Estabilidad acelerada y a largo plazo de una solucion basica para hemodialisis

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. BI. O. Q UI. M. IC. A. ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Y. ESTABILIDAD ACELERADA Y A LARGO PLAZO DE UNA SOLUCION. AC. IA. BASICA PARA HEMODIALISIS. FA RM. INFORME DE PRACTICAS PRE-PROFESIONALES PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL DE:. O TE CA. DE. QUIMICO FARMACEUTICO. BI. BL I. AUTORA: MIRANDA SANCHEZ LUZ JACKELINE. ASESOR: Q.F. CESAR GAMARRA SANCHEZ. TRUJILLO – PERU 2012. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Dedico el presente Informe de Internado; a Dios por su gran amor, por guiarme siempre por el sendero de la verdad y el bien; por ser mi mejor amigo en los. IC. conmigo y juntos superar los obstáculos que se. A. momentos más difíciles de mi vida, y estar siempre. BI. BL I. O TE CA. DE. FA RM. AC. IA. Y. BI. O. Q UI. M. presentan.. Gracias Padre por tu infinita misericordia, y por ser mi amigo; y con tu amor sigue bendiciéndome.. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis padres; Samuel. Miranda. Luz Angélica Sánchez Castro y Hernández. con profunda. gratitud, respeto y amor, por sus sacrificios AGRADECIMIENTOS valiosos, grandes esfuerzos y sabios consejos. que día a día realizan por mí con el único fin de. BI. BL I. O TE CA. DE. FA RM. AC. IA. Y. BI. O. Q UI. M. IC. A. ver cumplir mi anhelo de ser profesional.. A mis hermanos: Sugeli, Dante, Neyda y Andy Miranda Sánchez por su constante apoyo incondicional.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mi asesor: Q.F. César Gamarra Sánchez;. M. IC. A. por la confianza brindada, por su apoyo y. BI. O. Q UI. dedicación constante en el presente informe de. BI. BL I. O TE CA. DE. FA RM. AC. IA. Y. prácticas pre-profesionales.. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACION. Señores miembros del jurado: De conformidad con las disposiciones legales y dando cumplimiento a las disposiciones establecidas en el Reglamento de Grados y Títulos de la Facultad. IC. A. de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a. Q UI. M. vuestra consideración y elevado criterio científico el presente informe de. BI. Y. de una Solución Básica para Hemodiálisis.. O. Prácticas pre-profesionales intitulado: Estabilidad Acelerada y a Largo Plazo. AC. IA. En consecuencia, Señores miembros del Jurado someto el presente informe para. FA RM. la respectiva evaluación y veredicto final, esperando sea de interés y de gran. O TE CA. DE. utilidad para nuestra facultad.. BI. BL I. Trujillo, 30 de Julio del 2012. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR Los que suscriben, miembros del jurado dictaminador del presente informe, declaran. Q UI. M. IC. A. que éste reúne los requisitos formales y fundamentales exigidos.. BI. FA RM. AC. IA. Y. Presidente. O. Mg. Pedro Alva Plasencia. Miembro. BI. BL I. O TE CA. DE. Mg. Francisco Abanto Zamora. Q.F. César Gamarra Sánchez Asesor. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE. PAGINAS PRELIMINARES Dedicatoria............................................................................................................. i. A. Presentación........................................................................................................... iii. Q UI. M. IC. Jurado Dictaminador.............................................................................................. iv. IA. Y. BI. O. Indice …………………………………………………………………………….. v. AC. RESUMEN ………………………………………..……………………..………..vii. FA RM. ABSTRACT.…………………………………………………..…………..……....viii INTRODUCCION….………...……………………………....…………..….…… ..1. DE. MATERIAL Y METODOS……………………….……..……………....………… 7. O TE CA. RESULTADOS…………………………………………………...………………..14 DISCUSION………………………………………………………...……………..27. BL I. CONCLUSIONES…………………………………………………………………30. BI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS………………………………....…………. 31 ANEXOS…………………………………………………………………..………36. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN En el presente trabajo se realizó un estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo de una Solución Básica para Hemodiálisis, elaborada en Laboratorio Medifarma.. IC. A. Este estudio se realizó por el método potenciométrico, según European. Q UI. M. Pharmacopoeian y técnica interna para análisis (de Bicardial B) propuesta por el. O. Laboratorio. Las condiciones climáticas fueron asignadas para Zona climática. Y. BI. IV.. AC. IA. Los resultados del estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo del producto luego. FA RM. de 6 y 30 meses de estudio respectivamente, demuestran que el producto mantiene los parámetros de calidad físicos, químicos y microbiológicos al tiempo final del. DE. estudio.. BI. BL I. largo plazo. O TE CA. Palabras Claves: Solución para hemodiálisis, estabilidad acelerada, estabilidad a. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT In this paper a study of long-term and accelerated stability of a Basic Solution for Hemodialysis, Laboratory generated in Medifarma. This study was conducted by the potentiometric method, according to European and international technical. IC. A. Pharmacopoeian for analysis (Bicardial B) proposed by the Laboratory. Weather. O. Q UI. M. conditions were assigned to climatic zone IV.. Y. BI. The results of accelerated stability study of long-term product after 6 and 30 months. chemical. and. microbiological. end. of. the. study. time.. FA RM. physical,. AC. IA. of study respectively, show that the product maintains the quality parameters of. Keywords: Solution for hemodialysis, accelerated stability, long-term stability. BI. BL I. O TE CA. DE. Keys words: Solution for hemodialysis, accelerated stability, long term stability. viii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. I.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. INTRODUCCION. Los fármacos están destinados a atender una necesidad tan esencial como es la salud de las personas. Por tal razón, los medicamentos deben acreditar su calidad, seguridad y eficacia en todas las etapas que cursan desde su diseño y formulación, pasando por su elaboración y control de calidad, hasta llegar a su disposición al. A. público1.. M. IC. La proliferación de medicamentos de baja calidad son situaciones reconocidas. Q UI. internacionalmente y constituyen un peligro serio para la salud. Son un negocio. BI. O. floreciente especialmente en los países en desarrollo, en los que la capacidad de. Y. regulación, inspección y el control legal son insuficientes y no se dispone de los. AC. IA. fondos necesarios para un constante monitoreo de calidad2.. FA RM. Una industria farmacéutica debe asumir la responsabilidad de la calidad de los. DE. productos que comercializa, ya sean éstos de elaboración propia o importados, para. O TE CA. asegurar que sean apropiados para el uso previsto, que cumplan con las especificaciones exigidas por la Autoridad Sanitaria y que no impliquen ningún. BL I. riesgo para el paciente, entregándole un producto final seguro y eficaz, para que esto. BI. sea posible, deben generarse e implementarse una serie de medidas que aseguren que éstos productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se le pretenda dar conforme a las condiciones exigidas para su comercialización3,4. Para el caso específico de productos farmacéuticos, las normas que han sido establecidas son conocidas como “Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y Control”, que además de asegurar su calidad constituyen una exigencia por parte de. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. las autoridades de salud y su incumplimiento puede determinar en el corto plazo, la clausura de una industria5,6. Es necesario asegurar la calidad de los medicamentos, ya que ningún producto o sus elementos precursores son estables en un sentido absoluto estricto. Y asegurar, de manera confiable, que cada medicamento que llega al paciente sea seguro y efectivo; ya que su identidad química, color, consistencia, entre otras características puede. IC. A. cambiar durante el tiempo transcurrido desde su manufactura hasta el momento de su. Q UI. M. consumo final, pues estas son características que al consumidor le confieren. O. seguridad de que el medicamento se encuentra en condiciones aceptables. Por ello. BI. entidades Internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la. IA. Y. Conferencia Internacional en Armonización de Requerimientos Técnicos para el. AC. Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH), respaldan los estudios. FA RM. de estabilidad como un factor determinante en la obtención de productos. DE. farmacéuticos de calidad. En Latinoamérica, países como México, Cuba, Chile y. O TE CA. Guatemala emplean estudios de estabilidad como parte de su normativa para asegurar la eficacia y seguridad de los medicamentos que se comercializan en ellos. Así. BL I. mismo, en Noviembre del 2009 se aprueba la “Directiva Sanitaria que reglamenta los. BI. estudios de estabilidad de medicamentos”, en nuestro país, la Dirección general de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) señala necesaria la realización de estudios de estabilidad con la finalidad de garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan las condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su periodo de vida útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas 7,8,9. .. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Estabilidad puede definirse como la aptitud de un principio activo o de un producto para mantener sus propiedades originales dentro de las especificaciones relativas a su identidad, concentración o potencia, calidad, pureza y apariencia física. Por otra parte, la USP XXXIV la define como el grado hasta el cual un producto conserva, dentro de límites especificados y durante todo el periodo de almacenamiento y uso (es decir, su vida útil), las mismas propiedades y características que poseía al. IC. A. momento de su fabricación8,10,11.. Q UI. M. La estabilidad de los productos farmacéuticos acabados depende de factores. O. extrínsecos: a los cuales el producto está expuesto como tiempo, temperatura, luz y. BI. oxígeno, humedad, material de acondicionamiento, microorganismos, vibración, etc.,. IA. Y. y de factores intrínsecos: relacionados a la propia naturaleza de las formulaciones y. FA RM. AC. sobre todo a la interacción de sus ingredientes entre sí y/o con el material de acondicionamiento, pueden existir incompatibilidades de naturaleza física o química. DE. que pueden, o no, ser visualizadas por el consumidor12,14,15,16,17.. O TE CA. Los estudios de estabilidad son una serie de pruebas relacionadas con las características físicas, químicas, biológicas y microbiológicas de un principio activo. BL I. o un producto farmacéutico para obtener información sobre su estabilidad, a fin de. BI. definir su período de eficacia en determinadas condiciones de envase y almacenamiento.10 Estos por su importancia son considerados actualmente requisito indispensable para el registro y venta de medicamentos, siendo una parte fundamental de todo el proceso de investigación y desarrollo que debe hacerse previamente a un producto farmacéutico que será puesta a disposición de la población, con el fin de determinar el tiempo durante el cual mantiene sus especificaciones de calidad18.. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Existen diversos tipos de estudios de estabilidad, tales como los estudios de estabilidad acelerada (a corto plazo), los cuales han sido diseñados con el fin de aumentar la velocidad de degradación química o física de un producto, empleando condiciones de almacenamiento extremas o exageradas en su envase original, con el propósito de monitorear las reacciones de degradación y predecir el periodo de vida útil del medicamento en condiciones normales de almacenamiento; los resultados de. A. éstos estudios deben ser complementados por los estudios efectuados en condiciones. M. IC. normales (estudios de estabilidad a largo plazo) o en condiciones controladas y. Q UI. definidas de almacenamiento, durante el periodo de vida útil propuesto del producto,. BI. O. en el envase que se propone circular en el mercado, y el que determina en última. Y. instancia cual será el tiempo que se aprobará por las autoridades reguladoras de. FA RM. AC. IA. medicamentos19.. Los estudios de estabilidad de un producto farmacéutico acabado se planificarán. DE. tomando en consideración las propiedades y características de estabilidad de la. O TE CA. sustancia medicamentosa, así como las condiciones climáticas de la zona donde se ubica el mercado destinatario. Antes de empezar a practicar estudios de estabilidad. BL I. de formas farmacéuticas, se debe buscar, compilar y analizar información sobre la. BI. estabilidad de la sustancia medicamentosa. Existe información publicada sobre la estabilidad de muchas sustancias medicamentosas bien establecidas20. Los estudios de estabilidad para sustancias activas y formas farmacéuticas envasadas se llevan a cabo mediante pruebas en tiempo real y a largo plazo a temperaturas específicas. y. humedades. relativas. que. representan. las. condiciones. de. almacenamiento experimentadas en la cadena de distribución de las zonas climáticas del país o región del mundo involucrados.. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Las zonas climáticas están caracterizadas por la distribución de elementos climáticos conforme a la latitud. Según la OMS, para los fines de las pruebas de estabilidad en todo el mundo se distinguen cuatro Zonas Climáticas en el mundo: Zona I, templada; Zona II, subtropical, posiblemente con humedad elevada; Zona III, cálida y seca; y por último Zona IV, cálida y húmeda; distinguidas por sus características climáticas anuales prevalecientes7.. IC. A. En el año 2005, la OMS reunidos en Génova recomendaron dividir la Zona Climática. Q UI. M. IV (cálida y húmeda) en dos zonas: Zona Climática IVa (30 °C de temperatura y. O. 65% de humedad relativa para estudios de estabilidad a largo plazo) y la Zona. BI. Climática IVb (si justificase, 30 °C de temperatura y 75% de humedad relativa para. AC. IA. Y. estudios de estabilidad a largo plazo).. FA RM. Nuestra Directiva Sanitaria que reglamenta los estudios de estabilidad de medicamentos, establece las pautas sobre las condiciones de temperatura y humedad. DE. a las cuales deben realizarse los estudios de estabilidad acelerados y a largo plazo,. O TE CA. según la zona climática que caracteriza a nuestro país, el cual se encuentra dentro de la zona climática IVa, donde se encuentran los países con clima tropical. En base a. BL I. esto, las condiciones de almacenamiento son: temperatura de (T) 30 °C ± 2 °C y una. BI. humedad relativa (H.R.) de 65% ± 5% para los estudios a largo plazo, y de 40 °C ± 2 °C de temperatura a 75% ± 5% de H.R. para estudios de estabilidad acelerada19. De acuerdo al reporte parcial del Centro de Hemodiálisis EsSalud, a cargo del Registro Nacional de Diálisis la Enfermedad Renal Crónica es considerada como un problema de salud pública en el Perú, con un crecimiento de pacientes de 10% - 15% por año21, 22.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Según lo reportado en el último congreso de la Sociedad Peruana de Nefrología, para finales del 2002 en el Seguro Social – EsSalud en el Perú, de los 4 297 pacientes en hemodiálisis a nivel nacional, 47 (1,09%) recibieron un transplante renal (TR), 642 fallecieron (14.94%) y solo 3 216 (74,84%) continuaron en HD. Para Junio 2006 en EsSalud, según el registro nacional de diálisis los 2 543 registrados a finales de 1998 ya sumaban 5 381 pacientes, de estos, 4 488 (83%) recibían hemodiálisis (HD) y 893. IC. A. (17%) diálisis peritoneal (DP)23.. Q UI. M. Lo mencionado justifica la realización del estudio de estabilidad de la solución. O. básica para hemodiálisis, como todo producto farmacéutico deben de cumplir con. BI. todos los requisitos de estabilidad química durante el tiempo de vida útil. Por lo. IA. Y. tanto, es importante evaluar la estabilidad de estos preparados en diferentes. FA RM. AC. condiciones de temperatura y humedad relativa. Objetivo General:. O TE CA. para Hemodiálisis.. DE. Determinar la estabilidad física, química y microbiológica de una Solución Básica. BL I. Objetivos Específicos:. BI. 1. Determinar la estabilidad acelerada durante 6 meses del estudio de una Solución Básica para Hemodiálisis. 2. Determinar la estabilidad a largo plazo durante 30 meses del estudio de una Solución Básica para Hemodiálisis.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. II.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. MATERIAL Y METODO.. 1. MATERIAL:. 1.1. Material de Estudio: Se muestreó 13 unidades de Solución Básica para Hemodiálisis (Bicardial B), galonera por 4 000 mL: 001048, 001058 y 006019 (3 unidades para estudio acelerado y 10 para estudio a largo plazo) por cada lote en estudio. La cantidad a muestrear se determinó en base al. A. procedimiento de estudios de estabilidad de productos del sistema de gestión. M. IC. de calidad de Laboratorio Medifarma S.A.. Q UI. 1.2. Material de Vidrio:. BI. O. Material de vidrio de uso común en el laboratorio verificado frente a patrones.. AC. IA. Y. 1.3. Equipos:. FA RM. Los equipos utilizados en el presente trabajo fueron calibrados y verificados.  Titulador automático. DE. Marca: Mettler Toledo. O TE CA. Modelo: DL 53 y el Sensor DM-141 (electrodo de Ag/AgCl/KNO3 para titulaciones argentométricas).. BL I. 1.4. Reactivos:. BI.  Nitrato de Plata 0.1 N S.V  Acido Clorhídrico 0.5 N. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 2. METODO: 2.1. PLAN DE MUESTREO DE BICARDIAL – B PARA ESTUDIOS DE ESTABILIDAD La muestra tomada debe ser suficiente para los ensayos a realizarse durante el estudio de estabilidad programados, incluyendo reanálisis, para obtener un estudio de estabilidad completo. Se recomienda tomar las muestras. IC. A. aleatoriamente del producto terminado y no directamente del producto a granel. Q UI. M. ni de aquel que se haya empacado en otro sitio. Quedando el muestreo a cargo. IA. Y. RECOLECCION DE LA MUESTRA:. BI. O. del analista de Control de Calidad.. AC. Las muestras fueron escogidas al azar y se encontraron en sus envases. FA RM. primarios perfectamente sellados y almacenados a 30 °C ± 2 °C y 35% ± 5% H.R. en el cuarto de estabilidad a largo plazo; y, a 40 °C ± 2 °C y < 25% H.R.. O TE CA. DE. en el cuarto de estabilidad acelerada del Laboratorio Medifarma S.A. Muestra: Bicardial – B galonera x 4 000 mL.. BL I. Cantidad Muestreada: 01 galonera por cada tiempo de estudio (Según Tabla. BI. de muestreo: Ver anexo N° 01) Lote: 006019, 101020, 101030 * Las muestras recolectadas fueron almacenadas en condiciones apropiadas hasta su análisis.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 2.2. MODO OPERATIVO: 2.2.1. ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADA CONDICIONES 40 °C± 2 °C. Humedad Relativa. No más de 25% H.R.. Selección de Lotes. Tres lotes industriales.. Duración de Estudio. 6 meses. Frecuencia de Evaluación. 0, 3 y 6 meses. Q UI. M. IC. A. Temperatura. BI. O. 2.2.2. ESTUDIO DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO. Y. CONDICIONES. FA RM. Humedad Relativa. AC. IA. Temperatura. 25 °C± 2 °C 65% ± 5% H.R. Tres lotes industriales.. Duración de Estudio. 30 meses. DE. Selección de Lotes. 0, 3, 6, 12, 24, y 30 meses. O TE CA. Frecuencia de Evaluación. 2.2.3. TRABAJO EXPERIMENTAL. BL I. Se tomó como referencia los parámetros de las Características. BI. Fisicoquímicas establecidos en la Técnica Analítica interna, propuesta por Laboratorios Medifarma S.A. para Bicardial B (TA: 093.08), según European Pharmacaopoeian y la Norma Técnica Propia, tomando como características cualitativas a: descripción y cuantitativas a: volumen, pH, dosaje de: cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, sodio, cloruro, bicarbonato; límite microbiano y endotoxinas bacterianas. (Ver Anexo N° 02)24.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 2.2.3.1. ANALISIS DE LA MUESTRA  DESCRIPCIÓN: Esta prueba se basa en la observación visual de dos puntos, en la transparencia y color de la solución con referencia a parámetros ya establecidos. Procedimiento: Se vertió la solución en un tubo de ensayo y observó el aspecto sobre un fondo blanco, éste. A. debe ser:. Q UI. M. IC. Solución transparente, incolora e inodora.. O.  VOLUMEN EXTRACTABLE:. Y. BI. No menos de lo declarado: 4 000 ml/galonera.. AC. IA. Se midió individualmente el volumen de cada una de las. FA RM. muestras en una probeta graduada, limpia y seca.  pH (*): Se determinó potenciométricamente el pH de la. DE. muestra.. O TE CA. Mínimo 7.5. BI. BL I.  DOSAJES CLORURO DE SODIO: Especificación: 23.56 (22.971 – 24.149) g/L (97.5% - 102.5%) Método: Titulación potenciométrica. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Procedimiento: Se midió con exactitud 3 mL de la solución muestra en un vaso del titulador de 100 mL, luego se adicionó aproximadamente 50 mL de agua osmotizada. Se tituló potenciométricamente con nitrato de plata 0.1 N SV, empleándose el titulador automático Mettler. A. Toledo modelo DL 53 y el Sensor DM-141 (electrodo. M. IC. de Ag/AgCl/KNO3 para titulaciones argentrométricas),. Q UI. hasta la determinación del punto final potenciométrico.. BI. O. Los resultados del dosaje de cloruro de sodio fueron. IA. Y. dados automáticamente por el quipo.. AC. Cálculos:. FA RM. Cloruro de Sodio g/L = V x F x 5.844 x 1 000 1 000 3. DE. Donde:. O TE CA. V: Volumen en mL de Nitrato de Plata 0.1 N consumidos en la valoración de la muestra. BI. BL I. F: Factor de Nitrato de Plata 0.1 N. BICARBONATO DE SODIO: Especificación: 65.95 (64.30 –67.60) g/L (97.5% - 102.5%) Método: Titulación potenciométrica Procedimiento: Se midió con exactitud 10 mL de la solución muestra en un vaso del titulador de 100 mL, luego se adicionó aproximadamente 40 mL de agua osmotizada. 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. Se. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. tituló. potenciométricamente. con. Acido. Clorhídrico 0.5 N SV, empleándose el titulador automático Mettler Toledo modelo DL 53 y el Sensor DG-111 (electrodo para titulacionesácido - base), hasta la determinación del punto final potenciométrico. Los resultados del dosaje de cloruro de sodio fueron. A. dados automáticamente por el quipo.. M. IC. Cálculos:. O. Q UI. Bicarbonato de Sodio g/L = V x F x 42 x 1 000 1 000 10. Y. BI. Donde:. IA. V: Volumen en mL de Acido Clorhídrico 0.5 N. FA RM. AC. consumidos en la valoración de la muestra F: Factor de Acido Clorhídrico 0.5 N. DE. mEq POR CADA LITRO DEL CONCENTRADO: Se. O TE CA. utilizó la hoja de Excel prediseñada. (Ver Anexo 03) SODIO: 1 188.18 (1 158.48 – 1 217.88) mEq/L. BI. BL I. (97.5% - 102.5%). CLORURO: 403.15 (393.07 – 413.23) mEq/L (97.5% - 102.5%) BICARBONATO: 785.03 (765.40 – 804.65) mEq/L (97.5% - 102.5%) DILUCION DE USO: 1.83 partes de Bicardial B + 1 parte de Bicardial A + 34 partes de agua purificada.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. SODIO: 59.00 (57.60 – 60.50) mEq/L (97.5% - 102.5%) CLORURO: 20.00 (19.50 – 20.50) mEq/L (97.5% - 102.5%) BICARBONATO: 39.00 (38.00 – 40.00) mEq/L (97.5% - 102.5%). M. Q UI. Recuento Aeróbico Total. IC. A. LIMITE MICROBIANO:. : No más de 100 UFC/mL. Hongos y Levaduras. : No más de 50 UFC/mL. Y. BI. O. Bacterias. AC. IA. Patógenos: P. aeruginosa, E, coli, : Ausentes. FA RM. S. aureus, Salmonella. USP/mL. BI. BL I. O TE CA. DE. ENDOTOXINAS BACTERIANAS: No más de 0.5 UE. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. III. RESULTADOS.. CUADRO N° 01: Estabilidad Acelerada para Bicardial B Solucion Básica para Hemodiálisis Lote: 006019. 1era Evaluación 3 meses. 2da Evaluación 6 meses. Conforme. Solución transparente, incolora e inodora.. Solución transparente, incolora e inodora.. 4 040 - 4 057 - 4 078 4 047 - 4 037 - 4 075 4 070 - 4 030 - 4 073 4 047 mL/galonera. 4 054 mL/galonera. IC. VOLUMEN EXTRACTABLE :. 64.65 g/L (98.0%). O. BICARBONATO DE SODIO. 23.46 g/L (99.58%). BI. 23.423 g/L (99.4%). Q UI. DOSAJE : CLORURO DE SODIO. 1 170.4 mEq/L (98.5%). 1 176.86 mEq/L (99.05%). 1 198.11 mEq/L (100.84%). 400.8 mEq/L (99.4%). 401.44 mEq/L (99.58%). 402.28 mEq/L (99.78%). 769.6 mEq/L (98.0%). 775.42 mEq/L (98.78%). 789.83 mEq/L (100.61%). IA. Y. 66.35 g/L (100.61%). FA RM. CLORURO BICARBONATO. 23.86 g/L (101.27%). 65.14 g/L (98.82%). AC. SODIO. 4 052 mL/galonera. M. DESCRIPCION :. A. INICIAL. ENSAYOS. DE. DILUCION DE USO: 1.83 partes de Bicardial B + 1 parte de Bicardial A + 34 partes de agua purificada. 58.1 mEq/L (98.5%). 58.48 mEq/L (98.12%). 59.53 mEq/L (100.90%). 19.9 mEq/L (99.5%). 19.95 mEq/L (99.75%). 20.29 mEq/L (101.45%). 38.2 mEq/L (97.9%). 38.53 mEq/L (98.79%). 39.24 mEq/L (100.62%). Bacterias. < 10 UFC/mL. ______. < 10 UFC/mL. Hongos y Levaduras. < 10 UFC/mL. ______. < 10 UFC/mL. Ausentes. ______. Ausentes. < 0.5 UE USP/mL. ______. < 0.5 UE USP/mL. O TE CA. SODIO. BL I. CLORURO. BI. BICARBONATO. LIMITE MICROBIANO (*) : RECUENTO AEROBICO TOTAL. PATOGENOS P. aeruginosa, E.coli, S. aureus, Salmonella ENDOTOXINAS BACTERIANAS :. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. CUADRO N° 02: Estabilidad Acelerada para Bicardial B Solucion Básica para Hemodiálisis Lote: 101020 1era Evaluación. 2da Evaluación. 3 meses. 6 meses. Conforme. Conforme. 4 050 mL/galonera. 4 048 mL/galonera. INICIAL 2010-01-25. ENSAYOS. DESCRIPCION :. Conforme 4 027 - 4 035 - 4 044 4 058 - 4 072 - 4 063 4 075 - 4 052 - 4 057 4 044 mL/galonera. IC. A. VOLUMEN EXTRACTABLE :. 1 198.82 mEq/L (100.90%). AC. IA. SODIO. 409.99 mEq/L (101.70%). FA RM. CLORURO. BICARBONATO. 788.83 mEq/L (100.48%). Q UI. 66.27 g/L (100.49%). 24.05 g/L (102.08%). 66.46 g/L (100.78%). 66.53 g/L (100.88%). 1 198.70 mEq/L (100.89%). 1 199.53 mEq/L (100.96%). 407.60 mEq/L (101.10%). 407.60 mEq/L (101.10%). 791.10 mEq/L (100.77%). 791.93 mEq/L (100.88%). O. BICARBONATO DE SODIO. 24.02 g/L (101.95%). BI. 23.96 g/L (101.70%). Y. CLORURO DE SODIO. M. DOSAJE :. DE. DILUCION DE USO : 1.83 partes de Bicardial B + 1 parte de Bicardial A + 34 partes de agua purificada. 59.55 mEq/L (100.93%). 59.55 mEq/L (100.93%). 59.59 mEq/L (101.00%). 20.37 mEq/L (101.85%). 20.25 mEq/L (101.25%). 20.25 mEq/L (101.25%). 39.20 mEq/L (100.51%). 39.31 mEq/L (100.79%). 39.35 mEq/L (100.90%). Bacterias. < 10 UFC/mL. ______. < 10 UFC/Ml. Hongos y Levaduras. < 10 UFC/mL. ______. < 10 UFC/mL. Ausentes. ______. Ausentes. < 0.5 UE USP/mL. ______. < 0,5 UE USP/mL. CLORURO. BI. BL I. BICARBONATO. O TE CA. SODIO. LIMITE MICROBIANO (*) RECUENTO AEROBICO TOTAL. PATOGENOS P. aeruginosa, E.coli, S. aureus, Salmonella ENDOTOXINAS BACTERIANAS :. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. CUADRO N° 03: Estabilidad Acelerada para Bicardial B Solución Básica para Hemodiálisis Lote: 101030. ENSAYOS. 1era Evaluación. 2da Evaluación. 3 meses. 6 meses. Solución transparente, incolora e inodora.. Solución transparente, incolora e inodora.. 4 044 mL/galonera. 4 041 mL/galonera. INICIAL. DESCRIPCION :. Conforme 4 043 - 4 044 - 4 042 4 040 - 4 059 - 4 047 4 040 - 4 047 - 4 051 4 046 mL/galonera. A. VOLUMEN EXTRACTABLE :. 1 195.57 mEq/L (100.62%) 409.24 mEq/L (101.51%). FA RM. AC. CLORURO. 786.33 mEq/L (100.17%). DILUCION DE USO :. 1 193.69 mEq/L (100.46%). 1 198.84 mEq/L (100.90%). 406.40 mEq/L (100.81%). 406.91 mEq/L (100.93%). 787.29 mEq/L (100.29%). 791.93 mEq/L (100.88%). DE. BICARBONATO. 66.53 g/L (100.88%). M. IA. SODIO. 66.14 g/L (100.29%). Q UI. 66.06 g/L (100.17%). 24.01 g/L (101.91%). O. BICARBONATO DE SODIO. 23.99 g/L (101.83%). BI. 23.916 g/L (101.51%). Y. CLORURO DE SODIO. IC. DOSAJE :. O TE CA. 1.83 partes de Bicardial B + 1 parte de Bicardial A + 34 partes de agua purificada. 59.39 mEq/L (100.66%). 59.30 mEq/L (100.51%). 59.55 mEq/L (100.93%). 20.33 mEq/L (101.65%). 20.19 mEq/L (100.95%). 20.22 mEq/L (101.10%). 39.07 mEq/L (100.18%). 39.12 mEq/L (100.31%). 39.35 mEq/L (100.90%). Bacterias. < 10 UFC/mL. ______. < 10 UFC/mL. Hongos y Levaduras. < 10 UFC/mL. ______. < 10 UFC/mL. Ausentes. ______. Ausentes. < 0.5 UE USP/mL. ______. < 0.5 UE USP/mL. SODIO. BL I. CLORURO. BI. BICARBONATO. LIMITE MICROBIANO (*) : RECUENTO AEROBICO TOTAL. PATOGENOS P. aeruginosa, E.coli, S. aureus, Salmonella ENDOTOXINAS BACTERIANAS :. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. CUADRO N° 04: Estabilidad a Largo Plazo para Bicardial B Solución Básica para Hemodiálisis Lote: 006019 2da Evaluación. 3era Evaluación. 4ta Evaluación. 5ta Evaluación. 3 meses. 6 meses. 12 meses. 24 meses. 30 meses. A. INICIAL. Solución transparente, incolora e inodora.. 4 040 - 4 057 - 4 078 4 047 - 4 037 - 4 075 4 070 - 4 030 - 4 073 4 047 mL/galonera. 4 069 mL/galonera. CLORURO DE SODIO. 23.423 g/L (99.4%). 23.16 g/L (98.30%). BICARBONATO DE SODIO. 64.65 g/L (98.0%). Solución transparente, Solución transparente, incolora e inodora. incolora e inodora.. Solución transparente, Solución transparente, incolora e inodora. incolora e inodora.. BI. 4 032 mL/galonera. 4 020 mL/galonera. 23.40 g/L (99.32%). 23.42 g/L (99.41%). 23.42 g/L (99.41%). 23.46 g/L (99.58%). 64.69 g/L (98.09%). 65.25 g/L (98.94%). 64.87 g/L (98.36%). 64.69 g/L (98.09%). 64.85 g/L (98.33%). 1 166.33 mEq/L (98.16%). 1 177.14 mEq/L (99.07%). 1 172.92 mEq/L (98.72%). 1 170.78 mEq/L (98.54%). 1 171.32 mEq/L (98.58%). 396.30 mEq/L (98.30%). 400.41 mEq/L (99.32%). 400.75 mEq/L (99.40%). 402.54 mEq/L (99.85%). 403.32 mEq/L (100.04%). 770.03 mEq/L (98.09%). 776.73 mEq/L (98.94%). 772.17 mEq/L (98.36%). 770.03 mEq/L (98.09%). 768.00 mEq/L (97.83%). A. Y. 4 035 mL/galonera. 400.8 mEq/L (99.4%). BICARBONATO. 769.6 mEq/L (98.0%). IO. BI. CLORURO. BL. 1 170.4 mEq/L (98.5%). TE CA. DE. FA R. M. DOSAJE :. SODIO. 4 050 mL/galonera. AC I. VOLUMEN EXTRACTABLE :. O. Q. UI. Conforme. DESCRIPCION :. M. IC. ENSAYOS. 1era Evaluación. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. ENSAYOS. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 1era Evaluación. 2da Evaluación. 3era Evaluación. 4ta Evaluación. 5ta Evaluación. 3 meses. 6 meses. 12 meses. 24 meses. 30 meses. 58.27 mEq/L (98.76%). 58.16 mEq/L (98.58%). 58.19 mEq/L (98.63%). INICIAL. 58.1 mEq/L (98.5%). 57.94 mEq/L (98.20%). 58.49 mEq/L (99.14%). CLORURO. 19.9 mEq/L (99.5%). 19.69 mEq/L (98.45%). 19.90 mEq/L (99.50%). 19.91 mEq/L (99.55%). 19.93 mEq/L (99.65%). 20.04 mEq/L (100.20%). BICARBONATO. 38.2 mEq/L (97.9%). 38.26 mEq/L (98.10%). 38.59 mEq/L (98.95%). 38.37 mEq/L (98.38%). 38.26 mEq/L (98.10%). 38.16 mEq/L (97.85%). Bacterias. < 10 UFC/mL. ______. ______. ______. ______. < 10 UFC/mL. Hongos y Levaduras. < 10 UFC/mL. ______. ______. ______. ______. < 10 UFC/mL. ______. ______. ______. ______. Ausentes. ______. ______. ______. ______. < 0.5 UE USP/mL. AC I. A. Y. O. Q. UI. M. IC. SODIO. BI. A. 1.83 partes de Bicardial B + 1 parte de Bicardial A + 34 partes de agua purificada.. TE CA. DE. RECUENTO AEROBICO TOTAL. ENDOTOXINAS BACTERIANAS :. BL. Ausentes. BI. Salmonella. IO. PATOGENOS P. aeruginosa, E.coli, S. aureus,. FA R. M. LIMITE MICROBIANO (*) :. < 0.5 UE USP/mL. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. CUADRO N° 05: Estabilidad a Largo Plazo para Bicardial B Solución Básica para Hemodiálisis Lote: 101020 2da Evaluación. 3era Evaluación. 4ta Evaluación. 5ta Evaluación. 3 meses. 6 meses. 12 meses. 24 meses. 30 meses. A. INICIAL. Solución transparente, Solución transparente, incolora e inodora. incolora e inodora.. Solución transparente, Solución transparente, incolora e inodora. incolora e inodora.. UI. Conforme. Solución transparente, incolora e inodora.. O. Q. DESCRIPCION :. M. IC. ENSAYOS. 1era Evaluación. 4 050 mL/galonera. CLORURO DE SODIO. 23.96 g/L (101.70%). 23.73 g/L (100.72%). BICARBONATO DE SODIO. 66.27 g/L (100.49%). BI. 4 027 - 4 035 - 4 044 4 058 - 4 072 - 4 063 4 075 - 4 052 - 4 057 4 044 mL/galonera. 4 040 mL/galonera. 4 038 mL/galonera. 4 035 mL/galonera. 23.79 g/L (100.98%). 23.94 g/L (101.61%). 24.01 g/L (101.91%). 24.08 g/L (102.21%). 66.43 g/L (100.73%). 66.42 g/L (100.71%). 65.50 g/L (99.32%). 66.07 g/L (100.18%). 66.22 g/L (100.41%). 1 196.80 mEq/L (100.73%). 1 197.70 mEq/L (100.80%). 1 189.32 mEq/L (100.10%). 1 197.30 mEq/L (100.77%). 1 200.46 mEq/L (101.03%). 406.06 mEq/L (100.72%). 407.08 mEq/L (100.97%). 409.65 mEq/L (101.61%). 410.80 mEq/L (101.90%). 412.22 mEq/L (102.25%). 790.74 mEq/L (100.73%). 790.62 mEq/L (100.71%). 779.67 mEq/L (99.32%). 786.50 mEq/L (100.19%). 788.24 mEq/L (100.41%). A. Y. 4 045 mL/galonera. AC I. VOLUMEN EXTRACTABLE :. BICARBONATO. 788.83 mEq/L (100.48%). TE CA. DE. 409.99 mEq/L (101.70%). BI. CLORURO. IO. 1 198.82 mEq/L (100.90%). BL. SODIO. FA R. M. DOSAJE :. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. INICIAL. 1era Evaluación. 2da Evaluación. 3era Evaluación. 4ta Evaluación. 5ta Evaluación. 3 meses. 6 meses. 12 meses. 24 meses. 30 meses. 59.08 mEq/L (100.14%). 59.50 mEq/L (100.85%). 59.63 mEq/L (101.07%). 20.35 mEq/L (101.75%). 20.40 mEq/L (102.00%). 20.48 mEq/L (102.40%). 39.28 mEq/L (100.72%). 38.74 mEq/L (99.33%). 39.10 mEq/L (100.26%). 39.17 mEq/L (100.44%). A. ENSAYOS. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 59.55 mEq/L (100.93%). 59.45 mEq/L (100.76%). 59.50 mEq/L (100.85%). CLORURO. 20.37 mEq/L (101.85%). 20.18 mEq/L (100.90%). 20.23 mEq/L (101.15%). BICARBONATO. 39.20 mEq/L (100.51%). 39.29 mEq/L (100.74%). Bacterias. < 10 UFC/mL. ______. ______. ______. ______. < 10 UFC/mL. Hongos y Levaduras. < 10 UFC/mL. ______. ______. ______. ______. < 10 UFC/mL. ______. ______. ______. ______. Ausentes. ______. ______. ______. ______. < 0.5 UE USP/mL. M FA R. LIMITE MICROBIANO (*) :. IO. TE CA. DE. RECUENTO AEROBICO TOTAL. ENDOTOXINAS BACTERIANAS :. Ausentes. BI. BL. PATOGENOS P. aeruginosa, E.coli, S. aureus, Salmonella. AC I. Y. BI. O. Q. UI. SODIO. A. M. IC. 1.83 partes de Bicardial B + 1 parte de Bicardial A + 34 partes de agua purificada.. < 0.5 UE USP/mL. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. CUADRO N° 06: Estabilidad a Largo Plazo para Bicardial B Solución Básica para Hemodiálisis Lote: 101030 2da Evaluación. 3era Evaluación. 4ta Evaluación. 5ta Evaluación. 3 meses. 6 meses. 12 meses. 24 meses. 30 meses. Solución transparente, incolora e inodora.. Solución transparente, incolora e inodora.. 4 042 mL/galonera. 4 043mL/galonera. 4 01 mL/galonera. 23.68 g/L (100.51%). 23.80 g/L (101.0%). 23.818 g/L (101.10%). 23.95 g/L (101.66%). A. INICIAL. Solución transparente, Solución transparente, Solución transparente, incolora e inodora. incolora e inodora. incolora e inodora.. UI. Conforme. O. Q. DESCRIPCION :. M. IC. ENSAYOS. 1era Evaluación. 4 045 mL/galonera. CLORURO DE SODIO. 23.916 g/L (101.51%). 23.730 g/L (100.72%). BICARBONATO DE SODIO. 66.06 g/L (100.17%). 65.99 g/L (100.06%). 65.63 g/L (99,51%). 65.47 g/L (99.3%). 66.10 g/L (100.23%). 65.30 g/L (99.01%). 1 191.56 mEq/L (100.28%). 1 186.42 mEq/L (99.9%). 1 186.60 mEq/L (99.9%). 1 194.41 mEq/L (100.52%). 1 187.11 mEq/L (99.91%). 406.06 mEq/L (100.72%). 405.20 mEq/L (100.5%). 407.30 mEq/L (101.0%). 407.60 mEq/L (101.10%). 409.82 mEq/L (101.65%). 785.50 mEq/L (100.06%). 781.22 mEq/L (99.5%). 779.30 mEq/L (99.3%). 786.81 mEq/L (100.23%). 777.29 mEq/L (99.01%). BI. 4 043 - 4 044 - 4 042 4 040 - 4 059 - 4 04 4 040 - 4 047 - 4 051 4 046 mL/galonera. A. Y. 4 045 mL/galonera. AC I. VOLUMEN EXTRACTABLE :. CLORURO. 409.24 mEq/L (101.51%). BICARBONATO. 786.33 mEq/L (100.17%). DE. TE CA. IO BL. 1 195.57 mEq/L (100.62%). BI. SODIO. FA R. M. DOSAJE :. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. ENSAYOS. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 1era Evaluación. 2da Evaluación. 3era Evaluación. 4ta Evaluación. 5ta Evaluación. 3 meses. 6 meses. 12 meses. 24 meses. 30 meses. 58.90 mEq/L (99.83%). 59.33 mEq/L (100.56%). 58.97 mEq/L (99.95%). 20.20 mEq/L (101.00%). 20.25 mEq/L (101.25%). 20.36 mEq/L (101.80%). 38.70 mEq/L (99.23%). 39.09 mEq/L (100.23%). 38.62 mEq/L (99.03%). ______. ______. ______. < 10 UFC/mL. ______. ______. ______. < 10 UFC/mL. ______. ______. ______. ______. Ausentes. ______. ______. ______. ______. < 0.5 UE USP/mL. INICIAL. 58.94 mEq/L (99.90%). CLORURO. 20.33 mEq/L (101.65%). 20.18 mEq/L (100.90%). 20.13 mEq/L (100.65%). BICARBONATO. 39.07 mEq/L (100.18%). 39.03 mEq/L (100.08%). 38.82 mEq/L (99.54%). Bacterias. < 10 UFC/mL. ______. Hongos y Levaduras. < 10 UFC/mL. M. 59.19 mEq/L (100.32%). UI. 59.39 mEq/L (100.66%). AC I. A. Y. BI. O. Q. SODIO. IC. A. 1.83 partes de Bicardial B + 1 parte de Bicardial A + 34 partes de agua purificada.. FA R. M. LIMITE MICROBIANO (*) :. TE CA. DE. RECUENTO AEROBICO TOTAL. ______. ENDOTOXINAS BACTERIANAS :. BL. Ausentes. BI. P. aeruginosa, E.coli, S. aureus, Salmonella. IO. PATOGENOS. < 0.5 UE USP/mL. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. CUADRO N° 07: pH de Estabilidad Acelerada de los Lotes: 006019, 101020, 101030. 006019. 101020. 101030. 3 MESES. 8.24. 8.22. 8.20. 6 MESES. 8.23. 8.22. 8.21. LOTE. O. Q UI. M. IC. A. PERIODO. Y. BI. CUADRO N° 08: pH de Estabilidad a Largo Plazo de los Lotes: 006019, 101020, 101030. 101020. IA. 006019. 101030. AC. LOTE. FA RM. PERIODO. 8.18. 8.15. 8.17. 6 MESES. 8.17. 8.18. 8.16. DE. 3 MESES. 8.19. 8.17. 8.17. 24 MESES. 8.19. 8.18. 8.18. 8.20. 8.20. 8.19. BL I. O TE CA. 12 MESES. BI. 30 MESES. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. GRAFICA N° 01: Resultados del Estudio de Estabilidad Acelerada para el ensayo de Volumen de los lotes 006019, 101020 y 101030 de Bicardial B Solución Básica para Hemodiálisis.. VOLUMEN Vs TIEMPO 4060 4055 4053. 4054 4052. 4050. A. 4055. IC. 4050. 4048. 4045. M. 4046. Q UI. 4044. 4041. 101020 101030. BI. O. 4040. 006019. 4030 3 MESES. 6 MESES. FA RM. AC. 0 MESES. IA. Y. 4035. GRAFICA N° 02: Resultados del Estudio de Estabilidad a Largo Plazo para el ensayo de. DE. Volumen de los lotes 006019, 101020 y 101030 de Bicardial B. O TE CA. Solución Básica para Hemodiálisis.. VOLUMEN Vs. TIEMPO. Volumen (mL). 4060 4050 4040. 4055 4053. BI. 4070. BL I. 4080. 4046. 4069. 4050 4045. 4050 4045 4045. 4030. 4042 4040 4035. 4043 4040 4038 4035 4032. 4020. 4020. 4010. 006019 101020 101030. 4000 3990 0M. 3M. 6M. 12 M. 24 M. 30 M. Periodo de estudio. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. GRAFICA N° 03: Resultados del Estudio de Estabilidad Acelerada para el ensayo de Dosaje de Bicarbonato de Sodio de los lotes 006019, 101020 y 101030 de Bicardial B Solución Básica para Hemodiálisis.. 100.88 100.88 100.61. 100.78. 100.49. 100.29. 100.17. A. 101.50 101.00 100.50 100.00 99.50 99.00 98.50 98.00 97.50 97.00 96.50. IC. 98.82. 0 MESES. O. Q UI. M. 98.00. 3 MESES. BI. Porcentaje (%). DOSAJE BICARBONATO DE SODIO Vs. TIEMPO. 006019 101020 101030. 6 MESES. AC. IA. Y. Periodo de estudio. FA RM. GRAFICA N° 04: Resultados del Estudio de Estabilidad a Largo Plazo para el ensayo de Dosaje de Bicarbonato de Sodio de los lotes 006019, 101020 y 101030. DE. de Bicardial B Solución Básica para Hemodiálisis.. Porcentaje (%). 100.00 99.50 99.00. 100.17. 100.73. 97.50. 98.00. 100.41. 100.18. 100.23 99.32 99.51 99.30. 99.01. 98.94. 98.50 98.00. 100.71. 100.06. BL I. 100.50. 100.49. BI. 101.00. O TE CA. DOSAJE DE BICARBONATO DE SODIO Vs. TIEMPO. 98.36. 98.09. 006019 101020. 98.09. 98.33. 101030. 97.00 96.50 0M. 3M. 6M. 12 M. 24 M. 30 M. Periodo de estudio. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. GRAFICA N° 05: Resultados del Estudio de Estabilidad Acelerada para el ensayo de Dosaje de Cloruro de Sodio de los lotes 006019, 101020 y 101030 de Bicardial B Solución Básica para Hemodiálisis.. DOSAJE DE CLORURO DE SODIO Vs TIEMPO 102.50. 101.51. 101.27. A. 101.00. IC. 100.50. 006019. M. 100.00 99.50. 99.58. 99.40. 101020. Q UI. Porcentaje (%). 101.50. 102.08 101.91. 101.95 101.81. 101.7. 102.00. 101030. O. 99.00. BI. 98.50 3 MESES. 6 MESES. IA. 0 MESES. Y. 98.00. FA RM. AC. Periodo de estudio. GRAFICA N° 05: Resultados del Estudio de Estabilidad a Largo Plazo para el ensayo de Dosaje de Cloruro de Sodio de los lotes 006019, 101020 y 101030 de. O TE CA. DE. Bicardial B Solución Básica para Hemodiálisis.. DOSAJE DE CLORURO DE SODIO Vs. TIEMPO 103.00. BL I. 101.00. 101.70 101.51. BI. Porcentaje (%). 102.00. 100.00 99.00. 100.72. 101.66 101.10. 101.02. 100.51. 100.72. 99.40. 98.00. 101.61 100.98. 102.21. 101.91. 99.41. 99.32. 99.41. 99.58. 006019 101020 101030. 98.30. 97.00 96.00 0M. 3M. 6M. 12 M. 24 M. 30 M. Periodo de estudio. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. IV.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. DISCUSION. Las condiciones de almacenamiento fueron asignadas para Zona geográfica en la que se encuentra ubicada Perú (Zona Climática IV) para realizar los estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo cuyas condiciones de almacenamiento son 30 °C ± 2 °C / 35% ± 5% H.R. y 40 °C ± 2 °C / No más de 25% H.R. respectivamente, se cuenta con la. A. existencia de unos cuartos climatizados capaz de controlar las variaciones de. M. IC. temperatura a un rango de 2 °C y la humedad relativa a ± 5% H.R. los cuales son. O. Q UI. verificados permanentemente durante el almacenamiento para la estabilidad.. BI. Al analizar los resultados presentados en los cuadros N° 01, 02, 03, 04, 05 y 06 es. IA. Y. evidente que en los estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo efectuados se han. AC. obtenido resultados satisfactorios, lo cual es indicativo de una formulación. FA RM. químicamente estable, durante el tiempo en observación y análisis, bajo las condiciones. DE. de envase y almacenamiento estudiadas.. O TE CA. Al iniciar el estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo del producto Bicardial B, se tomó como datos iniciales los resultados emitidos por la Sección de Producto. BL I. Terminado, los cuales se encuentran reflejados en el protocolo de P.T. (Anexo N° 04).. BI. Cabe mencionar que en gran parte los valores iniciales parten por encima del 100% de lo declarado en el producto, debido al sobredosaje asignado de manera interna que se maneja como rangos para la liberación de lotes. Según los resultados del ensayo de descripción del producto en análisis durante 6 meses de estudio de estabilidad acelerada y 30 meses de estudio de estabilidad a largo plazo, podemos encontrar que las muestras estudiadas son estables, pues conservan su color y. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. trasparencia durante el tiempo de almacenamiento, sin turbidez ni precipitados en ninguno de los lotes analizados, cumpliendo así con las especificaciones establecidas. En los cuadros 07 y 08, se muestran los valores de pH encontrados en las muestras analizadas, en donde se muestra una leve variación desde el inicio del estudio hasta el último periodo analizado, manteniéndose dentro de especificación, como se sabe el pH. A. es un factor importante de la cual depende la actividad y estabilidad de las soluciones. Q UI. M. IC. para hemodiálisis.. O. Las gráficas N° 01 y 02 muestran los resultados para el ensayo de volumen de los lotes. BI. estudiados durante estabilidad acelerada y a largo plazo, respectivamente, éstos se. IA. Y. encuentran dentro del rango establecido, no menos de 4 000 mL/galonera, pero cabe. AC. mencionar que los productos pierden volumen conforme aumenta el tiempo de. FA RM. almacenamiento, por lo que podría explicarse el incremento del dosaje de cloruro de sodio y bicarbonato de sodio, consecuentemente el dosaje de sodio, cloruro y. O TE CA. DE. bicarbonato.. En las gráficas N° 03, 04, 05 y 06 observamos los resultados para el ensayo del dosaje. BL I. de bicarbonato de sodio y cloruro de sodio, donde se puede evidenciar el incremento de. producto.. BI. la concentración de los analitos, lo cual puede deberse a la pérdida de volumen del. Al realizar el estudio de estabilidad acelerada se tuvo en consideración los factores que invalidan este estudio como son: que el resultado del dosaje revele una disminución del 5% en comparación con el resultado inicial de la valoración de un lote; si el pH del producto se halla fuera de los límites fijados; si ya no se cumplen las especificaciones en cuanto al aspecto y las propiedades físicas.. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. De acuerdo con los resultados del ensayo de límite microbiano y endotoxinas bacterianas se puede observar que el producto es conforme puesto que concluido el tiempo de estudio los resultados para los lotes en estudio se encuentran dentro de especificación, lo que nos puede indicar que el laboratorio fabricante tiene un adecuado diseño de la planta de tratamiento de agua, de su sistema de distribución, del método de desinfección del circuito y máquinas, pues como se sabe la calidad bacteriológica. M. IC. A. depende de éstos factores.. Q UI. Se demuestra la estabilidad del producto frente a las condiciones de temperatura y. BI. O. humedad relativa, manteniendo los parámetros de calidad físicos, químicos y. BI. BL I. O TE CA. DE. FA RM. AC. IA. Y. microbiológicos al tiempo final del estudio y en el envase primario probado.. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. V.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. CONCLUSIONES. 1. Se demostró la estabilidad del producto Bicardial – B Solución Básica para Hemodiálisis del producto Medifarma S.A.. A. 2. El estudio de estabilidad acelerada a 40 °C ± 2 °C / No más de 25% H.R. del. M. IC. producto durante 6 meses de estudio demuestra que éste mantiene los parámetros. Q UI. de calidad físicos, químicos y microbiológicos al tiempo final del estudio y en el. BI. O. envase primario probado.. IA. Y. 3. El estudio de estabilidad a largo plazo a 30 °C ± 2 °C / 35% ± 5% H.R. del. AC. producto durante 30 meses de estudio demuestra que este mantiene los parámetros. FA RM. de calidad físicos, químicos y microbiológicas al tiempo final del estudio y en el. BI. BL I. O TE CA. DE. envase primario probado, por lo que se confirma el tiempo de vida útil de 30 meses.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. VI.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 1. LEMUS P.: Análisis Comparativo de Estabilidad Acelerada y Estabilidad a Largo Plazo de Jarabe de Ambroxol en dos diferentes concentraciones de adultos y niños. [Fecha de Acceso: 20 de Mayo del 2012]. Disponible en: http://biblioteca.usac.edu.gt/tesis/06/06_2468.pdf. IC. A. 2. JHANKE R (2008).: Guía Concisa de Control de Calidad de Fármacos Esenciales y. Q UI. M. Oros Medicamentos. Global Pharma Health Fund (GPHF). [Fecha de Acceso: 15 de. O. Mayo de 2012]. Disponible en:. Y. BI. http://www.gphf.org/images/downloads/Demo1GPHFColourTestProtocol_es.pdf.. AC. IA. 3. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (2007).: Comité de expertos de la. FA RM. OMS en especificaciones para preparaciones farmacéuticas. Reporte 43°. Ginebra.. DE. 4. NICOLA D (2002).: Actualización, mejoramiento y puesta en marcha del. O TE CA. procedimiento de evaluación de proveedores para el laboratorio de Baxter Chile.[Fecha de Acceso: 12 de Abril del 2012]. Disponible en:. BL I. http://cybertesis.uach.cl/tesis/uach/2002/fcn638i/doc/fcn638i.pdf. BI. 5. BARRERA M. (2001).: Desarrollo de procedimientos operativos estándar para los departamentos de control de calidad. 6. RODRIGUEZ M (2009).: La Industria Farmacéutica y sus productos con un control de calidad. [Fecha de Acceso: 15 de Abril del 2012]. Disponible en: http://es.scribd.com/doc/Control-de-Calidad-de-La-Industria-Farmaceutica-Ensayo. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. 7. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (2007).: Comité de expertos de la OMS en especificaciones para preparaciones farmacéuticas. Reporte 43°. Gínebra. [Fecha de Acceso: 14 de Mayo del 2012]. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh1790s/26.html 8. DIRECCION GENERAL DE MEDICAMENTOS, INSUMOS Y DROGAS. A. (2009).: Directiva Sanitaria que reglamenta los Estudios de Estabilidad de. Q UI. M. IC. Medicamentos.. O. 9. ICH- Q1A (R2) (2003).: Conferencia Internacional en Armonización de. BI. Requerimientos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso. IA. Y. Humano. Stability testing of new Drug substances and products.. FA RM. AC. http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html 10. REGLAMENTO TÉCNICO UNIÓN ADUANERA CENTRO AMÉRICA.:. DE. Productos Farmacéuticos. Estudios de Estabilidad de medicamentos para uso humano.. O TE CA. [Fecha de Acceso: 15 de Abril del 2012]. Disponible en: http://www.cohep.com/Registro_de_medicamentos_Uso_Humano.pdf. BI. BL I. 11. UNITED STATES PHARMACOPEIA (2011).: Información General. Estabilidad Farmacéutica <1150>: 763 – 764. 12. SUAREZ. Y.:. Metodología. para. Estudios. de. Estabilidad.. Rev. Cubana. Farm v.34 n.1 Ciudad de la Habana. [Fecha de Acceso: 15 de Abril del 2012]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0034-5152000000100002&script=sci_arttext. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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