Perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina 10 mg comercializados en Perú y Brasil, Universidad de Sao Paulo, 2016

Texto completo

(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. IA. Y. TRABAJO ACADÉMICO. DE. FA. RM. AC. “Perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina 10 mg comercializados en Perú y Brasil, Universidad de Sao Paulo, 2016”. CA. PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE. BI BL. IO. TE. QUÍMICO FARMACÉUTICO. AUTOR: Br. PELÁEZ MORILLAS, Anthony Mitchell. ASESOR: Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Felix. TRUJILLO – PERÚ 2019. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A Dios, por estar siempre alumbrando mi camino y sosteniendo mi vida.. UI M. IC A. Amis padres, Mary Morillas y Giovanny Peláez, que sin duda han sido mi soporte en el trayecto de mi vida, y en esta etapa profesional motivándome a continuar superándome para ser un hombre de bien. Hemos pasado sin duda muchas situaciones difíciles, pero estamos aquí en la inmensa lucha.. IA. Y. BI. O. Q. A mis hermanos Wendy, Nicole y Alex que han sido parte de mi vivir profesional, gracias por apoyarme y siempre mantenernos unidos.. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. Anthony Peláez Morillas. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Un especial agradecimiento a mi asesor Ericson Félix Castillo Saavedra, por su inmensa disposición a ayudarme en la conclusión de este informe.. IC A. Agradezco además al Dr. Humberto Gomes Ferraz, por permitirme realizar las prácticas en. UI M. su laboratorio de investigación y a la Dra. Michele Georges Isa, por la orientación en mis. Q. prácticas preprofesionales, responsable de la construcción del conocimiento obtenido en el. O. laboratorio DEINFAR de la Universidad de Sao Paulo en Brasil.. BI. A Dra. Katherine Curo y Mg. Natalia Vieira, quienes compartieron conmigo sus. IA. Y. conocimientos durante mi estadía en Brasil.. AC. AmisabuelosLuz Gutiérrez,MarcialPeláez, mistías PilarPeláezyCarmenVegaporsu. RM. apoyo incondicional en todo este tiempo.. A mis amigos Edgar Braul, Carolina González, Paola Guerra por su ayuda en las inmensas. FA. gestiones del proceso de la presentación de este informe.. DE. Finalmente, a Juan Julio Hernández, por el apoyo moral, y su comprensión con brindarme el. CA. tiempo que necesitaba para la culminación de este informe, mi primer jefe en la etapa laboral. BI BL. IO. TE. en Perú, sin duda el líder que cala más en mi vida profesional.. i i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:. De conformidad con las disposiciones legales y dando cumplimiento a las disposiciones. IC A. establecida en el Reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica. UI M. De la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestra consideración y elevado criterio. BI. O. Q. el presente informe de investigación científica, intitulado:. AC. IA. Y. “Perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina 10 mg. RM. comercializados en Perú y Brasil, Universidad de Sao Paulo,. DE. FA. 2016”. TE. CA. Aprovechamos la oportunidad para manifestar el más sincero agradecimiento a la plana. BI BL. IO. docente y administrativa de nuestra Alma Mater, que con su capacidad y buena voluntad contribuyeron a nuestra formación profesional.. Dejo a vuestro criterio, señores miembros del jurado dictaminador, la calificación del presente trabajo de investigación científica.. Trujillo, 27 de Marzo de 2019. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. ----------------------------------------Dr. Yury Freddy Curo Vallejos. O. Q. UI M. IC A. (Presidente). BI. -----------------------------------------. IA. Y. Dr. Ericson Félix Castillo Saavedra. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. (Miembro). ----------------------------------------Dr. Rubén Jesús Aro Díaz (Miembro). iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El presente trabajo tuvo como objetivo evaluar los perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina comercializados en Perú y Brasil. Fueron analizados cuatro productos comercializados en Perú, dos de ellos genéricos y dos de ellos de marca; y dos productos. IC A. brasileros, 1 genérico y 1 similar, todos ellos fueron comparados con la referencia ZYRTEC.. UI M. Para el ensayo de disolución fue empleado 900 mL de agua como medio, el aparato de. O. Q. disolución tipo II (paletas) a 50 rpm por 30 minutos. El método de cuantificación fue. BI. espectrofotométrico de acuerdo con lo proporcionado en la Farmacopea Americana (2015).. IA. Y. Fueron analizados los perfiles de disolución por el factor de diferencia f1 y de semejanza f2,. AC. además de la eficiencia de disolución (ED). Dentro de los medicamentos comercializados en. RM. el Perú, solo el similar Hisaler fue el que puede ser llamado de equivalente farmacéutico, y. DE. FA. con relación a los medicamentos comercializados en Brasil fue el genérico que cumple con. IO. TE. CA. los parámetros de equivalencia farmacéutica.. BI BL. Palabras claves: Perfiles de disolución, cetirizina.. v Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. IC A. The objective of this work was to evaluate the dissolution profiles of cetirizine tablets. UI M. commercialized in Peru and Brazil. Four products marketed in Peru were analyzed, two of them generic and two of them branded; and two Brazilian products, 1 generic and 1 similar,. BI. O. Q. all of them were compared with the reference ZYRTEC. For the dissolution test, 900 mL of. Y. water was used as medium, the type II dissolution apparatus (paddles) at 50 rpm for 30. AC. IA. minutes. The quantification method was spectrophotometric according to that provided in. RM. the American Pharmacopoeia (2015). The dissolution profiles were analyzed by the. FA. difference factor f1 and similarity f2, in addition to the dissolution efficiency (ED). Among. DE. the drugs marketed in Peru, only the similar Hisaler was the one that can be called the. CA. pharmaceutical equivalent, and in relation to the medicines marketed in Brazil, it was the. TE. generic that meets the parameters of pharmaceutical equivalence.. BI BL. IO. Key words: Dissolution profiles, cetirizine.. viReconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE. Pág. PRELIMINARES. IC A. PÁGINAS. DEDICATORIA… .........................................................................................................i. UI M. AGRADECIMIENTO.................................................................................................. ii. Q. PRESENTACIÓN… .....................................................................................................iii. BI. O. JURADO DICTAMINADOR…....................................................................................iv. Y. RESUMEN… .................................................................................................................v. INTRODUCCIÓN…................................................................................. 01. AC. I.. IA. ABSTRACT ...................................................................................................................vi. RM. II. MATERIALE Y MÉTODO. .......................................................................... 09 RESULTADOS ................................................................................................. 14. IV.. DISCUSIÓN….................................................................................................. 20. DE. FA. III.. V. CONCLUSIONES............................................................................................ 22 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................23. VII.. ANEXOS ............................................................................................................26. BI BL. IO. TE. CA. VI.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INTRODUCCIÓN. I.. La disolución in vitro es el ensayo fisicoquímico más frecuentemente utilizado para estimar la liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación, evaluar la variabilidad interlote y en algunos casos para predecir la biodisponibilidad y bioequivalencia de los productos. Diferentes regulaciones, entre ellos la Food and Drug Administration (FDA), establecen las condiciones en que una prueba de disolución puede ser utilizada para obtener una. .. M IC. 1,2. UI. in vitro por un ensayo de disolución. A. "bioexención" ("biowaiver"), es decir, la posibilidad de sustituir la prueba de bioequivalencia. Q. Cuando se habla sobre biodisponibilidad y bioequivalencia es importante definir los. O. conceptos básicos que puedan afectar la biodisponibilidad de una droga y considerar cómo. BI. éstos pueden afectar la bioequivalencia y el resultado clínico de un tratamiento con. AC I. A. Y. medicamentos3.. BIODISPONIBILIDAD es el término que indica tanto la medida de la velocidad de absorción. RM. de droga como de la cantidad total de droga (magnitud) que llega a la circulación general a. DE. FA. partir de una forma farmacéutica administrada3. EQUIVALENCIA es un término más general y relativo que indica una comparación de una. TE CA. droga con otra o con un conjunto de estándares establecidos. La equivalencia puede ser. BI BL IO. definida de muchas formas:. Equivalencia química indica que dos o más formas farmacéuticas contienen las cantidades rotuladas de la droga.. Equivalencia clínica se presenta cuando dos o más formas farmacéuticas de la misma droga producen efectos in vivo idénticos medidos por una respuesta farmacológica o por el control de un síntoma o de una enfermedad. Equivalencia terapéutica implica que se espera el mismo resultado clínico de dos marcas de un producto farmacéutico.. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Bioequivalencia indica que dos o más formas farmacéuticas de una droga llegan a la circulación general a la misma velocidad relativa y en la misma extensión relativa; es decir, los perfiles del nivel en plasma de la droga obtenidos con el empleo de dos formas farmacéuticas son similares y, en cierto sentido superponibles. Equivalencia farmacéutica se refiere a dos productos farmacéuticos con la misma forma farmacéutica y la misma potencia3.. M IC. A. La FDA clasifica como equivalentes desde el punto de vista terapéutico a los productos que. UI. reúnen los siguientes criterios generales:. O. Q. 1- Están aprobados como seguros y efectivos.. BI. 2- Son equivalentes farmacéuticos porque: a) Contienen cantidades idénticas del mismo. Y. ingrediente de droga activa en la misma forma farmacéutica y ruta de administración.. AC I. A. b) Reúnen los estándares convencionales u otros aplicables de potencia, calidad, pureza e identidad.. RM. 3- Son bioequivalentes porque: a) No presentan un problema de bioequivalencia. FA. conocido o potencial y tienen un estándar in vitro aceptable. b) Si presentan este. DE. problema conocido o potencial, han mostrado tener un estándar de bioequivalencia apropiado.. TE CA. 4- Están correctamente rotulados.. 5- Están fabricados de acuerdo con las regulaciones de Buenas Prácticas de. BI BL IO. Fabricación.. La FDA considera que los productos clasificados como terapéuticamente equivalentes pueden ser sustituidos con la expectativa total de que el producto sustituido producirá el mismo efecto clínico y tendrá el mismo perfil de seguridad que el producto prescrito. La FDA clasifica las drogas de acuerdo con la solubilidad y la permeabilidad gastrointestinal. En este sistema la bioequivalencia puede ser demostrada por ensayos de disolución in vitro en lugar de ensayos in vivo si la solubilidad de la droga y sus características de permeabilidad reúnen los criterios establecidos2,3.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Una vez que la calidad adecuada del producto se haya establecido por ensayos de biodisponibilidad, lotes posteriores con la misma formulación, equipo y proceso probablemente serían bioequivalentes a la partida original ensayada en seres humanos. Este es un concepto importante del control regulatorio de la calidad del producto e involucra las pruebas in vitro como el ensayo, la uniformidad de contenido, la dureza de la tableta y la disolución. Entre estos varios ensayos in vitro, el ensayo de disolución probablemente sea el. A. más importante en términos de la biodisponibilidad2,3.. M IC. Los ensayos de disolución están incorporados a la USP y se aplican tanto a productos. UI. farmacéuticos originales como genéricos. Los ensayos de bioequivalencia representan una. Q. solución alternativa para ensayos de eficacia clínica y son la vía por la cual las drogas. O. genéricas son aprobadas para comercializarse como también son la forma de mantener la. BI. calidad de todos los productos farmacéuticos cuando se producen cambios importantes en su. AC I. A. Y. formulación o proceso de fabricación2,3.. Existen diversos factores que afectan la velocidad de disolución como los relacionados con. RM. las propiedades fisicoquímicas de la droga: tamaño de partículas, estado cristalino,. FA. polimorfismo, etc.; factores relacionados con la forma de dosificación sólida, es decir, la. DE. influencia de los excipientes durante el proceso de elaboración de los preparados sólidos; disolución4.. TE CA. además de considerar los efectos de la fuerza de compresión sobre la velocidad de. BI BL IO. Existen varios métodos para determinar la velocidad de disolución, éstos han evolucionado considerablemente desde aparatos rudimentarios hasta equipos altamente sofisticados. Los equipos y técnicas de disolución se clasifican de acuerdo con la hidrodinámica asociada. Existen dos categorías generales: los métodos con cubetas y los sistemas con compartimentos abiertos con flujo abierto. Los métodos más utilizados son los establecidos por la Farmacopea de los Estados Unidos Americanos (USP/NF) los cuales corresponden a los métodos con cubetas; existen dos métodos: los de canastillas (aparato I) y de paletas (aparato 2)4. El diseño del aparato afecta los resultados de la disolución debido a diversos factores entre los que se incluyen: la geometría y la estructura del recipiente, el tipo y la intensidad de la agitación; así como la composición y el volumen del medio de disolución. Estos factores a 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. su vez afectan la velocidad de erosión del preparado sólido intacto sobre las partículas, la dispersión de las partículas desintegradas, la homogeneidad del líquido de disolución y finalmente la reproducibilidad del sistema de una corrida a otra. Las monografías de cada producto farmacéutico describen el medio de disolución, la velocidad de agitación y el porcentaje del fármaco que deberá disolverse en un tiempo determinado, estas condiciones se especifican en base a las propiedades intrínsecas del. M IC. A. fármaco y su comportamiento de disolución. Los perfiles de disolución comprenden la determinación múltiple de la concentración de. UI. fármaco disuelto durante el proceso de disolución. Es una curva característica que representa. O. Q. la concentración de fármaco disuelto contra el tiempo. Para llevar a cabo la comparación de. BI. los estudios de los perfiles de disolución existen diversas metodologías. Se realiza el cálculo. Y. del factor de similitud f, el cual relaciona los porcentajes disueltos tanto del medicamento de. AC I. A. referencia como del de prueba. Un valor de f comprendido entre 50 y 100 indica perfiles de. RM. disolución similares. Por otra parte, es posible analizar diversos parámetros de disolución desde el punto de vista cinético a partir de los datos experimentales de por ciento disuelto en. FA. fundón del tiempo. En general el proceso de disolución de un fármaco contenido en un. DE. medicamento presenta una cinética de primer orden, es decir, está en fundón de la cantidad. TE CA. de principio activo sólido presente. A partir de la ecuación para describir los procesos de primer orden pueden calcularse parámetros como la constante de velocidad de disolución, tiempo medio de disolución, éste último permite una disolución comparativa de las distintas. BI BL IO. formulaciones4,5.. La cetirizina se clasifica en la clase 1 (alta solubilidad: alta permeabilidad), con un alto número de absorción y un alto número de disolución. Se considera que el fármaco es bien absorbido por el TGI y que el factor limitante para absorción es el vaciamiento gástrico5,6,7. La cetirizina actúa en el alivio de los síntomas físicos de la rinitis alérgica estacional, rinoconjuntivitis alérgica, urticaria crónica y otros desórdenes alérgicos. Se considera un antihistamínico de segunda generación y el metabolito carboxilado humano de la hidroxizina. Debido a su estructura química, poco penetra en el sistema nervioso central, presentando. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. menores efectos anticolinérgicos y sedantes en comparación con los demás antihistamínicos. Químicamente se describe como el diclorhidrato del ácido (2) [2 - [4 - [(4- clorofenil) fenilmetil] piperazin- 1- il] etoxi] acético. Su fórmula empírica es C21H27Cl3N2O3, con un peso molecular de 461,8. 7,8 En el Perú se comercializan dos tipos de medicamentos: los innovadores, los multifuente (que se dispensan con su Denominación Común Internacional (DCI) y con nombre de marca),. M IC. A. y que no fueron objeto de estudios de bioequivalencia.. UI. La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de. O. Q. Salud del Perú es responsable de regular y asegurar que los medicamentos en el mercado. BI. nacional sean de calidad, seguros y eficaces. La política de medicamentos busca proporcionar. Y. disponibilidad y acceso racional de toda la población a un costo accesible, pero sólo. A. promueve la certificación de conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF). RM. AC I. para conceder el registro sanitario.9. FA. En noviembre del 2009, el Congreso de la República de Perú aprobó la Ley N° 29459, mediante la cual es obligatorio que los medicamentos cuenten con estudios de. TE CA. Mundial de la Salud – OMS.10. DE. intercambiabilidad en las condiciones que establezca la norma local y la Organización. Adicionalmente, la ley dispuso lo siguiente: Solo son exigibles estudios de bioequivalencia in. BI BL IO. vivo a los productos de riesgo sanitario alto; se consideran las excepciones de acuerdo con la clasificación biofarmacéutica.10 La implementación de la norma sería de manera gradual, priorizando los productos de mayor riesgo sanitario. En el año 2011 se aprobó el reglamento de la Ley en mención, mediante Decreto Supremo N° 016-2011-SA, en el cual se incluyó de manera expresa el requisito de presentar estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad (según lo establecido en la directiva sanitaria correspondiente) en el procedimiento de inscripción y reinscripción del registro sanitario de medicamentos de categoría 1 y categoría 2 10, 11 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El reglamento recogió la definición de la OMS, señalando que los estudios de intercambiabilidad permiten determinar la equivalencia terapéutica entre el producto multifuente (conocido como genérico) y el de referencia, mediante estudios in vivo o in vitro.10,11 Asimismo, se dispuso un plazo no mayor a ciento veinte (120) días para publicar la directiva correspondiente que regule los estudios de equivalencia terapéutica, para demostrar la. A. intercambiabilidad de los productos farmacéuticos10,11.. M IC. Desde el año 2012, el Perú contaba con una ley y un reglamento vigente que establecía el la. UI. requisito de presentar estudios de equivalencia terapéutica para demostrar. Q. intercambiabilidad de medicamentos genéricos de categoría 1 y categoría 2; sin embargo, no. O. se contaba con el instrumento legal que permitiera la aplicación de dicha exigencia, siendo. BI. necesaria la promulgación de un reglamento o directiva que especifique el tipo de. AC I. A. Y. información que se debía presentar11,12. En noviembre del 2015, mediante Resolución Ministerial N° 708-2015/MINSA, el. RM. Ministerio de Salud publicó el proyecto de reglamento que regula la intercambiabilidad de. FA. medicamentos, a efecto de recibir las sugerencias y comentarios de las entidades públicas o. DE. privadas y de la ciudadanía en general, durante el plazo de noventa (90) días calendarios.11,12. TE CA. Cabe señalar que habían pasado tres años y medio desde que se venció el plazo para que la autoridad emita el reglamento correspondiente y puedan exigir los estudios de equivalencia. BI BL IO. terapéutica señalado en la ley; mientras tanto, la Digemid seguía otorgando registro sanitario a medicamentos sin acreditar intercambiabilidad, generando un riesgo potencial en la salud de los pacientes y, a su vez, incumpliendo las normas. La Guía de la OMS señala que las autoridades nacionales de salud deben garantizar que todos los productos farmacéuticos cumplan con las normas de seguridad, eficacia y calidad; y que las Buenas Prácticas de Manufactura constituyen un factor determinante para garantizar consistentemente dichos requisitos de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos y, por ende, la confianza de reproducir en cada lote fabricado las mismas especificaciones de calidad e intercambiabilidad de los medicamentos genéricos[3].. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A pesar de tener la información técnica científica, avalada por la OMS, que sustenta la importancia de exigir el desarrollo de estudios de bioequivalencia de medicamentos, recién el Perú puede concretar el primer reglamento que entrará en vigencia desde marzo del 2019, mediante el Decreto Supremo N° 024-2018-S.A.12 El proceso de discusión sobre los medicamentos genéricos en Brasil empezó en la década de 1970. No obstante, fue sólo en la década de 1990 que se promulgó la Ley 9.787, el. A. 10/02/1999, que creaba las condiciones para la implementación de los medicamentos. M IC. genéricos, en concordancia con normas adoptadas por la Organización Mundial de la Salud. Q. UI. (OMS) y en países de Europa, en Estados Unidos y en Canadá.13,14. O. En el año 2000, se puso en marcha la concesión de los primeros registros de medicamentos. BI. genéricos. En esa época también se dispusieron acciones tendientes a implementar la. AC I. A. Y. producción de este tipo de medicamentos, incluso con el incentivo a la importación. 13 Antes de la aprobación de la ley de genéricos, las industrias farmacéuticas brasileñas podían. RM. copiar los medicamentos de referencia sin presentar ninguna prueba de equivalencia. FA. terapéutica. La exigencia de bioequivalencia [con la cual se comprueba que ambos fármacos,. DE. el medicamento genérico y el de referencia, son iguales] sacó del mercado a varios. TE CA. productores que no lograron adaptarse a las exigencias de la nueva regulación.14 Los investigadores subrayan que, en comparación con otros países latinoamericanos, las. BI BL IO. exigencias brasileñas son sumamente rigurosas. E indican un estudio realizado por la Organización Panamericana de la Salud (Opas), en el cual se arribó a la conclusión de que ninguna otra autoridad reguladora nacional de América Latina solicitó bioequivalencias para tantos fármacos. De los 86 fármacos analizados en los países latinoamericanos en el marco del estudio, 51 requirieron demostración de bioequivalencia en Brasil.15,16 A comienzos de la década de 2000, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) creó diversos instrumentos de apoyo a los fabricantes de genéricos para estimular el registro de estos productos en Brasil. Entre ellos el fast-track, que otorgaba la prioridad en la aprobación del registro de medicamentos genéricos.15. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Anvisa también brindó apoyo continuo a las empresas locales, al supervisar los cambios en sus departamentos reguladores. Así fue como Brasil ganó en capacidad para realizar pruebas de bioequivalencia, que antes debían realizarse fuera del país. En la actualidad, casi todas las pruebas de equivalencia terapéutica (el 87,6%) se realizan en Brasil.13,14,16 En Brasil en 2003 se estableció un acuerdo entre la Política Nacional de Medicamentos del Ministerio de Salud y la Ley de creación de la ANVISA para redefinir las reglas para el. A. registro de medicamentos en Brasil y su renovación. Se comercializan 3 tipos de. M IC. medicamentos: De referencia, similares y genéricos. Los medicamentos de referencia,. UI. también conocidos como "de marca", son aquellos que poseen eficacia terapéutica, seguridad. Q. y calidad comprobadas directamente en el momento del registro; los medicamentos similares. BI. O. se identifican por la marca o el nombre comercial y la diferencia en que los medicamentos. Y. de referencia se relaciona con aspectos como: fecha de caducidad, envasado, tamaño y forma. A. del producto, etiquetado; los medicamentos genéricos son los que presentan el mismo. AC I. principio activo que el medicamento de referencia, que son producidos después de la. RM. expiración o renuncia de la protección de la patente o de otros derechos de exclusividad y. DE. medicamentos de referencia. 14,15,16.. TE CA. OBJETIVO:. Comparar los perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina comercializados en. BI BL IO. -. FA. deben ser aprobados por ANVISA, y tiene que tener las pruebas de comparación con los. Perú y Brasil.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. MATERIAL Y MÉTODO. II.. 2.1. MATERIAL DE ESTUDIO. 2.1.1. Insumo farmacéutico activo Cetirizina. diclorhidrato,. gentilmente. cedido. por. Brazil. Sandoz. A. Pharmaceutical Industry (Cambé, Paraná, Brasil).. M IC. 2.1.2. Especialidades farmacéuticas. Q. UI. - Comprimidos de cetirizina 10 mg comercializados en Perú y em Brasil. BI. de magnésio,. gentilmente cedido. por Brazil Sandoz. Y. - Estearato. O. 2.1.3. Excipientes. RM. AC I. A. Pharmaceutical Industry (Cambé, Paraná, Brasil).. TIPO. PAIS. LAB.. N° DE LOTE. ZYRTEC. REFERENCIA. BRASIL. GSK. VB0248V. GENÉRICO. BRASIL. MEDLEY. 150900001. Cetirizina. MULTIFUENTE. PERU. NATURGEN.S.A.C. 1050585-0518. Cetirizina. MULTIFUENTE. PERU. FARMINDUSTRIA. 10944085. DE. TE CA. BI BL IO. Cetirizina. FA. MED.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. MULTIFUENTE. PERU. BAGÓ. 32UO. RINACET. MULTIFIENTE. PERU. QUILAB. 10303315MR17. CETIHEXAL. SIMILAR. BRASIL. SANDOZ. GD9395. BI. O. Q. UI. M IC. A. HISALER. A. Y. 2.1.4. Reactivos y equipos de laboratorio.. RM. AC I. 2.1.4.1. Reactivos. DE. 2.1.3.2. Equipos. FA. - Agua de ósmosis. TE CA. - Balanza analítica digital “OHAUSS”.. BI BL IO. - Espectrofotómetro (Beckam Coulter DU 800). - Equipo de disolución: 708-DS Dissolution Apparatus (Agilent Technologies Inc.) - Equipo de análisis térmica Exstar DSC 7020 (Seiko Instruments) 2.2. Método. 2.2.1. Caracterización del fármaco El ingrediente farmacéuticamente activo utilizado como patrón fue caracterizado para su uso en los experimentos. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se realizó caracterización organoléptica, tamaño de partícula y análisis térmica (DSC, TG).. a) caracterización organoléptica del fármaco. Fueron descritas las características organolépticas del fármaco y los excipientes a utilizar,. M IC. A. ellos fueron: color, sabor, textura, olor, consistencia.. Q. O. Calorimetría exploratoria diferencial (DSC). BI. . UI. b) Análisis Térmico:. Y. La caracterización por calorimetría exploratoria diferencial fue realizada. AC I. A. empleando la célula(DSC 7020, Exstar®, Japón) previamente calibrada. RM. con índigo metálico (punto de fusión: 156,4 °C/ ΔHfusión: 28,50 J g-1) , enel. FA. intervalo de temperatura de 25 °C a 320 °C. Cerca de 3,0 mg de fármaco y. DE. mixturas con estearato de magnesio (excipiente inerte utilizado en la. TE CA. compactación de los medicamentos en estudio) fueron colocados en crisol de aluminio herméticamente cerrado y sometido a razón de calentamiento. BI BL IO. de 10°C min-1 y atmosfera dinámica de nitrógeno con flujo de aire de 50 mL min-1.. . Análisis termogravimétrico (TG) e termogravimetría derivada (DTG) Las curvas de TG/DTG fueron analizadas utilizando crisol de platina en analizador termo gravimétrico 2950 (TG/DTA 7200, Exstar®, Japón) en el intervalo de temperatura de 25 a 350°C, razón de calentamiento de 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 20°C min-1 y atmósfera dinámica de nitrógeno con flujo de aire de 100 mL min-1. La calibración del equipo fue realizada con padrón de oxalato de calcio con razón de calentamiento de 30°C min-1 hasta 600 °C.. M IC. A. c) Tamaño de partícula. UI. Para determinación de granulometría de las muestras, fue utilizado el. O. Q. equipo de difracción de rayos láser Granulometer Cilas 1900 (Cilas. AC I. A. Y. BI. Orleans, Francia) programado para el método de vía seca.. FA. RM. d) Densidad verdadera. DE. Las densidades verdaderas de las muestras fueron determinadas en ultra. TE CA. picnómetro de Helio (Ultrapycnometer 1000, Quantachrome Corporation, Estados Unidos). Para cada muestra se usó cerca de 1,0 a 2,0 gramos,. BI BL IO. realizando cinco mediciones de volumen de gas, obteniendo al final, la densidad media.. e). Densidad aparente y compactada El comportamiento de flujo y compactación de las materias primas fueron validados a través de las densidades aparentes (da) y compactada (dc) de acuerdo con los parámetros, se determinó el índice de Carr (Ic) y larazón de Hausner (RH), de acuerdo con las ecuaciones 1 y 2. 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Ic(%) = ��−�� × 100 (��ó�1) ��. RH =. �� . ( Ecuación 2). UI. M IC. A. 2.2.2. Ensayo de disolución. O. Q. Se utilizó como medio de disolución agua.. Y. BI. El medio de disolución fue des gasificado, siendo calentado el agua de osmosis a 45. AC I. A. ˚C, filtrando inmediatamente al vacío a través de un filtro de porosidad de 0.45 µm.. RM. Los ensayos de disolución se realizaron en el equipo 708-DS Dissolution Apparatus. FA. (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA, Estados Unidos) el medio disolución. TE CA. DE. (Agua, 900 mL) y la velocidad de agitación (50 RPM) durante 30 minutos.. BI BL IO. 2.2.3. Cuantificación. La cuantificación se realizó en equipos de Espectrofotometría (Cary 50 UV-Vis) en la longitud de onda (UV 231 nm) camino óptico (1 cm). El análisis de las muestras (Solución estándar y solución de muestra) fue realizado por el cálculo de la cantidad disuelta del fármaco, como porcentaje de la cantidad declarada. La curva de calibración fue construida a partir de los datos de las absorbancias en las concentraciones de 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 y 30 μg / mL. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Tabla 1: Caracterización organoléptica de la Cetirizina (Principio Activo).. Característica Color. Descripción Blanco, ligeramente azulado Granulada, uniforme, viscosa al tacto Ligeramente amargo Irritante, penetrante. A. Apariencia. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. Sabor Olor. Figura 1: Curvas de DSC y TG de las muestras de Cetirizina mezclado con Estearato de magnesio, obtenidas sobre atmósfera de nitrógeno y razón de calentamiento de 10 ⁰C min-1 en el intervalo de temperatura de 25 ⁰C a 300 ⁰C (DSC) y 10 ⁰C a 600 ⁰C (TG).. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TE CA. DE. FA. Figura 2: Curva de distribución granulométrica de Cetirizina.. BI BL IO. Tabla 2: Valores obtenidos de diámetro medio, d 10% , d 50% y d 90% de Cetirizina. Muestra. d 10% (µm). d 50% (µm). d 90% (µm). Diámetro médio (µm). Cetirizina. 0.92. 4.51. 8.95. 4.72. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 3: Valores obtenidos de la densidad media de la Cetirizina. n=5. Volúmen (cm3) 0,9031. Densidad (g/cm3) 1,331. 2. 0,8967. 1,3419. 3. 0,9017. 1,3335. 4. 0,9052. 5. 0,8912. Promedio. 0,89958. Desviación Estándar. 0,006. M IC. A. Nº de Medidas 1. BI. O. Q. UI. 1,3307 1,342. 1,33582. A. Y. 0,006. RM. AC I. Masa: 10.2837 g (*). FA. (*)Masa utilizada para el cálculo de la densidad.. TE CA. DE. Tabla 4: Valores de Densidad Compactada, Aparente, Factor de Hausner e Índice de Compresibilidad.. Valor. BI BL IO. Parámetro. Densidad compactada. 0.2425 g/cc. Densidad aparente. 0.2057 g/cc. Factor de Hausner. 1.1792. Índice de Compresibilidad. 15.2 %. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Figura 3 – Curva de Calibración de Cetirizina. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 4 – Perfiles de disolución de medicamentos comercializados en Perú en comparación con el innovador ZYRTEC.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Y. Figura 5 – Perfiles de disolución de medicamentos comercializados en Brasil, en. RM. AC I. A. comparación con el innovador ZYRTEC.. TE CA. DE. FA. Tabla 5 – Factor de similitud (f2) y diferencia (f1). F1. F2. ZYRTEC X NATURGEN. 33,18. 26,33. ZYRTEC X HISALER. 4,58. 68,87. ZYRTEC X RINACET. 41,25. 23,63. ZYRTEC X FARMINDUSTRIA. 15,96. 39,97. ZYRTEC X MEDLEY. 8,11. 57,07. ZYRTEC X CETIHEXAL. 20,27. 30,42. BI BL IO. Grupos. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ZYRTEC. 0.8165. MEDLEY. 0.8788. NATURGEN. 0.5569. HISALER. 0.8521. RINACET. A. ED. UI. M IC. PARAMETRO. Q. Tabla 6 – Eficiencia De Disolución de medicamentos comercializados en Perú y Brasil.. BI. O. 0.4834 0.6915 0.6622. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. FARMINDUSTRIA CETIHEXAL. Figura 6 : Eficiencia de disolución de medicamentos comercializados en Perú yBrasil.. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. En la tabla 1 se analizaron las características organolépticas de la Cetirizina como principio activo y fueron: color blanco, ligeramente azulado; de apariencia granulada, uniforme y viscosa al tacto; con sabor ligeramente amargo; y olor irritante y penetrante. El comportamiento térmico de las muestras fue determinado por Termogravimetría (TG) Y. A. Calorimetría Exploratoria Diferencial (DSC).. M IC. En la figura 1 se analizó la respuesta térmica de la mezcla de Cetirizina con estearato de. UI. magnesio, donde se concluyó que no hay alteración anormal en el comportamiento térmico. Q. del activo, debido a ser un componente inerte que atribuye lubricación al momento de la. BI. O. fabricación de los comprimidos.. Y. Según la figura 2 y la tabla 2 con respecto al análisis del tamaño de partícula el valor obtenido. AC I. A. a diámetro medio fue de 4.72 µm, d10% de 0.92 µm, d50% de 4.51 µm y d 90% de 8.95 µm, observando una homogeneidad de los tamaños de partículas de Cetirizina. La solubilidad de. RM. un fármaco es directamente proporcional al tamaño de partícula. La Cetirizina tiene una. DE. consecuentes a los datos teóricos.. FA. solubilidad alta, por lo que el análisis de tamaño de partícula fue descriptivo, con resultados. TE CA. La tabla 3 muestra la densidad promedio de la Cetirizina que fue de 1.34 g/cm3 con una desviación estándar de 0.006 a partir de una masa de 10.2837 g.. BI BL IO. La tabla 4 muestra los valores de densidad compactada de 0.2425 g/cm 3, una densidad aparente de 0.257 g/cm3, estos datos permiten obtener el factor de Hausner fue de 1.1792 que según la Farmacopea Americana 38 (USP 38) clasifica al resultado de la Cetirizina como de flujo bueno y el índice de compresibilidad de 15.2 % está según la USP 38 como de flujo bueno. Después del ensayo de disolución de medicamentos comercializados en Perú y Brasil se hizo la comparación entre los medicamentos comercializados en cada país. La curva de calibración como R2 = 0,9989 y la ecuación de la recta: y = 0,0337x + 0,021. En efecto, el coeficiente de regresión lineal muestra que las absorbancias presentan una relación 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. lineal con las concentraciones probadas, lo que permitió cuantificar de manera confiable las muestras en los ensayos de disolución siguientes. Como se observa en la figura 3 el perfil del medicamento Hisaler, fue el que tuvo el comportamiento idéntico con la referencia desde el inicio del ensayo de disolución, en tanto los medicamentos multifuente, con nombre DCI y Rinacet tuvieron un comportamiento casi parecido, el factor de similitud f2 y diferencia f1 ayuda en la conclusión, según los resultados de la tabla 2 sólo el similar Hisaler con el valor 4,58 no es diferente cumpliendo con lo. M IC. A. especificado en la literatura, siendo inferior al 15, ya con el análisis del factor de similitud la similitud f2 y la ED podemos concluir que sólo el similar Hisaler es equivalente farmacéutico. Q. UI. con un valor de 68,87%, cumpliendo con el rango solicitado que es de 50 a 100. BI. O. En cuanto a los medicamentos comercializados en Brasil, la figura 4 muestra un. Y. comportamiento diferente al inicio del ensayo de disolución, pero al final los perfiles son. A. parecidos. Con respecto a análisis de f1 el medicamento similar Cetihexal es diferente. AC I. teniendo un valor de 20,27 superando lo permitido, y el medicamento genérico con el valor. RM. de 8, 11 no es diferente. Con el f2 el medicamento genérico con el valor de 57,07 y el. FA. equivalente farmacéitico a la referencia Zyrtec incluso teniendo mayor ED que lo hace. BI BL IO. TE CA. DE. referencia.. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. De los medicamentos estudiados que se comercializan en Perú, Hisaler es equivalente farmacéutico de Zyrtec, con un valor f2 de 68.87%.. 2.. De los medicamentos estudiados que se comercializan en Brasil, sólo el genérico es equivalente farmacéutico de Zyrtec con un valor f2 de 57.07%.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. 1.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Estados Unidos Departamento de Saúde e Serviços Humanos Food and Drug Administration. Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas (CDER). Agosto de 2000. Guidance for Industry. Isenção de estudos na biodisponibilidade vive e formas. M IC. A. farmacêuticas sólidas orais de bioequivalência para libertação imediata com base em. UI. um sistema de classificação biofarmacêutica. Disponível em: HTTP // URL:. Q. //www.fda.gov/cder/guidance/index.htm. BI. O. 2. Estados Unidos Departamento de Salud Y Servicios Humanos Food and Drug. A. Y. Administration. Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas (CDER). Agosto de 1997.. imediata.. RM. libertação. AC I. Guidance for Industry. O teste de dissolução de formas orais sólidas de dosagem de Disponível. em:. DE. ucm200707.htm. FA. http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/. 2009.. Disponível. em:. http://biblioteca.versila.com/2363435/sistema-de-. BI BL IO. de. TE CA. 3. Bonamici,D.Sistema de classificação biofarmacêutica e bioisenções.Brasil. Octubro. classificacao-biofarmaceutica-e-bioisencoes-biopharmaceutics-classificationsystem-and-biowaivers. 4. Fuentes, N.I., Ortiz, L.G., Rodríguez, A.M., Estudio de disoludón de diferentes productos naaonales que contienen dortiidrato de verapamilo. Rev. Méx. C Farm. 2006, 27 (4) 14-17. 5. Groupe BCS. Grupo de Trabalho sobre Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS).. [Acesso. 2. de. Abril. de. 2016].. Disponível em:. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. URL//http://www.fip.org/www2/sciences/index.php?Page=pharmacy_sciences&pha rmacy_sciences=sciences_bioavail_groupbcs 6. World Health Organization. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms. Technical Report Series, Nº 937, 40th Report, Annex 8 of WHO Expert. 2006. [acesso. 2. de. Abril. 2016].. Available:. Q. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdf. de. M IC. Geneva;. UI. Internet]. A. committee on specifications for pharmaceutical preparations [monographic en. BI. O. 7. BCS Database Search. Classificação biofarmaceutica da cetirizina diclorhidrato.. Y. [Acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível: http://www.tsrlinc.net/results.cfm. AC I. A. 8. Cardoso, S; Bajerski, M; Malesuik, M; Dorfey, B. Brasil. Octubro 2006.. Sólidas. Contendo. Cetirizina.. Disponível. em:. FA. Farmacêuticas. RM. Desenvolvimento de Método de Dissolução e Estudo Comparativo de Formas. DE. http://www.latamjpharm.org/trabajos/26/1/LAJOP_26_1_3_2_836A3G3H05.pdf. TE CA. 9. Bula da cetirizina. Brasil. Julio de 2014. [Acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível em: http://www.medicinanet.com.br/bula/8068/cetirizina.htm. BI BL IO. 10. Health Action Internacional. Mesa de especialistas. Genéricos e bioequivalência: Balanço e perspectivas da América Latina. Lima: Health Action International;2004. 11. Ministério de Salud. Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas. Anteproyecto de documento técnico. Plan de revisión de eficacia y seguridad de medicamentos registrados [monografía en Internet] Lima; 2012 [acceso 2 de Abril de 2016].. Disponible. en:. http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Publicaciones/Documen tosConsulta/P08_2012-05-01_Anteproyecto_medicamentos.pdf 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 12. D.S.. N°. 024-2018-SA- Artículo2. –. Disponible. en:. https://busquedas.elperuano.pe/normaslegales/aprueban-reglamento-que-regula-laintercambiabilidad-de-medi-decreto-supremo-n-024-2018-sa-1692074-1/. 13. Agência. Nacional. [acesso. 2. de. de Abril. Vigilância. de. 2016].. Sanitária. Disponível. em:. A. http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/. M IC. Assunto+de+Interesse/Medicamentos+genericos/Medicamento+Generico. 2. de. Abril. O. dos. de. 2016].. Farmacêuticos Disponível. em:. Y. [acesso. Nacional. BI. 14. Federação. Q. UI. http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/referencia/index.htm. AC I. A. http://www.fenafar.org.br/portal/medicamentos/62-medicaments/1013-saiba-a-. RM. diferenca-entre-medicamentos-de-referencia-similares-e-genericos.html. FA. 15. Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo. [acceso 2 de Abril de 2016]. em:. DE. Disponível. camentos.pdf. TE CA. (Cremesp)http://www.dhnet.org.br/dados/cartilhas/a_pdf/114_cartilha_direito_medi. BI BL IO. 16. Regulación de medicamentos genéricos en Brasil [Acceso: 26 de Marzo de 2019]. Disponíble en: http://agencia.fapesp.br/analizan-la-regulacion-de-los-medicamentosgenericos-en-brasil/25307. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. ANEXOS. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. ANEXO 01: Preparación de Cetirizina para caracterización.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. Pesada de Cetirizina. Preparación de mezcla para análisis térmica.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. ANEXO 02: DISTRIBUCIÓN GRANULOMÉTRICA.. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. ANEXO 3: EQUIPOS UTILIZADOS EN LA CARACTERIZACIÓN Y DISOLUCIÓN.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. Equipo de difracción de rayos láser Granulometer Cilas 1900. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Equipos para análisis térmica DSC 720, TG/DTA 7200. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. ANEXO 4: ENSAYOS DE DISOUCIÓN.. BI BL IO. ANEXO 5: DATOS DE DISOLUCIÓN.. Genérico Cetirizina Dissolução: Cetirizina 10 mg Rotação:50 rpm 231 nm Volume:900 mL Aparato 2. Tempo 0 5 10 15. Cuba 1 0 0.136 0.2295 0.2963. Cuba 2 0 0.127 0.2051 0.2796. Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 0 0 0 0.1566 0.1969 0.0835 0.194 0.2632 0.1394 0.232 0.3026 0.1777. Cuba 6 0 0.1018 0.1822 0.2578. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 0.2812 0.3063. 0.3265 0.3327. 0.2231 0.2862. Cuba 1 0 30.4184 55.08101 72.41484 80.72671 84.60534. Cuba 2 0 28.01484 48.60089 68.00445 88.44748 91.08131. Cuba 3 0 35.91988 45.65297 55.43353 68.04258 74.21246. Cuba 4 0 46.68249 64.03101 74.07864 79.93887 81.10623. Cuba 5 0 16.39763 31.15237 41.09318 52.78487 68.9638. Cuba 6 0 21.28487 42.51914 62.24718 81.75089 88.39169. Cuba 3 0 0.3222 0.3555 0.3698 0.3578 0.3869. Cuba 4 0 0.3239 0.3598 0.3709 0.3691 0.3795. Cuba 5 0 0.3664 0.3915 0.3977 0.3876 0.3935. O BI. Y. A. Cuba 3 0 80.1454 88.54392 91.82582 88.65668 96.34184. AC I. Cuba 2 0 86.50148 99.72478 96.36825 97.76795 100.5938. RM. Cuba 1 0 89.25223 101.7166 97.58309 103.1819 102.7329. FA. Cuba 2 0 0.346 0.3976 0.387 0.3923 0.403. Cuba 6 0 0.3191 0.3468 0.3466 0.3511 0.3608. BI BL IO. TE CA. DE. Cuba 1 0 0.3563 0.4051 0.3916 0.4128 0.4111. NATURGEN 0 29.7863501 47.8395648 62.2119683 75.2818991 81.3934718. Q. HISALER Tempo 0 5 10 15 20 30. 0.3334 0.3606. A. 0.3589 0.3709. M IC. 0.3295 0.3461. UI. 20 30. Cuba 4 0 80.59941 89.68591 92.11632 91.64095 94.38754. Cuba 5 0 91.94955 98.10475 99.19407 96.52671 98.08487. Cuba 6 0 79.31751 86.23338 85.69881 86.88724 89.44896. Cuba 3 0 0.1707 0.2278. Cuba 4 0 -0.0304 0.1848. Cuba 5 0 0.1598 0.2089. MEDIA 0 84.6275964 94.0015579 93.797725 94.1102374 96.9316518. RINACET Tempo 0 5 10. Cuba 1 0 0.116 0.1901. Cuba 2 0 0.1422 0.2426. Cuba 6 0 0.1486 0.2277. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 0.2392 0.248 0.2546. 0.2214 0.239 0.2461. 0.2246 0.2435 0.2426. 0.2479 0.2428 0.2519. Cuba 1 0 25.07715 44.61721 52.34362 54.22923 57.83976. Cuba 2 0 32.07418 58.56009 65.52196 65.28516 70.6089. Cuba 3 0 39.68546 54.62953 57.33501 59.32389 60.71217. Cuba 4 0 -14.0208 43.20964 52.63412 56.96039 58.49258. Cuba 5 0 36.77448 49.61009 53.47923 58.14214 57.57864. Cuba 6 0 33.78338 54.60297 59.63264 57.95831 60.00712. RINACET 0 33.4789318 50.8715875 56.8244313 58.6498516 60.8731949. A. 0.2702 0.2707 0.2925. M IC. 0.2203 0.2286 0.2436. BI. O. Q. UI. 15 20 30. A AC I. Cuba 4 0 0.1692 0.286 0.3341 0.3284 0.3464. Cuba 5 0 0.2014 0.2993 0.3277 0.3425 0.355. Cuba 5 0 47.88427 73.6184 80.70742 84.14065 86.92938. Cuba 6 FARMINDUSTRIA 0 0 23.90208 44.8130564 79.93917 74.3177547 84.32552 82.9566271 86.95059 83.8867953 91.08131 86.9641939. RM. Cuba 2 0 54.29377 73.88398 82.873 83.11647 84.50089. Cuba 3 0 0.183 0.3011 0.3443 0.3467 0.3552. FA. Cuba 1 0 55.01484 74.28234 82.34481 83.4316 87.60831. Cuba 2 0 0.2254 0.3003 0.3359 0.3386 0.3457. DE. Cuba 1 0 0.2281 0.3018 0.3339 0.3398 0.3576. Cuba 6 0 0.1116 0.3231 0.3414 0.3532 0.3709. Tempo. BI BL IO. TE CA. Tempo 0 5 10 15 20 30. Y. GENERICO FARMINDUSTRIA. Cuba 3 0 42.97033 74.09644 85.09139 85.24362 86.9816. Cuba 4 0 39.28487 70.0862 82.39763 80.43783 84.68368. ZYRTEC / REFERENCIA Cuba 1. Cuba 2. Cuba 3. Cuba 4. Cuba 5. Cuba 6. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 0 0.3402 0.34761 0.3793 0.3774 0.3816. Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 MEDIA 0 0 0 0 80.67953 69.4095 84.95252 78.3240356 90.11083 80.62967 86.4485 88.1991073 93.83294 86.01573 94.33472 92.1999505 93.38457 86.29407 93.30579 92.0846439 93.09199 88.8095 93.87537 92.7351137. A. Cuba 3 0 75.71217 87.21602 91.32404 90.54837 92.67418. 0 0.282 0.3257 0.3478 0.3507 0.3622. M IC. Cuba 2 0 76.45994 89.73902 92.72374 93.14822 92.56973. 0 0.3242 0.3614 0.3774 0.3777 0.3786. UI. Cuba 1 0 85.08605 95.05059 94.96855 95.82685 95.38991. 0 0.3056 0.3505 0.3679 0.3669 0.377. Q. 0 0.3084 0.36 0.3732 0.3768 0.3766. O. 0 0.3407 0.38 0.3817 0.387 0.3874. AC I. A. Y. BI. 0 5 10 15 20 30. GENERICO MEDLEY. Cuba 2 0 90.66766 99.35297 99.0092 96.43086 96.40831. Cuba 3 0 89.54599 101.4245 101.5181 100.1074 100.8736. Tempo. BI BL IO. CETIHEXAL Cuba 1. Cuba 4 0 0.3529 0.4049 0.4073 0.4007 0.409. Cuba 5 0 0.3293 0.4065 0.4008 0.401 0.4011. Cuba 4 0 88.34421 101.6635 101.7294 99.42463 101.0303. Cuba 5 0 82.04154 102.0884 100.0128 99.50341 98.96736. Cuba 6 MEDIA 0 0 62.43917 77.031454 96.7503 98.7155786 100.6994 100.23724 97.84896 98.5667656 99.4635 99.2676558. Cuba 3. Cuba 4. Cuba 5. RM. Cuba 1 0 60.46291 91.0138 98.4546 98.08531 98.86291. Cuba 3 0 0.3574 0.404 0.4065 0.4033 0.4084. FA. Cuba 2 0 0.3616 0.3962 0.397 0.3893 0.3913. DE. Cuba 1 0 0.2485 0.3648 0.3949 0.3956 0.4007. TE CA. Tempo 0 5 10 15 20 30. Cuba 2. Cuba 6 0 0.2559 0.3864 0.4034 0.3947 0.403. Cuba 6. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuba 2 0 33.4362 51.54881 65.31068 74.81795 84.03086. Cuba 3 0 19.09496 30.70089 58.15371 90.41706 97.87062. 0 0.102 0.1739 0.305 0.3515 0.3661. 0 0.1895 0.3528 0.3692 0.3738 0.3762. 0 0.134 0.3193 0.3557 0.3546 0.3763. Cuba 4 0 21.33828 40.31484 74.71246 86.50415 89.82789. Cuba 5 0 44.70623 87.82685 91.66736 92.36039 92.46528. Cuba 6 0 29.88427 78.92997 88.10208 87.31825 92.49139. CETIHEXAL 0 35.0866469 62.5526212 78.0620673 87.0206231 91.0987141. A. Cuba 1 0 48.31157 85.99436 90.42611 90.70593 89.90623. 0 0.0936 0.1377 0.2423 0.3664 0.3969. M IC. 0 0.1473 0.2162 0.2694 0.307 0.3439. UI. 0 0.203 0.3459 0.3645 0.3675 0.3664. BI. O. Q. 0 5 10 15 20 30. A. TE CA. DE. FA. RM. AC I. MEDLEY NATURGEN HISALER RINACET 8.10576621 33.1836457 4.5759376 41.2542627 57.0696043 26.3314056 68.8744974 23.6250923 7.81191248 39.7846432 4.47358341 51.9752698 306.872273 5301.56138 99.4802994 6804.00702 5.99520667 24.5433693 3.38446618 30.5125788 7.15159974 29.7253017 4.07186074 33.6749339 0.03874502 0.21668612 0.0223461 0.26622736 0.04248243 0.23201273 0.02476314 0.26647345 0.02914781 0.23315009 0.0211831 0.25633174 29.34222 -141.531742 18.1642647 -167.08686 27.88356 135.803268 16.0217324 151.098248. FARMINDUSTRIA 15.96198229 39.97308034 17.34639668 1504.873266 11.80584045 15.83705184 0.093411531 0.111604973 0.105128274 -67.89192963 64.94881657. BI BL IO. PARAMETRO f1 f2 f1cp D D1 D2 Res1 Res2 Sd DAUC DABC. Y. ANEXO 6: DATOS DDSOLVER.. PARAMETRO AUC ABC MRT MDT VDT m2 RD DE. ZYRTEC NATURGEN HISALER RINACET 2449.36723 1670.77102 2556.18651 1450.11461 336.145375 771.033136 357.878029 376.081231 7.19062128 10.3038377 5.44526514 12.5358676 3.62028922 9.47291126 3.68431815 6.17810897 9.25929531 48.7240161 16.4385058 28.6310867 22.3657894 138.460064 30.012706 66.8001172 0.70646622 0.54297038 1.211011 0.75011302 0.81645574 0.55692367 0.85206217 0.48337154. FARMINDUSTRIA 2074.409125 534.5166914 8.982792156 6.146399657 25.44069598 63.21892473 0.673422149 0.691469708. MEDLEY 2636.39132 391.752596 1.22201718 3.88111603 8.48596398 23.5490256 0.5633625 0.87879711. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45)