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Hipotiroidismo neonatal: fisiopatogenia, aspectos moleculares, metablicos y clnicos

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Academic year: 2020

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Hipotiroidismo neonatal: fisiopatogenia,

aspectos moleculares, metabólicos y clínicos

Juan Carlos Solis,* Carlos Valverde**

*Division of Endocrinology, Metabolism, and Molecular Medicine, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago. ** Laboratorio de Fisiología Evolutiva, Departamento de Neurobiología Celular y Molecular. Instituto de Neurobiología, Universidad

Nacional Autónoma de México; Campus UNAM-UAQ. ARTÍCULO DE REVISIÓN

RESUMEN

Este trabajo revisa algunos aspectos del conocimiento actual sobre la fisiopatogenia, los hallazgos clínicos y el diagnóstico bioquímico y molecular del hipotiroidismo neonatal (HNe). El término HNe denota un conjunto de entidades clínicamente pleomórficas, que invariablemente cursan con una disminu-ción en el aporte; o bien, en la disponibilidad celular y/o en la respuesta a las hormonas tiroideas (HT) durante la etapa pe-rinatal. Las HT o yodotironinas son indispensables para la morfogénesis y maduración funcional normal de práctica-mente todos los tejidos en el organismo, y su participación es crucial en el caso del sistema nervioso. La información actual permite realizar una clasificación del HNe tanto en términos etio y fisiopatogénicos, como en el contexto del substrato ge-nético que los determina. Así, se reconocen tres grandes tipos de HNe: el endémico, el transitorio y el esporádico. Este último grupo de HNe incluye los defectos hipotálamo-hipofisiarios, los trastornos ontogenéticos o disgenesias tiroideas, la resis-tencia periférica a las HT y las dishormonogénesis. Por otra parte, en la comunidad internacional existe una creciente pre-ocupación por la contaminación ambiental debida a organo-halógenos antropogénicos. Estos compuestos han mostrado su potencial como agentes distiroideos en animales de experi-mentación y en algunos estudios clínicos. En México, tanto la distribución geográfica y prevalencia del HNe, como la defi-ciencia de yodo y otros micronutrimentos en la dieta, se han analizado de manera esporádica y no sistemática. Aunque in-completa, la información disponible sugiere que en nuestro país la prevalencia de HNe es sensiblemente mayor que la re-portada mundialmente. Contar con información completa y confiable acerca de estos aspectos no es trivial, puesto que su conocimiento permitirá establecer políticas razonadas de salud pública para identificar, diagnosticar y tratar oportunamente el padecimiento; así como para prevenir y erradicar el HNe en-démico.

Palabras clave. Yodo. Tiroides. Yodotironinas. Hipotiroidis-mo neonatal. HipotiroidisHipotiroidis-mo esporádico congénito.

Neonatal hypothyroidism. Pathophysiogenic, molecular and clinical aspects

ABSTRACT

This review provides an updated summary on both the clini-cal and diagnostic aspects of neonatal hypothyroidism (NeH); as well as on the molecular and pathophysiologic pro-cesses known to be involved in the installment of this im-portant hormonal deficiency. Current information regard-ing its etiology and pathogenesis has allowed classigyregard-ing NeH in three major groups: endemic, transient, and sporadic hypothyroidism. The later corresponds to congenital hy-pothyroidism and encompasses a broad spectrum of heredi-tary disorders causing hypothyroidism in newborns and young children. These congenital disorders include hypotha-lamic-pituitary or thyroid dysgenesis and/or dyshormono-genesis, as well as hyporesponsiveness or resistance to either TRH, TSH or to thyroid hormones. The introduction of na-tional screening programs for NeH have overcome the diffi-culties in the early diagnosis thus helping to prevent its seri-ous and irreversible consequences on intellectual and physical development. Concomitantly, an increase in the need for complementary etiologic and molecular diagnosis has ris-en. The current capability to perform a fine and precise diag-nose is crucial both for treatment of the affected infant and for genetic counseling of the family. Although incomplete, available epidemiological information in Mexico indicates that NeH prevalence can be as high as twice that in other de-veloped world countries. On these bases, national public health policies and epidemiological surveyance must be strengthen not only to identify. diagnose and timely treat, but to prevent and eradicate endemic NeH.

Key words. Neonatal hypothyroidism. Iodine. Thyroid hor-mones. Thyroid gland. Congenital hypothyroidism.

Artemisa

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INTRODUCCIÓN

Las yodotironinas u hormonas tiroideas (HT) controlan de manera directa; o bien, coparticipan en la operación de prácticamente todos los procesos fi-siológicos del organismo (Cuadro 1).1-7 Así, en todos los vertebrados durante los llamados periodos críti-cos del desarrollo, las HT intervienen en la madura-ción y diferenciamadura-ción funcional de varios órganos. Tal es el caso del sistema nervioso central en desarrollo, en el que un aporte insuficiente de HT en tiempo y lu-gar, resulta en anomalías permanentes.8,9 El objetivo

de este trabajo es revisar los avances recientes sobre la fisiopatogenia, hallazgos clínicos y el diagnóstico bioquímico y molecular del hipotiroidismo neonatal (HNe). A pesar de las medidas adoptadas para su erradicación, los trastornos secundarios a deficien-cia de yodo continúan siendo un grave problema de salud pública mundial. Por otra parte, y no obstante su menor incidencia, también es importante recono-cer y diagnosticar oportunamente los trastornos glandulares y metabólicos que conducen al HNe. Las pruebas bioquímicas de tamizaje neonatal y las téc-nicas modernas de imagen en medicina nuclear, han

Cuadro 1. Principales efectos de las hormonas tiroideas en mamíferos.*

Función Efecto Genes regulados

Calorigénesis glucólisis y consumo de oxígeno. UCP 1, 2 y 3; bomba Na/K ATPasa Síntesis de agentes desacoplantes en la grasa parda (UCP). (subunidades α y β)

Vitaminas Participan en la síntesis de la vitamina A.↑demanda de otros componentes del complejo B. ↓ fosforilación de tiamina.

Crecimiento y diferenciación ↑Crecimiento somático. Maduración del ↑GH

celular sistema nervioso. Osificación epifisiaria. ↑β5-tubulina; NGF; TrkA; RORα; CAMK-IV; Sistema nervioso central Esenciales en el desarrollo y maduración neuronal. Modulan la PCP-2; COX-1; laminina; RC3; etc.

velocidad de conducción-excitación y los patrones de conducta. ↓Tenascina C; NCAM; L1; SWAP; p75LNGFR; TOM M70A; α1 y β2 tubulina; etc.

Carbohidratos ↑absorción y utilización de glucosa, glucogenólisis. ↑PEPCK; G6P; GLUT4 Degradación de insulina.

↑α-miosina (cadena pesada); SERCA; Corazón Efecto inotrópico y cronotrópico. Sinergismo con catecolaminas. receptores

β adrenérgicos

↓β-miosina (cadena pesada)

Lípidos síntesis, degradación y excreción de colesterol y ácidos biliares. enzima málica; proteína S14; carbonil Modifica la respuesta a catecolaminas reductasa; FATP

Hematopoyesis Participan en la síntesis de hemoglobina. ↑globina (subunidad α y β) Proteínas Anabolismo/catabolismo.

↑MBP

Músculo conversión de creatina a fosfocreatina. Actina; creatincinasa Metabolismo hidroelectrolítico filtración glomerular y diuresis extracelular de sodio. Na/K ATPasa (subunidades

α y β); intercambiador Na+/H+

Hipotálamo/hipófisis Regulan la síntesis y secreción de

TRH, TSH, GH, FSH, LH y PRL. GH

GÓNADA: necesarias para la diferenciación. TRH; TSH (subunidad α y β); PRL Reproducción GLÁNDULA MAMARIA: Esenciales para la diferenciación funcional

de primordios alveolares. Forman parte del complejo galactopoyético.

Regulan la velocidad del tránsito intestinal. ↑Na/K ATPasa (subunidades α y β); Tubo digestivo Aumentan la absorción de vitamina B12 y ácido fólico. fosfatasa alkalina

↓lactasa

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Este documento es elaborado por Medigraphic facilitado la detección temprana del HNe. Sin

embar-go, estas pruebas requieren complementarse con la identificación etiológica y/o genética del padecimien-to. Esta precisión diagnóstica es fundamental tanto para el tratamiento adecuado del probando como para el consejo genético de su familia.

IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL YODO

Se considera que un elemento químico es esencial para el organismo cuando su disponibilidad por aba-jo de cierto límite, invariablemente provoca disfun-ción, enfermedad e inclusive la muerte; o bien, cuan-do ese elemento forma parte de una estructura orgánica.10,11 Se sabe que aproximadamente una ter-cera parte de los 92 elementos naturales son esencia-les para todos los sistemas vivos. Los más abundan-tes son el hidrógeno, el oxígeno, el carbono y el nitrógeno. Estos cuatro bioelementos tienen núme-ros atómicos menores a nueve y representan alrede-dor de 99% del total de átomos presentes en los seres vivos. Por su abundancia relativa y sus requerimien-tos dietéticos, los bioelemenrequerimien-tos restantes se agrupan en macrominerales, elementos traza y elementos ul-tratraza o micronutrimentos. Los requerimientos de los elementos ultratraza se ubican generalmente en el intervalo de los µg/día y, como su nombre lo indi-ca, son elementos que por su exigua concentración apenas contribuyen con menos de 0.01% del total de átomos en los sistemas vivos.11,12 El bioelemento ul-tratraza más pesado y rico en electrones es el yodo (I127), un halógeno que pertenece al grupo VIIA de la tabla periódica. Solamente tres de los halógenos na-turales son esenciales para la vida: el cloro (Cl2), el bromo (Br2), y el yodo (I2); el flúor (F2) se considera un elemento benéfico, pero no esencial. La abundan-cia relativa de los halógenos naturales en el agua de mar y en la litosfera (Cuadro 2), contrasta con la notable capacidad del hombre y los cordados en ge-neral, así como la de algunas algas del orden de las laminariales, para acumular y concentrar Br2 e I2. 13-15 El caso del yodo es especialmente singular puesto

que su abundancia en uno y otro medio es 1.000,000

veces menor que la del resto de los halógenos. Sin embargo, y no obstante su escasez, en términos evo-lutivos el yodo fue seleccionado como la materia pri-ma esencial para la síntesis de HT.15

La captura de halógenos y su incorporación a mo-léculas biológicas (organificación) es una función omnipresente en la biosfera, y a la fecha se conocen más de 3,800 organohalógenos naturales.16 Sin em-bargo, para el caso específico del yodo, es importan-te enfatizar que solamenimportan-te los verimportan-tebrados poseen un órgano especializado en capturar activamente este halógeno y organificarlo en los residuos de tiro-sina contenidos en la tiroglobulina (Tg), paso crítico en la síntesis de yodotironinas.15 En todos los verte-brados estudiados a la fecha, el halógeno ingresa al organismo a través de los nutrimentos y el agua, y lo hace en la forma de yodo (I2); o bien, como el ión yoduro (I-). El I- es rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal y distribuido a los líquidos extracelulares, de donde es ávidamente captado por la glándula tiroides y/o depurado por el riñón.17

LA GLÁNDULA

TIROIDES Y LAS YODOTIRONINAS

Entre las glándulas exclusivamente endocrinas o de secreción interna, la tiroides es una glándula singular. Además de ser la más grande, es la única que captura y almacena, en el espacio extracelular, cantidades importantes de yodo y de sus productos de secreción: las yodotironinas. La característica distintiva tanto de los precursores mono- o diyoda-dos (MIT y DIT, respectivamente) como de las HT es la presencia de átomos de yodo en su molécula (Figura 1). Así, por ejemplo, los átomos del halóge-no aportan 65% y 58% de las respectivas masas mo-leculares de la tiroxina o tetrayodotironina (T4) y de la triyodotironina (T3). Aunque la forma de la glándula varía en las diferentes clases de vertebra-dos, en todos la unidad funcional básica es el folícu-lo tiroideo. Este módufolícu-lo morfofuncional de la tiroi-des es una estructura esférica que consta de dos partes:

Cuadro 2. Concentraciones (mol/kg) de los halógenos naturales en el agua de mar, la litosfera y en el hombre.*

Halógeno Peso atómico Agua de mar Litosfera Hombre

Flúor 18.998 7.37 x 10 –7 3.28 x 10 –5 1.86 x 10 –3

Cloro 35.453 5.47 x 10 –4 3.66 x 10 –6 5.43 x 10 –4

Bromo 79.909 8.38 x 10 –7 3.12 x 10 –8 4.71 x 10 –5

Yodo 126.905 4.73 x 10 –10 3.94 x 10 –10 1.86 x 10 –6

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1. Un epitelio simple de células altamente

especiali-zadas denominadas tirocitos o células folicula-res.

2. La cavidad folicular, un espacio sacular extrace-lular central que almacena al coloide tiroideo.

Dependiendo del estado funcional de la glándula y del aporte de yodo en la dieta, el coloide tiroideo es el mayor depósito en el organismo de T4 y T3.15,18

Desarrollo normal de la glándula tiroides

La glándula tiroides es el primer tejido endocri-no glandular que aparece en el desarrollo embrio-nario del ser humano. Como se muestra en la figu-ra 2, en su desarrollo participan diversos factores de transcripción como el TTF1, TTF2 y PAX8 (para una mayor descripción de estos factores véa-se véa-sección de “Disgenesias Tiroideas”).19,20 La glándula se origina a partir de un primordio celu-lar endodérmico localizado en la línea media en el piso de la faringe primitiva, entre el primero y se-gundo arcos branquiales. Este primordio se inva-gina y da lugar al divertículo tiroideo el cual, conforme el embrión y la lengua crecen, descien-de a través descien-del cuello. A medida que el divertículo desciende se mantiene comunicado con la base de la lengua mediante un tubo estrecho, el conducto tirogloso, cuya abertura lingual se denomina agujero ciego. Posteriormente el divertículo tiroi-deo se fusiona con el cuerpo ultimobranquial (de-rivado de la cuarta y quinta bolsas faríngeas),

Figura 1. Principales miembros de la familia de las yodotironinas. En el panel superior se muestran las estructuras químicas de los aminoácidos pre-cursores (MIT y DIT), y el núcleo de las tironinas. La tabla resume la nomenclatura de las principales tironinas en relación con la posición de los sustitu-yentes de yodo. Modificado de Valverde-R, et al.15

HO CH 2 CH COOH NH2

I

HO CH 2 CH COOH NH2

I

I R5´ R5

R3

NH2

CH 2 CH COOH

R3´

HO O

Nombre común Símbolo Sustituyentes Nombre sistemático R3 R R5 R

Tiroxina T4 I I I I 3,3´,5,5´-Tetra-yodo-L-tironina

Triyodotironina T3 I I I H 3,3´,5,-Tri-yodo-L-tironina Triyodotironina rT3 I I H I 3,3´,5´-Tri-yodo-L-tironina reversa

3, 5 –Tironina 3,5-T2 I H I H 3,5-Di-yodo-L-tironina 3, 3´-Tironina 3,3´-T2 I I H H 3,3´-Di-yodo-L-tironina

Precursores Núcleo de la tironina

Figura 2. Representación esquemática de las distintas etapas en el desarrollo de la glándula tiroides y expresión de mediadores y metabolitos relevantes. Donde: PFP, piso de la faringe primitiva; G, semanas de ges-tación. Modificado de: Pintar;19 Davies.20

TTF1 TTF2 PAX8

TSHR

Tg, TPO NIS 3G

7G

10G

12G T3, T4TSH

Adulto PFP

estructura que aporta los precursores de las las parafoliculares, también conocidas como célu-las tipo C, productoras de calcitonina. A célu-las siete semanas de gestación (7G), la glándula tiroides alcanza su ubicación definitiva en la parte ante-rior del cuello. Este desplazamiento caudal se

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Figura 3. Síntesis y secreción de las hormonas tiroideas. Se esque-matiza un fragmento de un folículo tiroideo (esquina superior derecha) con dos tirocitos en relación con el capilar sanguíneo (región basal) y a la cavi-dad folicular (región apical). Modificado de: Larsen, et al;18 Dunn &

Dunn;24,28 Kim & Arvan;25 Carrasco;26 Taurog;27 Andersson, et al.29

A . Absorción: el yoduro es absorbido (no se conocen transportadores específicos) en el tracto digestivo, pasando posteriormente a la circu-lación.

B . Captación: transporte activo del yoduro al interior del tirocito, a tra-vés del NIS.

C . Síntesis de Tg: en este paso participan diferentes chaperonas ta-les como calnexina, BiP, GRP94, PDI, etc. Estas proteínas se loca-lizan en el retículo endoplásmico y facilitan el correcto plegamiento de la Tg.

D . Translocación: paso del yoduro desde el polo apical del tirocito ha-cia la cavidad folicular, mediante la PDS.

E . Organificación y síntesis de TH: estos procesos se dividen en tres etapas: activación, organificación y acoplamiento. Ambos están íntimamente asociados, ocurren en la cara externa de la membrana apical del tirocito, y todos ellos son catalizados por la TPO en presen-cia de H2O2. El peróxido de hidrógeno es generado activamente por la THOX, enzima que utiliza NADPH como cofactor.

I

-endotelio T4– T3 I

-I

-T4– T3

DIT-MIT

I

-Tyr

A C

E F

G

H

I

D

J

B

Folículo

cavidad

1) Activación: existen diversas teorías acerca de cómo el I- es oxidado y convertido en una forma activa capaz de yodar las tirosinas. La más

acep-tada postula que la oxidación inicial de la TPO es seguida de la oxidación del I- a I+ (yodinio), un ión más reactivo.

2) Organificación:el I+ se une a los residuos de tirosina presentes en la estructura de la Tg. En este paso se forman MIT y DIT.

3) Acoplamiento: esta reacción implica la unión de dos residuos yodotirosilo, generando así la estructura final de la TH.

F . Almacenamiento: tanto las yodotironinas producidas en el paso anterior como las yodotirosinas no acopladas permanecen unidas a la Tg dentro del coloide, constituyendo así un reservorio de TH.

G . Endocitosis: en respuesta a la estimulación por la TSH, el coloide es endocitado, formando vesículas que se fusionan con los lisosomas.

H . Proteólisis: en los fagolisosomas resultantes las moléculas de Tg son digeridas, liberando a las yodotironinas y a las yodotirosinas. Estas últimas son transportadas activamente hacia el exterior de la vesícula.

I . Deshalogenación: en este paso las yodotirosinas que no fueron acopladas son desyodadas por la tDh, favoreciendo así la utilización del halógeno en un nuevo ciclo de síntesis de TH.

J . Liberación: paso de las TH a la circulación a través de la membrana basolateral del tirocito.

acompaña por una rápida elongación del conduc-to tirogloso, el cual eventualmente se fragmenta y degenera. El rudimento tiroideo comienza des-pués a expandirse de forma lateral, lo cual condu-ce a la formación de su característica estructura bilobulada. La captación de yodo y las primeras evi-dencias de síntesis de T4 ocurren entre la semana 10-12G. Por otra parte, la hormona estimulante de la tiroides (TSH) fetal solamente es detectable a partir de la semana 12G, aumentando progresiva-mente durante los meses restantes de la gestación, a la vez que ocurre un incremento en la síntesis y secreción de HT.21-23

Biosíntesis de las hormonas tiroideas

La vía metabólica del yodo que conduce a la bio-síntesis de las HT comprende tres pasos secuencia-les:

1. El transporte activo (captura) del yoduro al inte-rior de los tirocitos.

2. La oxidación del yoduro.

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En este proceso de hormonogénesis participan al

menos siete diferentes tipos de proteínas:

1. El transportador de yodo (simportador Na/I o NIS).

2. La pendrina (antiportador Cl/I o PDS). 3. La tiroglobulina (Tg).

4. Diferentes chaperonas moleculares (calnexina, BiP).

5. La tiroperoxidasa (TPO).

6. La oxidasa tiroidea de NADPH (THOX). 7. La deshalogenasa tiroidea (tDh).

Tal y como se ilustra en la figura 3, la biosíntesis de las yodotironinas se puede resumir en 10 pasos cruciales.18,24-29

HIPOTIROIDISMO NEONATAL (HNe)

Hallazgos clínicos

Como se resume en el cuadro 1, las HT participan en la regulación; o bien, son esenciales para la ope-ración y función normal de prácticamente todos los procesos celulares del organismo. Estas acciones son principalmente mediadas por su unión a receptores nucleares específicos.18 Como consecuencia de esta diversidad funcional, el cuadro clínico secundario a la deficiencia de HT es pleomórfico y por lo tanto poco específico. Es importante destacar que además de su papel morfogenético durante periodos críticos especie-específicos, la deficiencia de HT disminuye la síntesis y secreción de prácticamente todas las hor-monas del organismo, así como de diferentes proteí-nas estructurales y catalíticas responsables de la ho-meostasis celular.30-33

Los signos clínicos del paciente con HNe varían de acuerdo con la causa, severidad y duración de la deficiencia hormonal (Cuadro 3).23,34-36 El diagnós-tico clínico del HNe puede en ocasiones hacerse al nacimiento, sobre todo cuando se trata de neonatos con agenesia de la glándula tiroides, o con un défi-cit completo en la síntesis de HT; i.e., cuando la

deficiencia in útero no pudo ser compensada por el

aporte materno. El diagnóstico también es relativa-mente sencillo en aquellos neonatos expuestos du-rante la gestación a cantidades importantes de an-ticuerpos maternos bloqueadores del receptor a TSH. Sin embargo, el diagnóstico clínico es la ex-cepción. En efecto, se calcula que solamente 5% de los neonatos con HNe pueden ser detectados clíni-camente pues por lo general, los signos típicos aparecen después de varias semanas de vida.34,37,38

Cuadro 3. Signos del HNe.*

Perinatales

Gestación prolongada (> 42 sem.) Elevado peso al nacer (> 4 kg) Ictericia prolongada (> 3 días) Edema

Distermia

Distensión abdominal Llanto enronquecido Micrognatia

Aparición durante el primer mes de vida Cianosis periférica

Dificultad respiratoria

Pobre ganancia de peso y succión disminuida Disminución en la frecuencia de defecación Actividad general disminuida y letargia Hernia umbilical

Constipación Piel seca Macroglosia

Aparición tardía

Mixedema generalizado

Cierre tardío de fontanelas (particularmente la posterior) Dentición tardía

Estatura corta

Retraso en el desarrollo psicomotor

* Basada en Radetti, et al;23 Foley;34 Grant, et al;35 Unachak, et al.36

Por esta razón, es crucial reducir al máximo la ventana de tiempo entre la sospecha diagnóstica y la instauración del tratamiento. Las consecuen-cias de hacerlo tardíamente pueden ser devastado-ras para el desarrollo físico y mental del neonato y tienen un elevado costo familiar y social.8,9,39,40

Tamizaje neonatal

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En términos generales, el valor de esta hormona se

considera sospechoso de hipotiroidismo congénito cuando excede las 10 mUI/mL en sangre de talón, o bien las 15 mUI/mL en muestra de cordón umbili-cal.43 Una vez confirmado el diagnóstico mediante un perfil tiroideo sérico (TSH, T4 y T3), se debe pro-ceder a la instauración del tratamiento.

Clasificación del HNe

En la práctica clínica, y tomando en cuenta el si-tio anatómico en el cual reside el déficit funcional, tradicionalmente el síndrome de hipotiroidismo se ha clasificado como: primario (déficit tiroideo); se-cundario (déficit hipofisiario); terciario o central (déficit hipotalámico), y resistencia periférica a la acción de las HT.18 En años recientes diferentes es-tudios tanto clínicos como experimentales han reve-lado que el desarrollo de la glándula tiroides, así como la síntesis, almacenamiento y secreción de las HT, dependen de una secuencia precisa y ordenada de eventos bioquímicos y factores de trascripción puntualmente regulados. Así, en la actualidad se considera que la alteración de cualquiera de estos factores o de sus reacciones y procesos intermedia-rios, brinda las bases para establecer una clasifica-ción etiológica y fisiopatogénica del HNe. Como se resume en el cuadro 4, por el momento esta clasifi-cación incluye tres grandes grupos:

1. El hipotiroidismo endémico causado por la defi-ciencia en la ingesta de yodo.

2. El hipotiroidismo transitorio.

3. El hipotiroidismo esporádico congénito propia-mente dicho.34,38,44

Dentro de este último grupo se incluyen las al-teraciones hipotálamo-hipofisiarias; los trastornos ontogenéticos mejor conocidos como disgenesias tiroideas; las alteraciones que conducen a una dis-minución en la respuesta celular a las HT, y los defectos metabólicos en la síntesis de las HT tam-bién conocidos como defectos dishormonogénicos. Para los propósitos de esta revisión resulta más conveniente utilizar esta clasificación etiopatogé-nica.

Hipotiroidismo endémico

Además de la presencia de una glándula tiroi-des anatómica y funcionalmente normal, la sínte-sis de HT depende de manera absoluta del aporte de yodo en la dieta. La carencia de este halógeno

Cuadro 4. Clasificación etiopatogénica del hipotiroidismo neonatal.*

Hipotiroidismo endémico

1. Deficiencia nutricional de yodo

Hipotiroidismo transitorio

1. Anticuerpos maternos antirreceptor TSH 2. Iatrogénico:

a. Terapia materna con fármacos antitiroideos b. Exposición materna o neonatal a yodo

Hipotiroidismo esporádico

1. Defectos hipotálamo-hipofisiarios:

a. Disgenesias

b. Alteraciones en la subunidad β de la TSH c. Defectos en el receptor a TRH

2. Disgenesia tiroidea:

a. Tiroides ectópica b. Agenesia

c. Hipoplasia

3. Disminución en la acción de las TH:

a. Defectos en el receptor a TH

b. Disponibilidad intracelular disminuida de TH

4. Dishormonogénesis tiroideas:

a. Resistencia a TSH

b. Defectos en el transporte del yodo c. Defectos en la síntesis/degradación de Tg d. Alteraciones en la yodación

e. Deficiencia en el reciclaje del yodo

* Basada en Foley;34 Brown & Larsen;38 y Moreno, et al.44

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comotor irreversible (cretinismo).50,51 La causa

más frecuente de esta deficiencia mental es el hi-potiroidismo neonatal. En países desarrollados en donde el aporte dietético de yodo es suficiente, la prevalencia del HNe oscila entre 1/3,000 a 1/ 4,000 recién nacidos vivos.46,52 En los países en vías de desarrollo estas cifras son sensiblemente mayores. En México, en la población que nace en unidades asistenciales de la Secretaría de Salud de todo el país, la prevalencia de HNe oscila en-tre 1/1,338 a 1/2.572.43,53,54 Aunado a las bajas concentraciones de yodo presentes en áreas boció-genas endémicas, la presencia de agentes bocióge-nos naturales y la deficiencia de selenio parecen agravar las manifestaciones clínicas del hipotiroi-dismo.47,55 En nuestro país la información al res-pecto es escasa y fragmentada.43,56,57

Hipotiroidismo transitorio (HiT)

El HiT se define como aquel detectado al tiempo del tamizaje neonatal que desaparece de manera es-pontánea y completa con el paso del tiempo. Este tipo de hipotiroidismo es más frecuente en neonatos pre-maturos y tiene una relación directa y creciente con el grado de prematurez. Dos por ciento de todos los casos de HNe corresponde a neonatos hijos de ma-dres con tiroiditis autoinmune crónica. En estos ca-sos el HiT es causado por la transferencia placentaria de anticuerpos maternos que bloquean el receptor a TSH. Estos anticuerpos maternos gradualmente des-aparecen, al igual que el estado de hipotiroidismo. Otra causa de HiT es la exposición de un feto o neo-nato a preparaciones con yodo orgánico e inorgánico que son comúnmente utilizadas en forma de antisépti-cos.38,58

En ocasiones el diagnóstico diferencial de HiT puede ser difícil de realizar, e incluso algunos de es-tos neonaes-tos pueden cursar con niveles elevados de TSH por varios meses. Estos niños deben tratarse al igual que los otros tipos de HNe, hasta que sea

evi-Cuadro 5. Principales repercusiones clínicas de los trastornos secundarios a deficiencia nutricional de yodo (IDD).*

Estadio ontogenético Principales manifestaciones

Fetal Retención fetal, aborto, anormalidades congénitas, aumento de mortalidad perinatal e infantil, cretinismo (deficiencia mental y daño psicomotor irreversibles).

Infancia/Prepuberal Bocio, hipotiroidismo clínico o subclínico. Adolescencia Retraso en el desarrollo físico y mental.

Adulto Bocio y sus complicaciones. Hipotiroidismo. Retraso mental. Infertilidad.

* Basada en WHO;46 Delange & Hetzel;47 Kavishe;48 y Vitti, et al.49

dente que no se requiere reajustar el tratamiento para mantener la tasa de crecimiento, o bien hasta que el niño cumpla cuatro años de edad. Se conside-ra que en este momento se puede optar por suspen-der el tratamiento por varias semanas para evaluar la función tiroidea y determinar si el infante conti-núa siendo hipotiroideo.34 Más recientemente, se ha propuesto el uso de TSH recombinante humana, ecosonografía y gammagrafía para distinguir entre las formas transitorias y las permanentes del HNe, evitando así interrumpir el tratamiento del pacien-te.59

Hipotiroidismo esporádico

Tal y como se ilustra en el cuadro 6, la informa-ción actual permite establecer una correlainforma-ción entre las entidades causales del hipotiroidismo esporádico con el defecto molecular que las origina. De esta for-ma, se distinguen los siguientes cuatro tipos de hi-potiroidismo esporádico:60-62

Defectos hipotálamo-hipofisiarios (DHH)

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tales como PITX1, PITX2 y GATA2; sin embargo,

éstos no han sido reportados en humanos.44,60,63 Es frecuente que el HNe secundario a DHH se aso-cie a otras defiaso-ciencias hormonales hipofisiarias, así como a malformaciones de algunas estructuras cere-brales, tales como el nervio óptico y la médula espinal cervical. Las deficiencias hormonales asociadas, espe-cialmente la deficiencia de cortisol, pueden explicar la alta morbimortalidad que caracteriza a este tipo de HNe. El DHH que no implica disgenesias está relacio-nado con defectos tanto en el gen de la subunidad beta de la TSH como en el del receptor a TRH. A la fecha se han descrito siete y tres mutaciones distin-tas, para uno y otro de estos genes.44,60,63-65

Disgenesia tiroidea (DisT)

A la fecha, se considera que entre 80-90% de los casos de HNe son consecuencia de alteraciones en la organogénesis de la glándula tiroides. Estas altera-ciones son debidas a mutaaltera-ciones en los genes involu-crados en la diferenciación de los tirocitos; sin em-bargo, en muchos casos la alteración genética causal no se conoce. Las DisT son primordialmente esporá-dicas, aunque se han catalogado como una

altera-ción familiar en aproximadamente 2% de los pacien-tes. Por razones desconocidas, la frecuencia de estas alteraciones es sensiblemente mayor en mujeres que en hombres (2-3:1). Las DisT pueden subdividirse en tres grandes grupos:

a) Tiroides ectópica, usualmente pequeña y sublin-gual (30-45%).

b) Agenesia (35-40%).

c) Hipoplasia (5% de los casos).23,44,66

Los fenotipos observados en las DisT indican que el mecanismo patogénico puede explicarse por alte-raciones en la organogénesis. Hasta el momento se han identificado tres factores de transcripción im-portantes relacionados con la DisT, los cuales se ex-presan desde etapas tempranas de la morfogénesis hasta la etapa adulta:21,61,65-70

1. TTF1 (también conocido como NKX2.1). Este fac-tor de transcripción se expresa en tiroides, pul-món y cerebro anterior; en modelos animales la ausencia de TTF-1 causa agenesia tiroidea y alte-raciones cerebrales y pulmonares. En la glándula Cuadro 6. Defectos moleculares relacionados con el hipotiroidismo esporádico.*

Condición Defecto Herencia Locus TSH/TH Captación

Molecular circulantes de I123

• Defectos Hipot.-Hipof.

Disgenesias HESX1, AR>>AD 3p21.2-p21.1 ↓/↓ ↓

LHX3, AR>>AD 9q34.3 ↓/↓

PROP1 AR>>AD 5q ↓/↓

POU1F1 AR>>AD 3p11 ↓/↓ ↓

TSH-β TSH-β AR 1p13 ↓/↓ ↓

TRHR TRHR AR 8q23 ↓/↓ ↓

• Disgenesias tiroideas

Ectopia TTF-2 AR>>AD 9q22 ↑/↓

Agenesia TTF-1 AR>>AD 14q13 ↑/↓ N.D.

Hipoplasia PAX8 AD 2q12-14 ↑/↓ ↓/N.D.

• Resistencia a TH

THR THR-β AD 3p24.3 o ↑/↑

Transporte MCT8 L-X Xq13.2 ↑/↑

• Dishormonogénesis

Efectos de TSH TSHR AR 14q31 ↑/↓ o ↔ ↓

Gsα AD 20q13.2 ↔ o ↑/↓ o ↔ ↓

Transporte del I NIS AR 19p12-13.2 ↑/↓ /N.D.

PDS AR 7q31 o / o o

Tg Tg AR>AD 8q24.2-q24.3 ↔ o ↑/↓ o ↔ ↑

Yodación TPO AR 2p25 ↑/↓ ↑

THOX2 AR, AD 15q15.3 ↑/↓ ↑

Reciclaje del I- tDh AR 6q24-q25 ↑/↓ o

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tiroides adulta este factor controla la síntesis

ba-sal de la Tg, TPO, NIS y el receptor a TSH. A la fecha se han descrito ocho mutaciones distintas en humanos para este factor.

2. TTF2 (también conocido como FOXE1, FKHL15 y TITF2). Las mutaciones homocigotas de TTF-2 en animales producen la muerte dentro de las primeras 48 horas de vida. Las mutaciones en humanos se relacionan con agenesia tiroidea, pa-ladar hendido y atresia de las coanas (síndrome de Bamforth-Lazarus). En la glándula adulta este factor interviene en la expresión de Tg y TPO. A la fecha se han descrito dos mutaciones diferen-tes en humanos.

3. PAX8. Las mutaciones en este factor se relacio-nan con ectopia o hipoplasia tiroidea. Por el mo-mento se desconoce porqué una mutación hetero-cigota es suficiente para causar hipotiroidismo en humanos, mientras que en ratones este tipo de mutación no presenta fenotipo anormal. Se ha propuesto la penetrancia incompleta como meca-nismo para explicar el heteromorfismo de estos fenotipos; aunque no puede descartarse una mo-dulación por genes modificadores. En el adulto este factor controla la expresión de Tg, NIS y TPO en respuesta a la estimulación por TSH. To-mando en cuenta el tipo de transmisión y la tasa de frecuencia de mutaciones reportadas a la fe-cha, la probabilidad de que los pacientes con alte-raciones en el gen de PAX8 transmitan la enfer-medad al 50% de sus hijos es de 0.01. Se han reportado a la fecha ocho diferentes mutaciones de PAX8 en humanos.

Disminución en la acción de las HT (DAHT)

Las acciones de las HT están mediadas por varios receptores nucleares generados por edición (

spli-cing) alternativa de los genes que los codifican: α

(RHT-α) y β (RHT-β). La DAHT implica una situa-ción de hipotiroidismo celular intrínseco, algunas veces asociada con eutiroidismo bioquímico o inclu-so con hipertiroidismo leve. La DAHT siempre es de carácter parcial y se han descrito más de 600 casos, lográndose identificar alteraciones en el gen del RHT-β en cerca del 90%, con 86 mutaciones distin-tas reportadas hasta la fecha. En la práctica clínica estos neonatos pueden identificarse por la persisten-te elevación de tironinas circulanpersisten-tes y una concen-tración de TSH paradójicamente normal o incluso elevada. El espectro clínico de la DAHT puede variar desde anormalidades bioquímicas aisladas hasta una constelación de hallazgos que incluyen bocio, datos de hiper e hipotiroidismo, estatura corta,

madura-ción ósea retardada y alteraciones conductuales. De esta forma, mientras que los pacientes asintomáticos no requieren tratamiento, en un subgrupo de ellos será necesario instaurarlo para aminorar las mani-festaciones de hiper o hipotiroidismo.44,71-73

Para que las HT ejerzan su acción se requiere que sean transportadas al interior de la célula y que sean desyodadas. El transporte es mediado por un grupo de proteínas transmembranales identificadas recien-temente, siendo las más específicas la OATP1C1 y la MCT8. La OATP1C1 parece ser responsable del transporte de T4 a través de la barrera hematoencefá-lica, mientras que a la MCT8 se le atribuye el trans-porte de T3 al interior de las neuronas. A pesar de que no se han identificado alteraciones relacionadas con la OATP1C1, la asociación de niveles circulantes elevados de HT y retraso mental en pacientes con mutaciones en el gen que codifica para la MCT8 su-giere la importancia fisiológica de estos transportado-res y su relación con la DAHT.74-77

El diagnóstico diferencial de la DAHT debe hacer-se tomando en cuenta aquellas alteraciones en la afi-nidad de las HT a sus proteínas transportadoras sé-ricas. En este último tipo de alteraciones los niveles totales de HT circulantes generalmente se encuen-tran elevados, mientras que la TSH está normal; sin embargo, los niveles circulantes de HT libre se man-tienen normales. La α-globulina transportadora de tiroxina (TBG), principal proteína transportadora de las HT, es responsable de la mayor parte de estas alteraciones, presentando una forma de transmisión ligada al cromosoma X. Característicamente, los de-fectos en el transporte sérico de HT no cursan con manifestaciones clínicas; sin embargo, el no recono-cer esta alteración oportunamente puede conducir a un tratamiento inapropiado.71,78,79

Dishormonogénesis

1. Deficiencia en la respuesta a TSH. Las

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terocigotas compuestas para este receptor.65,80,81

Tomando en cuenta el grado de respuesta funcio-nal, las mutaciones en el RTSH pueden ser clasi-ficadas como parciales o completas. En la resis-tencia parcial los niveles circulantes de TSH se encuentran elevados, pero con niveles circulantes normales de HT; este cuadro es conocido como hipertirotropinemia eutiroidea. En estos pacien-tes el tamaño de la glándula tiroides puede ser normal o estar aumentado. Por otra parte, las re-sistencias completas cursan con hipotiroidismo franco e hipoplasia tiroidea. Debido a la ausencia de captación del trazador en los estudios de gam-magrafía, inicialmente algunos de estos pacientes pueden erróneamente diagnosticarse como agene-sia tiroidea; sin embargo, una ecosonografía cui-dadosa puede revelar la presencia del tejido tiroi-deo hipoplásico.23,66,71

Los defectos en las proteínas G involucradas en la señal de transducción del RTSH han sido reco-nocidos como causa de seudohipoparatiroidismo (PHP). Específicamente, el PHP1a cursa no sólo con resistencia a la paratohormona, sino con re-sistencia a la TSH, LH y FSH.82,83

2. Defectos en el transporte del yodo. Durante

la síntesis de las HT, el yoduro es transportado activamente en los dos polos funcionales del ti-rocito: la membrana basolateral y la apical. El transporte en la membrana basolateral facilita el paso del I- de la circulación al interior del tiroci-to; este paso está mediado por el transportador Na+/I- (NIS). El NIS es una proteína de 643 ami-noácidos con 13 dominios transmembranales que actúa como simportador, internalizando Na+ y I -hacia el tirocito. Hasta el momento se han descri-to 10 mutaciones homocigotas o heterocigotas di-ferentes para el NIS. Los neonatos con defectos en el NIS presentan hipotiroidismo asociado a disminución en la captación glandular de radio-yodo. Estos pacientes pueden presentar bocio difuso o nodular, aunque en la mayoría de los casos la glándula es de tamaño normal y el bo-cio aparece más tarde.61,65,71,83 Algunos pacien-tes con mutaciones inactivanpacien-tes bialélicas pre-sentan solamente una alteración parcial en el transporte del yoduro, manifestándose clínica-mente como bocio eutiroideo. Lo anterior sugiere la presencia de transportadores adicionales no identificados, o bien la entrada del yoduro plas-mático hacia la tiroides por difusión.44

Aunque recientemente se ha propuesto la partici-pación de otros transportadores en la membrana apical del tirocito,84 la transferencia del yoduro

en este polo funcional del tirocito está mediada al menos parcialmente por el transportador I-/Cl -también conocido como pendrina o PDS. La PDS es una proteína de 780 aminoácidos con 12 domi-nios transmembranales que actúa como un anti-portador, transportando I- fuera del tirocito ha-cia el coloide a la vez que internaliza Cl-. La entidad clínica relacionada con mutaciones en el gen de la PDS se conoce como síndrome de Pen-dred. Este síndrome fue inicialmente descrito en 1896 y el cuadro clínico se caracteriza por sorde-ra congénita y bocio; asimismo, estos pacientes pueden presentar una prueba positiva de descar-ga de yodo ante la administración de perclora-to.24,61,85 La prueba del perclorato se utiliza para detectar defectos en la organificación intratiroi-dea del yodo (vide infra), y su empleo en el

diag-nóstico del síndrome de Pendred ilustra clara-mente el papel fisiológico de la PDS. Esta prueba se basa en los siguientes dos principios:

• Ante el cese en el transporte activo de yodo

del vaso sanguíneo hacia el interior del tiroci-to (inhibición del NIS producida con el perclo-rato), se produce un eflujo de yodo en sentido contrario, siendo esto favorecido por un gra-diente de concentración y eléctrico.

• El yodo intratiroideo no organificado (yodo li-bre) es rápidamente unido a la Tg, de esta for-ma, el yodo que abandona el tirocito ante la estimulación con perclorato es únicamente el yodo libre. Con base en lo anterior, una dismi-nución significativa en la concentración de ra-dioyodo intratiroideo que sigue a la adminis-tración del perclorato, podría indicar la presencia de un defecto en la organificación del yodo.

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es probablemente la causa más común de sordera

asociada a un síndrome, ya que se ha identificado en 10% de los pacientes con sordera hereditaria; sin embargo, la sordera puede no estar presente en todos los casos, y es causada por una altera-ción en el desarrollo de la cóclea llamada cóclea de Mondini. A la fecha se han descrito 108 muta-ciones distintas para el gen de la PDS.61,65,69,86 3. Defectos en la síntesis/degradación de Tg.

La Tg es una glucoproteína homodimérica de 2,749 aminoácidos que es producida por el tiroci-to y secretada hacia el coloide. Además de su fun-ción como soporte o matriz para la síntesis de HT, la Tg es el principal almacén de yodo y HT del organismo, lo cual puede ser muy importante durante situaciones de escaso aporte/consumo dietético del halógeno. Una vez sintetizadas, las cadenas nacientes del péptido de Tg inicialmente se agregan, para separarse posteriormente en monómeros que se pliegan y forman dímeros esta-bles. Este proceso es auxiliado por al menos siete proteínas o chaperonas que escoltan a la Tg ha-cia el Golgi para su posterior glicosilación, sulfa-tación y fosforilación. Estas modificaciones pos-traduccionales parecen jugar un papel clave para las señales que le permitirán a la Tg ser trans-portada a la membrana apical, ser yodada y, pos-teriormente, endocitada para liberar a las HT de su estructura. La molécula de Tg contiene 66 ti-rosinas, pero solamente un pequeño número de éstas son yodadas. Esta yodación ocurre en los llamados sitios hormonogénicos localizados en los extremos amino y carboxilo de la proteína. De estos sitios hormonogénicos depende la correcta estructura terciaria del péptido.27,28,61,87

Además de las funciones ya descritas, reciente-mente se ha propuesto que la Tg regula otros pro-cesos de la hormonogénesis tiroidea. La adminis-tración de Tg en concentraciones fisiológicas a células en cultivo, aumenta la proteína y el ARNm de la PDS y, simultáneamente, disminuyen (pro-teína y ARNm) la propia Tg, la TPO, el NIS y el RTSH.88,89 Igualmente interesante es la propuesta de que la proteólisis de la Tg y la subsiguiente li-beración de las HT contenidas en su estructura, inicia en la cavidad folicular, aun antes de la en-docitosis, continuando en el interior de los fagoli-sosomas.90 Se han relacionado diversas cisteinpro-teasas lisosomales (i.e., catepsinas B, K y L) para

esta proteólisis extracelular. La importancia fisio-lógica de este proceso se constata en la reducción de HT circulantes que exhiben los ratones defi-cientes de estas cisteinproteasas.91,92

Los defectos en la síntesis/degradación de la Tg implican tanto problemas de cantidad como de ca-lidad en su síntesis. Se ha corroborado que el acoplamiento de MIT y DIT puede estar dismi-nuido de forma importante en individuos con anormalidades estructurales de la Tg. El cuadro clínico es variable y refleja el grado de severidad del defecto; frecuentemente se presenta bocio de dimensiones considerables, pudiéndose encontrar síntomas causados por compresión de estructu-ras adyacentes en el cuello. Los pacientes pueden cursar con hipotiroidismo subclínico o florido, o incluso ser eutiroideos, presentando en todos los casos una captación de radioyodo elevada. Se han reportado 13 mutaciones diferentes para la Tg en humanos.63,65

4. Alteraciones en la yodación. Las alteraciones

en la yodación de la Tg pueden ser resultado tan-to de defectan-tos en la TPO como en el sistema gene-rador de H2O2. En este tipo de defectos la produc-ción de HT está disminuida, mientras que la síntesis de Tg y la captación del I- están fuerte-mente estimuladas por la TSH. El incremento en la síntesis de la Tg puede reflejarse en elevadas concentraciones circulantes de esta proteína. En estos pacientes la captación de radioyodo por la tiroides es alta; sin embargo, el bloqueo en la yo-dación produce un incremento en la concentra-ción intracelular de yoduro libre. Esto puede ver-se reflejado en la cantidad de radioyodo liberado por la glándula después de la administración de perclorato (véase sección de defectos en el trans-porte del yodo). De esta forma los defectos en la

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denominadas THOX1 y THOX2, las cuales

pre-sentan siete dominios transmembranales y sitios de unión para NADPH, FAD y Ca2+. Ambas oxi-dasas se expresan en la membrana apical del tiro-cito y colocalizan con la TPO. Sin embargo, sola-mente la THOX2 se ha identificado como factor causal de alteraciones en la yodación en algunos pacientes, reportándose cuatro mutaciones dis-tintas.24,65,71,93

5. Deficiencia en el reciclaje del yodo. Una vez

que la Tg madura sufre proteólisis, se liberan de su estructura dos clases de compuestos yodados: las HT y las yodotirosinas que no fueron acopla-das (que comprenden 60% del I- contenido en la Tg). Las yodotirosinas son desyodadas por la deshalogenasa tiroidea, enzima también cono-cida como tDh, lo cual permite que el I- liberado pueda ser reutilizado para un nuevo ciclo de sín-tesis hormonal. La tDh es una flavoproteína que cataliza la deshalogenación reductiva de MIT y DIT, empleando NADPH como cofactor.94,95 Clí-nicamente, los pacientes con alteraciones en la tDh pueden presentar hipotiroidismo severo, re-traso mental, bocio y concentraciones circulantes elevadas de TSH y yodotirosinas, con la apari-ción de estas últimas en orina.96,97 Puesto que el defecto se encuentra en el reciclaje intratiroideo del I-, la administración de éste en cantidades su-ficientes puede compensar su pérdida y establecer así un estado eutiroideo. Recientemente se clonó el gen que codifica para la tDh en humanos, iden-tificándose la proteína en la membrana apical del tirocito.98,99

La bioactividad de las HT depende de su desyoda-ción periférica a nivel de los órganos blanco. La re-moción de los átomos de yodo de la molécula de HT es secuencial y está catalizada por selenoenzimas de-nominadas genéricamente desyodasas de yodotironi-nas o IDs. Esta desyodación es órgano-específica, y dependiendo del anillo desyodado, se reconoce la vía de activación que produce las formas activas (T3 y 3,5-T2) y la vía de inactivación que produce las for-mas inactivas (rT3 y 3,3’-T2) de las HT. Con base en sus características bioquímicas y operacionales se distinguen tres isotipos de esta familia enzimática: ID1, ID2 e ID3. La ID1 cataliza tanto la vía de acti-vación como la de inactiacti-vación, la ID2 la vía de ac-tivación y la ID3 exclusivamente la vía de inactiva-ción.15 En este contexto y en relación con el tema específico de esta revisión, recientemente se ha des-crito un cuadro de hipotiroidismo de tipo consuntivo en infantes con hemangioma hepático, donde la

so-breexpresión de la ID3 produce depleción de la poza hormonal circulante de HT. En estos pacientes, y a pesar de la hiperestimulación por parte de la TSH endógena, la inactivación hormonal sobrepasa a la producción tiroidea de HT. El manejo de estos pa-cientes requiere la inmediata administración de grandes dosis de HT y un seguimiento cuidadoso de los niveles circulantes de yodotironinas y TSH. Este tipo de hemangiomas generalmente se presenta dentro del primer año de vida, aunque se ha repor-tado un caso en adultos.100-102

TRATAMIENTO

Esta sección no pretende revisar detalladamente los lineamientos terapéuticos del HNe, ello rebasa el propósito central de este trabajo. Sin embargo, para el manejo adecuado e integral del neonato con HNe, existen algunas observaciones recientes que merecen ser mencionadas.

Es indudable que independientemente de su etiolo-gía y tan pronto como el diagnóstico de HNe sea es-tablecido, se debe iniciar el tratamiento sustitutivo con HT. En este sentido, tradicionalmente el HNe se ha manejado mediante la administración combinada de T4 y T3. Sin embargo, ahora se reconoce que la suplementación con T4 es suficiente puesto que los niveles circulantes de T3 se normalizan a los 2 o 3 días de iniciado el tratamiento.103,104

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luación más cuidadosa y un esquema de tratamiento

más intenso.109,110 Por otra parte, en niños con dis-hormonogénesis, la estimulación subsiguiente por parte de la TSH puede ser un factor de riesgo para el desarrollo posterior de hiperplasia nodular. Conse-cuentemente, en estos pacientes se recomienda un seguimiento más cercano a edades mayores.111,112

La Academia Americana de Pediatría recomienda dosis iniciales de tiroxina de 10 a 15 µg/kg/día para el infante con T4 baja y TSH elevada. Sin embargo, la tendencia actual recomienda iniciar con una dosis mayor de tiroxina.103,113-115 En este sentido, es im-portante tener en mente que el neonato normal pre-senta niveles más altos de T4 circulante en los pri-meros meses de vida, a comparación del adulto. Por otra parte, es igualmente importante prevenir el so-bretratamiento del neonato afectado, ya que los efec-tos adversos incluyen craneosinosefec-tosis, aceleración del crecimiento y maduración esquelética y proble-mas de temperamento y conducta.37

Por otra parte, se ha documentado una marcada correlación positiva entre la alta morbimortalidad observada en el recién nacido prematuro y la hipoti-roxinemia. Por esta razón, se ha propuesto el uso de T4 para mejorar el pronóstico del prematuro con hi-potiroxinemia que cursa con niveles circulantes nor-males de TSH y que no presenta alteraciones hipotá-lamo-hipofisiarias. Sin embargo, se desconoce si realmente la hipotiroxinemia es causa o efecto de las alteraciones observadas en el neonato prematuro. Aún más, la opinión actual considera que los estudios existentes no presentan evidencia concluyente acerca de un posible efecto benéfico del tratamiento con HT en los infantes prematuros con hipotiroxinemia, ra-zón por la cual esta práctica no se recomienda.116-118

PERSPECTIVAS

La importancia de la detección temprana del HNe y del tamizaje neonatal como auxiliar diagnóstico es innegable. Basadas en este conocimiento, las políti-cas de salud pública y vigilancia epidemiológica han permitido la detección y tratamiento oportunos del HNe en los países del primer mundo. En México no debe aplazarse más la concertación de esfuerzos in-terinstitucionales para que toda la población quede incluida en este tipo de políticas. Por otra parte, y dado el potencial disruptivo que los organohalóge-nos industriales tienen en la función tiroidea, es ne-cesario iniciar el estudio sistemático de estos agen-tes en nuestro país.

En la actualidad no basta con realizar el diagnóstico e instaurar el tratamiento del HNe; es necesario

tam-bién identificar su etiología con la finalidad de indivi-dualizar el tratamiento y pronóstico del neonato afec-tado. Sin embargo, en un gran número de pacientes el defecto aún no puede ser identificado a nivel molecu-lar. En efecto, estudios recientes muestran que la ma-yoría (70%) de los ARNm expresados en el tirocito normal, todavía no pueden ser identificados.119 Estos hallazgos exhiben la ignorancia que aún prevalece en la comprensión de la fisiología tiroidea. Igualmente, ellos muestran la necesidad de profundizar en el estu-dio bioquímico y molecular de los sistemas tiroideos. Es este conocimiento el que permitirá comprender la fisiopatología del HNe, y desarrollar así nuevas estra-tegias para prevenir o tratar esta enfermedad.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a todos aquellos investigadores lis-tados en las referencias, cuyas contribuciones fue-ron invaluables en la preparación de esta revisión. Igualmente agradecemos al Dr. Jorge Larriva S, al Dr. Manuel Salas A, M en C Patricia Villalobos A, y a la Dra. Marcela Vela por sus críticos y enriquece-dores comentarios a este trabajo. Agradecemos tam-bién la invaluable asistencia hemerográfica de Pilar Galarza (INB-UNAM).

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Figure

Cuadro 1. Principales efectos de las hormonas tiroideas en mamíferos.*
Cuadro 2. Concentraciones (mol/kg) de los halógenos naturales en el agua de mar, la litosfera y en el hombre.*
Figura 2. Representación esquemática de las distintas etapas en el
Figura 3. Síntesis y secreción de las hormonas tiroideas. Se esque-
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