hofstede HJ, de Marie S, Foudraine NA, Danner SA, Brinkman K. Clinical features and risk factors of lactic acidosis following long-term antiretroviral therapy: 4 fatal cases. Int J STD AIDS 2000, 11: 611-616.

(13)

Huynh TK, Luttichau HR, Roge BT, Gerstoft J. Natural history of hyperlactataemia in human immunodeficiency virus-1-infected patients during highly active antiretroviral therapy. Scand J Infect Dis 2003, 35: 62-66.

Jacotot E, Ravagnan L, Loeffler M, Ferri KF, Vieira HL, Zamzami N, et al. The HIV-1 viral protein R induces apoptosis via a direct effect on the mitochondrial permeability transition pore. J Exp Med 2000, 19: 33-46.

James CW, Steinhaus MC, Szabo S, Dressier RM. Tenofovir-related nephrotoxicity: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2004, 24: 415-418.

Jaquet D, Levine M, Ortega-Rodriguez E, Faye A, Polak M, Vilmer E, et al. Clinical and metabolic presentation of the lipodystrophyc syndrome in HIV-infected children. AIDS 2000, 14: 2123-2128.

John M, Moore CB, James IR, Nolan D, Upton RP, McKinnon EJ, et al. Chronic hyperlactatemia in HIV infected patients on antiretroviral therapy. AIDS 2001, 6: 717-723.

John M, Mallal S. Hyperlactataemia syndromes in people with HIV infection. Curr Opin Infect Dis 2002, 15: 23-39.

Johns DR. The other human genome: mitochondrial DNA and disease. Nat Med 1996, 2: 1065-1068.

Kahn J, Lagakos S, Wulfsohn M, Cherng D, Miller M, Cherrington J, et al. Efficacy and safety of adefovir dipivoxil with antiretroviral therapy: a randomized controlled trial. JAMA 1999, 282: 2305-2312.

Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity as an etiology for lipodystrophy. AIDS 1999, 13: 2311-2312.

Kakuda T, Brinkman K. Mitochondrial toxic effects and ribavirin. Lancet 2001, 357: 1802-1803.

Kinoshita K, Maeda E, Yoshida S. The measurement of blood lactate concentration and its age change in days on healthy infant. Jpn J Clin Pathol 1995, 43: 1071-1076.

Kline MW, Van Dyke RB, Lindsey JC, Gwynne M, Culnane M, McKinney RE Jr, et al. A randomized comparative trial of stavudine (d4T) versus zidovudine (ZDV, AZT) in children with human immunodeficiency virus infection. AIDS Clinical Trials Group 240 Team. Pediatrics 1998, 101:214-220.

Knight-Lozano CA, Young CG, Burow DL, Hu ZY, Uyeminami D, Pinkerton KE, et al. Cigarette smoke exposure and hypercholesterolemia increase mitochondrial damage in cardiovascular tissues. Circulation 2002, 105: 849-854.

Koren G, Pastuszak A, Itos S. Drugs in pregnancy. N Engl J Med 1998, 338: 1128-1137.

Lai KK, Gang DL, Zawacki JK, Cooley TP. Fulminant hepatic failure associated with 2´,3´-dideoxyinosine (ddI). Ann Intern Med 1991, 115: 283-284.

Landreau-Mascaro A, Barret B, Mayaux MJ, Tardieu M, Blanche S. Risk of early febrile seizure with perinatal exposure to nucleoside analogues. Lancet 2002, 359: 583-584.

Laue L, Pizzo PA, Butler K, Cutler GB. Growth and neuroendocrine dysfunction in children with acquired immunodeficiency syndrome. J Pediatr 1990, 117: 541-545.

(14)

Leonard EG, McComsey GA. Metabolic complications of antiretroviral therapy in children. Pediatr Infect Dis J 2003, 22: 77-84.

Leroy V, Newell ML, Dabis F, Peckham C, Van de Perre P, Bulterys M, et al. International multicentre pooled analysis of late postnatal mother-to-child transmission of HIV-1 infection. Ghent International Working Group on Mother-to-Child Transmission of HIV. Lancet 1998, 352: 597-600.

Lewis LL, Venzon D, Church J, Farley M, Wheeler S, Keller A, et al. Lamivudine in children with human immunodeficiency virus infection: a phase I/II study. The National Cancer Institute Pediatric Branch-Human Immunodeficiency Virus Working Group. J Infect Dis 1996, 174: 16-25.

Lewis LD, Strawbridge RR, McQuilkin SHA. Potential intracellular target for 2´,3´-dideoxyinosine (ddI) related pancreatic toxicity [abstract]. Clin Pharmacol Ther 1998, 63: 180.

Lewis W, Copeland WC, Day BJ. Mitochondrial DNA depletion, oxidative stress, and mutation: mechanisms of dysfunction from nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Lab Invest 2001, 6: 777-790.

Lindegren ML, Rhodes P, Gordon L, Fleming P. Drug safety during pregnancy and in infants: lack of mortality related to mitochondrial dysfunction among perinatally HIV-exposed children in pediatric HIV surveillance. Ann N Y Acad Sci 2000, 918: 222-235.

Lonergan JT, Behling C, Pfander H, Hassanein TI, Mathews WC. Hyperlactatemia and hepatic abnormalities in 10 human immunodeficiency virus-infected patients receiving nucleoside analogue combination regimens. Clin Infect Dis 2000, 31: 162-166.

Lonergan JT, Barber RE, Mathews WC. Safety and efficacy of switching to alternative nucleoside analogues following symptomatic hyperlactatemia and lactic acidosis. AIDS 2003, 21: 2495-2499.

Lozano F, Ramayo E, Corzo JE, Gómez-Mateos J. Hiperlactatemia sintomática en pacientes con infección por el virus de la immunodeficiencia humana tratados con análogos de nucleósidos. Med Clin (Barc) 2001, 117: 36.

Luzuriaga K, Bryson Y, Krogstad P, Robinson J, Stechenberg B, Lamson M, et al. Combination treatment with zidovudine, didanosine, and nevirapine in infants with human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med 1997, 336: 1343-1349.

Luzuriaga K, McManus M, Catalina M, Mayack S, Sharkey M, Stevenson M, et al. Early therapy of vertical human immunodeficiency virus type I (HIV-1) infection: control of viral replication and absence of persistent HIV-1-specific immune responses. J Virol 2000, 74: 6984-6991.

Luzzatti R, Del Bravo P, Di Perri G, Luzzani A, Concia E. Riboflavin and severe lactic acidosis. Lancet 1999, 353: 901-902.

Madias N. Lactic acidosis. Kidney Int 1986, 29: 752-774.

Mandelbrot L, Kermarrec N, Marcollet A, Lafanechere A, Longuet P, Chosidow D, et al. Case report: nucleoside analogue-induced lactic acidosis in the third trimestrer of pregnancy. AIDS 2003, 17: 272-273.

Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, Perez-Cuevas JB, Mocroft A, Cruceta A, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15: 1261-1268.

(15)

McKinney RE Jr, Maha MA, Connor EM, Feinberg J, Scott GB, Wulfsohn M, et al. A multicenter trial of oral zidovudine in children with advanced human immunodeficiency virus disease. The Protocol 043 Study Group. N Engl J Med 1991, 324: 1018-1025.

McKinney RE Jr, Johnson GM, Stanley K, Yong FH, Keller A, O'Donnell KJ, et al. A randomized study of combined zidovudine-lamivudine versus didanosine monotherapy in children with symptomatic therapy-naive HIV-1 infection. The Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 300 Study Team. J Pediatr 1998, 133: 500-508.

McLeod GX, Hammer SM. Zidovudine: five years later. Ann Intern Med 1992, 117: 487-501.

Medina DJ, Tsai CH, Hsiung GD, Cheng YC. Comparison of mitochondrial morphology, mitochondrial DNA content, and cell viability in cultured cells treated with three anti-human immunodeficiency virus dideoxynucleosides. Antimicrob Agents Chemother 1994, 38: 1824-1828.

MMRW. Pneumocystis pneumonia – Los Angeles. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1981, 30: 250-252.

MMRW. Unexplained immunodeficiency and opportunistic infections in infants – New York, New Jersey, California. MMWR Morb Mort Wkly Rep 1982, 31: 665-667.

Mofenson LM, Korelitz J, Meyer WA 3rd, Bethel J, Rich K, Pahwa S, et al. The relationship between serum human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long-term mortality risk in HIV-1-infected children. National Institute of Child Health and Human Development Intravenous Immunoglobulin Clinical Trial Study Group. J Infect Dis 1997,175:1029-1038.

Mofenson LM. Advances in the prevention of vertical transmission of human immunodeficiency virus. Semin Pediatr Infect Dis 2003, 14: 295-308.

Mokrzycki MH, Harris C, May H, Laut J, Palmisano J. Lactic acidosis associated with stavudine administration: a report of five cases. Clin Infect Dis 2000, 30: 198-200.

Montaner JS, Cote HC, Harris M, Hogg RS, Yip B, Chan JW, et al. Mitochondrial toxicity in the era of HAART: evaluating venous lactate and peripheral blood mitochondrial DNA in HIV-infected patients taking antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2003, 34: S85-S90.

Montaner JS, Cote HC, Harris M, Hogg RS, Yip B, Harrigan PR, et al. Nucleoside-related mitochondrial toxicity among HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy: insights from the evaluation of venous lactic acid and peripheral blood mitochondrial DNA. Clin Infect Dis 2004, 38: S73-S79.

Mora S, Zamproni I, Beccio S, Bianchi R, Giacomet V, Vigano A. Longitudinal changes of bone mineral density and metabolism in antiretroviral-treated human immunodeficiency virus-infected children. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 24-28.

Moreno A, Quereda C, Moreno L, Perez-Elias MJ, Muriel A, Casado JL, et al. High rate of didanosine-related mitochondrial toxicity in HIV/HCV-coinfected patients receiving ribavirin. Antivir Ther 2004, 9: 133-138.

Moretti S, Famularo G, Marcellini S, Boschini A, Santini G, Trinchieri V, et al. L-carnitine reduces lymphocyte apoptosis and oxidative stress in HIV-1-infected subjects treated with zidovudine and didanosine. Antioxid Redox Signal 2002, 4: 391-403.

(16)

Morris AAM, Leonard JV. Treatment of congenital lactic acidosis. J Inherit Metab Dis 1996, 19: 573-580.

Moyano D, Vilaseca MA, Artuch R, Lambruschini N. Plasma amino acids in anorexia nervosa. Eur J Clin Nutr 1998, 52: 684-689.

Moyle GJ. Toxicity of antiretroviral nucleoside and nucleotide analogues: is mitochondrial toxicity the only mechanism? Drug Saf 2000, 23: 467-481.

Moyle GJ. Hyperlactatemia and lactic acidosis. Should routine screening be considered? AIDS Read 2002, 12: 344-348.

Moyle GJ, Datta D, Mandalia S, Morlese J, Asboe D, Gazzard BG. Hyperlactataemia and lactic acidosis during antiretroviral therapy: relevance, reproductibility and possible risk factors. AIDS 2002, 16: 1341-1349.

Nachman SA, Stanley K, Yogev R, Pelton S, Wiznia A, Lee S, et al. Nucleoside analogs plus ritonavir in stable antiretroviral therapy-experienced HIV-infected children: a randomized controlled trial. Pediatric AIDS Clinical Trials Group 338 Study Team. JAMA 2000, 283: 492-498.

Nguyen BY, Yarchoan R, Wyvill KM, Venzon DJ, Pluda JM, Mitsuya H, et al. Five-year follow-up of a phase I study of didanosine in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1995, 171: 1180-1189.

Nie Z, Phenix BN, Lum JJ, Alam A, Lynch DH, Beckett B, et al. HIV-1 protease processes procaspase 8 to cause mitochondrial release of cytochrome c, caspase cleavage and nuclear fragmentation. Cell Death Differ 2002, 9: 1172-1184.

Nielsen J, Ytrebo LM, Borud O. Lactate and pyruvate concentrations in capillary blood from newborns. Acta Paediatr 1994, 920-922.

Noguera A, Fortuny C, Sanchez E, Artuch R, Vilaseca MA, Muñoz-Almagro C, et al. Hyperlactatemia in human immunodeficiency virus-infected children receiving antiretroviral treatment. Pediatr Infect Dis J 2003, 22: 778-782.

Noguera A, Fortuny C, Muñoz-Almagro C, Sanchez E, Vilaseca MA, Artuch R, et al. Hyperlactatemia in human immunodeficiency virus-uninfected infants who are exposed to antiretrovirals. Pediatrics 2004, 114: e598-603.

Ogedegbe AEO, Thomas DL, Diehl AM. Hyperlactatemia syndromes associated with HIV therapy. Lancet Infect Dis 2003, 3: 329-337.

Olivero OA, Fernandez JJ, Antiochos BB, Wagner JL, St Claire ME, Poirier MC. Transplacental genotoxicity of combined antiretroviral nucleoside analogue therapy in Erythrocebus patas

monkeys. J Acquir Def Syndr 2002, 29: 323-329.

Paediatric European Network for Treatment of AIDS. A randomized double-blind trial of the addition of lamivudine or matching placebo to current nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor therapy in HIV-infected children: the PENTA-4 trial. AIDS 1998, 12: F151-160.

Painter G, St Clair M, Ching S, Noblin J, Wang L, Furman PA. 524W91. Drugs of the future 1995, 20: 761.

(17)

Pan-Zhou XR, Cui L, Zhou XJ, Sommadossi JP, Darley-Usmar VM. Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44: 496-503.

Patterson TA, Binienda ZK, Lipe GW, Gillam MP, Slikker W Jr, Sandberg JA. Transplacental pharmacokinetics and fetal distribution of azidothymidine, its glucuronide, and phosphorylated metabolites in late-term rhesus macaques after maternal infusion. Drug Metab Dispos 1997, 25: 453-459.

PETRA Study Team. Efficacy of three short-course regimens of zidovudine and lamivudine in preventing early and late transmission of HIV-1 from mother to chid in Tanzania, South Africa, And Uganda (PETRA Study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2002, 359: 1178-1186.

Poirier MC, Divi RL, Al-Harthi L, Olivero OA, Nguyen V, Walker B, et al. Long-term mitochondrial toxicity in HIV-uninfected infants born to HIV-infected mothers. J Acquir Immune Defic Syndr 2003, 33: 175-183.

Polster BM, Fiskum G. Mitochondrial mechanisms of neural cell apoptosis. J Neurochem 2004 90: 1281-1289.

Public Health Service Task Force. Guidelines for the use of antiretroviral agents in Pediatric HIV Infection. Available at: http://www.hivatis.org. Accessed 20 January 2004.

Public Health Service Task Force. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Available at: http://www.hivatis.org. Accessed 23 March 2004.

Public Health Service Task Force. Recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. Available at: http://www.hivatis.org. Accessed 23 June 2004.

Purnell JQ, Zambon A, Knopp RH, Pizzuti DJ, Achari R, Leonard JM, et al. Effect of ritonavir on lipids and post-heparin lipase activities in normal subjects. AIDS 2000, 14: 51-57.

Raidel SM, Haase C, Jansen NR, Russ RB, Sutliff RL, Velsor LW, et al. Targeted myocardial transgenic expression of HIV Tat causes cardiomyopathy and mitochondrial damage. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002, 282: H1672-H1678.

Reid RA, Moyle J, Mitchell P. Synthesis of adenosine triphosphate by a protonmotive force in rat liver mitochondria. Nature 1966, 212: 257-258.

Resino S, Bellon JM, Resino R, Navarro ML, Tomas Ramos J, de Jose MI, et al. Extensive implementation of highly active antiretroviral therapy shows great effect on survival and surrogate markers in vertically HIV-infected children. Clin Infect Dis 2004, 38:1605-1612.

Rey C, Prieto S, Medina A, Perez C, Concha A, Menendez S. Fatal lactic acidosis during antiretroviral therapy. Pediatr Crit Care Med 2003, 4: 485-487.

Rosso R, DiBiagio A, Ferrazin A, Bassetti M, Ciravegna BW, Bassetti D, et al. Fatal lactic acidosis and mimicking Guillain-Barré syndrome in an adolescent with human immunodeficiency virus infection. Pediatr Infect Dis J 2003, 22 : 668-670.

Saint-Marc T, Touraine JL. The effects of discontinuing stavudine therapy on clinical and metabolic abnormalities in patients suffering from lipodystrophy. AIDS 1999, 13: 2188-2189.

(18)

Sanchez JM, Ramos Amador JT, Fernandez de Miguel S, Gonzalez Tomee MI, Rojo Conejo P, Ferrando Vivas P, et al. Impact of highly active antiretroviral therapy on the morbidity and mortality in Spanish human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J 2003, 22: 863-867.

Sarner L, Fakoya A. Acute lactic acidosis and pancreatitis in the third trimester of pregnancy in HIV-1 positive women taking antiretroviral medication. Sex Transm Inf 2002, 78: 58-59.

Scalfaro P, Chesaux JJ, Buchwalder PA, Biollaz J, Micheli JL. Severe transient neonatal lactic acidosis during prophylactic zidovudine treatment. Intensive Care Med 1998, 24: 247-250.

Schambelan M, Benson CA, Carr A, Currier JS, Dube MP, Gerber JG, et al. Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS Society-USA Panel. J Acquir Immun Defic Syndr 2002, 31: 257-275.

Sepkowitz KA. AIDS – the first 20 years. N Engl J Med 344, 23: 1764-1772.

Shaer AJ, Rastegar A. Lactic acidosis in the setting of antiretroviral therapy for the acquired immunodeficiency syndrome. A case report and review of the literature. Am J Nephrol 2000, 20: 332-338.

Sharland M, Blanche S, Castelli G, Ramos J, Gibb DM. PENTA guidelines for the use of antiretroviral therapy, 2004. HIV Medicine 2004, 5: 61-86.

Shikuma CM, Hu N, Milne C, Yost F, Waslien C, Shimizu S, et al. Mitochondrial DNA decrease in subcutaneous adipose tissue of HIV-infected individuals with peripheral lipoatrophy. AIDS 2001, 15: 1801-1809.

Shiramizu B, Shikuma KM, Kamemoto L, Gerschenson M, Erdem G, Pinti M, et al. Placenta and cord blood mitochondrial DNA toxicity in HIV-infected women receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitors during pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2003, 32: 370-374.

Simpson DM, Tagliati M. Nucleoside analogue-associated peripheral neuropathy in human immunodeficiency virus infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1995, 9: 153-161.

Starr SE, Fletcher CV, Spector SA, Yong FH, Fenton T, Brundage RC, et al. Combination therapy with efavirenz, nelfinavir, and nucleoside reverse-transcriptase inhibitors in children infected with human immunodeficiency virus type 1. Pediatric AIDS Clinical Trials Group 382 Team. N Engl J Med 1999, 341: 1874-1881.

Steinbrook R. Providing antiretroviral therapy for HIV infection. N Engl J Med 2001, 344: 844-846.

Taanman JW. The human mitochondrial genome: structure, transcription, translation and replication. Biochim Biophys Acta 1999, 1410: 103-123.

Tebas P, Powderly WG, Claxton S, Marin D, Tantisiriwat W, Teitelbaum SL, et al. Accelerated bone mineral loss in HIV-infected patients receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14: F63-67.

The International Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human immunodeficiency virus type 1 – a meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999, 340: 977-987.

(19)

Thiebaut R, Daucourt V, Mercie P, Ekouevi DK, Malvy D, Morlat P, et al. Lipodystrophy, metabolic disorders, and human immunodeficiency virus infection: Aquitaine Cohort, France, 1999. Clin Infect Dis 2000, 31: 1482-1487.

Thorne C, Newell ML. Prevention of mother-to-child transmission of HIV infection. Curr Opin Infect Dis 2004, 17: 247-252.

UNAIDS/04.45E. 2004 Report on the global AIDS epidemic: 4th global report. UNAIDS, December 2004.

Uusimaa J, Remes AM, Rantala H, Vainionpaa L, Herva R, Vuopala K, et al. Childhood encephalopathies and myopathies: a prospective study in a defined population to assess the frequency of mitochondrial disorders. Pediatrics 2000, 105: 598-603.

Valanne L, Ketonen L, Majander A, Suomalainen A, Pihko H. Neuroradiologic findings in children with mitochondrial disorders. Am J Neuroradiol 1998, 19: 369-377.

Van Den Berg J, Yerushalmy J. Studies on convulsive disorders in young children. Incidence of febrile and non febrile convulsions by age and other factors. Pediatr Res 1969, 3: 298-304.

Verma A, Schein RM, Jayaweera DT, Kett DH. Fulminant neuropathy and lactic acidosis associated with nucleoside analog therapy. Neurology 1999, 53: 1365-1367.

Verweel G, van Rossum AM, Hartwig NG, Wolfs TF, Scherpbier HJ, de Groot R.Treatment with highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus type 1-infected children is associated with a sustained effect on growth. Pediatrics 2002, 109: E25.

Vir S, Love A, Thompson W. Riboflavin status during pregnancy. Am J Clin Nutr 1981, 34: 2699-2705.

Vrouenraets SME, Treskes M, Regez RM, Troost N, Weigel HM, Frissen PHJ, et al. Hyperlactatemia in HIV-infected patients : the role of NRTI treatment. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, USA, 4-8 Feb 2001; abstract 625.

Walker UA, Setzer B, Venhoff N. Increased long-term mitochondrial toxicity in combinations of nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitors. AIDS 2002, 16: 2165-2173.

Wallace DC. Diseases of the mitochondrial DNA. Annu Rev Biochem 1992, 61: 1175-1212.

Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science 1999, 283: 442-450.

Walli R, Herfort O, Michl GM, Demant T, Jager H, Dieterle C, et al. Treatment with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-1 infected patients. AIDS 1998, 12: F167-173.

Ward HA, Russo GG, Shrum J. Cutaneous manifestations of antiretroviral therapy. J Am Acad Dermatol 2002, 46: 284-293.

Watson DC, Farley JJ. Efficacy of and adherence to highly active antiretroviral therapy in children infected with human immunodeficiency virus type 1. Pediatr Infect Dis J 1999, 18: 682-869.

Wedekind CA, Pugatch D. Lipodystrophy syndrome in children infected with human immunodeficiency virus. Pharmacotherapy 2001, 21: 861-866.

(20)

White AJ. Mitochondrial toxicity and HIV therapy. Sex Transm Inf 2001, 77: 158-173.

White DJ, Mital D, Taylor S, St John JC. Sperm mitochondrial DNA deletions as a consequence of long term highly active antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15: 1061-1062.

Wiznia A, Stanley K, Krogstad P, Johnson G, Lee S, McNamara J, et al. Combination nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor(s) plus nevirapine, nelfinavir, or ritonavir in stable antiretroviral therapy-experienced HIV-infected children: week 24 results of a randomized controlled trial--PACTG 377. Pediatric AIDS Clinical Trials Group 377 Study Team. AIDS Res Hum Retroviruses 2000, 16: 1113-1121.

Woo GH, Katayama K, Jung JY, Uetsuka K, Bak EJ, Nakayama H, et al. Hydroxyurea (HU)-induced apoptosis in the mouse fetal tissues. Histol Histopathol 2003, 18: 387-392.

Wooltorton E. HIV drug stavudine (Zerit, d4T) and symptoms mimicking Guillain-Barré syndrome. Can Med Assoc 2002, 166: 1067-1068.

Wulff EA, Wang AK, Simpson DM. HIV-associated peripheral neuropathy. Drugs 2000, 59: 1251-1260.

Yang Z, Knight CA, Mamerow MM, Vickers K, Penn A, Postlethwait EM, et al. Prenatal Environmental Tobacco Smoke Exposure Promotes Adult Atherogenesis and Mitochondrial Damage in Apolipoprotein E-/- Mice Fed a Chow Diet. Circulation 2004, 110: 3715-3720.

(21)

Discussió

En el darrer decenni, l´aparició de nous fàrmacs i famílies d´antiretrovirals i el seu

ús en règims combinats tipus TARGA han permès controlar la replicació de l´HIV i

convertir la infecció per aquest virus en una patologia de curs crònic en aquells

pacients que disposen de tractament de forma regular. Tot i que l´experiència amb

teràpia TARGA en pacients pediàtrics és encara escassa, sobretot al comparar-la amb

la que existeix en pacients adults, diversos autors han ja reportat l´èxit de les teràpies

combinades d´antiretrovirals en la reducció de la morbiditat i la mortalitat associades a

la infecció per l´HIV i la SIDA en nens (Luzuriaga et al, 2000; Faye et al, 2002;

Sanchez et al, 2003; Resino et al, 2004), amb resultats equivalents als de la Cohort 1.

A la conclusió de l´estudi que es discuteix, cap dels nens ha desenvolupat, de novo,

simptomatologia definitòria de SIDA, el 90% dels pacients es troben en la Categoria

Immunològica 1 (Centers for Disease Control and Prevention, 1994), o sigui, amb

recomptes percentuals normals de limfòcits CD4, i gairebé en dos de cada tres, la

càrrega viral plasmàtica per a l´HIV (RNA-HIV) roman indetectable.

Paral.lelament, la profilaxi amb antiretrovirals durant l´embaràs (un règim TARGA

en la majoria dels casos), el part i el període neonatal, la cesària electiva i la lactància

artificial exclusiva han permès disminuir dramàticament la transmissió vertical de l´HIV.

Les sèries més recents xifren aquesta taxa per sota del 2% (Mofenson LM, 2003;

Thorne et al, 2004), igual com passa en la Cohort 2 (una nena infectada de 146 fills de

mare seropositiva, taxa de transmissió vertical de 0.7%).

Els anàlegs de nucleòssids inhibidors de la transcriptasa inversa (NRTIs) foren els

primers fàrmacs antiretrovirals que es van desenvolupar i, avui en dia, han esdevingut

l´eix de qualsevol teràpia TARGA. Les recomanacions actuals inclouen almenys dos

NRTIs en qualsevol combinació d´antiretrovirals d´inici, en totes les edats i

circumstàncies (Public Health Service Task Force, 2004; Sharland et al, 2004).

Els NRTIs actuen inhibint la transcriptasa inversa de l´HIV, un enzim bàsic per a la

(22)

s´encarrega, en la cèl.lula eucariota, de la replicació del DNA mitocondrial. La

deplecció de DNA mitocondrial associada a l´ús crònic d´NRTIs i la disminució en la

producció d´energia que se´n deriva formen, probablement, el substracte patogènic

principal de la majoria de processos patològics que s´han atribuït als NRTIs.

La determinació plasmàtica d´LA, el principal marcador d´alteració en el

metabolisme energètic mitocondrial, mostra una gran variabilitat fisiològica i una baixa

especificitat. Diverses circumstàncies en el moment de la venopunció poden causar

falses hiperLA: l´èstasi venosa secundària al torniquet, l´activitat física prèvia,

l´absència de dejú o el processament inadequat de la mostra sanguínia en són alguns

exemples. Aquest fet adquireix especial importància en una població com la descrita,

amb pacients en edat infantil o escolar en la Cohort 1 i lactants en la Cohort 2.

Els criteris de validació i inclusió de les determinacions d´LA utilitzats en aquest

estudi (les estrictes condicions d´obtenció i processament de la mostra sanguínia

exigides i la determinació concomitant dels nivells d´alaninèmia) han minimitzat el risc

d´incloure-hi falses hiperLA. De fet, els valors d´LA exclosos per alaninèmies normals

han estat més baixos que els valors d´hiperLA atribuïda a afectació mitocondrial

secundària a antiretrovirals en ambdues Cohorts. A més, en la Cohort 1, les falses

hiperLA s´han normalitzat, en tots els casos, en la següent determinació.

D´altra banda, els valors obtinguts s´han comparat als valors de referència del

laboratori de l´Hospital Sant Joan de Déu (Artuch et al, 1995) en la Cohort 1 i amb

determinacions plasmàtiques d´LA obtingudes de nens sans a qui se´ls havia practicat

una anàlisi sanguínia pre-quirúrgica en la Cohort 2, el que reforça la validesa de les

troballes obtingudes. Més enllà d´aquestes consideracions, els nivells plasmàtics d´LA

objectivats en alguns pacients en ambdues cohorts (i.e. pics d´LA de 4.9 mmol/L en la

Cohort 1 o de 10.1 mmol/L en la Cohort 2, a tall d´exemple) són difícilment atribuïbles

a una venopunció dificultosa o a un processament inadequat de la mostra sanguínia.

Cohort 1. Pacients pediàtrics infectats per l´HIV

La ubiqüitat de les mitocòndries, presents en la majoria de cèl.lules humanes, fa

que el ventall de síndromes clíniques que s´han descrit associades a la disfunció

mitocondrial per NRTIs sigui molt ampli. La síndrome de l´acidosi làctica n´és l´efecte

advers més greu, amb una incidència al voltant de 4 casos per mil pacients infectats

(23)

Recentment, s´han comunicat casos d´hiperLA simptomàtica més lleu i de millor

pronòstic en pacients adults, amb incidències entre 8 i 15 casos per 1000 pacients i

any.

En l´edat pediàtrica, tan sols s´han descrit tres casos de síndrome de l´acidosi

làctica en malalts infectats per l´HIV (Church et al, 2001 i 2002; Rosso et al, 2003; Rey

et al, 2003), dos dels quals van evolucionar a l´èxitus. En la Cohort 1, cap dels

pacients ha desenvolupat símptomes compatibles amb hiperLA, si bé diversos nens

presenten altres patologies que estudis recents han relacionat amb la toxicitat per

fàrmacs antiretrovirals, com ara la síndrome de lipodistròfia o l´osteopènia. Així doncs,

la hiperLA secundaria a l´ús de NRTIs en l´edat pediàtrica amb simptomatologia

acompanyant seria també un fenomen infreqüent.

La densitat d´incidència d´hiperLA asimptomàtica en la Cohort 1 ha estat de 8.8

episodis per 100 pacients pediàtrics infectats per l´HIV-any i, globalment, ha afectat al

22% dels nens inclosos en la sèrie. Aquestes xifres són diferents de les comunicades

pels altres dos treballs que han estudiat els nivells plasmàtics d´LA en pacients

pediàtrics infectats per l´HIV (Giaquinto et al, 2001; Desai et al, 2003); la grandària

relativament petita de les mostres i els diferents criteris d´inclusió a l´hora de validar

les determinacions plasmàtiques d´LA poden explicar aquestes diferències. Tanmateix,

en les sèries de pacients adults, la taxa de prevalença d´hiperLA asimptomàtica es

situa al voltant del 20%, i és molt semblant a la objectivada en la Cohort 1.

Com en els treballs de Giaquinto i Desai, els nivells plasmàtics màxims d´LA en

els diferents episodis d´hiperLA asimptomàtica no han arribat, en cap cas, a 5 mmol/L

(mitjana 2.61 mmol/L; rang de 1.9 a 4.9 mmol/L).

Taula 21. Característiques principals dels treballs que han estudiat la hiperlactacidèmia asimptomàtica en pacients pediàtrics infectats per l´HIV i en tractament antiretroviral.

HiperLA (mmol/L) Referència n

Definició Pic

Prevalença

d´hiperLA Associacions definides

Giaquinto et al, 2001 36 > 2.5 - 8% -

Desai et al, 2003 127 > 2 4.4 32% Tractament amb NRTIs

Tractament amb IPs Càrrega viral indetectable Noguera et al, 2003 91 >1.88

(< 6 anys) >1.77 (≥ 6 anys)

4.9 22% Inici precoç del tractament antiretroviral

Temps acumulat més curt de tractament

(24)

Tot i no haver-se produït cap cas d´hiperLA simptomàtica ni de síndrome de

l´acidosi làctica, s´ha constatat una correlació negativa entre els nivells plasmàtics

d´LA i els valors de pH (p = 0.044), el que era esperable si es té en compte que l´LA es

comporta, en el medi intern, com un àcid dèbil.

D´altra banda, igual com passa en els pacients adults, la hiperLA asimptomàtica

en la sèrie estudiada no s´ha acompanyat d´afectació hepàtica a nivell analític,

mesurada mitjançant les determinacions en plasma d´aspartat aminotransferasa i

alanina aminotransferasa.

L´evolució de la hiperLA asimptomàtica en el pacient pediàtric infectat per l´HIV no

sembla diferent de la del pacient adult: crònica i compensada fins a la normalització

dels nivells plasmàtics d´LA al cap d´uns mesos, sense necessitat de cap intervenció

terapèutica ni de cap canvi en el règim de fàrmacs antiretrovirals. El perquè la majoria

de pacients mostren aquesta evolució i només alguns desenvolupen simptomatologia

és encara una incògnita. En la Cohort 1, tots els episodis observats d´hiperLA s´han

autolimitat en el temps (excepte en el Cas 10), amb una durada mediana de 6 mesos

(rang de 3 a 25 mesos). De fet, un temps acumulat més curt de tractament

antiretroviral total s´ha associat, de forma significativa, a un major risc de desenvolupar

hiperLA asimptomàtica, el que recolza la hipòtesi de l´existència d´un període

d´adaptació a la toxicitat per NRTIs. A més, els pacients amb un temps acumulat major

de tractament antiretroviral han estat rebent, en la majoria de casos, monoteràpia amb

zidovudina o biteràpia amb NRTIs durant anys i de forma esglaonada, el que els hauria

permès superar còmodament aquest procés adaptatiu, mentre els altres sovint han

rebut una combinació TARGA des del primer dia de tractament.

El reduït nombre de pacients inclosos ha estat un entrebanc a l´hora d´intentar

associar l´ús de certs antiretrovirals amb el desenvolupament d´hiperLA. Tanmateix,

l´especificitat entre l´ús de fàrmacs com la didanosina o l´estavudina i la hiperLA es

dóna sobretot quan apareix simptomatologia clínica, el que no s´ha esdevingut en

l´estudi presentat. En qualsevol cas, en la majoria d´episodis d´hiperLA, el pacient

estava rebent un règim tipus TARGA que incloïa NRTIs (dos o tres NRTIs, en 16 de 20

episodis), i d´aquests, dos dels més utilitzats foren l´estavudina (13 de 20 episodis) i la

didanosina (8 de 20 episodis), com es descriu en la literatura.

D´altra banda, s´ha constatat una associació entre l´ús de nelfinavir i el

(25)

primers inhibidors de la proteasa que es va poder utilitzar en l´edat pediàtrica i, per

tant, és dels que més informació se´n té pel que fa a característiques farmacològiques

i seguretat del seu ús en nens. A banda de les diarrees que freqüentment provoca al

principi del tractament, és un fàrmac ben tolerat en comparació als altres IPs sorgits a

la segona meitat dels 90 (ritonavir o indinavir), es pot administrar en forma de pols

disolta amb menjars líquids, se´n poden determinar nivells plasmàtics i mostra un perfil

favorable pel que fa al desenvolupament de resistències, si es compara amb els

NNRTIs. D´acord amb les recomanacions internacionals (Public Health Service Task

Force, 2004; Sharland et al, 2004) i per les raons comentades, el nelfinavir és un dels

fàrmacs que més s´ha utilitzat en les combinacions tipus TARGA d´inici de lactants o

pacients en edat infantil en qui el temps acumulat de tractament era més curt i l´inici de

teràpia antiretroviral més precoç. En pacients més experimentats, en canvi, les

possibilitats terapèutiques eren més àmplies, ja fos amb règims TARGA basats en IPs

o basats en NNRTIs. Aquest factor de confusió pot explicar la associació descrita que,

de fet, perd la significació al realitzar la regressió logística. Cal no oblidar, però, que

altres autors també han objectivat una associació entre l´ús d´IPs i el

desenvolupament d´hiperLA (Desai et al, 2003; Huynh et al, 2004), per a la qual no es

disposa encara d´una explicació fisiopatològica.

Crida també l´atenció que quatre dels episodis d´hiperLA es produïssin en

pacients que no estaven rebent cap tractament antiretroviral. En dos dels casos (Cas 6

i Cas 9, dos nens), els pacients havien interromput la teràpia uns mesos abans, i la

hiperLA podria atribuir-se a certa toxicitat residual. Els altres dos episodis, però, es

produeixen en una pacient mai exposada a fàrmacs antiretrovirals (Cas 15). Alguns

autors han comunicat troballes semblants en pacients adults mai tractats (Moyle et al,

2002) i s´ha atribuït toxicitat mitocondrial a l´HIV (Shikuma et al, 2001; Côté et al,

2002) i a la resposta inflamatòria que aquest genera en l´hoste (Jacotot et al, 2000;

Raidel et al, 2002); així doncs, el propi HIV en el Cas 15 i el rebrot en la càrrega viral

plasmàtica (RNA-HIV) després de la interrupció terapèutica en els Casos 6 i 9 podria

haver jugat un paper en les hiperLA detectades.

Desai et al relacionen una bona resposta virològica al tractament antiretroviral

combinat (càrrega viral RNA-HIV <400 còpies/mL) amb el desenvolupament d´hiperLA

asimptomàtica en la seva sèrie de pacients pediàtrics i suggereixen, arrel d´això, que

els nivells plasmàtics d´LA podrien utilitzar-se com a marcador de bona adherència al

tractament; això permetria diferenciar entre els pacients mal complidors i els que

(26)

l´adequada, sobretot en entorns amb pocs recursos en què algunes tècniques més

cares (i.e. els tests de resistències) no estan a l´abast. En la Cohort 1, cap de les

variables clíniques, immunològiques i virològiques estudiades s´ha relacionat amb el

desenvolupament d´hiperLA, tot i que cal recordar que una adherència insuficient al

tractament antiretroviral ha estat un dels criteris d´exclusió utilitzats.

L´alta incidència d´hiperLA detectada en la nostra sèrie no justificaria la

determinació rutinària dels nivells plasmàtics d´LA, tenint en compte que aquesta no

s´ha acompanyat de simptomatologia en cap cas ni ha dut tampoc a cap canvi

d´estratègia terapèutica. Tanmateix, l´escassa experiència de què es disposa en el

pacient pediàtric i la possible repercusió futura en el desenvolupament psico-somàtic

dels nens, d´aquestes o d´altres alteracions metabòliques aconsellen, en la nostra

opinió, un seguiment clínico-analític proper dels pacients pediàtrics infectats per l´HIV

des del punt de vista del metabolisme mitocondrial.

Cohort 2.Pacients sans nascuts de mare infectada per l´HIV

Si bé l´existència de toxicitat mitocondrial associada a l´ús de NRTIs en pacients

infectats per l´HIV i les seves diverses expressions clíniques han quedat sobradament

demostrats en els darrers anys i són motiu d´estudi arreu, existeix certa controvèrsia

sobre la possibilitat que aquesta toxicitat afecti també a nounats sans exposats a l´HIV

i als antiretrovirals durant la gestació. En aquest sentit, diversos estudis retrospectius

poblacionals, bàsicament americans (Bulterys et al, 2000; Lindegren et al, 2000;

Dominguez et al, 2000; The Perinatal Safety review working group, 2000; Petra Study

Team, 2002), han rebatut les troballes de la Cohort Francesa, que ha objectivat una

incidència més alta de l´esperada de simptomatologia neurològica relacionada amb

una disfunció mitocondrial en una sèrie molt gran de nounats sans fills de mare

infectada per l´HIV (Blanche et al, 1999; Landreau-Mascaro et al, 2002; Barret et al,

2003).

Es pot afirmar que els beneficis que han proporcionat els tractaments

antiretrovirals en la gestant seropositiva pel que fa al risc de transmissió vertical de

l´HIV superen, de llarg, la potencial toxicitat que se´ls ha associat fins ara, i el seu ús, a

dia d´avui, segueix estant plenament justificat. Tot i això, l´experiència acumulada amb

l´ús d´aquests agents durant l´embaràs és encara escassa, sobretot pel que fa als

(27)

antiretrovirals durant un període fonamental del desenvolupament d´aquests pacients,

altrament sans.

En aquesta sèrie, la meitat dels pacients estudiats han desenvolupat hiperLA en

algun moment del seguiment durant el primer any de vida. Aquesta xifra és inferior a la

reportada per les dues altres sèries publicades de nounats sans exposats a l´HIV i

antiretrovirals en qui s´han estudiat els nivells plasmàtics d´LA (Giaquinto et al, 2001;

Alimenti et al, 2003). Com en la Cohort 1, els criteris més estrictes d´inclusió de les

mostres utilitzats estudi poden explicar, almenys en part, aquesta diferència. De fet,

Giaquinto et al no aporten cap informació sobre la tècnica d´extracció sanguínia

utilitzada, mentre que Alimenti et al fan servir un protocol d´extracció semblant al de

l´estudi que es discuteix, però no determinen l´alaninèmia en aquelles mostres amb

hiperLA. En tots dos estudis, la mostra de pacients és més petita, el seguiment

s´allarga només fins al mig any de vida i no utilitzen cap població control.

Ambdós autors objectiven una tendència cap a la normalització progressiva dels

nivells plasmàtics de LA amb l´edat que mostra una significació estadística en l´estudi

que es discuteix.

Taula 22. Característiques principals dels treballs que han estudiat la hiperlactacidèmia asimptomàtica en nounats sans exposats a antiretrovirals durant la gestació, part i/o període neonatal.

Referència n Definició d´hiperLA

Prevalença

d´hiperLA Associacions definides

Giaquinto et al, 2001 20 >2.5 mmol/L 85% - Alimenti et al, 2003 38 >2.1 mmol/L

≥5 mmol/L

92% 26%

-

Noguera et al, 2004 141 >2.44 mmol/L >5 mmol/L

52% 8%

Ús gestacional de didanosina

Com en la Cohort 1, s´ha identificat una correlació negativa, ja esperada, entre

els nivells plasmàtics de LA i els valors de pH; d´altra banda, els pacients amb hiperLA

no han mostrat hipertransaminasèmia, suggerint que l´afectació hepàtica tampoc és

comú en els pacients sans exposats a l´HIV i antiretrovirals durant la gestació i període

neonatal que desenvolupen hiperLA.

Cal remarcar l´alta prevalença de pacients amb nivells plasmàtics de LA per sobre

de 5 mmol/L en algun moment de l´estudi (8%), la majoria dels quals han romàs

(28)

(26%). Tot i que s´han observat també aquests valors d´hiperLA en pacients adults

asimptomàtics, de forma excepcional (Moyle et al, 2002), aquest sol ser el llindar

utilitzat per alguns experts per a considerar un canvi en l´actitud terapèutica (John et

al, 2002) o per a definir l´episodi com síndrome de l´acidosi làctica (Brinkman, 2000).

D´acord amb les troballes descrites, aquest valor llindar dels nivells d´LA plasmàtic no

és útil en la població de pacients sans exposats temporalment a l´HIV i als

antiretrovirals.

Crida l´atenció que la meitat dels nens en la Cohort 2 presentin hiperLA, tenint en

compte que només han estat temporalment exposats als antiretrovirals. De fet, les

determinacions plasmàtiques d´LA s´inicien, en l´estudi presentat, coincidint amb la

finalització de la profilaxi neonatal amb zidovudina oral. Aquesta taxa de prevalença és

molt més alta que la de la majoria de sèries de pacients adults i que la de les altres

sèries amb malalts pediàtrics infectats per l´HIV, inclosa la de la Cohort 1, en què el

protocol d´obtenció i processament de la mostra sanguínia ha estat el mateix. Cal

recordar que els pacients infectats per l´HIV estan exposats als antiretrovirals de forma

crònica, sovint durant anys. A més, en la Cohort 1, un inici precoç de la teràpia

antiretroviral ha estat un dels factors de risc identificats per a desenvolupar hiperLA

asimptomàtica.

En les malalties mitocondrials genètiques de debut precoç, els primers símptomes

solen afectar als teixit nerviós i muscular, perquè són els que més depenen del

correcte funcionament de la fosforilació oxidativa mitocondrial. En gairebé tots els

casos publicats de toxicitat mitocondrial secundària a NRTIs en nens per sota dels 5

anys, infectats per l´HIV o no, descrits fins ara (Blanche et al, 1999; Church et al, 2001

i 2002; Barret et al, 2003), el quadre clínic ha estat fonamentalment neurològic,

incloses les 3 pacients identificades en l´estudi que presentem.

A partir d´aquestes dades, hom pot hipotetitzar que els elevats requeriments

energètics d´un organisme en desenvolupament poden fer-lo més susceptible a la

toxicitat per antiretrovirals, sobretot en etapes tan precoces com la fetal o la neonatal.

Això és preocupant per dues raons. D´una banda, es desconeix el potencial d´aquesta

toxicitat a mig i llarg termini, sobretot pel que fa al desenvolupament neuropsicològic

dels pacients no infectats però exposats a l´HIV i als antiretrovirals. De l´altra, en els

pocs nens que adquireixin la infecció per l´HIV per transmissió vertical, les

recomanacions actuals aconsellen un inici precoç i agressiu de teràpia TARGA i, per

Figure

Figura 4. Algoritme que resumeix la validació i inclusió de les determinacions plasmàtiques d´àcid làctic en la cohort de pacients pediàtrics infectats per l´HIV

Figura 4.

Algoritme que resumeix la validació i inclusió de les determinacions plasmàtiques d´àcid làctic en la cohort de pacients pediàtrics infectats per l´HIV p.37
Figura 5. Detall de l´evolució de la hiperlactacidèmia asimptomàtica i dels tractaments antiretrovirals rebuts pel Cas 10

Figura 5.

Detall de l´evolució de la hiperlactacidèmia asimptomàtica i dels tractaments antiretrovirals rebuts pel Cas 10 p.40
Figura 6. Detall de l´evolució dels nivells plasmàtics d´àcid làctic en les 3 pacients que han desenvolupat simptomatologia neurològica i de la cohort de nens sans exposats a l´HIV i fàrmacs antiretrovirals

Figura 6.

Detall de l´evolució dels nivells plasmàtics d´àcid làctic en les 3 pacients que han desenvolupat simptomatologia neurològica i de la cohort de nens sans exposats a l´HIV i fàrmacs antiretrovirals p.48
Figura 3. Algoritme de validació i inclusió en l´estudi de les determinacions plasmàtiques d´àcid làctic

Figura 3.

Algoritme de validació i inclusió en l´estudi de les determinacions plasmàtiques d´àcid làctic p.58
Figura 1. Representació esquemàtica de la mitocòndria, on s´esdevenen les principals vies metabòliques per a l´obtenció d´energia en la cèl.lula

Figura 1.

Representació esquemàtica de la mitocòndria, on s´esdevenen les principals vies metabòliques per a l´obtenció d´energia en la cèl.lula p.71

Referencias

Actualización...

Related subjects :