Consecuencias de la manipulación y mal uso de los medicamentos I: Comprimidos osmóticos de nifedipino

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(1)FACULTAD DE FARMACIA. Campus universitario Carretera Madrid-Barcelona, Km. 33,600 28871 Alcalá de Henares (Madrid) Telf. (+34) 918 854 680 FAX (+34) 918 854 680 E-mail: decanato.farmacia@uah.es http:/www.uah.es/farmacia. COMISIÓN DOCENTE. TRABAJO DE FIN DE GRADO. UNIVERSIDAD DE ALCALÁ, PATRIMONIO DE LA HUMANIDAD. GRADO EN FARMACIA. Consecuencias de la manipulación y mal uso de los medicamentos I: Comprimidos Osmóticos de Nifedipino Autor: Laura Clara García Benito. Tutor: Jesús Molpeceres García del Pozo. Curso: 2015/2016.

(2) FACULTAD DE FARM ACIA. Campus universitario Carretera Madrid-Barcelona, Km. 33,600 28871 Alcalá de Henares (Madrid) Telf. (+34) 918 854 680 FAX (+34) 918 854 680 E-mail: decanato.farmacia@uah.es http:/www.uah.es/farmacia. COMISIÓN DOCENTE. AUTORIZACIÓN E INFORME PARA LA DEFENSA PÚBLICA DEL TRABAJO DE FIN DE GRADO (Segunda Página de Memoria del Trabajo Fin de Grado). D/Dª Jesús Molpeceres García del Pozo Profesor del Departamento de Ciencias Biomédicas como tutor del Trabajo de Fin de Grado en Farmacia de D/Dª Laura Clara García Benito Titulado: Consecuencias de la manipulación y mal uso de los medicamentos I: Comprimidos Osmóticos de Nifedipino. INFORMA: Que ha sido realizado y redactado por el/la mencionado/a alumno/a bajo mi dirección y con esta fecha autorizo a su presentación y defensa pública. Alcalá de Henares, 5 de julio de 2016. Fdo.: Jesús Molpeceres. 2.

(3) INDICE 1.. Resumen ..................................................................................................... 5. 2.. Introducción ................................................................................................. 6. 3.. Materiales y métodos ................................................................................. 13 3.1 Materiales .............................................................................................. 13 3.2 Métodos ................................................................................................. 16 3.3 Análisis estadístico ................................................................................ 18. 4.. Resultados ................................................................................................. 18 4.1 Ensayo 0: Cápsulas Adalat® 10 mg....................................................... 18 4.2 Ensayo 1: Comprimidos enteros de Adalat® Oros 60 mg ...................... 19 4.3 Ensayo 2: Comprimidos partidos por la mitad de Adalat® Oros 60 mg . 20 4.4 Ensayo 3: Comprimidos triturados de Adalat® Oros 60 mg ................... 21 4.5 Estudios estadísticos ............................................................................. 22. 5.. Discusión ................................................................................................... 23. 6.. Conclusiones ............................................................................................. 26. 7.. Bibliografía ................................................................................................. 27. 3.

(4) ABREVIATURAS ABPI:. Association of the British Pharmaceutical Industry. AINES:. Antiinflamatorios no esteroideos. Cmax:. Concentración máxima. CV:. Coeficiente de variación. FFLM:. Formas farmacéuticas de liberación modificada. OMS:. Organización Mundial de la Salud. Tmax:. Tiempo máximo. TMD:. Tiempo medio de disolución. USP:. United States Pharmacopeia. 4.

(5) 1. RESUMEN Aunque la manipulación de los medicamentos para su administración constituye una práctica habitual en clínica, no todos los medicamentos pueden ser manipulados sin alterar su seguridad y eficacia. Por ello, este trabajo evalúa las consecuencias que la manipulación puede tener sobre la liberación de nifedipino a partir de comprimidos osmóticos Adalat OROS®. Para ello, se realizan ensayos de disolución según especificaciones de la USP, simulando tres situaciones de administración: comprimido intacto, fraccionado a la mitad o triturado. Las curvas obtenidas para los comprimidos intactos demuestran una cinética de liberación de orden cero a una velocidad 0,08%/min similar a la especificada por el fabricante. Su fraccionamiento da lugar a una disminución del periodo de latencia y a una liberación más rápida que mantiene el orden cero del proceso cinético (0,15-0,20%/min) hasta los 400 min. La trituración de los comprimidos produce la disolución de toda la dosis en un periodo de 2 h. Esto conduciría a una situación de absorción rápida con elevadas Cmax y tmax más cortos lo que puede llegar a ocasionar elevado riesgo para el paciente.. ABSTRACT Although the handling of medicines to facilitate administration is common in clinical practice, not all drugs can be manipulated without altering its safety and efficacy. Therefore, this paper evaluates the consequences that manipulation may have on the release of nifedipine from Adalat GITS osmotic tablets. To do this, dissolution tests are performed according to the USP specifications, simulating three different situations: intact tablet, split in half or crushed. The curves obtained for intact tablets show zero order release kinetics at a rate 0.08%/min similar to that specified by the manufacturer. Tablet splitting results in a decrease of the lag phase and a faster release although the zero-order kinetic process (0.15-0.20%/min) is maintained until 400 min. Crushing the tablets produces dissolution of almost all of the drug over a period of 2 h. This would lead to a situation of rapid absorption with high Cmax and shorter tmax which can potentially cause high risk to the patient. Palabras Clave: manipulación, osmóticos, nifedipino, disolución.. 5.

(6) 2. INTRODUCCIÓN La. constante. aparición. de. nuevos. medicamentos. ha. ampliado. significativamente la manera de tratar y combatir numerosas enfermedades. Sin embargo, aún encontramos países donde siguen siendo inasequibles, no están disponibles o se utilizan incorrectamente. Para que los medicamentos esenciales contribuyan a mejorar la salud, los países deben desarrollar políticas farmacéuticas nacionales, garantizar el acceso a estos medicamentos, fortalecer la reglamentación y mejorar el uso racional de los mismos, tanto por parte de los profesionales sanitarios como de los consumidores, en los sectores público y privado. Asimismo será necesaria la existencia de mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad que ofrece el uso clínico de los medicamentos. La coordinación de todos y cada uno de estos actos, tanto de forma individual como conjunta, contribuye a prevenir o reducir los efectos nocivos para el paciente y mejorar así la salud pública. En 1985 la OMS define uso racional de los medicamentos como la situación en la que: “Los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor coste posible para ellos y para la comunidad” (OMS, 1985). Asimismo, en 2002 estimó que alrededor del 50% de los medicamentos existentes se prescriben, administran o dispensan inapropiadamente, y el 50% de los pacientes no toma de manera adecuada sus medicamentos (OMS, 2002). Entre las principales razones que influyen en la falta de adherencia a los tratamientos podemos encontrar los propios efectos adversos de la medicación, la polimedicación, la complejidad de la pauta posológica, el deterioro cognitivo y funcional, el coste de la medicación, una inadecuada relación médicopaciente, presencia de problemas psicológicos, falta de información suficiente al usuario acerca del medicamento, falta de conciencia de la enfermedad así como falta de confianza en el beneficio del tratamiento por parte del paciente. La OMS considera la falta de adherencia a los tratamientos crónicos y sus consecuencias negativas clínicas y económicas un tema prioritario de salud pública (Peralta et al., 2008). Por ello, las intervenciones para eliminar las 6.

(7) barreras a la adherencia terapéutica deben convertirse en un componente central de los esfuerzos para mejorar la salud de la población y para lo cual se precisa un enfoque multidisciplinar. En los países desarrollados, sólo el 50% de los pacientes crónicos cumplen con su tratamiento. Patologías tan comunes como la diabetes tipo II cursan con un porcentaje de adherencia de entre 65-85 para los antidiabéticos orales y un 60-80 para la insulina. De igual forma el porcentaje de adherencia corresponde a 50-70% para enfermedades como la epilepsia, un 17-60% en hipertensión arterial, un 45-62% en dislipemias, un 50-80% en SIDA y un 4570% en osteoporosis (Knobel et al., 2000). Según datos aportados por el doctor Javier Soto, del Departamento de Farmacoeconomía de Pfizer, “la mala adherencia es responsable de entre el 5 y 10% de los ingresos hospitalarios, de 2,5 millones de urgencias médicas y 125.000 fallecimientos al año en Estados Unidos”. Estamos, por tanto, en una situación en la que la falta de adherencia se traduce en un empeoramiento de la enfermedad, en un incremento de la morbi-mortalidad, en la disminución de la calidad de vida y en la necesidad de administrar otros tratamientos, además de aumentar el consumo de recursos socio-sanitarios. En 2015, la Asociación Británica de la Industria Farmacéutica (ABPI) determinó qué áreas de formación dentro del sector requieren una atención prioritaria por tratarse de conocimientos y habilidades a las que se presta menor atención de la necesaria. De entre todas ellas la ‘formulación’, recibe una consideración de alta prioridad por el 50% de los encuestados, a la altura de la farmacoeconomía o la informática aplicada a la salud (Association of the British Pharmaceutical Industry, 2015). Asimismo, ABPI estableció una relación de aquellas áreas con mayor grado de desconocimiento dentro del sector farmacéutico. De todas las áreas, la de fabricación y know-how de los medicamentos para terapias avanzadas, es la que adquiere la prioridad máxima para un 70% de los encuestados (Association of the British Pharmaceutical Industry, 2015).. 7.

(8) Figura 1: Porcentaje de encuestados que sitúan el área de fabricación y know-how como alta, media o baja prioridad e incluso lo identifican como ‘ningún problema’ dentro del sector farmacéutico.. El envejecimiento poblacional, el crecimiento de la clase media y el mayor acceso a los servicios de salud en los países desarrollados han supuesto un incremento en la demanda de productos farmacéuticos. Todo ello ha impulsado el continuo crecimiento de la industria farmacéutica a nivel global, tanto de las formas farmacéuticas convencionales como de los más modernos sistemas de liberación modificada. Las formas farmacéuticas de liberación convencional suponen un amplio grupo dentro del espectro farmacológico existente. Son preparaciones en las que la liberación de la sustancia o sustancias activas no está deliberadamente modificada por un diseño de formulación particular ni por un método de fabricación especial. Estas formas farmacéuticas se caracterizan por no presentar concentraciones constantes del fármaco en la sangre así como la ausencia de selectividad en el lugar de acción. Por otro lado, las formas de liberación modificada (FFLM) constituyen un grupo de formas farmacéuticas en los que a partir de una modificación realizada bien en la formulación o en el método de fabricación se consigue modular la velocidad y/o el lugar de liberación de la sustancia o sustancias activas con respecto a la forma farmacéutica convencional administrada por esa misma vía (Boletín de información farmacoterapéutico, 2005). Las FFLM son sistemas diseñados principalmente para incrementar la seguridad y eficacia del tratamiento, bien prolongando el efecto terapéutico o bien disminuyendo los picos de concentración característicos de las formas. 8.

(9) convencionales administrados en dosis múltiples. La liberación del principio activo se produce de manera más lenta, o a una velocidad constante y/o en una localización determinada, en función de las necesidades del paciente, durante un período de tiempo específico (Ruis Alarcó, 2012). Las diferentes formas de liberación modificada existentes se clasifican en base a la forma de liberar el fármaco o bien en función de los mecanismos que gobiernan la liberación. Dichos mecanismos se asocian a unos determinados diseños de la forma farmacéutica y es de vital importancia respetar las condiciones de administración dadas por el fabricante para no alterarlo. La modulación del perfil o lugar de liberación del fármaco se puede alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas osmóticos, profármacos, sistemas biodegradables, formas farmacéuticas basadas en la difusión, vectorización, etc… La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que la liberación del principio activo se ha modificado mediante alguno de los mecanismos mencionados. Tabla 1: Ejemplos y principales características de las formas farmacéuticas de liberación modificadas.. Tipo de sistema de FFLM Sistemas de liberación acelerada Sistemas de liberación diferida. Sistemas de liberación prolongada. Sistemas flotantes y bioadhesivos Liposomas Nanopartículas. Características principales · Disolución rápida del fármaco sin necesidad de administración de líquidos · No se prolonga el efecto terapéutico · Retardadas: diseñadas para salvar el pH gástrico o para evitar gastrolesividad del fármaco. · No prolongan el efecto terapéutico · Pulsátil: liberación secuencial del medicamento · Diseñados para prolongar la concentración plasmática del fármaco o para mejorar las características farmacocinéticas del medicamento · Diseñados para aumentar el periodo de residencia gástrico · Conseguir la modulación de la liberación del fármaco dirigiéndolo · Diagnóstico; Vectorización de placlitaxel a tumores sólidos. Ejemplo de medicamento comercializado · Efferalgan Odis ® · Zofran Zydis (ondansetron) · Omeprazol 20 mg Belmac EFG ® · Moxatag (amoxicilina ® PULSYS ) · No comercializado en España ®, · Adalat Oros Adalat retard® (nifedipino) ® · MST Continus (morfina) ® · Omnic OCAS (tamsulosina) · Madopar® Retard (levodopa+benserazida) · Ambisome, Doxil, Marquibo · Endorem, Feridex, Resovist, Gastromark, Abraxane ®. Dado que la vía oral es la más fisiológica, muchas de las FFLM responden a formas de administración para esta vía destacando el empleo de estos sistemas en: 9.

(10) · medicamentos con estrecho margen terapéutico como el litio o la teofilina, con el fin de mantener las concentraciones plasmáticas dentro de los límites de toxicidad y efectividad. · fármacos de corta duración de acción que requieren varias tomas al día como la morfina (MST Continus®). · fármacos inestables que se formulan para evitar el pH gástrico o la acción lesiva de estos a nivel de la mucosa gástrica como los inhibidores de la bomba de protones o los AINEs. · fármacos cuya velocidad de absorción es muy rápida como el nifedipino, en los que un control de su velocidad de liberación controla la absorción (Adalat® Oros).. Todas estas innovaciones galénicas proporcionan una situación en la que el paciente ve reducida la frecuencia de administración, se produce una significativa reducción de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de concentración plasmática de principio activo y, además, permite proteger al fármaco de la degradación por agentes del entorno biológico de la vía de administración y a éste de una posible acción lesiva del medicamento. Todo esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de la eficacia terapéutica. En un estudio (Knobel et al., 2000) se estableció una clara relación entre grado de cumplimiento y la efectividad: así conseguían viremias indetectables en el 81% de los pacientes con cumplimiento superior al 95%, en el 64% con cumplimiento del 90%-95%, en el 50% con cumplimiento del 80%-90%, en el 25% con cumplimiento del 70%-80% y sólo en el 6% de los que cumplían menos del 70%. Sin embargo, estas formas galénicas se caracterizan por contener mayores dosis de principio activo que las formas convencionales. Este incremento de dosis conlleva un aumento en el tamaño de la forma farmacéutica, desventaja notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus características individuales no pueden ingerir dichos productos. En este grupo encontramos pacientes oncológicos, niños, pacientes hospitalizados, pacientes de edad avanzada, personas con nutrición enteral o aquellos que presentan problemas funcionales y/o motrices del tracto digestivo. 10.

(11) En este punto, y a pesar del tamaño de los medicamentos, es importante resaltar la importancia que tiene su adecuada administración. Éstos deberán tragarse. enteros,. sin. masticar,. fraccionar. o. triturar,. puesto. que. el. fraccionamiento, apertura o masticación de este tipo de formas farmacéuticas puede causar la inactivación del principio activo o, por el contrario, la liberación de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones tóxicas para el organismo. Asimismo, es importante controlar el consumo concomitante de fármacos con alcohol, ya que existe riesgo de dose dumping. Este efecto provoca un aumento en la liberación del fármaco y/o un incremento en la velocidad de absorción del mismo, consecuencia de un aumento de la solubilidad de la cubierta. De igual modo cabe señalar que el precio de un medicamento no necesariamente corresponderá a la mitad cuando éste contenga la mitad de dosis. En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulación de la forma farmacéutica. El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmacéuticas en un período de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios, y el consecuente aumento de resultados fatales derivados de malas praxis, tanto a nivel particular como colectivo. Durante los últimos años se han visto incrementados los casos de ingresos hospitalarios derivados de una mala administración de fármacos, así como un aumento en la forma errónea de administración dentro de los propios centros sanitarios. En la pasada década se realizaron tres publicaciones en Estados Unidos de gran relevancia por su contribución al conocimiento y a la toma de conciencia de la importancia de este problema. En 1991 se publicó el Harvard Medical Practice Study I, primer estudio que analizó retrospectivamente a un total de 30.195 pacientes que habían estado ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York, la incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las intervenciones médicas (Brennan et al., 1991). Se encontró que un 3,7% de los pacientes hospitalizados habían sufrido efectos iatrogénicos derivados de las actuaciones médicas durante su estancia hospitalaria, de los cuales un 19,4% 11.

(12) estaban causados por medicamentos. Un 45% de los casos detectados se consideraron prevenibles, es decir, causados por errores en su administración. En 1995 este mismo grupo de trabajo publicó el ADE Prevention Study, que proporcionó el marco conceptual y metodológico para la realización de los estudios de evaluación de acontecimientos adversos por medicamentos. Estos estudios. que. tuvieron lugar. en los. hospitales. Brigham Women’s. y. Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificación de las causas que motivan los errores de medicación (Bates et al., 1995; Leape et al., 1995). Este estudio prospectivo mostró que un 6,5% de los pacientes hospitalizados habían sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos durante su ingreso y que, aproximadamente un tercio de ellos (28%) eran consecuencia de errores de medicación. Los investigadores detectaron 247 acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos adversos potenciales y los analizaron en función de los tipos de errores asociados, identificando las causas próximas y los fallos del sistema que habían contribuido a la aparición de los mismos. En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia sanitaria trascendió a los medios de comunicación y a la opinión pública americana con la publicación del informe realizado por el Committee on Quality of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM), haciendo que las autoridades sanitarias se implicaran en la búsqueda de medidas para reducir este problema (Kohn et al., 1999). Este informe señala que los errores asistenciales ocasionan entre 44.000 y 98.000 muertes al año en EE.UU., una mortalidad mayor que la causada por los accidentes de tráfico, el cáncer de mama o el sida. Sin embargo, en España no se conoce la magnitud real del problema que suponen los errores de medicación así como la repercusión en la seguridad de los pacientes, salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria. Los escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro país revelan que los errores de medicación tienen una repercusión asistencial y económica del mismo orden de magnitud que en Estados Unidos. Según los resultados de estudios coordinados por la delegación española del Institute for Safe Medication Practices (ISMP-España), los errores de medicación causan un 4,7% de los ingresos en servicios médicos. Recientemente en Barcelona ha 12.

(13) tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de medicación son responsables del 5,3% de los ingresos hospitalarios (Martín et al., 2002). Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un Hospital de Nueva York, la administración de dos dosis de 60mg de nifedipino en un comprimido osmótico triturado, para facilitar su administración mediante sonda nasogástrica, ocasionó la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de una mujer de 38 años (Schier et al., 2003). Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulación de FFLM puede tener sobre los pacientes. Se propone el estudio de una forma farmacéutica OROS que contiene nifedipino cuando éstos son fraccionados o triturados. La ausencia de ensayos clínicos que incluyan datos cuantitativos de liberación de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe, en gran medida, a cuestiones éticas. De ahí la importancia de realizar estudios de disolución in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy et al., 1997). Los estudios de disolución in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios para todas las formas sólidas. Su utilidad resulta muy relevante ya que permiten, entre otras, establecer la reproducibilidad entre lotes, identificar el efecto. de. cambios. bioequivalencia. in. en. vitro. la en. formulación, situaciones. evaluar de. biodisponibilidad. bioexención. o. y. establecer. correlaciones in vitro-in vivo (FDA, 2003). En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolución comparativos bajo condiciones USP, utilizando los comprimidos intactos y manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas.. 3. MATERIALES Y MÉTODOS 3.1. Materiales. El presente estudio ha empleado comprimidos de liberación prolongada de nifedipino 60 mg Adalat® Oros (Bayer Hispania, S.L) lote BXH72R1, fecha de caducidad 07/2019.. 13.

(14) El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusión entre 171 y 175 °C. Es prácticamente insoluble en agua (6 µg/ml), ligeramente soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona, cloroformo y etilacetato (Syed Laik Ali, 1989). Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su formulación y posterior conservación en recipientes herméticamente cerrados y protegidos de la luz (Martindale, 1996). Los comprimidos son redondos, convexos, con recubrimiento de color rosado y con un orificio realizado mediante técnicas láser en la cara del comprimido en contacto con el compartimento que contiene el fármaco. Tabla 2: Estructura y composición del sistema de liberación OROS® Push-Pull™ Adalat® Oros 60 mg.. Este. sistema. terapéutico. es. un. comprimido. osmótico. de. doble. compartimento en el que el osmótico ejerce presión por hinchamiento sobre el compartimento que contiene el fármaco forzando su salida a través del poro que lo comunica con el exterior, siguiendo una cinética de orden cero (Suñé, 2000). En este sistema el control de la velocidad de liberación del principio activo depende de las propiedades osmóticas del núcleo y de las características de permeabilidad de la membrana, siendo totalmente independiente del pH y de la motilidad gastrointestinal. La membrana que rodea el núcleo osmótico debe ser permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmóticos contenidos en el núcleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante, debiendo resistir las agresiones mecánicas y enzimáticas del tracto gastrointestinal (Suñé, 2000). La velocidad de salida del principio activo a través del orificio de salida y la velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberación, gracias 14.

(15) al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana que rodea al núcleo. La velocidad de liberación está determinada por numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo, la naturaleza de la cubierta y el diámetro del orificio (Ruis Alarcó, 2012). El nifedipino pertenece al grupo terapéutico de fármacos antihipertensivos empleado en el tratamiento de la hipertensión arterial, la angina de pecho y otros desórdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud. Actúa bloqueando la entrada de calcio en las células de los músculos lisos vasculares, provocando un potente efecto vasodilatador, tanto en las arterias coronarias como en los vasos periféricos. La principal ventaja que supone el uso de este principio activo en comprimidos osmóticos es una liberación constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberación inmediata, consecuencia de una rápida absorción. Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presión arterial comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora, alcanzándose el máximo a los 30 minutos/ 2 horas y siendo la duración estimada del efecto hipotensor de unas 8 horas. El nifedipino se distribuye unido a proteínas plasmáticas en un 92-98% (menor en pacientes con disfunción hepática o renal) y se absorbe casi por completo tras su administración vía oral (90%). Sin embargo, la presencia de metabolismo hepático reduce su biodisponibilidad a 50-70%, pudiéndose ver aumentado hasta un 86% cuando la administración se realiza bajo formas de liberación controladas. El principio activo es metabolizado en el hígado por el citocromo P450 (isoenzima 3A4) de forma rápida y completa. Presenta una semivida de eliminación aproximada de 2 a 5 horas. Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del estudio de disolución se ha utilizado Adalat® 10 mg cápsulas blandas (Bayer Hispania, S.L), lote BXN14F3 y fecha de caducidad 12/2018. Para la cuantificación del nifedipino disuelto se ha empleado como sustancia de referencia nifedipino FAGRON, lote 15H04-B08 y fecha de caducidad 05/2020.. 15.

(16) 3.2. Métodos. El ensayo de disolución se ha realizado según farmacopea americana (USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y como medio de disolución fluido gástrico simulado (SGF) sin enzimas y con laurilsulfato sódico al 0,5% a 37,0 ± 0,5 °C. Cada uno de los 6 vasos contiene 1,8 g de cloruro sódico (Panreac®), 4,5 g de laurilsulfato sódico (Roigfarma®), 6,3 ml de ácido clorhídrico (Fisher Scientific UK®) y agua destilada hasta completar 900 ml. El pH corresponde a valores aproximados de 1,2. La toma de muestra se lleva a cabo a través de filtros Poroplast de 10 µm mediante una bomba peristáltica de 7 canales IPC (Ismatec® ISM 931A) encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolución (120s a 6 ml/min) a los intervalos de tiempo previamente establecidos. Ésta a su vez se encuentra unida a un espectrofotómetro UV (CE® 3021) que mide las absorbancias que posteriormente registra el programa informático utilizado. Las cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasil® de 1 cm de espesor (Hellma Analytics). En el ensayo 0 con cápsulas blandas, las alícuotas de muestra fueron tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min, cada 10 min hasta la hora y cada 60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h. En el caso del ensayo 1 con comprimidos enteros, las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo. Para el ensayo 2, con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizó cada 15 minutos durante las primeras 2h, cada 30 minutos durante las siguientes 6 h y cada hora para las 16 últimas. Finalmente, en el estudio con comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30 min, cada 10 min durante los 30 min siguientes, cada 20 min durante la siguiente hora, cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las últimas 11 h. La filtración de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien del núcleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulación e interfieran en la toma y posterior medición de la absorbancia. Para la cuantificación del nifedipino disuelto se emplea una solución patrón de concentración 0,33 mg/ml en metanol que se diluye en medio de disolución. 16.

(17) 1:10. En el caso particular de nuestro estudio, la concentración alcanzada es de 0,066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml. Según indica el test 6, las distintas absorbancias se miden a una longitud de onda de 330 nm. Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se realizaron también a λ=450 nm. Los cuatro ensayos de disolución se realizaron durante 24 horas. Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo, el equipo de disolución y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofán rojo que evita la exposición del fármaco a la luz ambiental. El programa informático utilizado corresponde a Windiss 32 versión 5.0, el cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos atendiendo a las condiciones experimentales requeridas. Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota S.A®, referencia 537811). Con el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos, el dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor FIAC) después de cada fraccionamiento o trituración. El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente ecuación: % disuelto=. (Absprob 330 nm -Absprob 450nm ) 0,033 x x 900 x 100 Absref 60. Las curvas de disolución individuales fueron analizadas matemáticamente y el correspondiente tiempo medio de disolución (TMD) calculado a partir de la siguiente ecuación: TMD=. ABCM0t ABC0t. donde ABCM es el área bajo la curva de la representación % disuelto x t frente a t y ABC es el área bajo la curva de la representación % disuelto frente a t siendo el superíndice t el tiempo al cual se alcanza la disolución máxima. Las velocidades de liberación del fármaco en cada intervalo del ensayo de liberación se obtienen a partir de: vel=. %n+1 -%n t n+1 -t n 17.

(18) donde %n+1 y %n representan los porcentajes de fármaco disuelto en dos tiempos consecutivos tn+1 y tn. 3.3. Análisis estadístico. El análisis estadístico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA con el programa Statgraphics Plus 5.1.. 4. RESULTADOS 4.1.. Ensayo 0: Cápsulas Adalat® 10 mg. La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en función del tiempo (min) en el ensayo realizado con las cápsulas de gelatina blanda. En la 2B queda reflejada la velocidad de disolución en función del tiempo. Se muestra también el TMD calculado, que en este caso ha sido establecido para el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberación inmediata. Se realizó un control de peso de las cápsulas de gelatina blanda siendo el valor medio 596,18±5,87 mg. TMD 0-50: 11,72±0,12 min. A. B. ®. Figura 2: Resultados para Adalat cápsulas 10mg: A) Curva de disolución acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min). TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min.. 18.

(19) 4.2.. Ensayo 1: Comprimidos enteros de Adalat® Oros 60 mg. La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en función del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de Adalat® Oros 60 mg. En la 3B queda reflejada la velocidad de disolución en función del tiempo. Se muestra también el TMD calculado, que en este caso ha sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma de liberación modificada. Se realizó un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor medio 574,21±5,16 mg. B. A. TMD 0-1440: 998,86±5,92 min. ®. Figura 3: Resultados para Adalat OROS comprimidos osmóticos 60mg enteros: A) Curva de disolución acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min). TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min.. La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmóticos al finalizar el ensayo de disolución (ver apartado 2.2). Como se ha comentado en el apartado de materiales y métodos el nifedipino se libera a través del poro que conecta el compartimento del fármaco (amarillo) con el exterior.. Figura 4, vista lateral: Comprimido de Adalat® Oros 60 mg después de 24h en el ensayo de disolución.. Figura 4, vista desde arriba: Comprimido de Adalat® Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolución.. 19.

(20) 4.3. Ensayo 2: Comprimidos partidos por la mitad de Adalat® Oros 60 mg La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en función del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalat® Oros 60 mg fraccionados. En la 5B queda reflejada la velocidad de disolución en función del tiempo. Se muestra también el TMD calculado, que en este caso ha sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min. Se realizó un control de peso de los comprimidos de Adalat® Oros 60 mg fraccionados antes y después de su manipulación. El valor medio del comprimido entero fue 565,66±16,65 mg y los correspondientes a la primera y segunda mitad del comprimido fueron 314,10±28,28 mg y 253,98±29,89 mg, respectivamente.. A. TMD 0-780: 522,54±6,9 min. B. B. ®. Figura 5: Resultados para Adalat OROS comprimidos osmóticos 60mg partidos a la mitad: A) Curva de disolución acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min). TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min.. 20.

(21) 4.4.. Ensayo 3: Comprimidos triturados de Adalat® Oros 60 mg. La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en función del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalat® Oros 60 mg triturados. En la 6B queda reflejada la velocidad de disolución en función del tiempo. Se muestra también el TMD calculado, que en este caso ha sido establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min. Se realizó un control de peso de los comprimidos de Adalat® Oros 60 mg triturados antes y después de su manipulación, siendo los valores medios 557,18±9,47 y 546,38±11,55 mg, respectivamente.. A. TMD 0-80: 47,01±0,76 min. B. ®. Figura 6: Resultados para Adalat OROS comprimidos osmóticos triturados 60mg: A) Curva de disolución acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min). TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min.. 21.

(22) La. figura. 7. muestra. una. imagen. del. comprimido triturado tras introducirse en el vaso antes de comenzar el ensayo. Se observa en la parte superior un fino polvo disperso por todo el vaso junto con algunos elementos que conforman la cubierta inicial del comprimido antes de ser triturado.. 4.5.. Figura 7: Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalat® Oros 60 mg recién añadido.. Estudios estadísticos. En la tabla 3 se muestran los resultados del análisis de varianza para comparaciones múltiples entre grupos. Se determinan los valores medios de TMD en cada una de las condiciones de ensayo, así como otros parámetros estadísticos descriptivos. En la comparación entre grupos las diferencias resultan estadísticamente significativas en todos ellos. En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no homogéneos según la alineación del signo X en la columna. Dentro de cada columna, los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las cuales. no. hay. diferencias. estadísticamente. significativas.. El. método. actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las menores diferencias significativas de Fisher (LSD). Con este método hay un 5,0 % de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente diferentes cuando la diferencia real es igual a cero. Tabla 3: Análisis estadístico. ANOVA y Contraste múltiple de rango. Método 95,0 porcentaje LSD. Frecuencia Comprimidos enteros Comprimidos partidos a la mitad Comprimidos triturados Fuentes Sumas de cuad. Entre grupos 2,71802 Intra grupos 415,576 Total (corr.) 2,71843 Contraste Comp. enteros- comp. mitad Comp. enteros -comp. triturados Comp. mitad -comp. triturados. 6 6 6 GI 2 15 17. Media 998,8567 522,5450 47,0133. Cuadrado medio 1,35901 27,705. Grupos homogéneos X X X Coeficiente F 49052,77. Diferencias 476,312* 951,843*. +/- Límites 6,47731 6,47731. 475,532*. 6,47731. p-valor 0,0000. *indica una diferencia significativa. 22.

(23) La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos componentes: un componente entre grupos y un componente dentro de cada grupo. El F-ratio, que en este caso es 49052,8, es el coeficiente de la estimación entre grupos y la estimación dentro de los grupos. Puesto que el pvalor es inferior a 0,05, hay diferencias estadísticamente significativas entre las medias de las tres variables a un nivel de confianza del 95,0 %. 5. DISCUSIÓN En todos los casos, se observa que existe una pérdida de peso tanto en los comprimidos partidos como en los triturados si bien ésta no es muy significativa. En los fraccionados la media es 0,30±0,13% y en los triturados 5,34±0,69%. Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos al 5% no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados con dichos comprimidos. Sin embargo, sí que se observa que el fraccionamiento del comprimido no es homogéneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de 60,12±55,13 mg que equivalen a alrededor de un 6% del peso de comprimido. El fraccionamiento del comprimido o su trituración puede también ocasionar con el tiempo una disminución de la dosis eficaz por la pérdida de protección que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy et al., 1994). Los resultados del ensayo con cápsulas de liberación inmediata (ensayo 0) a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del equipo de disolución con papel celofán preserva las características del fármaco en disolución evitando la exposición a λ<500nm y por tanto, valida su utilización para los estudios con los comprimidos osmóticos. En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de disolución de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las que se activa el sistema. Otros autores describen un comportamiento similar (Grundy et al., 1997a, Garbacz et al., 2009), si bien la USP contempla multitud de ensayos de disolución para nifedipino en comprimidos osmóticos (paletas, cambios de rpm, medios de disolución, λ detección…) y variaciones en los porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed). En cuanto al 23.

(24) control de la liberación por parte del comprimido osmótico, el nifedipino se disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de 0,08%/min equivalente a 3 mg/h, siendo los coeficientes de variación asociados al proceso de disolución inferiores al 4%. El TMD calculado en estas condiciones es de 998,86 min. El valor de velocidad de liberación descrito por el fabricante para los comprimidos osmóticos con 60 mg de nifedipino es 3,4 mg/h (Grundy et al., 1997). Los valores descritos por Grundy et al. (1997) para un estudio de disolución con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol son próximos a 2 mg/h con una correlación lineal in vitro in vivo de pendiente 1 con datos farmacocinéticos en humanos. Sin embargo, discuten que la correlación con el perfil de disolución real (2-3 mg/h) no es tan buena debido a que la liberación del nifedipino se produce en forma de suspensión. Por tanto, los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los descritos por otros autores. Cuando el comprimido está partido a la mitad, el valor de TMD se reduce a 522,54 min. Se observa que aunque el proceso de activación se acorta a la mitad (1h), el proceso de liberación sigue una cinética de orden cero hasta los 400 min con velocidades que oscilan entre 0,15 y 0,2 %/min, alcanzándose el total de disolución a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto. No se observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolución (CV~5%) con respecto a los comprimidos intactos. Por tanto, la cubierta todavía ejerce una acción de control sobre la liberación. No obstante, cabe destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda expuesta al medio de liberación tras el corte. Pero lo más significativo se observa cuando el ensayo se realiza con comprimidos triturados que carecen de la protección de la cubierta, donde todo el principio activo está en contacto con el medio de disolución. En el ensayo 3 la trituración de los comprimidos provoca la desaparición del periodo de activación y la modificación del perfil de disolución muestra una rápida liberación (en menos de 2h) con velocidades máximas de 3,5 %/min en los 10 primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7%) en los valores correspondientes a los primeros 30 min. La velocidad de disolución sufre una disminución biexponencial con el tiempo. El valor de TMD calculado es 24.

(25) 47,01±0,76 min. En esta situación, la práctica totalidad de la dosis se podría absorber en el duodeno y aunque parte sería metabolizada a nivel intestinal y hepático, el hecho de no modular la liberación de una dosis 6 veces mayor a la de las formas de liberación inmediata podría conducir a una vasodilatación muy acusada provocando un shock en el paciente que le podría provocar la muerte, tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introducción (Schier et al., 2003). Considerando que el nifedipino presenta farmacocinética lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al., 1983), la trituración del comprimido provocaría que las concentraciones plasmáticas estables alcanzadas con el comprimido osmótico (25-30 ng/ml) aumentasen hasta valores de Cmax próximos a varios cientos de ng/ml, lo que provocaría los efectos adversos observados para las formas de liberación inmediata pero con mayor intensidad. Respecto al análisis estadístico cabe destacar que, puesto que el p-valor del test F es inferior a 0,05, hay diferencias estadísticamente significativas entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 %. En la tabla de rangos múltiples se determina que las medias son significativamente diferentes unas de otras. El gráfico de dispersión (no mostrado) de las muestras determina que los datos se distribuyen homogéneamente dentro de cada grupo o ensayo pero no homogéneamente entre los 3 grupos. Las manipulaciones evaluadas en este estudio podrían representar la situaciones llevadas a cabo en clínica para facilitar su administración a través de sondas enterales (trituración) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en 30 mg. De los datos obtenidos se deduce que la repercusión terapéutica previsible al partir el comprimido sería bien distinta a la de triturarlo. Por tanto, los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las manipulaciones de un medicamento de liberación modificada como Adalat® OROS, pueden conducir a una situación de riesgo para el paciente, especialmente cuando el producto es triturado antes de la administración.. 25.

(26) 6. CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROS® intacto se obtienen perfiles de liberación que garantizan que no existe disolución del principio activo durante 2 h y que posteriormente, la liberación es constante con velocidades promedio de 0,08%/h. La manipulación del comprimido fraccionándolo en dos mitades con un dispositivo de uso habitual por los pacientes, origina desigualdad en las dosis fraccionadas (60 mg en promedio) y pérdidas de producto próximas al 5%. Además, se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una liberación constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 0,15 y 0,2%/min. La trituración del comprimido genera pérdidas de producto inferiores al 5% y provoca una disolución completa del nifedipino en un periodo de 2h. La velocidad máxima del proceso de disolución 3,5%/min tiene lugar durante los primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo. Considerando las propiedades farmacocinéticas del fármaco y. el. comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas sólidas orales. que. contienen. dicho. fármaco,. se. puede. establecer. que. el. fraccionamiento del comprimido aumentaría la velocidad de absorción incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax. Estas variaciones serían mucho más acusadas tras la trituración, ya que prácticamente la totalidad de la dosis sería absorbida de forma rápida. Como conclusión general, la seguridad y eficacia de los medicamentos emanan de su proceso de investigación y desarrollo y por lo tanto, resulta fundamental en el tratamiento de cualquier patología, no sólo la toma de la medicación prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones de administración que proporcionan los fabricantes en las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos. Los acontecimientos adversos producidos por una mala administración de medicamentos constituyen un problema clínico emergente, con una gran repercusión asistencial, social y económica que requiere que profesionales sanitarios, sociedades científicas, organismos e instituciones vinculadas al cuidado y prevención de la salud se conciencien de la trascendencia de este. 26.

(27) problema y adquieran la educación necesaria para reducir los errores de medicación. Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances galénicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los responsables de llevar a cabo una correcta administración y uso que garantice efectividad en los tratamientos, reduciendo así el número de pacientes que sufren consecuencias derivadas de una mala administración de los mismos.. 7. BIBLIOGRAFÍA ·. AEMS Ficha técnica de Adalat Oros 60 mg. (última revisión: agosto 2014). ·. Association of the British Pharmaceutical Industry (November, 2015). Bridging the skills gap in the biopharmaceutical industry: Maintaining the UK’s leading position in life sciences.. ·. Bates DW, Cullen DJ, Laird N, et al. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events. Implications for prevention. JAMA (1995); 274: 29-34.. ·. Boletín de información farmacoterapéutico de Navarra (2005). Volumen 13, nº1. Formas farmacéuticas de liberación modificada y esteroisomeros.. ·. Brennan TA, Leape LL, Laird NM, et al. Incidence of adverse events and negligence in hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study I. N. Engl. J. Med. (1991); 324: 370-6.. ·. FDA Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products (March 2003).. ·. Garbacz, G., Golke, B., Wedemeyer, R. S., Axell, M., Söderlind, E., Abrahamsson, B., & Weitschies, W. Comparison of dissolution profiles obtained from nifedipine extended release once a day products using different dissolution test apparatuses. Eur. J. Pharm. Sci. (2009); 38(2): 147-155.. ·. Grundy, J. S., Kherani R., & Foster, R. T. Photostability determination of commercially available nifedipine oral dosage formulations. J. Pharm. Biomed. Anal. (1994); 12(12): 1529-1535.. ·. Grundy, J. S., Anderson, K. E., Rogers, J. A., & Foster, R. T. Studies on dissolution testing of the nifedipine gastrointestinal therapeutic system. I. Description of a two-phase in vitro dissolution test. J. Control. Rel. (1997a); 48(1): 1-8.. ·. Grundy, J. S., Anderson, K. E., Rogers, J. A., & Foster, R. T. Studies on dissolution testing of the nifedipine gastrointestinal therapeutic system. II. Improved in vitro-in vivo correlation using a two-phase dissolution test. J. Control. Rel. (1997b); 48(1): 9-17.. ·. Hardon, A., Hodgkin, C., & Fresle, D. Cómo investigar el uso de medicamentos por parte de los consumidores. Geneva: Organización Mundial De La Salud, (2004).. ·. Knobel, H., Codina, C., Miró, J., Carmona, A., García, B., Antela, A., Laguna, F. Recomendaciones GESIDA/SEFH/PNS para mejorar la adherencia al tratamiento antirretroviral. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin., (2000); 18(1): 27-39.. ·. Kohn, L.T., Corrigan, J.M., Donaldson, M.S., eds. To err is human: Building a safer health system. Committee on Health Care in America. Institute of medicine. Washington, DC: National Academy Press; 1999.. ®. 27.

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(29)

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Figura 1: Porcentaje de  encuestados que sitúan  el  área  de fabricación  y  know-how como  alta,  media  o  baja  prioridad e incluso lo identifican como ‘ningún problema’ dentro del sector farmacéutico

Figura 1:

Porcentaje de encuestados que sitúan el área de fabricación y know-how como alta, media o baja prioridad e incluso lo identifican como ‘ningún problema’ dentro del sector farmacéutico p.8
Tabla 1: Ejemplos y principales características de las formas farmacéuticas de liberación modificadas

Tabla 1:

Ejemplos y principales características de las formas farmacéuticas de liberación modificadas p.9
Tabla 2: Estructura y composición del sistema de liberación OROS® Push-Pull™ Adalat® Oros 60 mg

Tabla 2:

Estructura y composición del sistema de liberación OROS® Push-Pull™ Adalat® Oros 60 mg p.14
Figura  2:  Resultados  para  Adalat ®   cápsulas  10mg:  A)  Curva  de  disolución  acumulativa  B)  Velocidad  de  liberación de nifedipino (%/min)

Figura 2:

Resultados para Adalat ® cápsulas 10mg: A) Curva de disolución acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min) p.18
Figura  4,  vista  desde  arriba:  Comprimido  de Adalat® Oros 60  mg  tras 24h de ensayo de disolución

Figura 4,

vista desde arriba: Comprimido de Adalat® Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolución p.19
Figura  3:  Resultados  para  Adalat ®   OROS  comprimidos  osmóticos  60mg  enteros:  A)  Curva  de  disolución   acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min)

Figura 3:

Resultados para Adalat ® OROS comprimidos osmóticos 60mg enteros: A) Curva de disolución acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min) p.19
Figura 5: Resultados para Adalat ®  OROS comprimidos osmóticos 60mg partidos a la mitad: A) Curva de disolución   acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min)

Figura 5:

Resultados para Adalat ® OROS comprimidos osmóticos 60mg partidos a la mitad: A) Curva de disolución acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min) p.20
Figura 6: Resultados para Adalat ®  OROS comprimidos osmóticos triturados 60mg: A) Curva de disolución acumulativa  B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min)

Figura 6:

Resultados para Adalat ® OROS comprimidos osmóticos triturados 60mg: A) Curva de disolución acumulativa B) Velocidad de liberación de nifedipino (%/min) p.21
Tabla 3: Análisis estadístico. ANOVA y Contraste múltiple de rango. Método 95,0 porcentaje LSD

Tabla 3:

Análisis estadístico. ANOVA y Contraste múltiple de rango. Método 95,0 porcentaje LSD p.22
Figura  7:  Imagen  del  vaso  2  con  el  comprimido triturado  de  Adalat® Oros  60 mg recién añadido.

Figura 7:

Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalat® Oros 60 mg recién añadido. p.22

Referencias

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