Efecto De La Atorvastatina Sobre Los Cambios Estructurales Del Remodelamiento Cardiorrenal Inducido Experimentalmente Por Coartación Aórtica En Ratas

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(1)Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FO R. MA TI. CA. FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA. TE. MA S. E. IN. “Efecto de la Atorvastatina Sobre los Cambios Estructurales del Remodelamiento Cardiorrenal Inducido Experimentalmente por Coartación Aórtica en Ratas”. DE. SI S. TESIS de PREGRADO. AUTOR. OF. IC. IN. A. Br. Pablo Emilio Arroyo Guzmán. ASESOR PRINCIPAL. Dr. Julio Gamarra Sánchez, MD CO-ASESORES. Ms. Lourdes Armas Fava, MD Ms. Víctor Requena Fuentes, MD Ms. Alfredo Larios Canto, MD 2009. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. MA TI. Si piensas que estas vencido, lo estas; Si piensas que no te atreves, no lo harás, Si piensas que te gustaría ganar, Pero que no puedes, no lo lograras.. CA. El Éxito Comienza con la Voluntad. IN. FO R. Si piensas que perderás, ya has perdido, Porque en el mundo encontraras que el éxito comienza con la voluntad del hombre.. MA S. E. Todo está en el estado mental; Porque muchas carreras se han perdido antes de haberse corrido Y muchos cobardes han fracasado antes de haber su trabajo empezado.. SI S. TE. piensa en grande y tus hechos crecerán piensa en pequeño y quedaras atrás; piensa que puedes y podrás; todo está en el estado mental.. OF. IC. IN. A. DE. Si piensas que estas adelante, lo estas; tienes que pensar bien para elevarte; tienes que estar seguro de ti mismo antes de intentar ganar un premio.. La batalla de la vida no siempre la gana el hombre más fuerte o el más ligero; porque tarde o temprano, el hombre que gana es aquel que cree poder hacerlo.. Dr. Christian Barnard. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. IN. FO R. MA TI. CA. DEDICATORIA. A Dios,. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. MA S. E. Cualquiera que sea vuestra concepción de Él. Porque en sus sagradas palabras marcó el rumbo de nuestra vocación médica: “…no he venido a ser servido, sino a servir…" Mt 20,28. iii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) IN. FO R. MA TI. CA. Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. MA S. E. A MI FAMILIA. Porque han sido, son y serán los pilares que sostienen el edificio… A mis padres José y Benita; A mis hermanos Daniel, Rafael, Jannet, Nilton y Flor; A Roxana A mi hija, Amy.. iv. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. FO R. MA TI. CA. AGRADECIMIENTOS. A mis asesores: Dr. Julio Gamarra Sánchez, MD. IN. Ms. Lourdes Armas Fava, MD Ms. Víctor Requena Fuentes, MD. MA S. E. Ms. Alfredo Larios Canto, MD. A todos ustedes mis Maestros mi infinita gratitud, por su participación y colaboración desinteresada en la realización del presente estudio; por sus enseñanzas tanto en nuestras. TE. aulas universitarias, en nuestros hospitales como en el infinito aprender de la vida. SI S. cotidiana. Sin un equipo como el nuestro y sin la participación de cada uno de ustedes el presente estudio no hubiese podido ser posible.. DE. Finalmente, un saludo y agradecimiento especial a la Dra. Lourdes Armas Fava, actual Decana de nuestra querida Facultad de Medicina, a quien además le debemos el honor del. A. título del presente estudio, quien nos honró con su participación como asesora del. OF. IC. IN. presente mucho antes de ser elegida decana de nuestra Facultad.. v. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) A todas las mentes positivas que creyeron que era posible un trabajo de tal envergadura en nuestro medio, y colaboraron desinteresadamente en su realización, en especial al maestro José Llanos; a mis amigos y colegas Dalín Chávez y Joffre Ugaz; a los señores Freddy Ventura, Rudy Mercedes y Américo Aguilar, personal técnico de la Facultad de Medicina ; a la Sra. Jovita, del Departamento de Patología del Hospital Belén. Además a todos los amigos que colaboraron en algún momento durante nuestro experimento; a todos ellos muchas gracias.. MA TI. Gracias también, a aquellos pesimistas… pues significaron el reto por vencer.. CA. Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. MA S. E. IN. FO R. A Cristian Aguilar, por su participación en etapas iniciales del presente estudio, porque compartimos un sueño y trabajamos incansablemente hasta conseguirlo; aunque finalmente me toque llegar solo al final del camino… Porque somos humanos y seguiremos aprendiendo.. SI S. TE. A todos mis “auspiciadores”, como solía decirles, especialmente a mis padres y mis hermanos, quienes fueron el soporte financiero del presente estudio. Al tío José Rodríguez por su apoyo.. OF. IC. IN. A. DE. Mi infinito agradecimiento a Laboratorios Pfizer quienes tuvieron la gentileza de donarnos la atorvastatina; al Dr. Alberto Sattui, Director Médico de Laboratorios Pfizer – Perú, y a los señores Henry Gamboa y Marcelo Villanueva–Meyer representantes médicos del laboratorio en Trujillo.. Cabe resaltar que el presente estudio, no es un trabajo aislado ni improvisado, todo lo contrario, es el fruto de un arduo trabajo intelectual, de estudios previos y de la confluencia de todo un equipo que se fue integrando desde que germinó la idea hace 4 años y medio.. Finalmente podemos decir: “Valió la pena soñar con llegar a la luna, Pero, valdrá la pena aún más Soñar con llegar a lunas más lejanas”. El Autor vi. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. INDICE GENERAL I.. INTRODUCCIÓN…………..……….….…...………………………………………….……...…1 1.1. ANTECEDENTES……..…..……....……..……………………………………………………2 La relación cardiorrenal……………………………………….………………………………..2 Remodelación cardiaca…………………….…………………………………….…….……….5. CA. Remodelación renal……………………………………………….………….……………..…11 Goldblatt y formas similares de hipertensión…………………………….…………15. MA TI. Remodelación vascular en la hipertensión……….…….……………………………..……….16 La ruta de biosíntesis del colesterol……………..…..……………………….………….…….18 Estatinas……………………………………………..………….………...…..……………….21 1.2. JUSTIFICACIÓN……………………………………..……………...……..…..……………27. FO R. 1.3. PROBLEMA……………………………….…………………………………………………29 1.4. HIPOTESIS………………………………………………………………………...…………29. OBJETIVOS……………………………………………………….……………………………..30. IN. II.. 2.1. Objetivo general…………………………..…………………………………………………31. E. 2.2. Objetivos específicos…………………………………………………..…………………….31. MA S. III. MATERIAL Y METODOS……………………………..…………..…………………………...32 3.1. Diseño de contrastación..........................................................................................................33 3.1.1. Diseño del estudio………………….……...……..…………………………………..…33. TE. 3.1.2. Esquema del diseño del estudio……………………………………..………………….33 3.2. Diseño muestral…………………...………………..….…………………………………….34. SI S. 3.2.1. Unidad de análisis…………………………….……………………….………………..34 3.2.2. Tamaño de la muestra……..…….…………………………………….………………..34 3.3. Animales y grupos experimentales……………………………..……………………..……35. DE. Grupos experimentales……….……………..…………………..……………………..……36 Obtención del fármaco…………………………………………..…………………….…….36. A. Preparación de la dosis……………………..………………..…..……………………..…..37 Administración del fármaco……………………..…………………..…………..……..……37. IN. 3.4. Modelo experimental de coartación aórtica ..…..……………………………………..….37. IC. 3.5. Obtención y preparación del material de estudio…………………………………….….38 3.6. Análisis cuantitativo por análisis de imagen…………………………..………………….39. OF. Análisis morfométrico computarizado………………………..……..………………..……..39 Calibración del software…………………………………………….………….…….……..40. 3.7. Análisis del plasma…………………………………………………….……………………41 3.8. Evaluación de la remodelación ventricular………………………………….……………42 3.8.1. Evaluación de la hipertrofia ventricular………………………………….………...42 Relación entre el peso ventricular y el peso corporal……….………..….……………..42 Remodelación geométrica del ventrículo…………….…………………..……….……..42 Área transversal de los miocitos cardiacos……….……………………..…………...…42. vii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. 3.8.2. Evaluación de la fibrosis ventricular………………………………......................…43 Evaluación de la fibrosis intersticial ventricular….………..……………….……….….43 Evaluación de la fibrosis perivascular ventricular…………………………………...…44 3.9. Evaluación de la remodelación renal……………………….……….………………….…44 3.9.1. Evaluación del daño glomerular e intersticial de la corteza renal…..……………44 Análisis semicuantitativo del grado de lesión de los glomérulos……..……………..…44. CA. Análisis semicuantitativo de la injuria tubulointersticial……………………………….45 3.9.2.- Evaluación de la fibrosis renal………………………………………………....……45. MA TI. Evaluación de la fibrosis intersticial de la corteza renal……………………..…….….45 Evaluación de la fibrosis perivascular en la corteza renal………………..................…46 3.10. Valoración del sistema vascular intraventricular e intrarrenal………….…………..…47 Relación Pared/luz arterial en el ventrículo……………………….…..……….……….47. FO R. Relación Pared/luz arterial en la corteza renal…………………………………………47 3.11. Análisis Estadístico…………………...…..………………………………………….…….48. IN. IV. RESULTADOS ………………………………………………………….....….……….…….……49 4.1. Supervivencia…………………….……………………………..……………….……...……...50. E. 4.2. Resultados analíticos del pasma…………………………………………..………..…….…...50 4.2.1. Resultados de colesterol…………………………………………..……..……………..51. MA S. 4.2.2. Resultados de creatinina……………………………………………….……..………...51 4.3.- Evaluación de las características macroscópicas……………………………..…….……....51 4.3.1.- Evaluación Ponderal…………………………………………………..…………….….51. TE. 4.3.1.A. Peso corporal………………………………………………………..……….…..51 4.3.1.B. Peso ventricular…………………………………………………………...…......52. SI S. 4.3.1.C. Peso renal ………………………………………………………….…..……...…52 4.3.1.D. Índice de Masa Ventricular……………………………………….……..…….....52 4.3.1.E. Índice de Masa Renal………………………………………………………...…..52. DE. 4.3.2. Evaluación de la geometría ventricular……………..…………………..……………..56 4.3.2.A. Espesor de la pared del ventrículo izquierdo…………………….…..……….…56 4.3.2.B. Diámetro de la cavidad del ventrículo izquierdo……………………….....….....56. A. 4.3.3. Relación Espesor de la pared / Diámetro de la cavidad del VI…..…………...…...56. IN. 4.4. Evaluación microscópica de las características histopatológicas…………………….…..58. IC. 4.4.1. Descripción microscópica cualitativa. Microscopía de luz……………….…………...58. OF. 4.4.1.A. descripción microscópica cualitativa ventricular…………….……………….….58. 4.4.1.B. descripción microscópica cualitativa renal…………….……………….………...59. 4.4.2. Valoración microscópico-cuantitativa por análisis de imagen………...……………..60 Variables cardiacas. 4.4.2.A. Área Transversal los miocitos cardiacos………………………..……….….…..…62 4.4.2.B. Fibrosis intersticial ventricular………….………………………..………………..63 4.4.2.C. Fibrosis perivascular ventricular……………………………..……..………..……64 Variables renales 4.4.2.D. Fibrosis intersticial de la corteza renal……………….…………..………....…….65 4.4.2.E. Fibrosis perivascular de la corteza renal………………..….………………..…….66. viii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. 4.4.2.F. Valoración semicuantitativa del grado de lesión glomerular…….…..…………...67 4.4.2.G. Valoración semicuantitativa de la injuria tubulointersticial de la corteza renal....68 4.4.3. Valoración del sistema vascular intraventricular e intrarrenal ..………..…………….71 Relación pared/luz de las arterias coronarias intramiocárdicas…………………………...71 Relación pared/luz de las arterias interlobulillares e intralobulillares del riñón…………..71. CA. V. DISCUSIÓN……………………………………………………………………………………..….74 Coartación de la aorta y presión arterial……………….……………………………………77. MA TI. Efecto de la atorvastatina sobre los resultados analíticos………..…………………………78 EVALUACIÓN DE LA REMODELACIÓN VENTRICULAR. Hipertrofia y fibrosis ventricular....................................................................................................................................80 EVALUACIÓN. DE. LA. REMODELACIÓN. RENAL.. Glomerulosclerosis,. lesión. FO R. tubulointersticial y fibrosis renal……………………………………..………………..……..86 CARACTERIZACION DE LOS CAMBIOS DE LA ESTRUCTURA VASCULAR…..….91. IN. RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN.…………………….………………..………..93. E. VI. CONCLUSIONES…………………………………………………………………………………94. MA S. VII. RECOMENDACIONES………………………………………………………………………….96. VIII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS…………..……………………………………...……...99. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. IX. ANEXOS DEL REGLAMENTO DE INVESTIGACION……………….……………………118. ix. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. INDICE DE FIGURAS Figura 1. Bases fisiopatológicas del síndrome cardiorrenal severo……………………….4 Figura 2. Remodelamiento continuo en la hipertrofia por sobrecarga de presión…….…10. CA. Figura 3. Diagrama de la ruta de biosíntesis del colesterol que muestra los efectos de la. MA TI. inhibición de la HMG-CA reductasa por las estatinas……………………...….25 Figura 4. Modelos propuestos para la relación entre los efectos pleiotrópicos de las estatinas, el LDL colesterol, y la reducción del riesgo de enfermedad. FO R. cardiovascular………………………………………………………………….26 Figura 5. Esquema del diseño del estudio………………………………………………..33. IN. Figura 6. Mascara del software ImageJ 1.40g (NIH, USA)……………………..………40. MA S. E. Figura 7. Set de calibración microscópica…...…………………………………………..41 Figura 8. Fotografías representativas de los ventrículos y riñones…………...………….54. TE. Figura 9. Representación grafica de los índices de masas ventricular y renal…………...55. SI S. Figura 10. Área transversal de los miocitos cardiacos……………………….…………..62. DE. Figura 11. Fibrosis intersticial ventricular……………………………………………….63 Figura 12. Fibrosis perivascular ventricular…………………….………………….…….64. IN. A. Figura 13. Fibrosis intersticial de la corteza renal……………………………………….65. IC. Figura14. Fibrosis perivascular de la corteza renal………………………….…….……..66. OF. Figura 15. Microfotografías representativas de los glomérulos.……………….………...69 Figura 16. Índices de lesión glomerular y tubulointersticial…………………...……...…70 Figura 17. Microfotografías representativas de las arterias del ventrículo y el riñón…....72. Figura 18. Representación grafica de la relación pared/lumen arterial en el ventrículo y el riñón………………...…………………………………………………….…73. x. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. INDICE DE TABLAS. Tabla I. Valor Nutricional de la dieta. “Alimento para ratones de bioterio” del Programa de Investigación y Proyección Social en Alimentos de la Universidad Nacional. CA. Agraria la Molina……………………………...……………………………….35. MA TI. Tabla II. Resultados analíticos del plasma…………………………………………...…..50. FO R. Tabla III. Evaluación ponderal…………………………………………………….….….53. IN. Tabla IV. Evaluación de la geometría ventricular………………………………………..57. E. Tabla V. Evaluación de las variables microscópicas estudiadas por análisis de imagen...61. MA S. Tabla VI. Porcentaje de los glomérulos de cada grupo experimental según su grado de lesión…..………………………………………………………………...…...67. TE. Tabla VII. Porcentaje del área tubulointersticial de la corteza renal según su grado de. OF. IC. IN. A. DE. SI S. lesión………………………………………………………………………....68. xi. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. ABREVIATURAS. Ang II: angiotensina II ARNm: ácido ribonucleico mensajero AT1:. receptor de angiotensina tipo 1. CA. ATM: área transversal de los miocitos cardiacos CML: células musculares lisas conexión cardiorrenal (cardiorenal connection). ECA:. enzima convertidora de angiotensina. ET:. endotelina. FNT:. factor de necrosis tumoral. FR:. función renal. HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A. hipertrofia ventricular izquierda. IC:. insuficiencia cardiaca. MA S. HVI:. E. HRV: hipertensión renovascular.. IN. HTA: hipertensión arterial. FO R. MA TI. CRC:. IFGe: índice estimado de filtración glomerular. IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina insuficiencia renal. IRC:. insuficiencia renal crónica. IRT:. insuficiencia renal terminal. SI S. TE. IR:. MEC: matriz extracelular. DE. NF-κB: factor nuclear kappa beta oxido nítrico. NOS:. oxido nítrico sintasa. A. NO:. IN. eNOS: oxido nítrico sintasa endotelial iNOS: oxido nítrico sintasa inducible especies reactivas de oxigeno. IC. ROS:. remodelación ventricular. OF. RV:. SHR:. ratas espontáneamente hipertensas (spontaneously hypertensive rats). SCR:. síndrome cardiorrenal. SRA:. sistema renina-angiotensina. TGF-β1: factor de crecimiento transformante beta 1 VI:. ventrículo izquierdo. %CI-V: porcentaje de colágeno intersticial ventricular %CI-R: porcentaje de colágeno intersticial renal. xii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. RESUMEN. CA. Efecto de la Atorvastatina Sobre los Cambios Estructurales del Remodelamiento Cardiorrenal Inducido Experimentalmente por Coartación Aórtica en Ratas. Autor: Br. Pablo Arroyo Guzmán. MA TI. Asesores: Dr. Julio Gamarra Sánchez, MD; Ms. Lourdes Armas Fava, MD; Ms. Victor Requena fuentes, MD; Ms. Alfredo Larios Canto, MD.. IN. FO R. Introducción: La remodelación cardiaca y renal como visión general de la progresión simultanea de la enfermedad de estos órganos y su interrelación fisiopatológica desde los estadios tempranos de la injuria de uno de ellos con la subsecuente afectación del otro aún no ha sido estudiada. Las estatinas, independientemente de sus efectos hipolipemiantes, han mostrado ser efectivas en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares, además hay datos aún contradictorios sobre sus efectos renoprotectores.. E. Objetivo: Determinar los efectos de la Atorvastatina sobre los cambios estructurales del remodelamiento cardiorrenal inducido experimentalmente por coartación aórtica en ratas.. SI S. TE. MA S. Métodos: 27 ratas fueron divididos aleatoriamente en tres grupos: Control, CAAR y CAAR+Atorv. En los dos últimos grupos se realizó una constricción severa de la aorta abdominal encima de las arterias renales, el último grupo recibió atorvastatina 5 días previos a la intervención quirúrgica y 41 días post-quirúrgicos. Al final del seguimiento fueron sacrificados, se extrajo una muestra de sangre para el análisis de colesterol y creatinina y sus corazones y riñones izquierdos retirados, pesados y procesados para los estudio morfométricos respectivos.. IC. IN. A. DE. Resultados: las ratas del grupo CAAR mostraron graves alteraciones estructurales de sus ventrículos y riñones, los que fueron inhibidos o atenuados en el grupo CAAR+Atorv. A nivel cardiaco, el tratamiento con atorvastatina inhibió el aumento del peso ventricular, inhibió el aumento del índice de masa ventricular, inhibió el crecimiento hipertrófico de los cardiomiocitos, atenuó las alteraciones de la geometría ventricular, además atenuó la fibrosis intersticial y perivascular ventricular. A nivel renal, el tratamiento con atorvastatina atenuó la glomeruloesclerosis, la fibrosis intersticial y perivascular, y la lesión tubulointersticial de la corteza renal. Además, no hubo diferencias entre los valores de colesterol y los valores de creatinina fueron normales.. OF. Conclusión: El tratamiento con atorvastatina inhibió y/o atenuó significativamente los cambios estructurales del proceso de remodelación cardiorrenal, inducida experimentalmente por constricción severa de la aorta abdominal encima del origen de las arterias renales, independientemente de la disminución de lípidos.. Palabras clave: conexión cardiorrenal, remodelación ventricular, remodelación renal, atorvastatina, estatinas, coartación aórtica. Keywords: cardiorenal connection, ventricular remodeling, kidney remodeling, atorvastatin, statins, aorta coarctation, aortic banding.. xiii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. “If thou canst believe, all things are possible to him that believeth”.. OF. IC. IN. A. DE. SI S. TE. MA S. E. IN. FO R. MA TI. CA. Mar 9:23. I. INTRODUCCIÓN Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. 1.1.. ANTECEDENTES. LA RELACIÓN CARDIORRENAL. CA. El mejor conocimiento de la modulación neurohormonal, así como la. MA TI. implementación de nuevos dispositivos para el diagnóstico y tratamiento, han logrado mejorar el pronóstico en insuficiencia cardiaca (IC). Sobreviven pacientes. FO R. más graves, añosos y que padecen frecuentemente enfermedades concomitantes. No es sorprendente que en un mismo paciente coexista falla cardíaca y renal ya. IN. que comparten factores de riesgo comunes para ambas patologías.1 La disfunción. E. cardíaca asociada al empeoramiento hemodinámico ocasiona activación de. MA S. mecanismos compensadores en órganos sistémicos, desempeñando el riñón un papel central ya que es el principal regulador de la homeostasis de electrolitos y. TE. volumen. La retención de sodio y agua por el riñón pueden deteriorar aun más la. SI S. función cardíaca por incremento de la precarga y la postcarga dando lugar a un círculo vicioso2, que llevan a que la disfunción renal y cardíaca combinadas 3. Esto toma. DE. amplifiquen la progresión del fallo de cada órgano individual.. importancia durante el tratamiento de la IC, circunstancia en la que se debe. IN. A. minimizar o evitar el deterioro de la función renal2,4.. IC. Hace ya una década que los datos del Framingham Heart Study señalaron. OF. por primera vez la asociación entre la insuficiencia renal (IR) y la morbimortalidad cardiovascular5. Esta asociación revela que cualquier grado de disfunción renal, aún leve, puede aumentar el riesgo cardiovascular y asociarse a mayor mortalidad en forma independiente a otros factores de riesgo6,7. El registro. ADHERE (Registro Americano de Insuficiencia Cardíaca Descompensada) muestra que el riesgo de mortalidad en pacientes hospitalizados puede ser 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. estimado por tres variables: urea plasmática, creatinina sérica y presión arterial sistólica. Es de notar que dos de los tres más importantes premonitores de sobrevida intrahospitalaria se relacionan con función renal8. Así también, en una. CA. reciente declaración la American Heart Association determinó que tanto la proteinuria como la declinación de la tasa de filtración glomerular son factores de. MA TI. riesgo independientes para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, y además, subraya nuestra falta de conocimiento sobre la fisiopatología de este. FO R. síndrome9. Consecuentemente, la fuerte conexión entre las enfermedades renal y cardiovascular ha revivido un especial interés en las complejas interacciones entre. IN. el corazón y el riñón durante la última decada1-14.. MA S. E. Hace casi dos décadas, en una de sus importantes y últimas aportaciones científicas, Arthur Guyton (1990)15 describió extensamente las interacciones. TE. fisiológicas normales entre el control del volumen del liquido extracelular por el riñón y la circulación sistémica por el corazón. En el 2005, Bongartz et al.3, en. SI S. una concisa y contundente revisión, proponen una ampliación de este modelo. DE. Guytoniano de control de volumen y presión sanguínea denominandola “Conexión Cardiorrenal” (CRC); basando esto en el sólido modelo de Guyton y. IN. A. en los datos epidemiológicos que apuntan hacia conexiones reciprocas entre las. IC. enfermedades cardiaca y renal, englobados en lo que ellos proponen también. OF. como Síndrome Cardiorrenal Severo. Con el modelo de la CRC, dicen, se espera desenmarañar las alteraciones subyacentes que conllevan a las consecuencias deletéreas de este síndrome tomando en cuenta los efectos cardiorrenales amplificados del sistema renina-angiotensina (RAS), el balance entre el oxido nítrico (NO) y las especies reactivas de oxigeno (ROS), la inflamación y el sistema nervioso simpático3,16 (ver figura 1). 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. MA S. E. IN. FO R. MA TI. CA. Introducción. SI S. TE. Figure 1. Bases fisiopatológicas del Síndrome Cardiorrenal. El modelo de Guyton explica la interacción Corazón-Riñón con respecto al volumen del líquido extracelular, gasto cardiaco y presión arterial media. Cuando uno de estos órganos falla, se desarrolla un círculo vicioso en donde el sistema renina angiotensina, el balance NO-ROS, el sistema nervioso simpático y la inflamación interactúan y sinergizan, estableciendo la llamada conexión cardiorrenal. Tomado de Bongartz et al. Eur Heart J 2005; 26:11-17.. DE. En este sentido, se ha establecido una conexión en los estadios avanzados de. A. la enfermedad cardiaca y/o renal, denominada Síndrome Cardiorrenal Severo o. IN. simplemente Síndrome Cardiorrenal (SCR), que aunque se ha centrado. IC. intensamente la atención sobre el síndrome, aún no se ha elaborado una clara. OF. definición sobre éste4,10,11. Se han propuesto varias definiciones de Síndrome Cardiorrenal (Boerrigter & Burnett 20042; Bongartz et al. 20053; NHLBI working. group 200417; Heywood 200418). Bongartz et al.3,16 la definen como una condición fisiopatológica en la cual la disfunción cardiaca y renal combinadas amplifican la progresión de fallo de cada órgano individual, lo cual conduce a una asombrosa morbilidad y mortalidad en este grupo de pacientes. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. REMODELACIÓN CARDIACA. El corazón es capaz de remodelarse en respuesta a demandas ambientales, y una variedad de estímulos pueden inducir su crecimiento. El ejercicio, el. CA. embarazo y el crecimiento postnatal promueven el crecimiento fisiológico del. MA TI. corazón; mientras que la activación neurohormonal, la hipertensión y la injuria miocárdica pueden causar crecimiento hipertrófico patológico. En contraste al. FO R. crecimiento fisiológico, el crecimiento hipertrófico patológico puede incrementar el riesgo de insuficiencia cardiaca y arritmia maligna19.. IN. El año 2000 se publicó el Consenso del International Forum on Cardiac. E. Remodeling que define al remodelamiento cardíaco como un conjunto de. MA S. modificaciones en la expresión génica, molecular, celular e intersticial, que se manifiestan clínicamente como cambios en el tamaño, forma y función del injuria cardiaca. En este contexto, el proceso de. TE. corazón, después de una. SI S. remodelación cardiaca está influenciada por la carga hemodinámica, la activación neurohormonal y otros factores aun bajo investigación. Asimismo, se considera al. DE. miocito como la principal célula cardiaca implicada en el proceso de. A. remodelación. Otros componentes involucrados incluyen al intersticio, los. IN. fibroblastos, el colágeno y la vasculatura coronaria, así como procesos relevantes. OF. IC. también incluyen la isquemia, la necrosis celular y la apoptosis20.. Ya en 1992 Packer comprendió la importancia de los factores. neurohormonales sobre la fisiopatología de la IC, y enuncia su hipótesis: "La IC progresa porque sistemas neurohormonales activados por la injuria inicial al corazón ejercen un efecto perjudicial sobre la circulación. El efecto se presenta porque. la. activación. neurohormonal. incrementa. las. anormalidades 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. hemodinámicas de la IC o porque tal activación ejerce un efecto tóxico directo sobre el miocardio". Packer analiza también la teoría hemodinámica que dice que la IC progresa porque el estrés hemodinámico desencadenado al inicio por la. CA. injuria al corazón ejerce un efecto perjudicial sobre la circulación; de esa forma cualquier pérdida de miocardio viable se acompaña de aumento de la presión y del. MA TI. volumen de fin de diástole como una forma de mantener el volumen sistólico cuando la fracción de eyección está reducida. El aumento de las cargas cardíacas. FO R. (pre- y post-) es un estrés importante para estos pacientes en IC; pues el mecanismo compensador implica mayores cargas, que en definitiva van a afectar. IN. adversamente la función cardíaca. Pero el aumento de las cargas por sí mismas no. E. explican la progresión de la enfermedad. Las sobrecargas de volumen o de presión. MA S. van causando alteraciones en la geometría del ventrículo - pretendidamente compensadoras – que son integrantes del llamado remodelado ventricular, siendo. TE. uno de sus componentes estructurales la fibrosis y con ello la progresiva. SI S. disminución de la función ventricular21.. DE. La hipertrofia de un órgano es debido a un aumento en el tamaño de sus células19. En humanos, está bien demostrado que la sobrecarga hemodinámica. IN. A. produce hipertrofia miocárdica y se caracteriza por un incremento en los depósitos. IC. de los constituyentes de la matriz extracelular, la proliferación de los fibroblastos. OF. cardiacos y el aumento de tamaño de los miocitos cardiacos22-25. En contraste a los cambios fisiológicos en el corazón, la hipertrofia patológica ocurre en respuesta a la activación neurohormonal, a la carga hemodinámica aumentada crónicamente y a otros factores estresantes sobre el corazón19; de modo que el tamaño de los cardiomiocitos aumenta y hay una reorganización intensificada de la sarcómera. La hipertrofia inducida por el ejercicio típicamente no se acompaña 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. de acumulación de colágeno miocárdico26, contrariamente a lo que ocurre con la hipertrofia patológica. Además, la hipertrofia fisiológica y la patológica difieren en su contenido de isoformas de miosinas27, lo cual puede contribuir a la. CA. disminución de la función contráctil en la hipertrofia patológica28,29.. MA TI. El crecimiento hipertrófico es el mecanismo primario por el cual el corazón reduce el estrés sobre la pared ventricular, lo que conlleva a un incremento en la. FO R. síntesis de proteínas, y del tamaño y la organización de las unidades generadoras de fuerza (las sarcómeras) dentro de los miocitos individuales. Con el estrés. IN. prolongado, el corazón experimenta una descompensación al parecer irreversible. Las formas hereditarias de enfermedad cardiaca pueden progresar también de la. MA S. E. misma manera, de miocardiopatía hipertrófica a dilatada o directamente a miocardiopatía dilatada30,31. Finalmente, La fase tardía de los eventos de. TE. remodelación que conducen a la IC está asociado con perturbaciones de la. SI S. homeostasis celular del calcio y de las corrientes iónicas32,33.. Muchos estudios básicos y clínicos han mostrado que el sistema renina. involucrados. en. el. desarrollo. de. varias. enfermedades. A. crucialmente. DE. angiotensina (SRA), y su correspondiente extensión la aldosterona, están. IN. cardiovasculares34-37. Las evidencias indican que el SRA existe en varios órganos,. IC. así como también en la circulación, y que el SRA local tiene un importante rol en. OF. el daño de órganos incluyendo la hipertrofia cardiaca. Además, todos los componentes del SRA, tales como angiotensinogeno, renina, enzima convertidora de angiotensina y receptores de la Ang, están presentes en el corazón. 38,39. . Está. demostrado que la angiotensina II (Ang II) induce hipertrofia de los cardiomiocitos39. Además, en medios de cultivo, se ha reportado que la Ang II se almacena en los cardiomiocitos y que el estrés mecánico induce la secreción de la 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. Ang II almacenada resultando en la inducción de la hipertrofia de los cardiomiocitos por mecanismo autocrino40. La activación de los receptores AT1 es una respuesta maladaptativa clínicamente importante durante la hipertrofia cardiaca. Se creía que los efectos autocrinos y paracrinos de la Ang II generada. CA. localmente eran los principales mediadores de esta respuesta41; sin embargo. MA TI. recientemente se ha demostrado también que el estrés mecánico puede activar los receptores AT1 en ausencia de Ang II y promover igualmente la hipertrofia del. FO R. cardiomiocito42.. IN. La fibrosis y el daño del miocito parecen ser las alteraciones morfológicas decisivas en el proceso de remodelación43,44. Desde el punto de vista. MA S. E. histopatológico, la fibrosis miocárdica hipertensiva presenta las siguientes características definitorias: está constituida por el depósito exagerado de fibras de. TE. colágeno de tipo III inicialmente, y de tipo I a medida que el proceso progresa; las fibras se disponen como haces que surcan el intersticio y en torno a los vasos. SI S. intramiocárdicos; la acumulación de fibras no se limita al ventrículo izquierdo,. DE. pues también está presente en las otras cámaras cardiacas; y la cuantía del depósito de fibras se relaciona inversamente con el número de cardiomiocitos y. IN. A. directamente con el grado de hipertrofia de éstos 45-47.. IC. Los reguladores más importantes de la fibrosis cardiaca son los miembros. OF. del sistema renina-angiotensina y la aldosterona48,49. Así también, el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) es un potente estimulador de fibrosis,. tal como son los factores de crecimiento y las hormonas endocrinas como la noradrenalina50,51. Estudios en roedores han mostrado que el desarrollo de la fibrosis es prevenido en ausencia del TGF-β1, indicando el rol crucial promotor de fibrosis de esta citokina52,53. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. En el 2001, Fielitz et al54 reportaron un incremento en la expresión de ECA y TGF-β1 en el corazón de humanos con estenosis aórtica. En el 2003 Hein et al.51 sugieren que el TGF-β1 es uno de los principales factores determinantes de la progresión de la fibrosis, en concordancia con lo que habían planteado Lijnen et. miocardio de pacientes con. estenosis aórtica, reflejado por el. MA TI. grado en el. CA. al.55 en el 2000. Por otro lado, Hein et al (2003)51 encontraron inflamación de bajo. aumento de leucocitos y macrófagos; ellos señalan que estos pueden ser los. FO R. responsables del incremento en la producción de citokinas (TGF-β1, TNF-α, familia de interleukinas) lo que se explica no solo por la respuesta inflamatoria. IN. sino también por la formación de fibrosis reactiva. Todos estos estudios. E. corroboran lo planteado por Weber (1997)56, que la Ang II sintetizada De novo y. MA S. liberada localmente por acción de la ECA regula la producción de TGF-β1, y es. TE. esta citokina fibrogénica la que regula el recambio de colágeno por el fibroblasto.. Además, en la remodelación miocárdica promovida por el SRA se desarrolla. SI S. una importante fibrosis perivascular de las arterias coronarias intramiocárdicas,. DE. que se extiende a través del tejido intersticial vecino57.. A. Sobre la base de sus estudios y de los datos existentes, Hein et al.51. IN. presentan un modelo (figura 2) de las principales adaptaciones del corazón frente. IC. a la sobrecarga de presión, en el cual incrementos de la actividad del SRA y de los. OF. niveles de TGF-β1 serian los principales protagonistas.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. E. IN. FO R. MA TI. CA. Introducción. TE. MA S. Figure 2. Remodelamiento continuo en la hipertrofia por sobrecarga de presión. Según este modelo el sistema renina-angiotensina y el TGF-β1 juegan un rol preponderante. Tomado de Hein et al. Circulation 2003; 107:984-991.. SI S. Además, en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular la transición hacia. DE. la IC se caracteriza por un déficit en la síntesis de NO58,59, y una marcada activación neurohumoral que induce la expresión de la NOS inducible (iNOS);. A. molécula que no solo es capaz de disminuir la contractibilidad, sino que también. IC. IN. puede inducir apoptosis miocárdica60,61.. OF. Por último, está bien establecido que la hipertrofia cardiaca es un factor de. riesgo independiente de la enfermedad cardiovascular que incrementa la mortalidad cardiovascular62. Por lo mismo, se ha planteado que la remodelación estructural adversa del tejido cardiaco, al menos el debido a la enfermedad cardiaca hipertensiva, representa una. meta específica de la intervención. farmacológica44. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. REMODELACIÓN RENAL. El remodelado glomerular, es decir el recambio de la matriz y de las células, es un proceso permanente incluso en el riñón normal. En el glomérulo, dos tipos. CA. celulares: las mesangiales y las endoteliales, tienen un recambio relativamente. MA TI. alto y por tanto una alta capacidad de regeneración tras el daño63. La cantidad y composición de la matriz extracelular son determinantes para las propiedades. FO R. funcionales y estructurales del glomérulo; necesariamente los componentes de la matriz extraceluar (MEC) se sintetizan continuamente por un proceso sometido a. IN. una regulación muy precisa. La perdida de esta regulación tan coordinada. E. aumenta los depositos de la MEC, situación que ocurre en el envejecimiento. MA S. glomerular y en el desarrollo de la glomerulosclerosis. Eng et al. (1994)64 revisaron numerosas enfermedades renales demostrando que la expansión de la. TE. MEC y el consiguiente desarrollo de la glomerulosclerosis era un hallazgo. SI S. destacado. Además, se ha visto que la alteración de la MEC influye en el fenotipo de las células mesangiales especialmente en la replicación celular y en la síntesis. DE. anormal de MEC, perpetuando, de esta manera, la enfermedad glomerular65. Las células mesangiales se transforman en respuesta al daño, y pasan de células. IN. A. maduras a mesangioblastos (miofibroblastos embrionarios). El mesangio libera. IC. colágeno I y II que no se detecta normalmente en el glomérulo sano, pero que está. OF. sobre expresado en el glomérulo enfermo66.. A pesar de la evidencia inequívoca de que la función renal está alterada en. la hipertensión, ciertos cuestiones importantes están aún sin resolver. El área más controversial es si los cambios observados en la función renal son una consecuencia de la hipertensión o son la base primaria de la enfermedad. Aunque no hay duda que el riñón se daña progresivamente como una consecuencia de la 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. hipertensión a largo plazo, algunas evidencias indican que la función renal está alterada antes del desarrollo de la enfermedad y que alguna(s) forma(s) de disfunción renal es esencial para el desarrollo y el mantenimiento de la. CA. hipertensión67,68.. MA TI. La progresión de la insuficiencia renal crónica (IRC) es a menudo inexorable y la mayoría de los pacientes, en un tiempo variable, llegan a. FO R. insuficiencia renal terminal (IRT) requiriendo diálisis69,70. Existen una serie de factores que contribuyen a esta progresión y así, para prevenir o atenuar la. IN. evolución a IRT es necesario identificar estos factores de progresión71. Para evitar y/o retardar la progresión del complejo proceso fisiopatológico que conduce al. MA S. E. riñón a la fibrosis66,69,72.. En muchos casos, una lesión renal inicial provoca un deterior progresivo en. TE. su función y una pérdida adicional de nefronas hasta el punto de que una persona. SI S. precisa diálisis o un trasplante renal para sobrevivir. Muchos tipos de lesiones vasculares pueden dar lugar a una isquemia renal y a la muerte de tejido renal. Las. DE. más comunes son: 1) la aterosclerosis de las arterias renales grandes, con una. A. constricción esclerótica progresiva de los vasos; 2) la hiperplasia fibromuscular de. IN. una o más de las arterias grandes, que también obstruyen los vasos, y 3) la. IC. nefroesclerosis, causada por lesiones escleróticas de las arterias pequeñas, las. OF. arteriolas y los glomérulos 73.. El volumen minuto (VM) reducido es el causante de una inadecuada. perfusión renal. Esta situación hemodinámica de bajo gasto cardíaco (GC) puede ser consecuencia de: 1) una inadecuada precarga, 2) un incremento de la postcarga, o bien, 3) un descenso de la contractilidad por daño miocárdico 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. severo74,75. Otro mecanismo que podría jugar un papel en la hipoperfusión renal es el incremento de la presión venosa central que se transmite en forma retrógrada al riñón, vía vena renal, con aumento de la presión intersticial renal y subsiguiente. CA. disminución en la excreción de sodio y agua76-78. Como compensación, se libera mayor Ang II, que va a producir vasoconstricción de la arteriola eferente a fin de. MA TI. preservar la tasa de filtración glomerular; pero también tiene efectos colaterales al actuar sobre el túbulo proximal provocando aumento de la reabsorción de sodio,. FO R. incremento de la presión arterial sistémica, aumento de la postcarga, reducción del VM y como consecuencia reducción de la perfusión renal73,79. No obstante, la. IN. intervención neurohormonal, demuestra que la disfunción renal en la IC no se. E. explica exclusivamente por alteraciones hemodinámicas, o sea por bajo VM; de. MA S. hecho, existe un buen porcentaje de pacientes con IC (37-55%) que tienen fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor de 45% y presentan falla. TE. renal80.. SI S. Para explicar la etiopatogenia de la nefroesclerosis se han descrito en los. DE. últimos años diversas alteraciones moleculares. Tanto a nivel experimental como humano, se ha verificado el papel fundamental del TGF-β1 en los mecanismos de. IN. A. remodelado vascular y fibrogénesis de la enfermedad renal y, en definitiva, en el. IC. proceso de progresión de la IRC. La Ang II estimula la producción de TGF-β1 a. OF. través de los receptores AT1, el mediador más importante de daño vascular; por lo que una elevada expresión del TGF-β1 es probable que favorezca la progresión de. la enfermedad renal en procesos como la HTA esencial, la diabetes y la glomerulonefritis crónica81-83. Junto a los factores hemodinámicos y genéticos es. posible que intervengan también alteraciones de tipo metabólico (dislipidemia,. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. resistencia a la insulina, hiperuricemia, sal-sensibilidad, etc.) que ya se han descrito en otros tipos de patología vascular84.. Las alteraciones en los niveles de los lípidos séricos en la IRC, han sido. CA. descritas hace muchos años85; y el disturbio más común es la hipertrigliceridemia,. MA TI. que afecta a más de la mitad de los pacientes; por el contrario la hipercolesterolemia es significativamente menos frecuente (alrededor del 10%). FO R. aunque el descenso de HDL colesterol afecta también a más de la mitad (50-70%) de estos pacientes85,86. A partir de estos estudios, múltiples líneas de investigación. IN. han implicado a la dislipidemia como un factor que puede contribuir al deterioro funcional renal. Moorhead et al. (1982)87 fueron los primeros en postular un. MA S. E. vínculo potencial entre dislipidemia y daño renal. Este vínculo sugiere un proceso de autoperpetuación donde la injuria renal conduce a la dislipidemia, y donde las. TE. anormalidades lipídicas potencian aun más el daño renal. También, se ha sugerido que las vías fisiopatológicas de la arterioesclerosis y la glomeruloesclerosis son. SI S. comunes y que los lípidos pueden desempeñar un papel similar en ambas88. Las. DE. células mesangiales se comportarían como células vasculares musculares lisas capaces de captar lípidos y poner en marcha mecanismos de proliferación celular. IN. A. que favorecen la esclerosis del glomérulo. Manttari et al (1995)89 demostraron por. IC. primera vez en la clínica que la presencia de dislipidemia aceleraba el deterioro de. OF. la función renal inducido por la hipertensión. Los trabajos posteriores han mostrado resultados contradictorios. Massy et al. (1999)90 no pudieron demostrar que la dislipidemia fuese un factor independiente de progresión de la insuficiencia renal. Sin embargo, en el estudio ARIC (Atheroslerosis Risk in Communities Study) los pacientes con niveles más altos de triglicéridos y más bajos de HDLcolesterol tuvieron un riesgo incrementado de disfunción renal91. En el 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. Physician’s Health Study92, después de un promedio de 14,2 años de seguimiento en sujetos aparentemente saludables, la probabilidad de progresar a enfermedad renal estuvo directamente relacionada a los niveles elevados de lípidos sanguíneos. CA. basales. Por último, biopsias renales de pacientes con enfermedad glomerular indican que las lipoproteínas se acumulan en las células glomerulares y. MA TI. mesangiales y dentro de la matriz mesangial93, y lípidos oxidados se encuentran. FO R. con frecuencia en muestras de biopsia de pacientes con enfermedad renal94.. Goldblatt y formas similares de hipertensión. IN. En el primer modelo experimental de hipertensión producido por Goldblatt. E. et al. (1934)95, la hipertensión fue producida en perros por remoción de un riñón y. MA S. estenosis de la arteria renal remanente. La reducción de la presión de perfusión arterial a este riñón junto con la liberación de renina resulta en una marcada. TE. retención de sodio y agua, lo cual conduce a una elevación del gasto cardiaco y la. SI S. presión arterial96-99. No hay duda que el desarrollo de la hipertensión en este modelo es una consecuencia directa de la presión de perfusión renal reducida, lo. DE. cual daña la función excretoria del riñón. Hay muchas variaciones de este modelo,. A. incluyendo a la coartación de la aorta encima del origen de las arterias renales67.. IN. De modo que, la coartación de la aorta abdominal encima de las arterias renales es. IC. una causa de hipertensión severa, proximal al nivel de la constricción,. OF. primariamente como una consecuencia de la perfusión renal reducida y a la subsecuente activación del Sistema renina-angiotensina100-102. Además de ser un. reconocido modelo experimental para inducir sobrecarga de presión103, del mismo modo como lo es la constricción a otros niveles de la aorta104-106 lo cual evoca una serie de respuestas agudas y crónicas en el corazón que son dirigidas a neutralizar el estrés. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. REMODELACION VASCULAR EN LA HIPERTENSION. La remodelación vascular es un proceso activo, generalmente adaptativo, de alteraciones estructurales que involucran cambios en los procesos de crecimiento,. CA. muerte, proliferación y migración celular, y en la producción o degradación de la. MA TI. matriz extracelular; todo lo cual es regulado dinámicamente por la interacción entre factores de crecimiento generados localmente, sustancias vasoactivas y. FO R. estímulos hemodinámicos107.. El engrosamiento de la pared arterial es considerado uno de los principales. IN. mecanismos compensatorios para preservar el estrés de la pared circunferencial108.. E. En respuesta a una presión arterial incrementada, la estructura de los vasos se. MA S. altera tanto que la relación espesor de la pared entre la amplitud del lumen esta aumentada por un incremento en la masa muscular o una reconfiguración de sus. TE. elementos celulares y no celulares; estos cambios elevan la reactividad vascular,. SI S. lo cual a su vez potencia el incremento de la resistencia periférica característico de. DE. la hipertensión109-112.. A. El SRA ha sido claramente implicado en la hipertrofia de las grandes. IN. arterias inducido por la hipertensión. Se ha demostrado que la Ang II induce la. IC. hipertrofia de las células musculares lisas (CML) y el depósito de colágeno en. OF. modelos animales de hipertensión113,114. Más recientemente, la atención fue dirigida también hacia la inflamación y la disfunción endotelial durante la hipertensión. Es probable que el RAS, y más específicamente la Ang II, esté también involucrado en la excreción de citoquinas, la adhesión de células inflamatorias y la disfunción endotelial durante la remodelación de las grandes arterias inducida por la hipertensión115,116. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT. Introducción. En contraste a la remodelación hipertrófica externa de las grandes arterias durante la hipertensión, las arterias pequeñas (de resistencia) exhiben un menor lumen y diámetro externo, un grosor de la capa media normal o incrementada, y. CA. un incremento de la relación media-lumen117. La hipertrofia o hiperplasia de las CML vasculares puede estar presente dependiendo del tipo, lecho vascular o se encontró una. MA TI. severidad de la enfermedad. En los pacientes hipertensos,. redisposición de CML en torno a un lumen más pequeño118, pero en pacientes con. FO R. HVR la remodelación de las arterias de resistencia como resultado de hipertrofia de las CML también estuvo presente119. Cambios en el contenido de la matriz. IN. extracelular y fenomenos inflamatorios y apoptóticos también están involucrados. E. en este proceso de remodelación, tal que depósitos de colágeno y fibronectina. pacientes con hipertensión120,. MA S. fueron encontrados en arterias de resistencia de modelos experimentales y 121. . La remodelación de las arterias de resistencia. TE. durante la hipertensión puede ser uno de los primeros signos de daño de órgano. SI S. encontrado en hipertensión moderada en humanos; que precede al desarrollo de HVI y al engrosamiento de la intima-media de los grandes conductos arteriales122.. DE. La remodelación de las arterias pequeñas está involucrada en las complicaciones. A. de la hipertensión, tales como el stroke, la nefroangiosclerosis, y el infarto de. IC. IN. miocardio117.. OF. El óxido nítrico (NO) es un importante modulador biológico endógeno con. diversas funciones biológicas que incluyen regulación del tono arterial, presión arterial, perfusión tisular, y función plaquetaria123-125. Además el NO sirve como. un neurotransmisor, un agente antiproliferativo, y un depurador (“scavenger”) de radicales libres de oxigeno125-127. En modelos experimentales de hipertensión utilizando constricción aortica encima de al menos una arteria renal, se ha descrito 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/.