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Summary
Hyperuricemia may be a major contributor to the development or progression of chronic kidney disease. Although there is not a clear cutoff uric acid (UA) value associated to the risk for kidney damage, it appears to be an increased risk as UA rises. Lifestyle interventions such as exercise, weight reduction and low consumption of purine-rich meat or avoiding high fructose intake are recommended for all hyperuricemic patients. Urate lowering drugs as allopurinol or febuxostat may be an option as a renoprotective agent; yet, randomized clinical trials evaluating the safety and efficacy of these drugs are limited to a small number of single-center studies. Several ongoing clinical trials aim to evaluate the safety and efficacy of these drugs. As of today, there is insufficient evidence to recommend the widespread use of uric acid-lowering therapy to prevent or slow the progression of chronic kidney disease (CKD). The purpose of this review is to summarize the evidence and future perspective about the treatment of hyperuricemia in the prevention and progression of chronic kidney disease.
Key words: Uric acid, hyperuricemia, kidney damage, febuxostat, allopurinol, fructose.
1 Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
2 Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”.
Correspondencia:
Magdalena Madero Rovelo
Correo electrónico: madero.magdalena@gmail.com
Este artículo puede ser consultado en versión completa en http:// www.medigraphic.com/actamedica
El tratamiento de la hiperuricemia en la enfermedad
renal crónica
Juan C Ramírez Sandoval,1 Magdalena Madero Rovelo2
Resumen
La hiperuricemia puede ser un importante contribuyente al desarrollo o progresión de la enfermedad renal crónica. Aunque no existe un punto de corte claro en donde el ácido úrico (AU) se asocie a riesgo de daño renal, éste parece incrementar conforme a los niveles de AU. En pacientes con hiperuricemia se recomiendan intervenciones de es-tilo de vida tales como ejercicio, reducción de peso, bajo consumo de carne rica en purinas o evitar la ingesta alta de fructosa. Los fármacos para reducción de urato como el alopurinol o el febuxostat pueden ser una opción como un agente renoprotector, pero los ensayos clínicos aleatorios que evalúan la seguridad y eficacia de estos fármacos se limitan a un pequeño número de estudios de un solo centro. Varios ensayos clínicos en curso tienen como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de estos medi -camentos. Al día de hoy, no hay pruebas suficientes para recomendar el uso generalizado de fármacos para reducir el AU con la finalidad de prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). El objetivo de esta revisión es resumir la evidencia y la perspectiva futura sobre el tratamiento de la hiperuricemia en la prevención y progresión de la enfermedad renal crónica.
Palabras clave: Ácido úrico, hiperuricemia, daño renal, febuxostat, alopurinol, fructosa.
IntRoduCCIón
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AU. Hasta el día de hoy, las opciones terapéuticas como el alopurinol o el febuxostat para la prevención del desarrollo o la progresión de la ERC siguen siendo un tema de debate.4
defInICIón de hIpeRuRICeMIa en la eRC
Existe una gran controversia acerca de la utilidad del tra-tamiento de la hiperuricemia asintomática para prevenir o retrasar la progresión de la ERC, dados los resultados contradictorios en varios estudios clínicos.5 Además de los problemas relacionados con el diseño metodológico y los re-sultados insuficientes, una de las principales carencias de estos estudios radica en la definición de hiperuricemia.6 Existen varias formas de explicarla: (i) una definición estadística des-cribe la hiperuricemia como AU con más de dos desviaciones estándar por encima de la media (> 7.7 mg/dL en hombres o > 6.6 mg/dL en mujeres);7 (ii) una definición fisicoquímica tiene en cuenta el punto de saturación para cristales de urato monosódico (≥ 6 mg/dL);8 (iii) una definición de riesgo se basa en valores de AU asociados con un aumento del riesgo cardiovascular (8 o 9 mg/dL) como límite para comenzar el tratamiento;9 o (iv) un riesgo para la función renal basado en valores superiores de AU según creatinina sérica [CrS] (CrS < 1.5 mg/dL: AU > 9 mg/dL, CrS 1.5 a 2 mg/dL: AU > 10 mg/dL, y CrS > 2 mg/dL: AU > 12 mg/dL).3
A pesar de no tener una definición clara de hiperurice-mia, el riesgo de daño renal parece aumentar continua-mente con el nivel de AU, como se ha demostrado con hipertensión y riesgo cardiovascular (Figura 1).10 En este sentido, los resultados de varios ensayos clínicos aleatori-zados en sujetos con un ácido úrico sérico (AUS) medio de 7 mg/dL para evaluar un resultado renal a corto plazo quizá tengan resultados negativos11 en comparación con los estudios que reclutan sujetos con AU de alrededor
de 10 mg/dL.12 En la Figura 1 proponemos un enfoque general con el fin de maximizar los beneficios de tratar la hiperuricemia para prevenir o retrasar la progresión de la ERC. Dada la escasa evidencia, los datos mostrados en la Figura 1 son la base de una hipótesis que aún debe ser probada en ensayos clínicos más grandes. El tratamiento de la hiperuricemia debe individualizarse tras la evaluación de los beneficios potenciales (prevención o evitar la pro-gresión de la ERC) y los riesgos de la intervención (futilidad o reacciones adversas).
tRataMIento de la hIpeRuRICeMIa
Cambios en el estilo de vida
Sería ideal que todos los sujetos con hiperuricemia, con o sin ERC, en los que las etiologías secundarias tratables se hayan excluido (o, si están presentes, se hayan tratado de forma adecuada) puedan recibir un asesoramiento espe-cífico con medidas de estilo de vida para disminuir el AU. Por desgracia, hay una falta general de evidencia específica de los ensayos prospectivos, ciegos y aleatorios de inter-vención clínica que asocie las cantidades consumidas de componentes dietéticos individuales con los cambios en el AU.13 La mayoría de las recomendaciones se han tomado de estudios de pacientes con gota y son útiles para otras comorbilidades potencialmente mortales de pacientes hi-peruricémicos, que incluyen obesidad, enfermedad arterial coronaria, hipertensión, síndrome metabólico, diabetes mellitus e hiperlipidemia.14 Estas recomendaciones se pueden resumir de la siguiente manera:
1. Ejercicio diario y pérdida de peso. La reducción de peso mediante restricción calórica gradual y ejercicio
Figura 1:
Hiperuricemia y riesgo de desenlaces renales.
Ácido úrico mg/dL
12 11 10 9 8
7 6 5
Hiperuricemia grave, igual o mayor a 12 mg/dL Considerar causas genéticas
Riesgo elevado de complicaciones. Se sugiere tratar
Hiperuricemia moderada, 8-11 mg/dL
Evaluar la presencia de gota Tratar si existe gota
Controversial si se debe tratar en ausencia de gota
Sugerimos tratar
Hiperuricemia leve, 5-6/8-9 mg/dL Tratar sólo en caso de gota
Controversial si se debe tratar en ausencia de gota
Sugerimos observar
Ácido úrico normal < 5-6 mg/dL Bajo riesgo
Sugerimos no tratar
Alto riesgo
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puede ayudar a disminuir el AU; sin embargo, el efecto de esta maniobra es modesto (una pérdida de peso promedio de 7.7 kg durante 16 semanas disminuye el AU en promedio 1.6 mg/dL en pacientes obesos con gota).15
2. Limitar el consumo de carnes y mariscos ricos en purinas y considerar los suplementos de ácidos grasos omega-3.16
3. Limitar las bebidas endulzadas con jarabe de maíz con alto contenido de fructosa y las bebidas energéticas. La fructosa aumenta el AUS porque, una vez absorbida en la célula, la fosforilación no regulada de la fructosa por la fructoquinasa conduce al agotamiento del ATP local y a una mayor producción de AMP.17 La suple-mentación hipercalórica con fructosa (+ 35% de exceso de energía) en dosis extremas (213-219 g/d) aumenta significativamente el AU (diferencia media = 0.5 mg/ dL). Incluso, el intercambio isocalórico de fructosa por otros carbohidratos puede ser útil para el tratamiento de la hipertensión;18 sin embargo, esta maniobra no afectó el AU en participantes de 21 ensayos.19 4. El consumo de productos lácteos bajos en grasa o sin
grasa reduce el consumo de grasas saturadas, grasa total y colesterol, y tiene un efecto mínimo en la reducción de AU.13
5. Los pacientes deben limitar el consumo de cerveza, vino y licores.13
tRataMIento faRMaCológICo
Alopurinol
El alopurinol y su producto activo principal derivado, el oxipurinol, inhiben la xantina oxidasa y otras enzimas involucradas en el metabolismo de la purina y la pirimi-dina. El oxipurinol es un metabolito que se excreta por el riñón y, por lo tanto, el alopurinol requiere una reducción de la dosis en pacientes con ERC.20 En la ERC existe acu-mulación de xantina, por lo que el inhibidor de xantina oxidasa puede agravar esta retención. El alopurinol no es un medicamento sin efectos secundarios y ocasionalmente puede precipitar un síndrome de hipersensibilidad —en el 2% de los pacientes— (síndrome similar a Stevens-Johnson) que puede ser fatal. Para minimizar esta complicación, se recomienda iniciar el alopurinol en dosis de 50 a 100 mg/ día en sujetos con una tasa de filtración glomerular estimada de menos de 30 mL/min/1.73 m2, aumentando la dosis a 200 o 300 mg/día cada dos a cinco semanas para alcanzar los niveles de ácido úrico deseados de < 6 mg/dL; se per-miten dosis > 300 mg/día siempre que vayan acompañadas de una educación adecuada del paciente y un control de la toxicidad (p. ej., prurito, exantema, transaminasas
hepáticas elevadas).13 Cabe mencionar que la adherencia a estas guías de dosificación de alopurinol publicadas se ha asociado al control subóptimo de la hiperuricemia en la mayoría de los pacientes.21
Febuxostat
El inhibidor más nuevo de xantina oxidasa, febuxostat, es un fármaco reductor de urato no purínico con más eficacia y especificidad para las formas reducidas y oxidadas de la xantina oxidasa que el alopurinol.22 El febuxostat se meta-boliza sobre todo en el hígado, su eliminación se produce sobre todo por vía renal y biliar; es eficaz, se tolera bien en pacientes con ERC leve y parece asociarse con menos frecuencia a hipersensibilidad o nefrotoxicidad, aunque las reacciones adversas al medicamento más frecuentes son anomalías de la función hepática, diarrea y sarpullido.23 Por ejemplo, en el ensayo CONFIRMS, con 2,269 sujetos con gota, febuxostat 40 mg, febuxostat 80 mg o alopurinol 300 mg (200 mg en sujetos con CKD3) redujeron el AU a menos de 6 mg/dL en 45, 67 y 42% de los pacientes, respectivamente.24
Otros medicamentos con efecto benéfico sobre la hi-peruricemia se muestran en la Tabla 1.
tRataMIento Con alopuRInol y deSenlaCeS RenaleS
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arterial, y no fue posible analizar la progresión de la ERC debido a la heterogeneidad de los datos.
En otro metaanálisis de 19 ensayos clínicos que reclu-taron 992 pacientes con ERC en estadios tres a cinco, el alopurinol redujo significativamente los niveles de AUS, la presión arterial y sí existió una distinción en la filtración glomerular estimada, con una diferencia media de 3.2 mL/ min/1.73 m2 (IC 95% de 0.16 a -6.2 mL/min/1.73 m2, p = 0.039).29 Usando un enfoque diferente, después de que un grupo de investigadores retiró el alopurinol en sujetos con ERC estable, hubo una aceleración de la pérdida de tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) sólo en el grupo de pacientes que no estaban utilizando inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.30
tRataMIento Con febuxoStat y deSenlaCeS RenaleS
Alrededor del 30 a 40% de los pacientes con gota tienen algún grado de enfermedad renal.31 En el ensayo clínico de etiqueta abierta FOCUS, 113 sujetos con gota y AU inicial de 9.7 ± 1.3 mg/dL recibieron febuxostat durante cinco años. Se les administró inicialmente febuxostat 80 mg/d; entre las semanas cuatro a 24, se ajustó la dosis
has-ta 40 o 120 mg/dL para mantener un nivel de AU menor a 6.0 mg/dL, pero no más bajo que 3.0 mg/dL. Aquellos sujetos con las mayores reducciones en AU presentaron menor progresión de la ERC, o incluso, estabilización de la función renal. Por cada 1 mg/dL de disminución en el AU, el modelo proyectó una mejora esperada en eGFR de 1 mL/min.32 En el estudio de prolongación comparativa de febuxostat/alopurinol a largo plazo (EXCEL), 1,086 su-jetos con un nivel promedio de AUS de 9.8 mg/dL fueron tratados con febuxostat (80 o 120 mg al día) o alopurinol (300 mg al día). El uso de febuxostat demostró preservar la función renal. Este estudio demostró que una mayor reducción en los niveles de AU se asoció con una menor progresión de la ERC. Por cada 1 mg/dL de reducción en AU, se preservarían 1.2 mL/min/1.73 m2 de eGFR.12 En otro estudio, febuxostat (40 mg una vez al día durante seis meses) se comparó con placebo en sujetos con ERC estadios tres y cuatro e hiperuricemia asintomática. La tasa de filtración glomerular estimada media en el grupo de febuxostat mostró un aumento no significativo de 31.5 ± 13.0 a 33.7 ± 16.6 mL/min/1.73 m2 a los seis meses; en el grupo placebo, la tasa de filtración glomerular estimada disminuyó desde un valor basal de 32.6 ± 11.6 a 28.2 ± 11.5 mL/min/1.73 m2 (p = 0.003).33
Tabla 1: Medicamentos que pueden afectar el ácido úrico.
Medicamento Mecanismo Evidencia Comentario
Topiroxostat Inhibidor de la xantina oxidasa
Reduce 45% AUS y 33%
albu-minuria36 El perfil de seguridad es igual a febuxostat
Benzbromarona Uricosúrico En pacientes con ERC no
mejoró la función renal37
Hepatotóxico Losartán Único ARA2 que bloquea el
URAT1 (uricosúrico)
En el estudio RENAAL, el ries-go de ERC estadio V disminu-yó un 6% por cada 0.5 mg/dL que se redujo el AUS38
Al efecto uricosúrico de losar-tán se le atribuye parte de su beneficio renoprotector
Ácido acetilsalicílico Dosis muy altas son urico-súricas (> 3 g/día), mientras que dosis entre 75 y 325 mg al día causan retención de AUS
Incrementa el AU y gota en pacientes con enfermedad cardiovascular
Se sugiere no descontinuar por sus efectos conocidos sobre la mortalidad13
Inhibidores de SGLT2*
Uricosúrico Reduce el AU
0.3-0.9 mg/dL39
Estas reducciones mínimas en AU no explican su benefi -cio cardiovascular
Fenofibrato Uricosúrico 200 mg/día reduce 19% el AU
Vitamina C Uricosúrico 500 mg/día por dos meses
reduce el AU40
Puede inducir hiperoxaluria
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Los ensayos clínicos que mostraron un efecto positivo en la eGFR de los fármacos reductores de urato están en recuadros blancos, y los que tienen un resultado negativo o no concluyente están en una caja gris.
Figura 2:
Hiperuricemia basal en en-sayos clínicos con fármacos reductores de los uratos y su efecto sobre el filtrado glomerular.
Ácido úrico mg/dL
12 11 10 9 8 7 6
5
Alto riesgo
Bajo riesgo Alopurinol
6.5 ± 1.6 Gibson
Alopurinol 7.6 ± 2.1 Goicochea
Alopurinol 8.3 ± 1.1
Kanbey
Alopurinol 7.9 ± 1.1
Shi Alopurinol7.4 ± 1.5 Kao
Febuxostat 9.8 ± 1.4 Whelton
Efecto negativo Efecto positivo
Tabla 2: Estudios aleatorizados en puerta.
Aleatorizados,
doble ciego Nombre Objetivo Población
CKD-FIX Study41 El ensayo controlado de la
disminución de la progresión de la
enfermedad renal a partir de la inhibición de la xantina oxidasa
Efecto del alopurinol sobre la progresión de la ERC
620 pacientes con ERC esta-dio 3-4
FEATHER42 Febuxostat versus placebo,
ensayo controlado aleatorizado sobre la función renal reducida en pacientes con
hiperuricemia complicada por enfermedad renal crónica etapa 3
Febuxostat en el deterioro de la función renal
400 japoneses con hiperurice-mia y ERC estadio 3
The PERL43 La prevención de la pérdida
renal temprana
Alopurinol sobre TGF medida a 3 años
480 diabéticos tipo 1 con función renal normal Otros estudios Febuxostat y
benzbromarona44
Febuxostat y benzbromarona en TFG y proteinuria
ERC TFG 20-50 mL/min/1.73 m2
Verinurad y febuxostat45 Evaluar el efecto del verinurad,
un inhibidor del transportador 1 de urato, y febuxostat en disminuir el AUS, así como desenlaces renales y cardiacos
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enSayoS ClínICoS ContRoladoS en pueRta
La evidencia no concluyente sobre el tratamiento de disminución del AUS y la necesidad urgente de abordajes nuevos y efectivos para prevenir o retrasar la progresión de la ERC deben investigarse más a fondo. En la tabla 2 se encuentran aquellos estudios aleatorizados multicén-tricos en puerta.
ContRoveRSIaS
1. Existe falta de evidencia sobre si el efecto beneficioso del alopurinol se debe a la reducción del AU o a una disminución de los oxidantes asociados con la xantina oxidasa.17
2. Aunque el AU puede tener efectos proinflamatorios sobre las células vasculares y los adipocitos, también puede funcionar como un antioxidante.34
3. Los estudios positivos de febuxostat en pacientes con gota pueden no generalizarse a aquéllos con hiperurice-mia asintomática, ya que los pacientes con gota tienen un fenotipo de riesgo diferente. Además, el mecanismo de protección del riñón relacionado con el febuxostat puede estar asociado con un bajo uso de AINE, dado un menor número de fallas agudas, y puede no estar relacionado con la disminución del AU.35
ConCluSIoneS
A pesar de la evidencia poco clara que relaciona el valor de AU con el riesgo de daño renal, parece que el riesgo aumenta de manera continua con el nivel de urato sérico. Se recomiendan intervenciones de estilo de vida tales como ejercicio, reducción de peso, bajo consumo de carne rica en purinas o evitar la ingesta alta de fructosa para todos los pacientes con hiperuricemia, aunque la eficacia de estas intervenciones es modesta. La reducción de urato con intervención farmacológica como el alopurinol o el febuxostat puede ser una opción como agente renoprotec-tor, pero la evidencia en ensayos clínicos aleatorizados que evalúan la seguridad y eficacia de estos fármacos se limita a un pequeño número de estudios de un solo centro con metodología subóptima. Las definiciones estandarizadas de hiperuricemia y estudios clínicos que incluyan pacientes de alto riesgo probablemente resultarán en evidencia más contundente.
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