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Metástasis cutáneas
Gabriela Frías A,*Sagrario Hierro O,** Adriana Miranda G***
Artículo de revisión
* Médica adscrita al servicio de dermatología. ** Jefa del servicio de dermatología.
*** Médica residente.
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, México, DF.
Correspondencia: Dra. Gabriela Frías A. Héroes del 47 número 86 A, colonia San Mateo, CP 04120, México, DF.
E-mail: [email protected]
Recibido: noviembre, 2005. Aceptado: enero, 2006.
L
a capacidad de producir depósitos tumora-les a distancia se denomina metástasis. Ésta depende de un proceso complejo que incluye la integridad anatomo-funcional del tumor primario y del órgano blanco y otros factores, como: especificidad de las células malignas, capacidad de angiogénesis y activación de factores de crecimiento, interleucinas y moléculas de adhesión, que actúan como un todo.1Las células malignas pueden diseminarse por vía hemática y linfática. El mecanismo inicial en
cual-REsUMEN
La frecuencia de metástasis cutáneas se ha incrementado debido al aumento de la supervivencia de los pacientes con cáncer, a las mejores alternativas terapéuticas y al incremento de la vida media en la población general. Sus métodos diagnósticos son accesibles y menos costosos que muchos otros métodos invasores. Las características clínicas, topográficas y morfológicas pueden ayudar a conocer su origen, aunque éstas no siempre son del todo específicas. En este artículo se estudió la fisiopatología del mecanismo de metástasis y se hizo una revisión de las metástasis a la piel, que incluyó su epidemiología, sus manifestaciones clínicas e histopatológicas y las principales características de cada una según su origen de órgano blanco.
Palabras clave: metástasis, piel, angiogénesis.
ABsTRACT
Cutaneous metastases have incremented due to the increase of the survival of patients with cancer, to the better therapeutic options and to the raise of the middle-life in the general population. Its diagnosis is easier and less expensive than many other invasive methods. Topography and morphology can be useful to know their origin, although they are not always so specific. In this article we studied the physiopathology of the metastatic cascade and made a review of the cutaneous metastases, including its epidemiology, clinical and histo-pathological manifestations and the main characteristics of each one according to the origin of the target organ.
Key words: metastases, skin, angiogenesis.
quiera de las dos depende de la angiogénesis o de la neovascularización, que ocurre cada vez que el tumor alcanza alrededor de 106 células. Este
fenóme-no se repite e incrementa el riesgo de que las células malignas se diseminen a través de la circulación, lo que aumenta el potencial de metastatizar. Si no hay soporte vascular los tumores pueden permanecer en el sitio de origen por largos periodos, incluso pueden sufrir necrosis o apoptosis.2
Los mecanismos secuenciales de la cascada metas-tásica inician con la separación de una célula maligna para finalizar con la invasión al parénquima del órga-no blanco (figuras 1 y 2).
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Figura 1. Cascada metastásica
Figura 2. Cascada metastásica
Algunas células están diseñadas para separarse del parénquima tumoral y destruir las uniones intercelula-res cadherina dependientes, con capacidad semejante a la del fibroblasto. Cuando comienza el desprendi-miento celular del sitio primario se inicia la hipoxia celular, que estimula al factor de crecimiento del endotelio vascular, al incrementar la angiogénesis,4,5
y a las moléculas pro y antiangiogénicas, que pueden provenir de las mismas células malignas o de las cé-lulas endoteliales. Para continuar la remodelación del
citoesqueleto celular se producen metaloproteasas, que digieren los componentes de la lámina basal y facilitan el movimiento celular a través del microam-biente circundante.
Las células malignas inducen de manera constante la remodelación de la matriz extracelular que, a su vez, promueve la migración celular e integra un ciclo incontrolable. En este proceso actúan moléculas de adhesión, como las integrinas, que evitan la apoptosis y ayudan a formar complejas ramificaciones tubulares de monómeros de actina en tercera dimensión, por donde circulan las propias células con mayor facili-dad.6 Algunas otras células malignas sólo modifican
su fenotipo original, el cual les permite perder sus propiedades adhesivas e inducir proteólisis local para poder migrar.
Las proteasas participantes se clasifican en tres grupos: a) metaloproteasas de matriz (colagenasa intersticial, estromelisina, matrilisina, gelatinasas y colágenas de polimorfonucleares); b) serinas (plas-mina, trombina, activadores de plasminógeno tisular, urocinasa y elastasas de polimorfonucleares), y c) catepsinas B, D y L.
Algunas de ellas se comportan como citocinas y pueden estimular o inhibir la angiogénesis mediante su actividad mitogénica. También promueven la diferenciación de las células pluripotenciales y de los precursores eritroides. Dichas funciones son de-pendientes de receptores de membrana específicos, codificados por los protooncogenes, incluido el P53.4
La angiogénesis tumoral y habitual están delimi-tadas en tiempo y espacio de diferente manera. La actividad angiogénica se evalúa mediante el índice de densidad microvascular, que equivale al número de vasos neoformados, cuantificados mediante micros-copía de luz, y de marcadores inmunohistoquímicos, como: CD33, CD34, factor VIII o factor de crecimiento del endotelio vascular.7 Los vasos tumorales
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METÁsTAsIs A LA PIEL
Las metástasis cutáneas se crean por la invasión al tegumento de células tumorales procedentes de neoplasias de otros órganos, por lo que son una manifestación específica de neoplasia interna. La in-vasión cutánea del cáncer puede ocurrir por extensión directa del tumor primario o por metástasis, locales o distantes.11-14
Epidemiología
La frecuencia de metástasis cutáneas se ha incre-mentado debido al aumento de la supervivencia de los pacientes con cáncer, a las mejores alternativas terapéuticas y al incremento de la vida media en la población general.
Su incidencia sigue siendo baja; se reporta entre 0.7 y 9% según las series.13,15 La edad de manifestación
más frecuente es entre los 50 y 70 años.
En los pacientes menores de 50 años de edad la metástasis más frecuente se relaciona con melanoma maligno, y en las edades pediátricas, aunque es infre-cuente, se debe a neuroblastoma y leucemias.12,14
La frecuencia relativa de la enfermedad metastá-sica a la piel tiende a correlacionarse con el tipo de carcinoma primario más frecuente en cada sexo. En las mujeres las metástasis cutáneas son ocasionadas principalmente por: cáncer de mama (69%), intestino grueso (9%), melanoma (5%), cáncer de pulmón (4%), ovario (4%) y cervicouterino (2%). En el hombre son provocadas por: cáncer de pulmón (24%), intestino grueso (19%), melanoma (13%), carcinoma epider-moide de la cavidad bucal (12%), riñón y estómago (6% cada uno).11,12,14
Es sencillo realizar el diagnóstico de dichas metás-tasis, ya que la piel es el órgano más aparente y de más fácil acceso, lo que permite un diagnóstico más oportuno, que quizá detecte el origen del primario, incluso cuando éste se desconoce.15
Topografía y morfología
La topografía cutánea varía según el sexo del paciente, ya que en la mujer el sitio preferente es el tórax anterior (31.9%) y el abdomen, mientras que en el hombre es: la cabeza, el cuello, el tórax y el abdomen (75%). La localización ayuda a determinar el sitio de origen; es
importante explorar la piel cabelluda, donde es común encontrar metástasis de: carcinoma mamario, de riñón, pulmón y próstata.
Desde el punto de vista morfológico, predominan las neoformaciones, ulceradas o no, del color de la piel o violáceo, de consistencia firme o ahulada y que se aprecian solas o en grupo.
Existen también las esclerodermiformes, en coraza, las pseudoesclero-mixedematosas o las de tipo infla-matorio, que pueden ser: erisipeloides, eccematosas o telangiectásicas. Una forma especial e infrecuente es la placa alopécica asociada con cáncer de mama (figura 3).
Como síntomas agregados están el prurito y, rara vez, el dolor. Las metástasis inflamatorias se deben al bloqueo linfático y los síntomas acompañantes pueden ser: tumor, rubor, calor o dolor sin datos de infección.
Histopatología
Desde el punto de vista histopatológico, la morfología de las metástasis es similar a la de los tumores prima-rios; sin embargo, éstos son más anaplásicos, por lo que no siempre se demuestra su origen.1,11,16 Existen
tres patrones de metástasis: indiferenciado, glandular y escamoso (figuras 4 y 5).
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Figuras 4 y 5. Corte histológico de la piel. Se observan célulasneoplásicas, algunas en hilera entre las fibras de colágeno, otras invadiendo vasos sanguíneos y linfáticos. Metástasis cutáneas de cáncer de mama.
agregan granulomas o células de aspecto trofoblástico pueden orientar a su origen testicular u ovárico.
El patrón estructural de células fusiformes es prin-cipalmente de sarcomas. El de células pequeñas se relaciona más con melanoma maligno o con tumores de estirpe escamosa, linfomas y ciertos sarcomas, como: el rabdomiosarcoma, el de Ewing y el neuro-blastoma. Este último patrón celular corresponde a la proliferación de células de escaso citoplasma, núcleo central, hipercromático y forma redondeada.
2. El patrón glandular incluye, en su mayor parte, a los adenocarcinomas, aunque los hepatocarcinomas y mesoteliomas pueden originar una arquitectura adenoide.
3. El patrón escamoso incluye al 5% de las metásta-sis de todos los tumores de origen desconocido y un alto porcentaje de los de origen pulmonar oculto, que se distinguen por nidos de células epiteliales atípicas, con grados variables de diferenciación escamosa, abundantes mitosis y células disqueratósicas.4
Diagnóstico de metástasis cutáneas
Debe hacerse una exploración física minuciosa, que incluya la piel cabelluda, las mucosas y las uñas. La topografía y la morfología son los elementos claves para el diagnóstico.
Cuando la lesión es única, de tipo inflamatorio o esclerodermiforme es indispensable tomar una biop-sia de piel para corroborar el diagnóstico. Cuando las metástasis son bien diferenciadas los datos citológicos obtenidos con hematoxilina y eosina y con tinción PAS son suficientes para el diagnóstico morfológico y orien-tador de su origen. Cuando se trata de carcinomas poco diferenciados la inmunorreactividad a citoqueratinas y la detección de ciertos péptidos son de gran utilidad.
Características de las metástasis a la piel según su origen
Metástasis de cáncer de mama
Además de ser la neoplasia de aparición más común en la mujer, también es la que con mayor frecuencia origina metástasis a la piel; representa 69% de las metástasis cutáneas. Cuando el carcinoma mamario invade la piel, la invasión se considera local si está cer-cana a la cicatriz de una mastectomía y remota si ésta aparece contralateral. La localización más frecuente 1. El indiferenciado incluye al convencional o
indi-ferenciado propiamente dicho y al de células pequeñas y fusiformes.
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Figura 6. Dermatosis localizada en ambas extremidades inferiores,con grandes placas de eritema rojo intenso, con islotes de piel sana, asintomáticas. Metástasis inflamatorias de cáncer de mama.
Figura 7. Acercamiento de las zonas eritematosas, con patrón sui
generis, que se asientan en la piel con imagen de papel de cigarro.
Metástasis inflamatoria de cáncer de mama.
es en el tronco y el abdomen (75%), mientras que es menos común en la piel cabelluda, las extremidades superiores y la cara (25%). La manifestación puede ser muy variada, desde nódulos, úlceras persistentes, eritema inflamatorio, placas en piel de naranja, entre otras (figuras 6 y 7).
Metástasis de cáncer de pulmón
Su aparición puede ser en cualquier parte de la su-perficie cutánea; sin embargo, predominan en el tórax anterior y la espalda. También pueden desencadenarse en el sitio de una toracotomía, en el de una punción por aguja fina o en la cicatriz postradioterapia. La morfología puede ser nodular, con aspecto angioma-toso, o guardar un patrón zosteriforme, aislado o en grupo. La histología de las metástasis varía según el origen del cáncer, ya sea adenocarcinoma o de células escamosas (figuras 8 y 9).
Figura 8. Dermatosis localizada en el tórax anterior, con patrón zosteriforme. Metástasis de carcinoma escamoso de pulmón.
Figura 9. Acercamiento en el que se observan las lesiones con un patrón cribiforme en la piel esclerosa. Carcinoma escamoso de pulmón metastásico a la piel.
Metástasis de cáncer de colon
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Figura 11. Dermatosis con nódulos localizada en el cuello, algunos umbilicados, otros ulcerados y asintomáticos. Metástasis de cáncer papilar de tiroides.
Figura 10. Dermatosis localizada en la región suprapúbica; constituida por nódulos agrupados e infiltración a la piel escrotal. Metástasis de cáncer de colon.
y la cara. Los carcinomas epidermoides del recto y el ano originan metástasis perianales. Su manifestación es con nódulos eritematosos, de color piel, a menudo dolorosos (figura 10).
Metástasis de melanoma
El primer lugar en que aparecen las metástasis en el melanoma cutáneo y extracutáneo es la piel. Su topografía principal es en los miembros superiores e inferiores. Su manifestación puede ser muy diferen-te, desde máculas muy pigmentadas hasta máculas amelánicas, nódulos escasos, dispersos, ulcerados o no, con crecimiento rápido, de aspecto angiomatoso o con apariencia de nevo azul.5
Metástasis de cáncer ovárico
El cáncer de ovario origina metástasis a la piel en 2% de los casos; sin embargo, su manifestación es signo de una enfermedad muy avanzada. La localización más frecuente es en la zona periumbilical (85%), seguida del tórax, el abdomen y la vulva (15%). La morfología más común son nódulos y placas induradas, múltiples o aisladas.
Metástasis de carcinoma de riñón
A menudo, la metástasis cutánea es el primer signo que aparece de la enfermedad maligna. Su localización pre-domina en la piel cabelluda, la cara y el cuello. Desde el punto de vista morfológico, son nódulos eritematosos o violáceos, con vasculatura prominente, bien circuns-critos, que pueden ser aislados o múltiples.
Metástasis del cáncer cervicouterino
Aunque la frecuencia de estas metástasis a la piel es muy baja (2%), una vez que se manifiestan el pronóstico es muy malo. La topografía es en el tórax, el abdomen y la vulva. La morfología se aprecia como nódulos, placas o lesiones telangiectásicas e inflamatorias.
Metástasis de cáncer de tiroides
Estas metástasis son infrecuentes (1%). La localización más común es en el cuello, la piel cabelluda, la cara y el tórax, aunque también pueden aparecer en el sitio de una biopsia por aspiración con aguja fina. Su morfología es clásica, son nódulos eritematovioláceos, múltiples y pulsátiles16,17,18 (figura 11).
CONCLUsIONEs
Las metástasis no son un fenómeno alentador en la evolución del paciente con cáncer.
La exploración minuciosa de la piel, incluida la piel cabelluda, las mucosas y los anexos, en un paciente con factores de riesgo oncogénicos permite evitar ma-niobras invasoras o tratamientos excesivos y costosos, que deterioran más rápido al paciente.
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EVALUACIÓN REFERENCIAs
1. Spencer PS, Helm TN. Skin metastases in cancer patients.
Cutis 1987;39:119-21.
2. López GC, Meneses GA. Angiogénesis. Rev Inst Nac Cancerol (Mex) 2000;46(2):78-80.
3. Comoglio PM, Trusolino L. Invasive growth: from development to metastasis. J Clin Invest 2002;109(7):857-62.
4. Vázquez DFJ, Idoate GMA. Diagnóstico del origen de las metástasis cutáneas. Actas Dermosifiliogr 1996;87:147-66. 5. Dadras SS, Detmar M. Angiogenesis and lymphangiogenesis of
skin cancer. Hematol Oncol Clin North Am2004;18:1059-70. 6. Oransky I. Cell migration: actin at the leading edge. Lancet
Oncol 2003;4(5):263.
7. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S.Vascular endotelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J 1999;13:9-22.
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9. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependant? J Natl Cancer Inst 1990;82:4-6.
10. Rodríguez FL, Jurado LFR, Reyes EJA. La proteólisis en
1. Se denomina metástasis a:
a) la manifestación de cáncer en otro órgano
b) la capacidad de producir depósitos tumorales a distancia
c) la capacidad de invadir a un órgano cercano con depósitos tumorales
d) la capacidad de producir cáncer a distancia e) la invasión de cáncer a ganglios linfáticos
2. Las vías de diseminación de una neoplasia son: a) por contigüidad
b) sólo por vía hematógena c) sólo por vía hemática d) hemática y linfática
3. Los mecanismos de proliferación y movilización de las células malignas requieren:
a) enzimas proteolíticas
b) serina, tioles y metaloproteasas c) sólo degradación de la matriz celular
d) estimulación del factor de crecimiento del endotelio vascular
e) todo es cierto
4. La remodelación de la matriz extracelular promueve:
la invasión y metástasis de la célula tumoral. Rev Inst Nac Cancerol (Mex) 2000;46(1):33-46.
11. Román CC, Armijo MM. Diagnóstico clínico de los tumores cutáneos metastásicos. Piel 1997;11(2):80-88.
12. Strohl RA. Cutaneous manifestations of malignant disease. Dermatol Nurs 1998;10(1):23-25.
13. Berger DS, Fletcher OH. Distant metastasis following local control of squamous cell carcinoma of the nasopharynx, tonsil-lar fossa and base of tongue. Radiology 1971;100:141-3. 14. Schwartz RA. Cutaneous metastatic disease. J Am Acad
Dermatol 1995;33(2):161-82.
15. Krathen RA, Orengo IF, Rosen T. Cutaneous metastasis: a meta-analysis of data. South Med J 2003;96(2):164-6. 16. Lookingbill DP, Spangler N, Helm KF. Cutaneous metastases
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the presenting sign of internal carcinoma. J Am Acad Dermatol 1990;22:19-25.
18. Guba M, Cernaianu G, Kohel G. A primary tumor promotes dormancy of solitary tumor cells before inhibiting angiogenesis. Cancer Res 2001;61:5575-9.
a) la migración celular b) el efecto angiogénico c) la adhesión de integrinas d) incremento de la apoptosis
e) pérdida de la capacidad celular de adhesión
5. La incidencia de metástasis a la piel es aproxima-damente:
a) menor al 10% b) menor al 20% c) menor al 30% d) mayor al 30% e) 50%
6. En la mujer las metástasis más frecuentes a la piel se deben al cáncer de:
a) pulmón b) cervicouterino c) mama
d) melanoma e) hepático
7. Las metástasis más frecuentes en las edades pediá-tricas se deben a:
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b) leucemias c) meningioma d) teratoma testicular c) histiocitoma maligno
8. En el hombre la topografía más frecuente de me-tástasis cutáneas es:
a) tórax anterior b) abdomen c) piel cabelluda d) pene
e) pene y escroto
9. La morfología más frecuente de metástasis a la piel es:
a) placas esclerodermiformes b) nudosidades
c) erisipeloides
d) neoformaciones violáceas e) nódulos
10. El cáncer de mama puede ocasionar metástasis infrecuentes en forma de:
a) placas pseudoalopécicas b) franca alopecia areata c) pseudopelada d) ofiasis
e) efluvio
11. Los tres patrones histológicos de metástasis son: (señale tres)
a) anaplásico b) displásico c) indiferenciado d) glandular e) escamoso
12. El patrón de células pequeñas y redondas se rela-ciona más con:
a) melanoma maligno b) sarcoma
c) carcinoma renal d) carcinoma de tiroides e) carcinoma pulmonar
13. Las metástasis de cáncer pulmonar pueden ser: a) en el tórax
b) en el sitio de una toracotomía
c) en la cicatriz después de radioterapia d) en el sitio de punción por aguja fina e) todo es cierto
14. La aparición de un nódulo violáceo en la región periumbilical sugiere metástasis de:
a) cáncer de mama b) cáncer cervicouterino c) cáncer de páncreas d) cáncer de ovario e) cáncer renal
15. Las metástasis en coraza se asocian con: a) cáncer de pulmón
b) leucemia cutánea c) cáncer de esófago d) cáncer de mama
e) melanoma maligno de la línea media
16. Las metástasis de melanoma maligno:
a) tienen predominio por las extremidades y pueden ser amelánicas
b) aparecen exclusivamente en la piel cabelluda c) sólo en ganglios linfáticos
d) nunca son amelánicas e) son ricas en pigmento
17. La existencia de múltiples nódulos en el cuello hace pensar en metástasis de:
a) cáncer de pulmón b) cáncer de tiroides c) cáncer de esófago d) cáncer de mama
e) no es distintivo de ninguna neoplasia
18. Un signo indirecto de malignidad puede ser: a) celulitis sin leucocitosis ni fiebre
b) enrojecimiento o rubor c) astenia
d) pérdida de peso e) todo es cierto
19. La realización de una biopsia por aspiración con aguja fina:
a) carece de riesgo
b) puede diseminar el tumor primario c) no da resultados confiables
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e) sólo se indica en cáncer de tiroides
20. La conducta a seguir en caso de sospecha de me-tástasis de primario desconocido es:
a) nunca tomar biopsia
b) estudios de imagen c) biopsia por aspiración
d) biopsia con tinciones habituales
e) biopsia y estudios de inmunohistoquímica
El Consejo Mexicano de Dermatología, A.C. otorgará dos puntos con validez para la recertificación a quienes envíen las seis evaluaciones correctamente contestadas que
aparecen en cada número de Dermatología Revista Mexicana.
El lector deberá enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas, a la siguiente dirección:
Dermatología Revista Mexicana
Tzinnias 10, col. Jardines de Coyoacán, CP 04890, México, DF.
