Artículo de revisión
Procalcitonina sérica como factor pronóstico de apendicitis perforada
en niños
Dr. Joaquín Antonio Córdova-Ortega,* Dr. José Asz-Sigall,** Dr. Francisco Antonio Medina-Vega**
RESUMEN
El diagnóstico de apendicitis en niños, en ocasiones puede ser muy difícil, hasta el momento no existe ninguna prueba confiable para predecir alguna complicación de la misma.
Los pacientes con apendicitis perforada tienen un curso clínico distinto a los pacientes con apendicitis no complicada: requieren mayor cobertura antibiótica, más días de hospitalización y están expuestos a mucho mayor número de complicaciones. Además, la apendicitis com-plicada con plastrón o absceso se puede tratar en forma conservadora, lo cual disminuye la frecuencia de complicaciones transoperatorias. La procalcitonina (PCT) es un marcador sérico de inflamación, confiable, utilizado en pacientes con sepsis, procesos inflamatorios y en algunos procedimientos quirúrgicos como trasplante de órganos y cirugía cardiotorácica. Si la procalcitonina sérica fuese confiable para pronosticar apendicitis perforada, se podría utilizar sistemáticamente al momento del diagnóstico para determinar el plan terapéutico más adecuado para el paciente y conocer el pronóstico del padecimiento desde la evaluación inicial.
Palabras clave: Apendicitis, procalcitonina sérica, pronóstico, marcador de inflamación.
ABSTRACT
The diagnosis of appendicitis in children can sometimes be very difficult. There is no reliable test to predict perforation of the appendix. Patients with perforated appendicitis have a very different clinical course than patients with uncomplicated appendicitis, requiring more antibiotic coverage, more days of hospitalization and they have a much higher frequency of complications.
In addition, complicated appendicitis with a phlegmon or abscess can be managed conservatively, decreasing the frequency of intraope-rative complications.
Procalcitonin is a reliable serum marker of inflammation used in patients with sepsis, inflammatory processes and in some surgical proce-dures such as organ transplantation and cardiothoracic surgery. If serum procalcitonin could predict perforation of the appendix, it could be used routinely at the time of diagnosis of appendicitis to determine the most appropriate treatment plan for the patient and to know the prognosis in advance.
Key words: Appendicitis, serum procalcitonin, prognostic, marker of inflammation.
* Residente de Cirugía Pediátrica Instituto Nacional de Pediatría, México D.F.
** Médicos adscritos al Departamento de Cirugía General, Ins- tituto Nacional de Pediatría, México D. F.
Correspondencia: Dr. Joaquín Antonio Córdova-Ortega. Instituto Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700-C. Col. Insurgentes Cuicuilco. México 04530 D.F. Tel. 10 84 09 00. Correo electrónico: [email protected]
Recibido: mayo, 2011. Aceptado: septiembre, 2011.
Este artículo debe citarse como: Córdova-Ortega JA, Asz-Sigall J, Medina-Vega FA. Procalcitonina sérica como factor pronóstico de apendicitis perforada en niños. Acta Pediatr Mex 2011;32(6):337-343.
U
n gran número de parámetros de laboratorio están disponibles para el diagnóstico de en-fermedades inflamatorias.Con el advenimiento de la procalcitonina en 1993 se introdujo una nueva herramienta para identificar infecciones bacterianas severas. 1 Se eleva en casos de sepsis,
choque séptico, en respuesta inflamatoria sistémica importan-te, sobre todo de tipo bacteriano. 1-3 Desde que Assicot y cols
Los estímulos principales para el incremento de pro-calcitonina son los efectos sistémicos de las endotoxinas bacterianas, enfermedades virales, micóticas, enfermeda-des autoinmunes y neoplasias. 9-17
Se ha utilizado en el diagnóstico diferencial de enfer-medades infecciosas y no infecciosas, para vigilancia de pacientes con riesgo de sepsis y en la detección temprana de complicaciones. Esta aplicación es importante en pa-cientes inmunosuprimidos y en papa-cientes quirúrgicos de alto riesgo. 18-20
BIOQUÍMICA DE LA PROCALCITONINA
La procalcitonina es una proteína de 13 KDa y 116 ami-noácidos, regulada por el gen CALC-I localizado en el cromosoma 11p15.4. 21 Es una prohormona que tiene
incluida una secuencia idéntica a la calcitonina. Esta prohormona es dividida intracelularmente originando tres moléculas: calcitonina, catalcina y aminoprocalcitonina.
22 La totalidad de la procalcitonina es convertida en
cal-citonina, cuya concentración plasmática normal es menor de 0.5 ng/mL. 23,24 En condiciones metabólicas normales
la procalcitonina hormonalmente activa es producida y secretada en las células C de la glándula tiroides. En caso de infecciones y respuesta inflamatoria, otras células pa-renquimatosas activadas por los macrófagos y monocitos de varios órganos sintetizan y liberan procalcitonina. 23-25
La calcitonina y sus péptidos precursores, catalcina, ami-noprocalcitonina y amilina, se sintetizan por leucocitos y células neuroendocrinas del pulmón e intestino y por otros tipos de células. 21-23,25,26 La somatostatina y la vitamina
D suprimen la liberación de calcitonina, mientras que los niveles elevados de calcio, péptido relacionado con la calcitonina (CGRP), gastrina, glucagon, glucocorticoides y la acción de los receptores beta-adrenérgicos, estimulan su liberación a la circulación. Como otras proteínas plas-máticas, la procalcitonina es degradada por proteólisis. 21
Durante la inflamación, la producción de procalcitonina es causada por endotoxinas, exotoxinas e interleuquinas (FNT, IL 1, 2 y 6) que inducen procesos de fosforilación, inhibiendo la proteólisis de la procalcitonina por lo que no se elevan los niveles de calcitonina. Después de este estímulo aparece en la sangre tres a seis horas después con un máximo de ocho horas y una meseta de 24 a 30 horas, que se mantiene hasta por 72 horas. La procalcitonina tiene una vida media de 20 a 24 horas y una alta estabilidad en
suero o plasma con una disminución de aproximadamente 12% a temperatura ambiente y 6% a 4°C en las primeras 24 horas después de recolectada la muestra. 23,25
USOS DE LA PROCALCITONINA
La procalcitonina se ha utilizado para el diagnóstico y diferenciación de infecciones bacterianas, virales y mi-cóticas. 15,16
También se ha usado para diagnóstico diferencial entre enfermedades infecciosas y no infecciosas; para vigilancia de pacientes con riesgo de sepsis y para realizar una detec-ción temprana de complicaciones posquirúrgicas.4-6 Esta
aplicación es importante en pacientes inmunosuprimidos y en pacientes operados de alto riesgo. La utilidad de la procalcitonina en el área quirúrgica se ha evidenciado en la medicina de trasplante para diferenciar el rechazo agudo de infecciones virales o bacterianas 27; en cirugía
general sirve como indicador diagnóstico en infecciones bacterianas o en procesos sépticos 28,29; para la vigilancia
de peritonitis, fuga de anastomosis intestinaleso síntomas abdominales inespecíficos 30. La procalcitonina es un
pa-rámetro práctico que puede usarse para el diagnóstico de pancreatitis aguda grave. 31,32
APENDICITIS
La apendicitis aguda es la causa más frecuente de abdomen agudo que requiere tratamiento quirúrgico. Se estima que un 6 a 7% de la población desarrollará apendicitis. 33
La apendicitis aguda es una inflamación del espesor de la pared apendicular. El dolor abdominal y la fiebre, que son los principales signos clínicos, pueden corresponder en niños a diversas patologías infecciosas o virales más que a las apendiculares. 34,35 La inflamación del
apén-dice generalmente es de origen bacteriano, un proceso infeccioso localizado inicialmente. Si no se diagnostica oportunamente evoluciona a formas complicadas con una agravación de lesiones asociadas y alteración de los signos biológicos de inflamación. 36 El examen clínico tiene
ex-celente sensibilidad para su diagnóstico; en caso de duda, la hiperleucocitosis con predominio de neutrófilos y la elevación de la proteína C reactiva (PCR) pueden ayudar al diagnóstico. 37
perforación (18 a 20%), infección de la pared abdominal (11%), abscesos pélvicos (1.5 a 5%), prolonga el tiempo de hospitalización, retrasa la recuperación e incrementa el riesgo de oclusión intestinal por adherencias. 54
Las manifestaciones abdominales de ciertas patolo-gías del niño causan reacciones peritoneales difíciles de diferenciar de peritonitis apendiculares, como la adenitis mesentérica, enteritis, pancreatitis, neumonía, divertículo de Meckel y ruptura de quistes de ovario, entre otras. Todas estas enfermedades han dado origen a 3% de las apendicectomías y por consiguiente de una laparotomía innecesaria.55
ANÁLISIS
La presentación clásica de apendicitis aguda con dolor periumbilical, seguida de náusea, vómito, dolor en fosa iliaca derecha y fiebre, ocurre hasta en 50% de pacientes adultos; en niños preescolares y en lactantes es menos fre-cuente. 56,57 El porcentaje de apendicitis mal diagnosticada
va de 70 a 100% en lactantes, 19 a 57% en preescolares, 12 a 28% en escolares y 15% en adolescentes. 57 Por esta
razón el apoyo de elementos de diagnóstico de gabinete y laboratorio son de gran utilidad.
La procalcitonina sérica se ha usado como prueba para diferenciar episodios de fiebre familiar del mediterráneo de apendicitis aguda. 59
Kafetzis et al. estudiaron la utilidad de la procalcitonina como predictor de severidad en apendicitis en 212 niños y se comparó con los estudios diagnósticos estándar como PCR, cuenta leucocitaria, hallazgos ultrasonográficos. Concluyeron que un valor de procalcitonina >0.5ng/mL es indicador de perforación o gangrena con una sensibilidad del 73.4% y una especificidad del 94.6%. Los niveles de PCR >50mg/L y una cuenta leucocitaria >104/mm3 se
usaron como marcadores de perforación. El ultrasonido abdominal tuvo una sensibilidad de 82.8%, una especifi-cidad de 91.2%; valor predictivo positivo de 28% y valor predictivo negativo de 54% para diagnosticar apendicitis. Por lo menos un tercio de los pacientes se operó sin que tuviera apendicitis; otro tercio tuvo apendicitis compli-cada. 60 Este porcentaje de laparotomías innecesarias es
muy alto, como los de otros informes (5 a 10%). El valor predictivo positivo de la procalcitonina en este estudio fue 85% y el valor predictivo negativo, 89%.La PCR tuvo sensibilidad de (46%) y especificidad de (90%) y valor o bacteriana. 38-40 La asociación de hiperleucocitosis con
PCR elevada, según un estudio reciente, no tiene buena sensibilidad y contribuye poco al diagnóstico de apendi-citis aguda. 41 Una historia cuidadosamente detallada y
una exploración física correcta permiten el diagnóstico adecuado en la mayoría de los casos. Algunos autores sugieren realizar una laparoscopia electiva en caso de duda diagnóstica. Sin embargo, esta propuesta está sujeta a controversia debido a que este estudio puede provocar formación de adherencias y complicar el curso de la en-fermedad. 42
Se ha demostrado que existe un promedio de 12 mi-croorganismos distintos por espécimen de pacientes con apendicitis perforada. 43 Hay una gran diferencia en el
número y tipo de bacterias cultivadas de la pared apendi-cular en pacientes con apendicitis aguda (2.3 bacterias; 0.6 aerobias y 1.7 anaerobias) comparado con pacientes que tienen apendicitis perforada o necrosada (9.9 bacterias por espécimen; 2.6 aerobias y 7.3 anaerobias). 44
En más del 70% de los casos está presente Bacteroides fragilis. La bacteria aeróbica gram-negativa más común es la Escherichia coli que también se encuentra presente en el 70% de los casos. 44 Estas bacterias causan elevación
de la procalcitonina sérica, lo que puede servir para diag-nosticar apendicitis perforada en caso de dolor abdominal de otra etiología.
Los porcentajes de perforación y peritonitis son inver-samente proporcionales a la edad del niño, debido a que la pared apendicular delgada de los pacientes es un factor que predispone a la perforación temprana aunada a la in-capacidad del paciente para comunicar sus síntomas. La dificultad para establecer el diagnóstico induce a realizar laparotomías innecesarias o a retrasar la intervención necesaria. 45,46
En un tercio de los casos de apendicitis por lo menos, el curso es atípico, con síntomas que difieren del cuadro clí-nico habitual, especialmente en pacientes obesos, lactantes y preescolares. 47-51 El diagnóstico en estos casos es difícil,
su sintomatología clínica varía en función del tiempo de evolución, que en promedio es de 1.7 + 3 días para apen-dicitis no complicada y de 2.3 + 3.3 días para apenapen-dicitis complicadas. 52 A pesar de la excelente sensibilidad del
examen físico (97%) para diagnosticar apendicitis aguda, puede haber retraso en realizarlo, hasta en 9.5% de los casos según los trabajos de Neilson y cols 53, lo que eleva
predictivo positivo 69% y valor predictivo negativo de 79%, los niveles de PCR muestran que la procalcitonina es mejor predictor de apendicitis complicada. 60
En un meta-análisis sobre el valor diagnóstico de la PCR en apendicitis, se concluyó que es una prueba de certeza diagnóstica media y un poco inferior que la cuenta de leucocitos. 61
Anielski et al. realizaron un estudio prospectivo de 132 pacientes admitidos en un servicio de urgencias. Se tomaron muestras de sangre para medir proteína C reac-tiva, Interleucina-6, procalcitonina y cuenta de células blancas. Se diagnosticó apendicitis en 89 pacientes. De-mostraron que el diagnóstico de apendicitis aguda basado sólo en datos clínicos eleva el número de falsos positivos. Observaron que aplicando métodos diagnósticos adicio-nales como determinación de interleucina-6 se reducía el número de falsos positivos. Los exámenes de laboratorio reunidos, como la proteína C reactiva, interlucina- 6 y prolcalcitonina son mucho más útiles para medir el riesgo de complicaciones en la apendicitis aguda. 62
Chandel et al. estudiaron los niveles de procalcitonina en 28 pacientes con apendicitis aguda; hallaron que la mayoría de los casos tenía niveles >0.5ng/mL, lo que daba una sensibilidad de 95.65% y especificidad de 100%. 63
Sand et al. realizaron un estudio prospectivo de 103 pacientes con diagnóstico clínico de apendicitis quienes fueron sometidos a una apendicectomía, en dos centros hospitalarios. Noventa y ocho pacientes tuvieron apendi-citis; 14 de ellos tuvieron elevación de la procalcitonina. En el preoperatorio, se midieron proteína C reactiva, procalcitonina y cuenta leucocitaria. Observaron que la procalcitonina se elevó considerablemente en casos se-veros de inflamación y sobre todo después de perforación apendicular o apendicitis gangrenosa. Sin embargo, fue llamativa su baja sensibilidad como marcador sistemá-tico en el diagnóssistemá-tico de apendicitis. Concluyeron que la procalcitonina se eleva en apendicitis por aumento de lipopolisacaridos, que ocurre frecuentemente en casos de translocación bacteriana sistémica. 64
Chakhunashvili y cols. estudiaron 43 niños con diag-nóstico clínico de apendicitis y los compararon con 12 niños sanos (PCT 0.11+ 0.05ng/mL). Siete de los niños con diagnóstico de apendicitis no la tuvieron, de acuerdo con un estudio histopatológico (PCT 0.17+ 0.04ng/mL); 22 tuvieron apendicitis aguda (PCT 0.62 + 0.17 ng/mL) y 14, apendicitis complicada (PCT 0.90 + 0.28 ng/mL). La
diferencia entre el grupo control y el grupo con apendi-citis simple fue estadísticamente significativa (p < 0.05), al igual que con el grupo de apendicitis complicada (p < 0.001). La diferencia entre los grupos de apendicitis simple y complicada también fue estadísticamente significativa (p < 0.05). Los autores concluyeron que la procalcitonina es útil para diagnosticar apendicitis en niños y para pro-nosticar su gravedad. 65
Kouame y cols. refieren que la procalcitonina no tiene buen valor diagnóstico en apendicitis aguda, pero sí es un buen indicador de gravedad. Estos autores estudiaron 101 niños hospitalizados con síndrome doloroso abdominal. Setenta fueron operados con diagnóstico de apendicitis aguda y peritonitis apendicular. Midieron la procalcitonina en todos, y el umbral de positividad fue de 0.5 ng/L. De los 70 apéndices examinados histológicamente, 68 (97%) estaban enfermos y dos (3%) sanos. De los 68 apéndices enfermos 19 pacientes tenían procalcitonina superior a 0.5 ng/L y de los 33 pacientes en quienes no se confirmó apendicitis por patología, cuatro tenían procalcitonina superior a 0.5 ng/L. 66
La elevación de la PCR indica la severidad de la infla-mación del apéndice; sin embargo, solo es una proteína que se eleva en la fase aguda de inflamación y a diferencia de la procalcitonina, sus niveles se elevan también en el curso de otras enfermedades inflamatorias.
La procalcitonina es una proteína específica de infec-ción bacteriana, de ahí el interés en la diferenciainfec-ción de infecciones bacterianas y virales demostradas en diversos estudios. Su elevación sérica es inducida por el desarrollo sistémico de una toxina bacteriana o por una bacteriemia. Actualmente es muy utilizada en diversos casos de hiper-termia para detectar síndromes sépticos tanto en adultos como en niños. 66
Las variaciones de los niveles sanguíneos de la pro-calcitonina no han sido aun estudiadas en el contexto de apendicitis y sus complicaciones en el niño.66
Según Kouame et al. la cuantificación de procalcitonina tiene una sensibilidad de 28%, especificidad de 88%, valor predictivo positivo de 83% y valor predictivo negativo de 37% lo cual no permite distinguir entre un apéndice enfermo y uno sano en un niño con dolor abdominal. 66
umbral de decisión que permitiría diferenciar las afeccio-nes bacterianas de las virales. 66
Los resultados de Kouame y cols. prueban que la procal-citonina puede ser utilizada con una correlación positiva en el curso de la apendicitis complicada (gangrena, flegmón y perforación) y también en la peritonitis apendicular. Los niveles séricos estuvieron positivamente elevados en 27% de los niños. Esta baja sensibilidad se puede explicar por la cinética de la procalcitonina. Sus niveles séricos aumentan con un máximo hacia la octava hora seguida de una fase plana hasta 24 h antes de disminuir. La peritonitis apendi-cular causa elevación de la procalcitonina en la mitad de los casos. También observaron que los niveles séricos de procalcitonina fueron significativamente diferentes según la severidad de las lesiones inflamatorias del apéndice. 66
El estudio de Blab et al. tuvo como objetivo mejorar el diagnóstico preoperatorio de apendicitis aguda en niños y adolescentes con dolor abdominal. Todos los parámetros diagnósticos de la historia médica de los pacientes, los de laboratorio, los clínicos y los de ultrasonido repetidos se documentaron prospectivamente y fueron reevaluadas desde el punto de vista del diagnóstico. Como parámetro adicional se determinó la procalcitonina. 66 Se revisaron
1156 pacientes con edad entre 2.3 y 15 años; media de 9.51 + 1.2 años. Tenían apendicitis 233 pacientes (20.1%). Basados en la historia clínica, la exploración física, los datos de laboratorio,y la ultrasonografía se diagnosticaron con certeza 173 pacientes (74.3% de los 233 operados). En 60 casos (25.7%) el diagnóstico permaneció incierto. Estos recibieron un enema con solución fisiológica y fueron sometidos a una nueva investigación clínica y ultrasonográfica tras cuatro horas de sustitución hídrica parenteral con solución Hartmann 4 mL/kg/h. Basados en el procedimiento de pasos progresivos, la proporción de apendicitis correctamente diagnosticada se elevó a 97.4%. La cifra de procalcitonina no fue valiosa en el diagnóstico de apendicitis. 67
CONCLUSIONES
El diagnóstico de apendicitis sigue siendo un reto para el médico, ya sea especializado en áreas clínicas o con adiestramiento quirúrgico, principalmente en pacientes obesos, lactantes y preescolares en quienes el cuadro clínico puede ser atípico lo que dificulta aún más el diag-nóstico. A pesar de que los estudios de gabinete son de
utilidad para hacer el diagnóstico, no son suficientes para tener una certeza diagnóstica. Algunos estudios muestran que una combinación de historia clínica, estudios de gabi-nete y laboratorio ayudan a diferenciar los casos de dolor causado por apendicitis aguda y dolor abdominal por otras causas, otros estudios muestran que no es de utilidad para realizar el diagnóstico.
Aunque existe controversia de su aplicación para el diagnóstico de la apendicitis aguda; en el caso de apen-dicitis complicada, la procalcitonina sérica es útil como marcador pronóstico, ya que se eleva en bacteriemias, en apendicitis supurada, con microperforación, perforación o colección abdominal. Hasta el momento no existen estudios en la literatura mundial que indiquen los nive-les de procalcitonina sérica para diferenciar apendicitis aguda de la complicada. Sería importante para establecer el tratamiento más adecuado. Se evaluaría practicar una apendicectomía o emplear tratamiento antibiótico por unas semanas y posteriormente realizar la apendicectomía, pro-cedimiento conocido como apendicectomía de intervalo, de acuerdo a los niveles elevados de procalcitonina, con lo que se disminuiría la morbilidad y mortalidad, el tiempo de hospitalización y los costos de atención a la institución y al paciente por complicaciones. 62
En unos estudios emplearon el método cuantitativo y en otros el cualitativo para medir el nivel de procalcito-nina; esto explicaría los diferentes resultados en uno u otro estudio. Sería recomendable realizar más estudios prospectivos, emplearla en hospitales públicos con niños mexicanos para evaluar su eficacia y costo-beneficio.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bo-huon C. High serum procalcitonina concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993;341:515-18.
2. Hergert M, Lestin HG, Scherkus M, Brinker K, Klett I, Stranz G, et al. Procalcitonin in patients with sepsis and polytrauma. Clin Lab 1998;44:659-70.
3. Zeni F, Viallon A, Assicot M, Tardy B, Vindimian M, Page Y,et al. Procalcitonin serum concentrations and severity of sepsis. Clin Intens Care 1994;5(suppl 2):89-98.
4. Dahaba AA, Hagara B, Fall A, Rehak PH, List WF, Metzler H. Procalcitonin for early prediction of survival outcome in posto-perative critical ill patients with severe sepsis. Br J Anaesth 2006;97:503-8.
6. Seligman R, Meisner M, Lisboa T, Hertz F, Filippin T, Fachel JM, Teixeira PJ. Decreases in procalcitonina and C-reactive protein area strong predictor of survival in ventilator-associated pneumonia. Crit Care 2006;10:R125.
7. Boussekey N, LeRoy O, Georges H, Devos P, D´Escrivan T, Guery B. Diagnostic and prognostic values of admisión procalcitonin levels in community-acquired pneumonia in a intensive care unit. Infection 2005;33:257-63.
8. Müller B, Harbath S, Stolz D, Bingisser R, Mueller C, Leuppi J. et al. Diagnostic and prognostic accuracy of clinical and laboratory parameters in community –acquired pneumonia. BMC Infect Dis 2007;7:10.
9. Eberhard OK, Haubitz M, Brunkhorst FM, Liem V, Koch KM, Brunkhorst R. Usefulness of procalcitonina for differentiation between activity of systemic autoinmune disease (systemic lupus erythematosus/systemic antineutrophil cytoplasmatic antibody-associated vasculitis) and invasive bacterial infection. Arthritis Rheum 1997;40:1250-6.
10. Schwenger V, Sis J, Breitbart A, Andrassy K. CRP levels in autoinmune disease can be specified by measurement of procalcitonina. Infection 1998;26:274-6.
11. Becker KL, Snider R, Silva OL, Moore CF. Calcitonin hete-rogenity in lung cancer and medullary thyroid cancer. Acta Endocrinol 1978;89:89-99.
12. Ham J, Ellison ML, Lymoden J. Tumor Calcitonin. Interaction with specific calcitonina receptors. Biochem J 1980;190:545-50.
13. Becker KL, Gazdar AF, Carney DN, Snider RH, Mooore CF, Silva OL. Calcitonin secretion by continuous cultures of small cell carcinoma of the lung: Incidence and immunoheterogeniety Studies. Cancer Lett 1983;18:179-85.
14. Kaczka K, Mikosinski, Fendler W, Jalocha-Kaczka A, Pomorski L. Can procalcitonina be useful for medullary thyroid cancer? Enkrynol Pol 2010;61(5):430-6.
15. Gendrel D, Raymond J, Assicot M, Moulin f, Iniguez JL, Lebon P, et al. Measurement of procalcitonina levels in children with bacterial and viral meningitis. Clin Infect Dis 1997;24:1240-2. 16. Gerard Y, Hober D, Petitjean S, Assicot M, Bohuon C, Mouton
Y, et al. High serum procalcitonina level in a 4-year old liver transplant recipiente with disseminated candidiasis. Infection (letter) 1995;23:310-11.
17. Jemli B, Aouni Z, Lebben I, Mazigh C, Ferjani M, Machgoul M, Gargouri S. Procalcitonin in invasive candidosis. Ann Biol Clin 2007;65 (2):169-73.
18. Hensel M, Volk T, Döcke WD, Kern F, Tschirna D, Egerer K, et al. Hyperprocalcitoninemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary dysfunction associated with cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 1998;89:93-104.
19. Rau B, Steinbach G, Gansauge F, Mayer M, Grünert A, Beger HG. The roleof procalcitonina and interleukin-8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Gut 1997;41:832-40. 20. Brunkhorst FM, Forycki ZF, Wagner J. Discrimination of in-fectious and non-inin-fectious etiologies of the adult respiratory distress syndrome (ARDS) with procalcitonina immunoreac-tivity. Clin Intens Care 1995;6:3.
21. Becker KL, Nylen ES, Cohen R, Snider RH. Calcitonin: Es-tructure, molecular biology and actions. En: Bilezikian J, Raisz L, Rodan G. Principles of bone biology. San Diego: Academic Press; 1996. p. 471-94.
22. Steinbach G, Bölke E, Grüntert A, Störck M, Orth K. Procal-citonin in patients with acute and chronic renal insufficiency. Wien Klin Wochenschr 2004;116:849-53.
23. Maruna P, Nedelníková R, Gürlich R. Physiology and genetics of procalcitonina. Phisiol Res 2000;49:S57-61.
24. Russwurm S, Reinhart K. Procalcitonin mode of action: new pieces in a complex puzzle. Crit Care Med 2004;32:1801-2. 25. Linscheid P, Seboek D, Shaer DJ, Zulewski H, Keller U,
Müller B. Expression and secretion of procalcitonina and calcitonina gene-related peptide by adherente monocytes and by macrophage-activated adipocytes. Crit Care Med 2004;32:1715-21.
26. Becker KL, O´Neil WJ, Snider RH, Nylen E, Moore CF, Jeng J, et al. Hypercalcitonemia in inhalation burn injury: a response of the pulmonary neuroendocrine cell? Anat Rec 1993;236:136-8.
27. Meisner M, Tschaikowsky K, Schmidt J, Schüttler J. Procal-citonin (PCT)- Indications for a new diagnostic parameter of severe bacterial infection and sepsis in transplantation, immunosuppression and cardiac assist devices. Cardiovasc Engineering 1996;1:1-10.
28. Meisner M, Hutzler A, Tschaikowsky K, Harig F, Von Der Emde J. Postoperative plasma concentration of procalcitonina and C – reactive protein in patients undergoing cardiac and tho-racic surgery without cardiopulmonary bypass. Cardiovasc Engineering 1998;3:174-8.
29. Meisner M, Tschaikowsky K, Hutzler A, Schick C, Schüttler J. Postoperative plasma concentrations of procalcitonina alter different types of surgery. Intens Care Med 1998;24:680-4. 30. Marnitz R, Zimmermann J, Gramm H-J. Plasma procalcitonina
elevation is parto f the inflammatory response to major surgery. Shock 1997;7:124.
31. Rau B, Steinbach G, Baumgart K, Gansauge F, Grünert A, Beger HG. The clinical value of procalcitonina in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Intens Care Med 2000;26 (2):159-64.
32. Rau B, Steinbach G, Gansauge F, Mayer M, Grünert A, Beger HG. The role of procalcitonina and interleukin-8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Gut 1997;41:832-40.
33. Prystowsky JB, Pugh CM, Nagle AP. Current problems in surgery. Appendicitis. Curr Probl Surg 2005;42:688-742. 34. Siegel MJ. Appendicitis in childhood: usefulness of ultrasound
in diagnosis. J Pediatr Surg 1995;10:62-7.
35. Folkman J, Lund DP. Appendicitis. In: Wyllie R, Hyams JS, editors. Pediatric Gastrointestinal Disease. Philadelphia: W.B. Saunders; 1993. p. 691-7.
36. Barge J. Qu´est ce que l´appendicite? Notions anatomopa-thologiques. Rev Prat (Paris) 1992;42:673-7.
37. Madan S. Pediatric apendicitis score. J Ped Surg 2002;6:877-81.
38. Gendrel D, Bohuon C. La procalcitonine, un marqueur de línfection bactérienne. Med Mal Infect 2000;30:497-509. 39. Jaye DL, Waites KB. Clinical applications of C – reactive
proteins in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997;16:735-47. 40. Eberhard OK, Langefeld I, Kuse ER, Brunkhorst FM, Kliem V,
41. Kim-Choy N, Shih-Wei L. Clinical análisis of the related factors in acute apendicitis. Yale J Biol Med 2000;75:41-5.
42. Reissman P, Durst AL, Rivkind A, Szold A, Ben-Chetrit E. Elective laparoscopic appendectomy in patients with familial mediterranean fever. World J Surg 1994;18:139-41.
43. Bennion RS, Thompson JE, Baron EJ, Finegold SM. Gangre-nous and perforated appendicitis with peritonitis: treatment and bacteriology. Clin Ther 1990;12 (Suppl C):31-44.
44. Baron EJ, Bennion RS, Thompson JE, Strong C, Summanen P, McTeague M. A microbiological comparison between acute and complicated apendicitis. Clin Infect Dis 1992;14:227-31. 45. Gamal R, Moore TC. Appendicitis in children aged 13 years
and younger. Am J Surg 1990;159:589-92.
46. Rappaport WD, Peterson M, Stanton C. Factors responsible for the high perforation rate seen in early childhood appendicitis. Am Surg 1989;55:602-5.
47. Bachoo P, Mahomed AA, Ninan GK, et al. Acute appendicitis the continuing role for active observation. J Pediatr Surg Int 2001;17:125-8.
48. Dado G, Anania G, Baccarani U, et al. Application of a clinical score for the diagnosis of acute appendicitis in childhood: a retrospective análisis of 197 patients. J Pediatr Surg 2000;35:1320-2.
49. Rothrock SG, Skeoch G, Rush JJ, et al. Clinical features of misdiagnosed appendicitis in children. Ann Emerg Med 1990;20:24-50.
50. Surana R, O´Donell B, Puri B. Appendicitis diagnosed following active observation does not increase morbidity in children. J Pediatr Surg Int 1995;10:76-8.
51. Surana R, Quinn F, Puri B. Appendicitis in preschool children. J Pediatr Surg Int 1995;10:68-70.
52. Eldar S, Nash E, Sabo E, Matter I, Kunin J, et al. Delay of surgery in acute appendicitis. Amer J Surg 1997;173:194-200. 53. Neilson IR, Laberge JM, Nguyen LT, Moir C, Doody D, Sonnino
Re, et al. Appendicitis in children: current therapeutic recom-mendations. J Pediatr Surg 1990;25:1113-6.
54. Curran TJ, Muenchow SK. The treatment of complicated appendicitis in children using peritoneal drainage: result from a public hospital. J Pediatr Surg 1993;28:204-8.
55. Madan S. Pediatric appendicitis score. J Ped Surg 2002;6:877-81.
56. Rothrock SG. Clinical features of misdiagnosed appendicitis in children. Ann Emerg Med 1991;20:45-50.
57. Andersson RE, Hugander AP, Ghazi SH, et al. Diagnostic va-lue of disease history, clinical presentation, and inflammatory parameters of appendicitis. World J Surg 1999;23:133-40. 58. Rothrock SG. Acute appendicitis in children. Emerg Dep Diagn
Manage 2000;36:39-51.
59. Kisacik B, Kalyoncu U, Erol MF, Karadag O, Yildiz M, Akdogan A, et al. Accurate diagnosis of acute abdomen in FMF anda cute appendicitis patients: how can we use procalcitonina? Clin Rheumatol 2007;26:2059-62.
60. Kafetzis DA, Velissariou IM, Nikolaides P, Sklavos M, Maktabi M, Spyridis G, et al. Procalcitonin as a predictor of seve-re appendicitis in childseve-ren. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:484-7.
61. Hallan S, Asberg A. The accuracy of C –reactive protein in diagnosing acute appendicitis – a meta-analysis. Scand J Clin Lab Invest 1997;57(5):373-80.
62. Anielski R, Kusnierz-Cabala B, Szafraniec K. An evaluation of the utility of additional tests in the preoperative diagnostics of acute appendicitis. Langenbecks Arch Surg 2010;395(8):1061-8.
63. Chandel V, Batt SH, Bhat MY,Kawoosa NU, Yousuf A, Zargar R. Procalcitonin as the biomarker of inflammation in diagnosis of appendicitis in pediatric patients and prevention of unne-cessary appendectomies. Indian J Surg 2011;73 (2):136-41. 64. Sand M, Trullen XV, Brechara FG, Pala XF, Sand D, Landgrafe
G et al. Prospective bicenter study investigating the diagnostic value of procalcitonina in patients with acute appendicitis. Eur Surg Res 2009;43:291-7.
65. Chakhunashvili L, Inasaridze A, Svanidze S, Samkharadze J, Chkhaidze I. Procalcitonin as the biomarker of inflammation in diagnostics of pediatric appendicular peritonitis, and for the prognosis of early postoperative complications. Gregorian Med News 2005;129:78-81.
66. Kouame DB, Garrigue MA, Lardy H, Machet MC, Giraudeau B, Robert M. Is procalcitonina able to help in pediatric appendicitis diagnosis? Ann Chir 2005;130:169-74.