La sensibilidad hedónica al alcohol en la adolescencia como factor de riesgo para la

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(1)La sensibilidad hedónica al alcohol en la adolescencia como factor de riesgo para la iniciación y escalada en el consumo de la droga. Título abreviado: Sensibilidad hedónica al alcohol en la adolescencia. Fecha de envío del manuscrito: 11 de Marzo de 2011 Fecha de finalización del trabajo: 11 de Marzo de 2011. Área del Trabajo: Farmacología y biología del Comportamiento. Resumen: El consumo de alcohol en la adolescencia es considerado un problema sanitario de gran importancia. No sólo los adolescentes consumen grandes cantidades de alcohol, sino que se ha observado una relación inversa entre edad de inicio de consumo de alcohol y el desarrollo de problemas con la droga (i.e., cuánto más temprano se inicia el consumo mayores las posibilidades de abuso y dependencia al alcohol). Estudios con modelos animales han indicado que los adolescentes son marcadamente resistentes a numerosos efectos agudos del etanol que funcionan como barreras naturales, que al ser experimentados durante la ingesta de alcohol limitan la progresión en el consumo. Se ha.

(2) 2 sugerido que los adolescentes también poseerían una sensibilidad diferencial a los efectos motivacionales (reforzantes) etílicos. La expresión de efectos apetitivos estaría incrementada en adolescentes en relación a adultos, en tanto que los más jóvenes exhibirían sensibilidad reducida a los efectos motivacionales aversivos. Esta hipótesis es de gran importancia teórica pero pocos estudios la han analizado explícitamente. En este trabajo se revisan críticamente estos trabajos, los cuales han empleado condicionamiento de preferencia al lugar, aversión condicionada al sabor y evaluación de activación autonómica y locomotora. En general, la evidencia apoya la noción de que, en relación a sus pares adultos, los adolescentes poseerían una sensibilidad diferencial a los efectos hedónicos del alcohol. Esta sensibilidad podría sumarse a la larga serie de respuestas idiosincrásicas que muestran hacia el alcohol y que los pondría a riesgo de iniciarse y escalar en su consumo.. Palabras Clave: adolescente, modelo animal, alcohol, reforzamiento, motivación. Abstract: Adolescent alcohol consumption is considered a major health problem. Not only adolescents drink large amounts of alcohol but there is a negative association between age of onset and the emergence of alcohol-related problems (i.e., the younger subjects start to drink the higher the possibility of alcoholism and alcohol abuse). Studies that employ animal models have indicated that adolescents are remarkably resistant to several effects of alcohol that likely serve as barriers that limit progress in the consumption of the drug. It has been also suggested that adolescents may express differential sensibility to ethanol’s motivational reinforcing effects. When compared to.

(3) 3 their mature counterparts, the perception of ethanol’s appetitive effects would be enhanced whereas the perception of ethanol´s aversive effects would be diminished. This is a very important hypothesis, yet there has been a scarcity of empirical work on the issue. The present article critically reviews these studies, which have mainly recurred to conditioned place preference, taste aversion and the assessment of autonomic and motor activation. Overall, the evidence supports the notion that, when compared with their adult counterparts, adolescents would exhibit a differential pattern of sensitivity to ethanol. This could add to the idiosyncratic pattern of response to alcohol exhibited by adolescents, which may render them vulnerable to initiate and escalate in alcohol consumption.. Keywords: adolescent, animal model, alcohol, reinforcement, motivation.

(4) 4 Introducción. El consumo de alcohol en adolescentes como problema transcultural En casi todos los países del mundo occidental, el consumo de alcohol en la adolescencia es considerado un problema sanitario de importante magnitud y, en países que han llevado a cabo un seguimiento epidemiológico continuo, este problema se ha mantenido por años. En EU, por ejemplo, el 72.3% de los adolescentes de 17 años indican haber consumido alcohol. El uso habitual (i.e., en los últimos 30 días) se sitúa en 15%, 20% y 30%, aproximadamente, en la población de 13, 15 y 17 años, respectivamente (Johnston et al., 2010). En Europa, en tanto, los datos son más esporádicos. Un estudio realizado hace más de una década mostró un 92.5% y 77.0% de prevalencia de vida de consumo (i.e., “cumulative lifetime prevalence”) de alcohol en 1992-93 y 1994-95, respectivamente (Fuentes-Almendras et al., 1999). Es probable que estos valores tan elevados hayan retrocedido gracias a los ingentes esfuerzos preventivos desarrollados en los últimos años. Un estudio reciente, sin embargo, indica un consumo de riesgo de alcohol en el 25% de los estudiantes universitarios encuestados (Mota et al., 2010). En Argentina, en tanto, datos oficiales (4to Relevamiento nacional a estudiantes de enseñanza media, Sedronar, 2010) sitúan la prevalencia de vida de consumo de alcohol en 72.3%.. Los datos por tramos de edad son quizás mas preocupantes,. alcanzando el 52.4%, 79.2% y 88.3 %, en la población adolescente de hasta 14, entre 15 y 16, y entre 17 y 18 años, respectivamente. El 60% de los adolescentes argentinos que ya se habían iniciado al consumo de alcohol, consumió alguna vez en forma abusiva..

(5) 5 El consumo de alcohol en adolescentes como factor de riesgo para el desarrollo de problemas con alcohol: el efecto de debut temprano No sólo los adolescentes consumen grandes cantidades de alcohol, lo que los pone a riesgo de accidentes, conductas sexuales no deseadas y bajo rendimiento académico (Cooper, 2002), sino que se ha observado una relación inversa entre edad de inicio de consumo de alcohol y el desarrollo de problemas con la droga. Es decir, cuanto antes un sujeto se inicie al consumo mayor será la posibilidad que desarrolle sea diagnosticado con abuso y dependencia al alcohol (ADA) mas tarde en la vida. Grant y Dawson (1997), por ejemplo, encontraron que la tasa de ADA era cuatro veces mayor en aquellos que se habían iniciado antes de los 14 años en relación a aquellos que lo habían hecho luego de los 17 años. En un estudio subsiguiente (Grant, Stinson & Harford, 2001) este grupo de investigación encontró que el riesgo de ADA bajaba entre 5 a 9% por cada año que se demoraba la iniciación. Uno de los estudios ya mencionados (Mota et al., 2010) también ilustra este fenómeno (denominado técnicamente efecto de “debut temprano”, Pedersen y Skrondal, 1998). El trabajo de Mota et al. (2010) no mide ADA propiamente dicho, pero si conductas relacionadas o precursoras de esta, como es el consumo de riesgo y el consumo intensivo o “binge drinking” (consumo episódico de grandes cantidades de alcohol, superando los 4-5 consumisiones por ocasión). En este estudio un inicio temprano en el consumo de alcohol fue un factor de riesgo para la aparición de ambas conductas. ¿Cuál es el mecanismo subyacente al fenómeno de “debut temprano”? Una primera posibilidad es simplemente que los grupos de inicio temprano tienen más años de exposición a la “noxa” (i.e., el consumo continuo de alcohol) que aquellos que empiezan.

(6) 6 a edades más tardías, por lo que el efecto estaría impulsado por la cantidad de exposición y no por el estadio ontogenético en que tenga lugar. Esta posibilidad, sin embargo, fue desacreditada en el estudio de Dewitt et al. (2000). Inicialmente, la prevalencia de ADA detectada en el estudio fue similar en ambos grupos (inicio temprano vs. inicio tardío). Tras luego de 4-6 años de iniciado el consumo, sin embargo, se observa una rápida progresión a ADA solamente en aquellos que reportaron un inicio temprano en el consumo. Otra posibilidad es que la exposición temprana altere el normal desarrollo del cerebro. Durante la adolescencia, el cerebro se encuentra en un proceso de reestructuración, con una marcada disminución de la tasa relativa de sustancia gris y recorte o “pruning” de sinapsis. Entre las áreas que sufren mas cambios se encuentran la corteza prefrontal y el haz procesencefálico medial, áreas asociadas a la planificación y regulación de la conducta, y al procesamiento de recompensas, respectivamente. El alcohol, particularmente al ser consumido de manera intensiva, causa marcada neurotoxicidad en estas áreas prefrontales y, según indican estudios realizados mediante modelos animales (Pascual et al., 2009), podría alterar el funcionamiento de los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y glutamatérgico, claves para el funcionamiento del haz procesencefálico medial. En otras palabras, la exposición temprana al alcohol interferiría con el normal desarrollo del sistema nervioso central y esto, a su vez, alteraría procesos cognitivos y sociales que pondrían a riesgo a los sujetos. Una tercera posibilidad, en tanto, señala que es aún incierto si hay una relación causal entre ambos fenómenos (inicio temprano en el consumo de alcohol y mayor probabilidad de ADA) o si ambos están reguladas por una tercera variable. Se ha sugerido por ejemplo, que ADA.

(7) 7 e inicio temprano serían síntomas de algún desorden psiquiátrico, como el trastorno desadaptativo de la conducta.. El uso de modelos animales para analizar el consumo adolescente de alcohol y factores de riesgo asociados ¿Por qué los adolescentes consumen cantidades tan elevadas de alcohol y por qué el consumo en esta etapa pone a los sujetos a riesgo de escalar hacia un consumo descontrolado o problemático? El breve repaso de la literatura realizado en la sección previa sugiere que la ubicuidad de estos fenómenos es clara. Las obvias limitantes éticas y metodológicas ligadas a la administración de alcohol en menores de edad hacen, en tanto, más complicado el análisis de los mecanismos que le subyacen. En este sentido, los modelos animales se han mostrado útiles para (a) analizar posibles diferencias en la reactividad al alcohol entre adolescentes y adultos y (b) evaluar si estas diferencias individuales o grupales en la reactividad al alcohol pueden ser predictivas del consumo adolescente. La búsqueda de diferencias individuales (fenotipos comportamentales o marcadores biológicos) asociadas al consumo exacerbado de alcohol y otras drogas ha sido una estrategia muy utilizada. En humanos, la impulsividad y la búsqueda de la novedad (Zuckerman y Khulman, 2000) se asocian a una mayor propensión al consumo de psicotrópicos. Interesantemente, ambos rasgos se encuentran sobre-expresados durante la adolescencia (Spear, 2000). Entre las estrategias experimentales empleadas en la búsqueda de fenotipos comportamentales, una es aquella en las cuales los animales son asignados a grupos de alta o baja respuesta en función de su desempeño en pruebas de.

(8) 8 actividad locomotora espontánea. Una alta reactividad en estas pruebas predice incrementos en la auto-administración de drogas estimulantes y en la expresión de condicionamiento de preferencia al lugar inducido por estas drogas. Otra forma de determinar fenotipos a riesgo de desarrollar problemas con el consumo de alcohol se deriva de analizar el nivel de respuesta a uno o más efectos de la droga. Por ejemplo, estudios en humanos indican que la sensibilidad a los efectos activadores estimulantes iniciales de la droga correlaciona positivamente con la percepción de los efectos eufóricos inducidos por la droga. (Conrod et al., 2001).. Asimismo, se han detectado poblaciones que presentan polimorfismos específicos en las enzimas que metabolizan el alcohol que pueden ser factores de protección o vulnerabilidad. Específicamente, en aquellos sujetos que exhiben menor capacidad para metabolizar acetaldehído, el primer metabolito del alcohol, el consumo de alcohol lleva rápidamente a una marcada respuesta autonómica (sudoración, enrojecimiento facial, naúseas, etc) que aparentemente impide la progresión en el consumo.. Los adolescentes exhiben un patrón idiosincrático de respuesta al alcohol El estudio de la reactividad al alcohol en la rata ha indicado que los adolescentes exhiben un patrón idiosincrático de respuesta a la droga que los pone a riesgo de escalar en el consumo de la misma. Específicamente, las ratas adolescentes son marcadamente resistentes a numerosos efectos agudos del etanol, entre ellos sedación, incoordinación motora e hipotermia (Spear, 2000). Estos factores funcionan como barreras naturales, que al ser experimentados durante la ingesta de alcohol limitan la progresión en el consumo. Asimismo, la capacidad para metabolizar el alcohol es menor en adolescentes.

(9) 9 que en adultos, por lo que luego de recibir dosis similares los niveles de alcohol en sangre (NAS) son mayores en el adolescente que en el adulto (Pautassi et al., 2008). Asimismo, los adolescentes son más sensibles a la facilitación social asociada a dosis bajas de alcohol, pero menos sensibles a los efectos de inhibición social del alcohol. Por el contrario, siempre en comparación con sujetos adultos, sufren más alteraciones cognitivas luego de consumir alcohol, por lo que son menos capaces de emitir juicios objetivos sobre las consecuencias del consumo y de regularlo. Esto facilitaría que los adolescentes consuman más alcohol y por mayor cantidad de tiempo. El trabajo de Silveri y Spear (1998) es ilustrativo de las diferencias ontogenéticas que venimos mencionando. Este estudio indicó que la sensibilidad al efecto hipnótico (i.e., de inducción del sueño) del alcohol es significativamente menor en ratas adolescentes que en adultas, aún cuando al despertar las más jóvenes exhiban mayores niveles de alcohol en cerebro. Es decir, el alcohol tarda más en inducir sueño en los adolescentes y cuando lo hace, los jóvenes permanecen dormidos por menos tiempo que los adultos. En conjunto, estos estudios han indicado que la adolescencia -- en tanto estadio del desarrollo -- expresaría un fenotipo característico, de alta vulnerabilidad para el inicio y escalada en el consumo de alcohol. Es aún incierto, sin embargo, si los adolescentes perciben los efectos placenteros, recompensantes del alcohol de la misma manera que los adultos. Las ratas adolescentes son efectivamente menos susceptibles a adquirir aversiones al sabor mediadas por otras drogas, como cocaína, anfetamina y nicotina (Schramm-Sapyta, 2006). El alcohol, como todas las otras drogas de abuso, induce efectos motivacionales, apetitivos, reforzantes y aversivos, y estos efectos regulan potentemente las conductas de.

(10) 10 acercamiento y consumo a estas drogas. Las pruebas utilizadas para evaluar estos efectos están basadas en principios de condicionamiento clásico. Específicamente, se expone a los animales al apareamiento entre los efectos del alcohol (estímulo incondicionado, EI) y olores, sabores o texturas novedosas y carentes en si mismas de la capacidad para generar respuestas biológicas de magnitud (estímulos condicionados, ECs). De manera posterior al entrenamiento, se mide la preferencia o aversión por estos ECs y se asume que estas respuestas reflejan la adquisición de aprendizaje motivacional apetitivo y aversivo, respectivamente. Entre las pruebas más utilizadas se encuentra el condicionamiento de preferencia al lugar (CPL) y la aversión adquirida al sabor (AAS), el primero de ellos utiliza estímulos exteroceptivos (e.g., una caja con un piso particular y con paredes a rayas), en tanto que la AAS, como su nombre lo indica, emplea sabores como EC y es particularmente sensible a la adquisición de aprendizajes aversivos. Las drogas que inducen adicción o consumo problemático en humanos inducen CPL y, al mismo, también evocan AAS, tal es el caso de anfetamina (Pierce y cols. , 1995) y cocaína (Kaddis y cols., 1995). El hecho que una misma droga induzca tanto CPL como AAS indica que el efecto subjetivo neto de una sustancia resulta de la sumatoria de efectos apetitivos y aversivos. Se ha sugerido que los adolescentes poseerían una sensibilidad diferencial a los efectos motivacionales etílicos (Spear, 2000; Wilmouth y Spear, 2009). La expresión de efectos apetitivos estaría incrementada en estos animales, en tanto que exhibirían sensibilidad reducida a los efectos motivacionales aversivos. Esta hipótesis es de gran importancia teórica. De ser correcta cimentaría la noción que los adolescentes responden al alcohol de manera diferente a los adultos y que este patrón de respuesta idiosincrático.

(11) 11 constituiría un factor de riesgo para la escalada en el consumo de alcohol y el eventual desarrollo de abuso y dependencia. La confirmación de esta teoría tendría consecuencias sanitarias de importancia, avalando la estrategia de mantener la prohibición de acceso al alcohol antes de los 21 años y fomentando medidas que apunten a impedir la disponibilidad y acceso a la droga en este grupo etario. Los estudios que han analizado esta hipótesis, sin embargo, han sido hasta ahora escasos.. Objetivo El presente trabajo tiene como objetivo realizar una breve revisión de los trabajos que analizaron efectos motivacionales – positivos y negativos -- del alcohol en ratas adolescentes, con especial foco en aquellos que realizaron comparaciones entre sujetos adolescentes ( entre 28 y 60 días postnatales, DP 28 - 60) y adultos ( > DP70 días de edad). El fin último será evaluar si la evidencia avala la hipótesis de mayor sensibilidad a efectos apetitivos en adolescentes que en adultos. A fines prácticos, agruparemos a los estudios en aquellos que emplearon CPL, seguiremos luego con los que usaron AAS y finalizaremos con aquellos que recurrieron a pruebas adicionales. En todos los casos, nos focalizaremos en estudios que emplearon modelos animales de rata. Además de los estudios con ratas, hay también algunos – pocos – estudios realizados en ratón que, por razones de espacio, no serán considerados en la presente revisión.. Condicionamiento de Preferencia al lugar inducido por alcohol en adolescentes Las ratas adultas usualmente no exhiben memorias apetitivas cuando claves visuales o táctiles son apareadas con el alcohol. Por el contrario, los efectos de esta.

(12) 12 asociación son predominantemente aversivos. Mas en detalle, dosis. =< 1g/Kg. generalmente no generan efectos significativos (Reid y cols., 1985), en tanto dosis > 1.0 g/kg inducen aversión al lugar (Schechter y Krimmer, 1992; Cunningham y Niehus, 1993; Fidler y cols., 2004). Los pocos trabajos que han encontrado evidencias de preferencias condicionadas hacia el etanol en adultos han utilizado alguna variante del procedimiento clásico de CPL, como es la administración concurrente de pequeñas dosis de morfina o la exposición a eventos estresantes (Matsuzawa, 2000). Los trabajos que han explorado diferencias ontogenéticas en este perfil son pocos, pero han arrojado resultados interesantes. Philpot y colaboradores (2003) emplearon un diseño de CPL contrabalanceado de corta duración (4 días de entrenamiento) con varias edades (DPs 25, 35, 45 y 60) y dosis (0.0, 0.2, 0.5, 1.0 y 2.0 g/kg). Si bien el patrón de respuesta fue bastante complejo, los siguientes puntos pueden resaltarse. Los animales más jóvenes, pero no los mas maduros, mostraron preferencia condicionada, particularmente con las dosis menores. Interesantemente, los animales que estaban finalizando la adolescencia y haciendo la transición hacia la adultez (i.e., el grupo de DP 60) no mostró indicios de preferencia y, si algo, una marcada tendencia a aversión condicionada con la dosis mayor. Este trabajo sugiere una relación inversa entre edad y sensibilidad a los efectos motivacionales apetitivos, el mismo carece sin embargo de una comparación explícita entre adolescentes y adultos. Dicha comparación fue realizada en un trabajo posterior de Pautassi y colaboradores (2008). El mismo indagó la capacidad del etanol (dosis 0.5-2.0 g/kg) para transferir información motivacional a un estímulo gustativo (EC1). La evaluación de preferencia o aversión no se realizó hacia este EC1 sino que el mismo fue a su vez apareado o presentado de manera conjunta con un segundo estímulo (EC2), un.

(13) 13 ambiente de características distintivas (piso de papel de lija y paredes a rayas). Finalmente, las ratas fueron evaluadas en una prueba de preferencia en que eran enfrentados a la posibilidad de estar en dicho ambiente o en uno diferente. La versión modificada de la técnica de CPL empleada en Pautassi et al. (2008) implica el uso de un condicionamiento de orden superior, específicamente de un “condicionamiento de segundo orden” (CSO). Las técnicas que hasta el momento habíamos descrito son denominadas de “primer orden”, porque se evalúa el cambio en la conducta frente a un EC luego de que este fuera apareado a un estímulo incondicionado (EI). En el caso de un CSO a esta primera serie de apareamientos EC1-EI sigue otra serie de apareamientos EC1-EC2 y finalmente se evalúa la existencia de una respuesta condicionada frente al EC2. Es decir, se crea una cadena o cascada de asociaciones en donde el EI esta presente en las primeras asociaciones solamente. En el caso específico del estudio de Pautassi y cols. (2008) se observó preferencia hacia el ambiente EC2 – recordemos, primero un EC1 gustativo predecía los efectos motivacionales del alcohol y luego el EC1 informaba de la presencia de EC2 – en adolescentes (DP 30) pero no en adultos (DP 67). Este resultado, indicativo de la percepción de efectos apetitivos o placenteros del alcohol en los adolescentes, fue replicado en un experimento posterior (Pautassi et al., 2011). Este reciente trabajo también indicó que estos efectos reforzantes dependen de la integridad del sistema de opiaceos endógenos, ya que no se expresan en animales pre-tratados con naloxona, un antagonista de este sistema de neurotransmisión. Estos resultados se grafican en la figura 1..

(14) Tiempo pasado sobre EC apareado al alcohol (%). 14. 60 Experimental Control. 50. 40. 30. 20. 10. 0 0 mg/kg. 0.75 mg/kg. 1.50 mg/kg. 2.5 mg/kg. Dosis de naloxona durante el entrenamiento. Figura 1: Procedimiento de Condicionamiento de segundo orden en ratas adolescentes Subtítulo: Tiempo pasado sobre una superficie de lija en función de si (a) este estímulo señaliza (grupo experimental) o no (grupo control) los efectos del etanol y (b) del tratamiento con un antagonista opiáceo (naloxona) durante el entrenamiento. Más en detalle, las ratas adolescentes fueron tratadas con naloxona o su vehículo y luego recibieron o no emparejamientos entre un gusto y los efectos del alcohol. Este gusto fue más tarde emparejado con la superficie de papel de lija. Las barras de error señalizan el error estándar de la media. Utilizando con permiso de Pautassi et al. (2011).. Este hallazgo es consistente con otros trabajos (e.g., Xiao et al., 2007) que sugieren que la base neurobiológica de los efectos reforzantes del alcohol es una activación opiáceo-dependiente del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico, el cual parte de la base del cerebro, mas específicamente en área tegmental ventral, y finaliza en corteza prefrontal. El CSO también se ha mostrado útil para detectar condicionamiento al lugar inducido por dosis elevadas de alcohol (> 3.0 g/kg). En este caso, sin embargo el.

(15) 15 resultado fue una aversión condicionada al lugar asociado al alcohol, la cual fue similar en adultos y adolescentes (Pautassi et al., 2011). Este interesante hallazgo sugiere que hay un umbral en el nivel de alcohol --- probablemente cuándo se superan los 250 mg/dl -- en que el efecto motivacional neto del alcohol en los adolescentes cambia de principalmente apetitivo a principalmente aversivo. Más allá de estos interesantes hallazgos derivados del CSO, la preparación de condicionamiento clásico mas sensible a los efectos displacenteros del alcohol es la aversión adquirida al sabor, de la cual nos ocuparemos en la próxima sección.. Aversión adquirida al sabor inducida por alcohol en adolescentes La facilidad con que puede establecerse la aversión al sabor por alcohol ha resultado en su amplia utilización para el estudio de muchos fenómenos, incluyendo las bases neurobiológicas de la émesis y fenómenos de aprendizaje básico como la preexposición sensorial. Sin embargo, muy pocos se han ejecutado en la etapa adolescente y, dentro de nuestro conocimiento, solo tres han realizado comparaciones explícitas entre adolescentes y adultos. La capacidad de los adolescentes para expresar aversión adquirida inducida por alcohol tras sólo un ensayo de condicionamiento fue observada en Acevedo y cols. (2010). En este trabajo se permitió a los sujetos consumir sacarina de un tubo, y luego de 30 minutos de acceso se los administró con alcohol (1.0 g/kg). Mas tarde estos sujetos mostraron una marcada evitación de la sacarina, en relación a grupos controles que habían recibido una sustancia inocua en lugar de alcohol. Vetter-O'Hagen y colaboradores (2009) emplearon el mismo procedimiento pero emplearon un abanico.

(16) 16 mayor de dosis (rango: 0.0 – 2.0 g/kg) y compararon el aprendizaje entre adolescentes y adultos. Si bien la aversión se mostró en ambas edades, los adolescentes requirieron el doble de dosis que los adultos para expresar dicho aprendizaje, indicativo de la percepción de efectos negativos del alcohol. Una limitante del trabajo de Vetter-O'Hagen et al. (2009) es que el nivel basal de consumo del EC fue diferente en ambas edades, esto es, mucho mayor en los adolescentes. Esto pone algunos recaudos a los resultados ya que es concebible que las diferencias de aprendizaje observadas obedezcan no tanto a una percepción diferencial del EI como a una historia diferente de exposición al EC (por ejemplo, el mayor consumo en los jóvenes podría haber generado inhibición latente, esto es convertir al EC en inefectivo). Esta limitante, sin embargo, es común a muchos trabajos que analizan diferencias entre adolescentes y adultos. Por ejemplo, en el trabajo de CSO descripto en la sección anterior (Pautassi et al., 2010) adolescentes y adultos poseen también diferencias basales -- es decir, aun en ausencia de tratamiento -- en la preferencia por el EC2 asociado al alcohol. Mas allá de estos señalamientos, los resultados de VetterO'Hagen et al. (2009) sugieren con mucha claridad que los adolescentes podrían ser menos sensibles que los adultos a los efectos negativos, displacenteros del alcohol. Interesantemente, estas conclusiones fueron replicadas en un trabajo posterior (Anderson et al., 2010) el cual encontró no sólo que los adolescentes requieren dosis mayores sino que también precisan de mas sesiones de entrenamiento para expresar AAS por alcohol. Resultados aún mas excitantes son los que reporto recientemente SchrammSapyta et al. (2010). Esta investigadora encontró, al igual que en los estudios previos, diferencias ontogenéticas entre adolescentes y adultos. Los primeros pero no los últimos.

(17) 17 expresaron aversión inducida por 1.5 g/kg, en tanto que con una dosis superior (3.5 g/kg) el aprendizaje fue similar en ambas edades. Quizás más importante, los adolescentes – pero no los adultos – exhibieron una asociación inversa entre la magnitud de la AAS y el consumo posterior de alcohol. Aquellos adolescentes que mayor aversión mostraron luego fueron los que menos alcohol ingirieron. Este resultado es muy importante, ya que brinda evidencia empírica de la relación entre la capacidad reforzante del alcohol y la propensión a su consumo, durante la etapa adolescente. Debe destacarse que al menos un trabajo indicó el efecto inverso -- esto es, preferencia condicionada en lugar de aversión -- al aparear un gusto reconocible y los efectos del alcohol. Fernández-Vidal et al. (2003) expusieron a ratas adolescentes a tubos de sacarosa seguido de la administración de alcohol (0.5 g/kg). Llamativamente, esto derivó en una elevación significativa de la búsqueda y consumo de la sustancia dulce.. Otros métodos para la evaluación de propiedades motivacionales del alcohol en adolescentes. El objetivo de este trabajo es indagar diferencias ontogenéticas en la percepción de los efectos hedónicos (i.e., continuo apetitivo-aversivo o, en términos subjetivos, placerdisplacer). Hasta el momento hemos descrito técnicas que se acercan a este problema a partir de procesos de condicionamiento clásico y miden las respuestas o conductas frente a estímulos que predicen los efectos del alcohol. Esta vía indirecta puede complementarse con la evaluación de respuestas no aprendidas que, se teoriza, son indicadoras de los efectos hedónicos del alcohol. El alcohol induce en humanos respuestas de activación.

(18) 18 autonómica (e.g., taquicardia, Peterson et al., 1993) que son más pronunciadas durante la parte ascendente de la curva de alcohol en sangre, momento en el cual los efectos placenteros serían máximos. Estos efectos de activación autonómica son, asimismo, significativamente mayores en sujetos que, por razones genéticas, se encuentran a riesgo de desarrollar problemas con el consumo alcohol. En roedores, estos efectos se han evaluado principalmente a partir de la medición de actividad cardíaca y de activación motora inducida por alcohol. En relación a la primera medida, Ristuccia y Spear (2008) recientemente observaron que los adolescentes, pero no los adultos, se autoadministraban cantidades de alcohol suficientes para inducir taquicardia. Los autores sugirieron que, se si acepta que estos efectos taquicárdicos reflejan los efectos recompensantes del alcohol, los resultados dan soporte a la noción que los adolescentes habrían encontrado la solución de alcohol más recompensante que los adultos. En relación a los efectos activadores motores del alcohol, Acevedo y cols. (2011) han encontrado similar magnitud en adultos y adolescentes.. Conclusiones. Hace ya más de una década y media, Witt (1994) indicaba la necesidad de que los investigadores se focalizaran en el estudio de los efectos y mecanismos de acción del alcohol durante la adolescencia. La autora se mostraba sorprendida por el limitado número de estudios en el tema y sugería que se adaptaran a adolescentes modelos comportamentales como el CPL y la AAS. Ciertamente, mucho se ha progresado en ese sentido y, en su conjunto, el estado de la investigación actual asume que ciertos estadios.

(19) 19 ontogeneticos tempranos -- notablemente la adolescencia-- parecen ser “periodos críticos” para modular el patrón de consumo. Las investigaciones realizadas en la última década han modificado nuestra conceptualización del abuso y la dependencia hacia el alcohol, los cuales son ahora considerados trastornos del desarrollo, con etiología en la infancia tardía y la adolescencia. El empleo de modelos animales ha indicado que los adolescentes exhiben rasgos comportamentales y neurobiológicos que podrían explicar su alta propensión al consumo exagerado de alcohol. Las ratas adolescentes son marcadamente resistentes a numerosos efectos agudos del alcohol (i.e., sedación, coordinación motora, hipotermia, narcosis) que normalmente funcionan como barreras que limitan la progresión en el consumo. Esta resistencia podría estar relacionada con una mayor capacidad del adolescente para desarrollar tolerancia aguda y crónica al alcohol, y con la relativa inmadurez del sistema inhibidor GABAergico. Por el contrario, los efectos amnésicos y de alteración del procesamiento de información inducidos por el alcohol son mayores durante la adolescencia, particularmente en tareas que involucran el hipocampo (Spear, 2000). Nuestro trabajo se abocó a analizar la hipótesis que plantea que los adolescentes poseerían una sensibilidad diferencial a los efectos motivacionales etílicos (Spear, 2000). Específicamente, la hipótesis indica que la expresión de efectos apetitivos sería mayor en adolescentes que en adultos, en tanto que los jóvenes serían --- siempre en relación a los adultos – relativamente insensibles a los efectos aversivos de la droga. Para ello, analizamos críticamente la literatura que empleó CPL, AAS y también otros métodos para evaluar efectos hedónicos del alcohol en ratas adolescentes..

(20) 20 El trabajo de Philpot y cols (2003) aporta, si bien de manera no concluyente datos que favorecen la hipótesis, con CPL mediado por alcohol en la adolescencia tardía (DP45) pero no durante la transición entre la adolescencia tardía y la adultez (DP60). El trabajo de Fernández-Vidal et al (2003) también sugiere que los adolescentes podrían percibir las consecuencias post-absorptivas del alcohol como placenteras. Mas concluyentes fueron los estudios de condicionamiento de segundo orden (Pautassi et al., 2008; 2010; 2011), los cuales indicaron preferencias condicionadas mediadas en adolescentes pero no en adultos y, a dosis elevadas, similares aversiones en ambas edades. Empleando una medida relacionada con los efectos placenteros del alcohol, como es la taquicardia, Ristuccia y Spear (2009) también encontraron evidencia que aporta a cimentar nuestra hipótesis. Cuando nos focalizamos en la otra cara de la moneda, los efectos aversivos del alcohol, la evidencia es claramente favorable a la hipótesis bajo análisis. Los adolescentes expresan AAS mediada por alcohol, pero requieren a veces de hasta el doble de la dosis mínima requerida en adultos (Anderson et al., 2010). Este resultado fue replicado en al menos dos ocasiones (Sapyta et al., 2010; Vetter O, Haggen et al., 2010). En definitiva, si bien los resultados revisados son aún escasos (recordemos que en otras áreas e hipótesis de trabajo pueden coexistir cientos de trabajos, en comparación con los 20 o 30 aquí revisados) parecería seguro indicar que, aparentemente, los adolescentes poseerían una sensibilidad diferencial a los efectos hedónicos del alcohol. Esta sensibilidad podría sumarse a la larga serie de respuestas idiosincrásicas que muestran hacia el alcohol y que los pondría a riesgo de iniciarse y escalar en su consumo..

(21) 21 Referencias Acevedo, M. B., Molina, J. C., Nizhnikov, M. E., Spear, N. E. & Pautassi, R. M. (2010). High ethanol dose during early adolescence induces locomotor activation and increases subsequent ethanol intake during late adolescence. Developmental Psychobiology 52(5), 424--440. Acevedo, M. B., Spear, N. E. & Pautassi, R. M. (2011). Sensitivity to stimulation and ethanol intake in adolescent and adult rats. Poster presentado en el Congreso Regional 2011 de la Latin-American Society for Biomedical Research on Alcoholism (LASBRA). San Pablo, Brasil. Anderson, R. I., Varlinskaya, E. I. & Spear, L. P. (2010). Ethanol-induced conditioned taste aversion in male sprague-dawley rats: impact of age and stress. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 34(12), 2106--2115. Cooper ML (2002). Alcohol use and risky sexual behavior among college students and youth: evaluating the evidence. Journal of Studies on Alcohol, Suppl (14), 101-17. Cunningham, C. & Niehus, J. (1993), Drug-induced hypothermia and conditioned place aversion. Behavioral Neuroscience 107(3), 468--479. DeWit, D. J., Adlaf, E. M., Offord, D. R. & Ogborne, A. C. (2000). Age at first alcohol use: a risk factor for the development of alcohol disorders. American Journal of Psychiatry 157(5), 745--50. Fernandez-Vidal, J., Spear, N. & Molina, J. (2003). Adolescent rats discriminate a mild state of ethanol intoxication likely to act as an appetitive unconditioned stimulus. Alcohol 30(1), 45--60..

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